Principes d’évaluation du risque chimique en sécurité alimentaire Pr D. Parent-Massin Membre correspondant Académie d’Agriculture de France Université de Bretagne Occidentale AGRO ALIMENTAIRE EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire Définitions Evaluation du risque Nouvelles approches en évaluation du risque Des défis ? TOXICOLOGIE ALIMENTAIRE • Difficulté corrélation entre augmentation incidence d’une pathologie et exposition alimentaire à une molécule (ou un aliment) • La sécurité du consommateur doit être assurée pour une consommation tous les jours pendant toute la vie. TOXICOLOGIE ALIMENTAIRE • Aucun effet indésirable n’est toléré • Absence d’expérimentation humaine • Pas de toxicovigilance • Deux catégories de contaminants : Contaminants naturels Substances ou denrées soumises à autorisation TOXICOLOGIE ALIMENTAIRE • Substances et denrées soumises à autorisation : – Additifs alimentaires, Pesticides, Médicaments vétérinaires, etc... – Demande d'autorisation de mise sur le marché : dossier toxicologique très fourni H H H3C 11 8 O O 10 9 1 6 7 OH H 2 12 5 3 OH 4 H O 1 CH3 OH14 OH • Contaminants naturels – Mycotoxines, Phycotoxines, Métaux lourds, etc... – Aucune demande d'autorisation : aucun dossier toxicologique digne de son nom TOXICOLOGIE ALIMENTAIRE Le risque est la probabilité pour qu’un effet indésirable sur la santé survienne à la suite de l’absorption d’une denrée alimentaire présentant un danger. Wal and Pascal (2000) EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire Définitions Evaluation du risque Nouvelles approches en évaluation du risque Des défis ? EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire 1- Identification des dangers : effets toxiques 2- Caractérisation des dangers : DJA 3- Évaluation de l ’exposition 4- Caractérisation du risque EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire 1- Identification des dangers 2- Caractérisation des dangers : DJA 3- Évaluation de l ’exposition 4- Caractérisation du risque EVALUATION DU RISQUE Caractérisation du danger Etudes requises : • ADME • Toxicité subchronique • Toxicité chronique • Génotoxicité* / Cancérogenèse • Etudes sur la reproduction • Etudes de tératogenèse • But : déterminer les doses sans effet toxique (DSE) EVALUATION DU RISQUE Caractérisation du danger Dose Journalière Acceptable (DJA) ou tolérable (DJT) DJA est la quantité d’une substance qu’un individu peut ingérer tous les jours de sa vie sans courir de risque pour sa santé. A(T)DI : Acceptable (Tolerable) Daily Intake EVALUATION DU RISQUE Caractérisation du danger Substances soumises à autorisation : DSE chez l’animal le plus sensible Facteurs de sécurité : • FS1 = 10 variation interspécifique • FS2 = 10 variation intra-spécifique DJA = DSE/ 10 x 10 (mg ou µg / kg pc / jour) Ré-évaluation Patent Blue EFSA 2013 Etude de toxicité chronique souris Anémie, 1500 mg/kg pc/j Dose Sans Effet : 500 mg/kg pc/j Facteurs de sécurité : 10 x 10 DJA : 5 mg/kg pc/j NB : DJA (SCF 1984) : 15 mg/kg pc/j EVALUATION DU RISQUE Caractérisation du danger Contaminants naturels • DJT : Dose Journalière Tolérable • DHT : Dose hebdomadaire tolérable • PDJT/PDHT : Dose Journalière (ou hebdomadaire) Tolérable Provisoire (résultats insuffisants). EVALUATION DU RISQUE Caractérisation du danger Contaminants naturels • • • DSE : Idem DJA 0 DSE : plus petite dose avec effet (LOAEL) Facteurs de sécurité : • FS1 = 10 variation interspécifique • FS2 = 10 variation intra-spécifique • FS3 = 2 à 10 DJT : LOAEL / 10 x10 x 2 à 10 (mg ou µg / kg pc / jour) Caracterisation du Danger Toxine T-2 Etudes Effets toxiques DSE (mg/kg pc/j) Souris 16 mois Oedèmes pulmonaires Adénomes hépatocellulaires Hypoplasie pré-estomac Hypoplasie pré-estomac 0,23 0,23 0,23 (LOAEL) Atrophie thymus Lympho T&B GB, Lympho, AC Taille thymus et rate Toxicité embryonnaire 0,75 (LOAEL) Neurotoxicité 0,4 GB 0,1 (LOAEL) Rat 28 jours Souris 15 jours Porc 21 jours Souris 2 générations Rat dose unique Singe 15 jours 0,5 0,03 (LOAEL) 0,45 Caracterisation du Danger Toxine T2 SCF 2001 • O DSE ; LOAEL = 30 µg/kg pc/j • FS = 10 x 10 x 5 • DJT = 0,06 µg/kg pc/j EFSA 2012 • O DSE ; BMDL = 100 µg/kg pc/j • FS = 10 x 10 x • DJT = 0,1 µg/kg pc/j EVALUATION DU RISQUE Caractérisation du danger OMS/FAO : JECFA/JMPR (www.inchem.org) • Europe : SCF (UE) /EFSA (www.efsa.eu) • France : Afssa /ANSES (www.anses.fr) • USA : FDA, EPA (www.fda.gov) Agences de sécurité sanitaire …. EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire 1- Identification des dangers 2- Caractérisation des dangers : DJA 3- Évaluation de l ’exposition 4- Caractérisation du risque Risk Assessment in Food Safety « L’évaluation quantitative des expositions chimiques liées à l’alimentation : données et modèles » Jean-Luc VOLATIER Consommation Consumption Exposition Dietary exposure * == S Concentration Food chemical concentration Poids Corporel Exposition : mg ou µg / kg pc / jour (g/jour) Diapositive de J C Leblanc Teneur dans l’aliment (µg/g) Poids corporel Exposition (µg/kg/jour) (kg) / 65 = 0,020 / 65 = 0,003 / 65 = 0,022 / 65 = 0,021 / 65 = 0,003 Total = 0,070 (µg/kg bw/jour) EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire 1- Identification des dangers 2- Caractérisation des dangers : DJA 3- Évaluation de l ’exposition 4- Caractérisation du risque EVALUATION DU RISQUE Caractérisation du risque 1Exposition < DJA/DJT : pas de risque pour le consommateur 2Exposition > DJA/DJT Risque pour le consommateur EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire Définitions Evaluation du risque Nouvelles approches en évaluation du risque Des défis ? Nouvelles approches • Dossier toxicologique insuffisant • Impossible de fixer • • DJA • DJT Comment caractériser le risque sans avoir caractériser le danger ? Nouvelles approches • TTC : seuil de préoccupation toxicologique • Margin of Safety • Margin of Exposure * • Weight of Evidence : poids de la preuve • Read Accross • Mode of Action Threshold of Toxicological Concern Seuil de préoccupation toxicologique •Classe I : Substances avec structure simple et pour lesquelles des voies de métabolisation existe Toxicité faible •Classe II : Substances ayant une structure moins inoffensive que celles de la classe I, mais moins à risque que les substances de classe III Toxicité intermédiaire •Classe III : Substances dont la structure chimique présente un risque toxicologique (groupements fonctionnel réactifs) Toxicité importante Threshold of Toxicological Concern Seuil de préoccupation toxicologique Bobby Kroes (2001) Possible carcinogènes : alerte génotoxique Non carcinogènes Alerte neurotoxique (organophosphates) Cramer Classe III Cramer Classe II Cramer Classe I Exposition Exposition µg/personne µg/kg de pc/ / jour Jour < 0,15 < 0,0025 < 18 < 0,3 < 90 < 540 < 1800 < 1,5 <9 < 30 Margin of Safety MOS Substance non génotoxique Données toxicologiques partielles mais de qualité Exposition est faible Comparaison : Dose Sans Effet la plus basse à l’exposition Si MOS > 100 Pas de risque pour le consommateur Margin of Exposure MOE Substance génotoxique Données toxicologiques : Etude de cancérogenèse BMDL 10 ou BMDL 5 (mg ou µg/kg pc/j) Données d’exposition (mg ou µg/kg pc/j) MOE : 10 000 Margin of Exposure MOE Weight of Evidence WoE Substance non génotoxique Données toxicologiques : 0 effet indésirable Partielles mais de qualité MOS < 100 Données chez l’homme : 0 effet indésirable Pas de risque pour le consommateur Exemple : Ré- évaluation de la Riboflavine (Vitamine B2) en tant que colorant alimentaire Read Across Molécule M1 : substance chimique cible Données toxicologiques : inexistantes Données chez l’homme : aucune Molécule M2 : substance chimique source Structurellement proche Données toxicologiques disponibles Utiliser les données toxicologiques de la molécule M2 pour Caractériser le danger de la molécule M1 Caractériser le risque Read Across Limites du Read-Across (G Kass, Efsa) Implique des choix subjectifs pour • La catégorisation • Les indicateurs de similitude • Les critères de sélection des analogues Nécessite une expertise en chimie et en toxicologie Reproductibilité ? Outils informatiques d’assistance au regroupement et au read-across (Toxmatch, OCDE QSAR) Mode of Action Utiliser le mode d’action toxique pour affiner l’évaluation du risque Exemple : édulcorant - Hydrolysé estomac en Phe et Asp -Étude de foetotoxique lapin : - même effet Phe et édulcorant - Phe responsable des effets Mode of Action (MOA) Utiliser le mode d’action toxique pour affiner l’évaluation du risque Données chez l’homme - Phe : Patient phénylcétonurique concentration plasmatique maximale tolérable : 360 mM - Alimentation : Concentration plasmatique Phe 120 mM - Crédit : 240 mM équivalent de 103 mg/kg pc/j - DJA : 40 mg/kg pc/j EVALUATION DU RISQUE Toxicologie alimentaire Définitions Evaluation du risque Nouvelles approches en évaluation du risque Des défis ? Des Défis en 2014 ? Effets faibles doses /Courbes dose effet non monotoniques Effets cocktails Perturbateurs endocriniens OGM « Plantes génétiquement modifiées (PGM) et produits dérivés : a-t-on démontré un risque sanitaire ? » Joël GUILLEMAIN Toxicologie de "Grand Papa"/toxicologie moléculaire Toxicologie " Grand Papa " versus toxicologie moléculaire Mécanismes d’action/ toxicologie in vitro : concentration exprimées en M ou µg/ml Toxicologie in vivo : doses exprimées en mg/kg pc/j Extrapoler à l’homme des concentrations non toxiques ? Evaluer le risque Gestionnaire du risque : doses acceptables dans les aliments RECOMMANDATIONS Contaminants Naturels Evaluation de 2 mycotoxines émergentes – Aucune étude in vivo : aigüe, subaigüe, subchronique, chronique, cancérogénicité – Génotoxicité : tests in vitro de mauvaise qualité, doute – Très (trop) nombreuses études in vitro sur des types cellulaires variés DJT, MOS, MOE inutilisables en l’absence d’études in vivo TTC : exposition > 0,15 µg/ personne Read accross : très difficile voir impossible RECOMMANDATIONS Financements études sur les contaminants naturels Mycotoxines, Phycotoxines, etc – Etudes in vivo – Subchronique (90 jours), génotoxicité – BPL, conformes aux lignes directrices OCDE – Réalisées dans des CRO accrédités en toxicologie alimentaire (COFRAC) – Supervisées par (académiques) des évaluateurs du risque Evaluation du risque, donc des mesures de gestion du risque pour protéger le consommateur
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