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L2 Pharmacie – Pharmacologie
20/01/14 – Pr J. Louchahi
Groupe 8 – Imane et Marine
N°6
Pharmacologie
6. Le phénomène de redistribution
7. Distribution du médicament dans les différents compartiments liquidiens
7.1. Notion de volume de distribution
7.2. Facteurs modifiant le volume de distribution
Métabolisme des médicaments
1. Définition
2. Finalité
3. Sites de métabolisation
4. Les voies métaboliques
4.1. Les réactions de phase I
a) Réaction d’oxydation dépendant du cytochrome P450
b) Réactions d’oxydation qui ne dépendent pas du cytochrome P 450
c) Réaction de réduction dans les réaction de phase 1
d) Réaction d’hydrolyse
4.2. Les réactions de phase II
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6. Phénomène de redistribution
Ce phénomène est lié à un facteur limitant : l’irrigation des organes
Exemple :
Les barbituriques sont utilisés comme anesthésiques généraux :
-Action directe sur leur site d’action, ici le tissu nerveux, sans subir trop de métabolisation
(car injectés par voie intraveineuse)
- Demi-vie relativement longue mais l’anesthésie reste brève. Pourquoi ?
1) Injection par voie IV, le sang irrigue le cerveau (organe avec un débit sanguin important).
On observe donc rapidement une situation d'équilibre entre la concentration plasmatique et
la concentration au niveau du tissu cérébral.
2) La quantité de médicament contenu dans le sang continue de traverser l'organisme et
arrive au niveau d'un second tissu, le tissu adipeux très liposoluble et pour lequel le
médicament possède également une forte affinité. Il est moins irrigué et le médicament y
arrive plus tardivement (stockage). Le médicament s'accroche au niveau du tissu adipeux,
cette quantité fixée est donc soustraite du plasma.
L'équilibre se déplace ainsi en direction du plasma et ceci assez rapidement ce qui fait qu'au
niveau du tissu cérébral, on observe une diminution de la concentration de médicament fixé.
Lorsque cette concentration passe en dessous du seuil anesthésique, l'anesthésie se termine
et c'est ce que l'on appelle la redistribution.
Il existe une prolongation des effets dans l’organisme.
7. Distribution du médicament dans les différents compartiments liquidiens
7. 1. Notion de volume de distribution
Volume de distribution = paramètre qui permet de quantifier cette étape de la cinétique.
On parle plutôt de volume apparent de distribution = Volume fictif (théorique) dans lequel
le médicament devrait se répartir pour être à la même concentration que dans le plasma.
Vd = D/Co
D= dose de médicament administrée
Co = concentration plasmatique extrapolée à l’origine
Vd = volume de distribution en L/kg
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La distribution dépend des propriétés et de l'affinité des protéines plasmatiques mais aussi
des protéines tissulaires. Il faut bien retenir que le médicament se répartit et se fixe sur ces
deux types de protéines et il faut pouvoir comparer leurs différentes affinités.
Quantité du médicament dans l'organisme : A=Ap +At
Soit Ctot = C(concentration plasmatique totale) + Ct (concentration tissulaire totale)
Vd = Volume de distribution total
Vp = volume de distribution plasmatique
Vt = volume de distribution tissulaire
Vd.C = Vp.C + Vt.Ct  Vd = Vp+Vt (Ct/C)
fu = fraction libre du médicament dans le plasma
fut = fraction libre de médicament dans les tissus
Cu = concentration de médicament libre dans le plasma
Cut = concentration de médicament libre dans les tissus
A l’équilibre, Cu = Cut donc :
Valeur logique que l’on devrait retrouver pour un volume de distribution
Compartiment physiologique chez l’homme (≈ 70kg)
Eau extracellulaire :
≈ 15L (20%)
-plasma
≈ 3L (4%)
-liquide interstitiel
≈ 12 (16%)
Eau intracellulaire
≈ 25-30L
Eau totale (60% du poids du corps de ≈ 40 à 45L
l’adulte)


3 cas de figures pour les médicaments :
o fu = fut → Vd voisin de celui l'organisme (soit environ 1L/kg)
Si fu = fut = 1 → Vd proche de celui de l’eau corporelle (40 à 45l soit 0,5 à 0,6 L/Kg)
o fu < fut → Vd petit : 3L (volume plasmatique) < Vd < 40L (vol. eau corporelle)
soit 0,04 L/kg
o fu > fut → Vd élevé > à volume de l'organisme (pas de limite supérieure)
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Vd (L/Kg)
[L pour une personne de 70Kg]
0,04 [2,8]
≈ 0,20 [14]
≈ 0,60 [42]
> 2  70 [> 140 5000]
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Compartiment de distribution
Plasma
Eau extracellulaire
Eau totale
Stocké ou lié spécifiquement
Vd est considéré comme :
 petit s’il est inférieur à 1L/Kg
 grand s’il est supérieur à 1L/Kg (fixation au niveau des tissus)
Un volume de distribution faible est le reflet d’une forte fixation protéique plasmatique.
(Attention une forte fixation protéique plasmatique n'entraine pas nécessairement un Vd
faible).
Si on obtient un Vd très supérieur au volume total de l’organisme, cela traduit une fixation
tissulaire importante. En effet, un Vd élevé décrit une distribution du médicament élevé
vers les tissus.
7.2. Facteurs modifiant le volume de distribution
(Tout facteur susceptible de modifier la fixation protéique, l'irrigation des tissus ou l'affinité
des organes)
Facteurs physiologiques :
 Age :
o Chez le nouveau-né, on observe une répartition du compartiment liquidien
différent → espace extracellulaire multiplié par 2 par rapport à l’adulte
o Personnes âgées :
 diminution de l'eau totale
 augmentation du compartiment des graisses au dépend de la masse
maigre
 diminution de la masse maigre et mase cellulaire → modification du
poids des organes
 diminution des débits sanguins
 Grossesse :
o augmentation volume plasmatique, eau extracellulaire et débits sanguins
o apparition d’un nouveau compartiment qui est le placenta. Ce dernier évolue
au cours du temps, il augmente en surface et diminue en épaisseur →
modification du transfert des molécules médicamenteuses
 Corpulence : il faut prendre en compte le rapport masse maigre/masse grasse et la
répartition possible dans ces compartiments.
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Etat pathologiques :
 Variation de la liaison protéique : insuffisance hépatique ou rénale + maladie
inflammatoire
 Variation du débit cardiaque :
 diminution dans l'hypertension
 augmentation dans l'insuffisance cardiaque
Plusieurs pathologies modifient le volume de distribution des médicaments, elles sont donc à
prendre en compte au moment des adaptations posologiques.
Métabolisme des médicaments
3ème étape du devenir du médicament
1. Définition
Ensemble des réactions enzymatiques qui conduisent à la transformation d’une molécule
médicamenteuse en un ou plusieurs composés dits métaboliques.
C’est une étape indispensable à l’élimination des médicaments.
Un même médicament peut subir plusieurs biotransformations et donc donner plusieurs
métabolites.
2. Finalité
Le but de ce métabolisme est de conduire à l’élimination du médicament (étape de
métabolisation) en formant des molécules plus hydrosolubles et donc plus facilement
éliminées dans les milieux aqueux (urine, bile, salive)
La métabolisation des médicaments peut mener à :
 Diminution ou suppression de l’effet pharmacologique ou toxique (rôle de défense).
 Activation en augmentant l’activité pharmacologique ou toxique.
Cas des prodrogues : médicaments pharmacologiquement inactifs métabolisés en
métabolites pharmacologiquement actifs.
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3. Sites de métabolisation
Il existe principalement trois sites de métabolisme :
 Foie (réactions importantes)
 Poumons
 Tractus digestif : lumière et muqueuse intestinales
 Rein, sang, peau et muscles (réactions métaboliques beaucoup moins importantes)
4. Les voies métaboliques
Elles sont de deux types :

Réactions de phase 1 ou réactions de fonctionnalisation : réactions d’oxydation, de
réduction et d’hydrolyse qui conduisent à la formation de groupements fonctionnels.

Réaction de phase 2 ou phase de conjugaison : réactions qui concernent soit la
molécule d’origine, soit les métabolites issus de phase I. Ces réactions aboutissent à
la formation de métabolites conjugués, hydrosolubles et facilement éliminés par
l’urine ou la bile.
4.1. Les réactions de phase I
a) Réaction d’oxydation dépendant du cytochrome P450 :
> 90% des réactions d’oxydation sont catalysées par le cytochrome P450.
Les cytochromes P450 (=famille d’isoformes) appartiennent à une famille d’enzymes
présentes dans les microsomes hépatiques, intestinaux, rénaux et pulmonaires.
Fonctionnement du Cyt P450 :
NAPH + H+
-Flavoprotéine oxydée
-P 450 réductase
NADP+
-Flavoprotéine réduite
 Dérivés hydroxylés
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ROH
Cytochrome P450
RH + O2
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Cyt P450 possède de nombreux isoformes.
Exemple : CYP 3 A4 - CYP = Cytochrome P450
- 3 = Famille
- A = Sous famille
- 4 = Gène (différents isomères)
Chaque famille d’isoenzymes va métaboliser un substrat déterminé possédant différentes
actions. Un CYP peut avoir plusieurs substrats et un substrat peut être métabolisé par
plusieurs isoenzymes.

C-hydroxylation : R-CH3  R-CH2OH (R : aliphatique ou aromatique)
 N-Oxydation (Amines primaires, secondaires ou tertiaires) :
R-NH-R’  R-NOH-R’
Exemple : Petite partie du paracétamol métabolisée par des réactions de phase I (80% en
phase II)

S- Oxidation :

O-déalkylation : ROCH3  ROH + CH2O

S-déalkylation : RSCH3 RSH + CH2O
R-S-R’  R-SO-R’ (sulfoxyde)
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
N-déalkylation :

Désamination oxydative : NH2-RCHCH3  R-COHCH3-NH2  R-COCH3 + NH3

Désulfuration : R1CSR2  R1COR2 (thiopental)
RNHCH3  RNH2 + CH2O
b) Réactions d’oxydation qui ne dépendent pas du cytochrome P450

Déshydrogénation : R-CH2OH  R-CHO (enzyme = alcool déshydrogénase)

Désamination oxydative par la MAO : R-CH2NH2  R-CHO + NH3
(important)
Les MAO (mono-amine oxydase) sont localisées au niveau des mitochondries dans le foie, le
rein mais surtout dans les terminaisons pré-synaptiques et les synapses du tissu nerveux.
Elles permettent la dégradation des catécholamines (adrénaline, noradrénaline), de la
sérotonine mais aussi de certains médicaments. Elles sont inhibées dans les cas de
dépression afin d’augmenter les concentrations de catécholamines.

Aromatisation :
Acide carboxylique (cyclohexane) → Acide benzoïque
 Oxydation des purines
L’oxydation des purines conduit à l’obtention de l’acide urique. Ce sont tous les dérivés des
purines et peut donc concerner des substances exogènes comme la caféine (xanthines) qui
vont être transformés en acide urique par les xanthines oxydases. C’est important en
thérapeutique, inhibiteur de manière à diminuer cette synthèse trop importante d’acide
urique.
c) Réaction de réduction dans les réaction de phase 1
Il s’agit d’un transfert d’hydrogène.
La réductase est spécifique à la réaction concernée.

Nitro-réduction (intervention d’une nitro-réductase)
R-NO2 R-NO  R-NHOH  R-NH2
Il s’agit d’un processus anaérobie au niveau de foie et du rein.
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
Azo-réduction (intervention d’un azo-réductase)
R-N=N-R1  RNH-NHR1  RNH2 + R1NH2

Carbonyle réduction : R-CR’=O  R-CHR’-OH
4. Réaction d’hydrolyse

Ester : R1COOR2  R1COOH + R2OH

Amides : RCONHR1  RCOOH + R1NH2 (enzyme = amidase)
(enzyme = estérase)
NB : Ce qui est important de retenir c’est que ces réactions conduisent à des dérivés
hydroxylés. Il faut connaître les différents moyens d’y arriver c’est à dire connaître les
différentes réactions.
4.2. Les réactions de phase II : Réactions de conjugaison
Mécanisme de phase II :
- Formation de nucléotides activés intermédiaires
- Intervention d’une enzyme de transfert spécifique
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
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Conjugaison avec l’acide glucuronique : glucuro ou glycuro-conjugaison
(Glucose 1P + UTP  UDP-Glucose + PP  acide UDP-glucuronique)
Acide glucuronique activé  acide uridine diphosphate glucuronique
= UDPA
= Nucléotide activé
Phénol (molécule hydroxylée)+ UDPA
Glucoronyltransferase
Phényl glucuronide + UDP
UDPA + alcool et phénols  éther glucuronique
UDPA + acide aliphatique ou aromatique  ester glucuronique
UDPA + amine aliphatique ou aromatique  dérivé N-glucuronique
UDPA + composé soufrés  dérivé S-glucuronique.
Type de conjugaison Réactif endogène
Transférase
(localisation)
Glycuro-conjugaison UDPA
UDP – glucuronyltransférase
(microsomes)
Acétylation
Acétyl-CoA
Conjugaison avec le
Glutathion
glutathion
Glycino-conjugaison
Glycine
Sulfoconjugaison
Phosphosulfate
phosphoadénosyl
(PAPS)
Méthylation
S-adénosylméthionine
Récapitulatif :
Spécialité pharmaceutique
Active
Active
Inactif ou prodrogue
Active
Type de substrat
Phénols
Alcools
Sulfanides
Hydroxylamines
N-acétyl-transférase
Amines
(cytosol)
GSH-S-transferase
Epoxydes
(cytosol,
Hydroxylamines
microsomes)
Acyl-CoA
glycineDérivés acylCoA des
transferase
acides carbocyliques
(mitochondries)
Phénols
Sulfo-transférase
Alcools
(cytosol)
Amines aromatiques
Catécholamines
Transméthylases
Histamine
Métabolite correspondant
Inactif
Actif
Actif
Toxique
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Exemple : Les Benzodiazépines
Diazépam (Valium®)
Chlorodiazépoxide
Nordiazépam
Oxazépam (Séresta ®)
Chlorazépate
(Tranxène®)
Lorazépam (Temesta®)
Glucuronide
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Glucuronide
(Librax®)
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Parce qu’il est temps de badiner un peu ! ;D
Maintenant tout le monde n’a pas accès à une sirène
relativement généreuse tous les soirs, alors si toi
aussi, tu te fais chier et que tu ne sais pas quoi faire,
nous te livrons les occupations secrètes de deux
camarades de classe pour passer le temps….
Tu veux voir mon zizi
Voici un petit mode
d’emploi pour ceux qui
veulent s’initier ;)
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