COLLECTIONS
Anno XV, N. 4, maggio 2014
CASI CLINICI
ONCOLOGIA
Fentanil spray
transmucosale nasale
con pectina nella
pratica clinica
COLLECTIONS
Fentanil spray transmucosale nasale con pectina nella pratica clinica
Anno XV, N. 4, maggio 2014
ISSN 2035-3812
ISBN 978 88 6756 090 5
Comitato scientifico:
Massimo Mammucari
Silvia Natoli
Marzia Lazzari
Redazione
Elena Bernacchi
Sara di Nunzio
Claudio Oliveri
Ha collaborato
Folco Claudi
Produzione
Loredana Biscardi
Via Decembrio, 28
20137 Milano
© 2014 Springer Healthcare Italia Srl
www.springerhealthcare.it
Direttore responsabile: Giuliana Gerardo
Collections. Registrazione del Tribunale di Milano n. 371 del 21/05/1999
Finito di stampare nel mese di maggio 2014 da Geca SpA (Cesano Boscone - MI)
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nella stessa.
Si ringrazia Molteni Farmaceutici S.p.A. per il contributo bibliografico
.
fornito
MLTCZZ5359
INDICE
I. Introduzione
Uno standard diagnostico per il dolore oncologico
Massimo Mammucari, Marzia Lazzari, Silvia Natoli
II. Mucosite
Trattamento del dolore episodico intenso complicato da mucosite orale
nei pazienti con tumore del polmone
Simona Carnio
Il breakthrough cancer pain nelle metastasi ossee
e nei tumori del capo e del collo
Fabio Ferrarese, Oscar Servodio
Il breakthrough cancer pain in pazienti con mucositi orali
Francesco Fornaro
8
12
16
18
La gestione del dolore da parte del caregiver con l’uso di oppioidi
nei pazienti oncologici terminali con mucositi orali
Massimo Martino
20
Efficacia e sicurezza di fentanil pectina spray nasale nel trattamento del BTcP
in pazienti oncologici con mucosite orale
Claudio Scavelli, Federica Gallù
22
Gestione del BTP oncologico in pazienti affetti da mucosite orale severa:
esperienza presso l’Hospice di Siracusa
Marilina Schembari, Giovanni Moruzzi
25
Un caso di mucosite orale
Luca Tuccinardi
III. Radioterapia
Il dolore durante il trattamento radioterapico nei pazienti metastatici
Luigi Marafioti
Gestione della disfagia dolorosa in pazienti in tossicità mucosa per trattamento
radioterapico e radio-chemioterapico
Marco Montanari, Claudia Casanova, Laura Matteucci, Valentina Mazza, Alberto Verlicchi,
Cristina Ianiro, Giorgio Cruciani
28
31
33
Trattamento del dolore dei pazienti affetti da carcinoma
della regione testa-collo post-radioterapia
Claudio Pollastrini
36
Utilità clinica del fentanil per via nasale nel controllo del BTcP nei pazienti
con mucosite di grado moderato-grave in trattamento radio- e chemioterapico
Andrea Rocchi
38
Casi Clinici
IV. Terapia di base
Due casi di gestione del dolore cronico in pazienti oncologici
Raffaele Addeo
41
Ruolo del fentanil pectina nel trattamento del dolore da cancro
Giorgio Astara
46
Un caso di neoplasia vescicale
Alessandro De Lisi
52
Un caso di BTP in un paziente con tumore metastatico del colon-retto
controllato con oppioide per via nasale
Roberto Fiorentino
54
Trattamento del dolore di base e del dolore episodico intenso
in un caso di tumore del pancreas
Emilio Pagliaro
57
Il trattamento del dolore in due casi di tumore toracico
Guido Pallone
Trattare il dolore episodico intenso: due casi di terapia antalgica tailored
in regime ambulatoriale
Laura Spano
60
63
Il controllo del dolore nel carcinoma squamocellulare della testa e del collo
Andrea Pietro Sponghini, David Rondonotti, Fulvio Platini, Oscar Alabiso
66
Il controllo del breakthrough cancer pain in un caso di eteroplasia polmonare
Onofrio Vuturo
69
V. Via transmucosale nasale
Trattamento del breakthrough cancer pain nella malattia oncologica metastatica
Andrea Bertolucci
71
Trattamento del dolore episodico intenso in pazienti con neoplasie solide
in stadio metastatico
Stefania Canova
81
Efficacia antalgica del fentanil pectina spray nasale nella terapia del BTcP
in pazienti con metastasi ossee da carcinoma mammario
Daniele Farci
84
Breakthrough cancer pain: esperienza clinica con la somministrazione
di oppioide per via nasale
Mersedeh Farzad, Daniela Grassi
87
Fentanil pectina spray nasale vs fentanil citrato transmucosale orale
nel trattamento del BTcP
Luciano Lamarca
89
INDICE
Il dolore episodico intenso nella shoulder syndrome
Maurizio Marchesini
Esperienza con l’uso di fentanil per via mucosale nasale
nel trattamento del breakthrough cancer pain
Giulio Napoletano, Paola Folcia, Luca Nicora, Chiara Terzoli, Apostolou Garyfallià,
Alessio Bassola, Rosario Cacopardo
Il dolore episodico intenso nella pratica clinica
Linda Natalini
Fentanil per via nasale e BTcP nel paziente oncologico con mucosite del cavo orale:
l’esperienza dell’Hospice/UF Leniterapia di Grosseto
Anna Paola Pecci, Bruno Mazzocchi
La gestione del BTP oncologico integrata con il controllo del dolore di base
Federico Piacentini
92
95
97
100
103
Fentanil transmucosale: esperienza personale nel setting
dell’assistenza domiciliare
Alessandro Poggi
106
Trattamento del BTP con fentanil per via nasale in una coorte
di pazienti affetti da carcinoma renale avanzato
Camillo Porta, Palma Giglione, Fiorella Lombardo, Cristina Bregant, Chiara Paglino
108
Trattamento del dolore episodico intenso nel setting domiciliare
Daniela Rinaldi
116
5
Prefazione
Accettata per molto tempo come un corollario della patologia, necessario e in gran parte inevitabile, la sintomatologia dolorosa è oggi considerata come un elemento nosografico a sé stante,
che in quanto tale deve essere affrontato e curato. È per questo che molti soggetti che fanno da
punti di riferimento in campo sanitario, dalle grandi istituzioni come l’Organizzazione mondiale
della sanità (OMS), alle società scientifiche nazionali e internazionali come l’Associazione italiana
di oncologia medica (AIOM) o la European association for palliative care (EAPC), aggiornano periodicamente le loro Linee guida sul trattamento del dolore, a cui possono e devono fare riferimento non solo gli specialisti ma anche i medici di Medicina generale.
La patologia neoplastica, in molte, se non in tutte, le sue forme è particolarmente interessata dal
problema del dolore. Secondo le stime più recenti, la sintomatologia dolorosa viene riferita dal
30% circa dei pazienti con malattia in fase iniziale, ma tale percentuale sale al 50-70% dei casi
in corso di trattamento e addirittura al 68-80% nella fase avanzata e terminale. L’intensità è valutata come “media” nel 20% dei casi, “moderata” nel 50% dei casi e “grave” nel restante 30%.
Di notevole rilevanza sono le modalità con cui il dolore di manifesta. È ben noto a tutti i caregiver
che operano in questo settore che al dolore cronico e persistente, che attualmente può essere
affrontato con un’ampia varietà di presidi antalgici efficaci, si sommano infatti momentanee
esacerbazioni di dolore episodico intenso, o breakthrough cancer pain (BTcP) come viene ormai
quasi universalmente denominato, adottando la dizione inglese. Il BTcP, a cui è dedicata questa
importante raccolta di casi clinici, è caratterizzato da rapida insorgenza, notevole intensità e
breve durata. Anche in questo caso, qualche dato numerico rende conto della gravità e dell’incidenza del problema: ne soffre circa il 60% dei pazienti, con un numero di eventi giornalieri
che può variare da 1 a 4.
Spesso dipendente dal movimento, il BTcP limita fortemente l’autonomia e la qualità di vita
dei pazienti oncologici, mentre la sua imprevedibilità finisce per generare un forte stato di ansia
in pazienti già di per sé debilitati anche sul piano emotivo e psicologico. II trattamento del BTcP
non può risolversi con l’incremento del dosaggio dei farmaci utilizzati per la terapia antalgica
di base, perché ciò produrrebbe effetti collaterali consistenti, ma viceversa merita una terapia
farmacologica mirata.
La morfina assunta per via orale ha rappresentato storicamente il primo presidio farmacologico
contro il BTcP, ma il suo tempo di azione, pari a circa 30 minuti, e “l’effetto coda” di 40-60
minuti non consentivano di far fronte in modo ottimale alla rapidità d’insorgenza e alla breve
durata caratteristiche di questa forma di dolore.
I progressi fatti negli ultimi anni in campo farmacologico hanno reso disponibili i cosiddetti
oppiacei a rapida azione, rapid onset opioid (ROO), che possono essere somministrati per via
6
Casi Clinici
orale o per via nasale. Tra questi, un posto di preminenza è occupato sicuramente dal fentanil,
un potente agonista dei recettori mu già utilizzato ampiamente nelle sale operatorie e nella terapia intensiva così come per il trattamento del dolore cronico nella formulazione transdermica.
Alcuni farmaci, raggiungendo rapidamente una concentrazione utile, garantiscono una rapida
risposta antalgica al BTcP (5 minuti circa).
In definitiva, è ormai un fatto acquisito dalla quasi totalità degli specialisti oncologi che un adeguato controllo della sintomatologia dolorosa, in tutte le sue forme, è parte integrante del percorso di cura globale del malato oncologico. Rendendo disponibili nuove formulazioni e nuovi
modi di somministrazione, la ricerca farmacologica sta contribuendo in modo determinante a
rendere meno gravoso il compito del medico di fronte alla malattia oncologica.
Alessandro F. Sabato
Ad Antonio Gatti
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Casi Clinici
Uno standard diagnostico per il dolore oncologico
Massimo Mammucari*, Marzia Lazzari**, Silvia Natoli**
*Assistenza Primaria, ASL Roma F
**Dipartimento di Anestesiologia, Terapia del dolore, Università di Tor Vergata, Roma
[email protected]
Non vi è dubbio che il dolore sia una sensazione soggettiva e che ciascun paziente lo riferisca secondo una personale soglia di percezione. Il dolore oncologico, in particolare, è la risultante di varie
situazioni, legate alla condizione fisica, psicologica, sociale, culturale e spirituale del paziente. Esistono
malati che esprimono con maggiore vigore il proprio stato di dolore (definendolo anche insopportabile), mentre altri riferiscono con meno intensità il proprio stato di disagio (spesso accettandolo e
sopportandolo). È forse per quest’ultima ragione che molti pazienti sono sottovalutati.
In letteratura esistono molti dati a favore di un’alta prevalenza del dolore oncologico. Una ricerca
olandese [1] ha evidenziato come il 55% dei pazienti, selezionati da un registro nazionale in
varie fasi della malattia, abbia riportato dolore durante l’ultima settimana di osservazione (44%
di essi lamentava un dolore moderato o grave e per il quale il 42% riferiva di aver ricevuto un
trattamento analgesico non adeguato). Una seconda ricerca, condotta presso un centro oncologico in Italia [2], ha evidenziato una prevalenza del dolore del 31% e segnalato anche che dei
128 soggetti con dolore oncologico osservati 50 presentavano breakthrough pain (BTP).
Per BTP s’intende un’episodica esacerbazione di un dolore di base ben controllato dalla terapia.
Tuttavia, a causa della mancanza di una definizione universalmente accettata, e per le diverse
metodologie di ricerca applicate da vari Autori, sono stati riferiti diversi gradi di prevalenza [38] del BTP. Inoltre, è stata segnalata una minore proporzione (<30%) di diagnosi di BTP nei reparti oncologici rispetto al setting di cure palliative [7].
Questa differenza potrebbe essere spiegata da una diversa interpretazione degli episodi dolorosi
e/o da una mancata applicazione sistematica di un algoritmo diagnostico che tenga conto delle
varie forme di manifestazione del dolore di base e del BTP, facilitando la diagnosi e la gestione
del dolore oncologico in toto. A sostegno di tale ipotesi vi è anche l’evidenza secondo la quale
se un reparto oncologico è supportato da un centro di cure palliative si assiste a un migliore
approccio diagnostico al dolore [2].
Nella pratica clinica il dolore può esprimersi come nocicettivo (somatico e viscerale), neuropatico
(centrale e periferico), ma più spesso si rileva un dolore misto. Quindi, il paziente può esprimere il
dolore con un vasto vocabolario e, se ascoltato attentamente, si ottengono molte informazioni riguardo il tipo di dolore (“sordo”, “bruciante”, “a morsa”, “a scossa”, “a pugnalata” ecc); il tempo di
insorgenza (rapido o graduale); la durata, gli eventi scatenanti (i movimenti, la tosse, la deglutizione,
l’evacuazione, oppure improvviso e senza relazione con gli atti svolti ecc.); l’intensità (lieve, moderata,
grave), lo stato di sofferenza globale del paziente e dei familiari che ne consegue. Quindi la misurazione dell’intensità del dolore a ogni visita medica rappresenta uno dei passi fondamentali per la
diagnosi, l’impostazione della terapia e le eventuali, quasi inevitabili, variazioni terapeutiche che si
rendono necessarie nei successivi follow-up clinici.
I. INTRODUZIONE
9
L’applicazione di una scala validata rappresenta un momento fondamentale nella gestione del
malato con dolore cronico, oltre che un momento educativo all’autogestione del dolore stesso.
Del resto è fatto obbligo riportare sulla cartella clinica l’intensità del dolore, la terapia attuata e i
risultati ottenuti, come previsto dall’articolo 7 della Legge 38 del 2010. Tale obbligo è diretto a
qualsiasi medico, in qualsiasi setting, ambulatoriale oppure ospedaliero, e riguarda anche l’infermiere. Proprio quest’ultima figura sanitaria potrebbe rappresentare la chiave del successo della
diagnosi sistematica del dolore poiché, trascorrendo più tempo a contatto con il malato, è in grado
di attuare un’operazione di sensibilizzazione all’automisurazione periodica del dolore.
Purtroppo, il dolore non rappresenta l’unico sintomo del paziente oncologico e l’inquadramento
generale dello stadio della malattia, i sintomi concomitanti e le terapie assunte devono essere attentamente considerati per un corretto approccio farmacologico. È di fondamentale importanza
un’approfondita anamnesi riguardo terapie farmacologiche in atto allo scopo di prevenire ogni
(nota o potenziale) interazione tra i vari farmaci prescritti [10]. Anche se alcuni algologi preferiscono impostare una terapia con oppioidi evitandone l’iniziale titolazione è consigliabile iniziare
ogni terapia ad azione analgesica centrale con farmaci a immediato rilascio aumentando gradualmente il dosaggio fino al raggiungimento della “minima dose efficace” e/o la “minima concentrazione interagente” [11]. Ciò vale ancora di più se il paziente è in politerapia e/o non ha mai
assunto oppioidi. Questi basilari principi farmacologici andrebbero applicati anche quando si decide, per mancanza di alternative terapeutiche, di ricorrere all’uso off label di farmaci, come spesso
può accadere nell’età pediatrica, per il trattamento di episodi dolorosi intensi occasionali e di breve
durata in pazienti senza un dolore basale continuo e nei pazienti resistenti alla terapia. Ma a questo
riguardo le recenti Linee guida dell’OMS hanno raccomandato che, dopo paracetamolo o ibuprofene, se il dolore persiste la morfina rappresenta la terapia di elezione in età pediatrica.
Trattando il dolore, sintomo soggettivo frutto di una personale e complessa elaborazione, la terapia farmacologica non può che basarsi sulla risposta individuale. Quindi, la scelta del farmaco
dipenderà dal profilo farmacocinetico, da cui deriverà la scelta della dose, la via di somministrazione e la posologia, ma sarà la risposta del paziente che ci aiuterà a personalizzare nel
tempo la terapia stessa. Avendo a disposizione molti farmaci, con diversa via di somministrazione, durata di azione biologica, onset e dispositivi di dispensazione, è possibile trattare il dolore
di base e il BTP con un approccio multimodale tenendo anche conto delle preferenze del paziente. Quest’ultimo deve essere anche istruito su eventuali eventi avversi, in modo da poterne
gestire la comparsa, sulle modalità e sulle dosi da assumere, in modo da evitare errori di assunzione o sovradosaggi. Quindi, occorre stabilire un vero e proprio “patto terapeutico” con il paziente per meglio gestire sintomi e farmaci [12].
Il BTcP dev'essere considerato un'urgenza e la terapia più appropriata è il fentanil. Si stanno
affermando varie formulazioni a base di fentanil, con sempre più rapido onset e relativamente
breve durata di azione. Ciò al fine di attenuare il più rapidamente possibile l’evento doloroso
intenso, che può comparire improvvisamente o dopo un evento trigger. Tra i rapid onset opioid
(ROO) va selezionato quello più rapido; grazie alle varie formulazioni disponibili è oggi possibile
superare ostacoli generati dall’impossibilità di deglutire o dalle alterazioni delle mucose orali
che possono indurre variazioni dell’assorbimento dei farmaci. Tali ROO sono generalmente ben
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Casi Clinici
accettati dal paziente che può gestire meglio il proprio dolore con l’obiettivo di ottenere una
buona qualità della vita.
L’oncologo, tuttavia, deve porre attenzione su molti altri segni e sintomi, quali, astenia, nausea,
vomito, stipsi, diarrea, ascite, ittero, prurito, dispnea, delirio, mucositi, xerostomia e altri ancora
talvolta difficili da interpretare [13]. Una corretta impostazione della terapia antidolorifica, che
tenga conto di queste situazioni, è, quindi, fondamentale per gestire il paziente che spesso ha
un quadro clinico molto complesso.
Nella pratica clinica si generano, infatti, processi diagnostico-terapeutici che impongono decisioni su misura, mirate alla gestione di una serie di eventi che si sommano e rischiano anche di
compromettere l’efficacia dei farmaci analgesici. Talvolta, queste decisioni sono il frutto di un
lavoro multidisciplinare, dove ospedale e territorio collaborano e da cui il paziente trae il necessario supporto, anche psicologico.
La misurazione del dolore con una scala validata, adeguatamente somministrata, rappresenta comunque un momento fondamentale della visita medica perché permette di stabilire ogni volta l’obiettivo
terapeutico successivo. Questo “goal terapeutico” condiviso preparerà il paziente ad affrontare i successi
e gli insuccessi (intrinseci in ogni terapia) e garantirà una migliore aderenza al piano di cure [12].
A tale scopo alcuni Autori hanno proposto [9] e sperimentato [14] un algoritmo composto da poche
semplici domande per facilitare la diagnosi del BTP (Figura 1).
Esso è ora oggetto di un’ulteriore ricerca osservazionale multicentrica e multisetting, denominata
Italian oncologic pain multisetting multicentric survey (IOPS-MS), che coinvolge 32 centri tra reparti
di Oncologia, Terapia del dolore e cure domiciliari, rappresentando il primo algoritmo diagnostico
applicato su così larga scala. Tale procedura diagnostica ha l’obiettivo di semplificare la diagnosi
del BTP, evitando di sottostimare pazienti con tale grave forma di dolore, e di attuare, quindi, la
Dolore di base
Ben controllato con oppioidi (NRS =0-4)
BTP
Dolore prevedibile
Dolore non prevedibile
Onset immediato
(≤10 min)
Onset graduale
(>10 min)
Onset immediato
(≤10 min)
Onset graduale
(>10 min)
ROO
SAO
ROO
SAO
Figura 1. Algoritmo diagnostico secondo cui il paziente con dolore di base ben controllato, se ha un BTP,
prevedibile o meno, viene ulteriormente interrogato sul tempo di insorgenza e distinto in due sottogruppi,
immediato o graduale, per una più appropriata scelta terapeutica. Modificato da Gatti et al [9] (NRS =
numerical rating scale; BTP = breakthrough pain; ROO = rapid onset opioid; SAO = short acting opioid).
I. INTRODUZIONE
11
terapia più appropriata. Inoltre, questa osservazione clinica mira alla misura della prevalenza del
BTP oncologico. Infatti, nonostante vi sia un’ampia letteratura sul BTP, non si sa ancora quanto
incida realmente nella clinica. Una recente review stima, su base bibliografica, che il 59% dei pazienti oncologici soffre di BTP [15]. Ciò significa che il medico deve ricercare attentamente la
presenza di tale forma di dolore, stimolando il paziente a “raccontare” il proprio dolore.
Proprio nel campo della Medicina del dolore, infatti, si apprezza l’utilità della medicina narrativa,
poiché il paziente esprime non solo il livello di dolore, ma anche l’impatto su aspetti che riguardano la vita sociale, lavorativa, familiare e dunque l’impatto sulla qualità della vita. Allo
stesso modo, anche una raccolta narrativa di casi clinici può aiutare a comprendere l’impatto
clinico del dolore oncologico, le difficoltà del medico e le modalità con cui cerca di superarle.
Studiando le narrazioni di molti colleghi, possono sorgere anche nuovi stimoli per alimentare
la ricerca clinica. Infatti, molte delle grandi scoperte in campo farmacologico sono frutto di intuizioni derivanti dalla real practice.
Come affermava il prof. Antonio Gatti, recentemente scomparso, a cui questo volume è dedicato,
“una scoperta clinica appartiene al ricercatore che l’ha sperimentata con uno studio randomizzato
controllato, ma forse anche un po’ a quei medici che per primi l’hanno applicata sui malati”.
Bibliografia
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in a large population-based study in The Netherlands. Pain 2007; 132:312-320
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Mercadante S, Guccione C, Di Fatta S et al. Cancer pain management in an oncological ward in a comprehensive
cancer center with an established palliative care unit. Support Care Cancer. 2013; 21:3287-3292
3.
Zeppetella G, O’Doherty CA, Collins S. Prevalence and characteristics of breakthrough pain in cancer patients admitted to a hospice. J Pain Symptom Manage 2000; 20:87-92
4.
Swanwick M, Haworth M, Lennard RF. The prevalence of episodic pain in cancer: a survey of hospice patients on
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Gatti A, Mediati RD, Reale C et al. Breakthrough pain in patients referred to pain clinics: the Italian pain network
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12
Casi Clinici
Trattamento del dolore episodico intenso complicato da mucosite orale
nei pazienti con tumore del polmone
Simona Carnio
SCDU Malattie dell’apparato respiratorio 5 a indirizzo Oncologico,
AUO San Luigi di Orbassano (TO)
Introduzione
Nella malattia oncologica il dolore rappresenta il sintomo più frequente e, nella maggior parte
dei casi, compare in un terzo dei pazienti al momento della diagnosi. In una percentuale variabile tra il 40 e l’80% dei pazienti oncologici con dolore cronico si manifestano picchi di dolore
episodico intenso, definito come breakthrough cancer pain (BTcP). Il BTcP insorge molto rapidamente, può avere un’intensità da moderata a severa, essere spontaneo o provocato, con una
durata mediana di 30 minuti e può verificarsi più volte nella giornata, con un impatto estremamente negativo sulla qualità della vita dei pazienti. La prevalenza del BTcP sembra essere condizionata dalle fasi della malattia e dal trattamento del dolore di base. Generalmente, 3-4 episodi
al giorno sono considerati compatibili con una discreta analgesia di base, a meno che non si
tratti di dolore indotto dal movimento. Inoltre la gestione del BTcP presenta un impatto economico importante, sia sul paziente e sulla sua famiglia sia infine sul sistema di assistenza sanitaria,
per i maggior accessi in pronto soccorso e le ripetute ospedalizzazioni per scompenso algico rispetto ai pazienti senza BTcP.
La mucosite del cavo orale rappresenta una complicanza grave e di frequente osservazione nel
corso dei trattamenti oncologici. La complessità e la gravità delle sequele osservate nel paziente
con mucosite orale può determinare un’interruzione della terapia, la riduzione dei dosaggi e/o
dell’intensità della dose delle terapie attive, con prolungamento dell’ospedalizzazione e, in generale, un incremento dei costi assistenziali.
Materiali e metodi
Da gennaio 2013 ad agosto 2013 sono stati valutati presso il nostro centro 15 pazienti (9 maschi
e 6 femmine) affetti da tumore polmonare in stadio IV con BTcP in terapia con oppioidi che
hanno sviluppato mucositi al cavo orale in corso di chemioterapia. Tutti i pazienti, al basale (T0),
avevano a disposizione oppiacei al bisogno, per la presenza di BTcP, alcuni a rapido rilascio altri
con morfina per bocca. L’età media era di 69 anni (range 59-76). Dodici pazienti presentavano
un’istologia di non small cell lung cancer (NSCLC) e 3 di small cell lung cancer (SCLC); 9 pazienti
presentavano un performance status pari a 0 e 6 pari a 1; 5 pazienti erano in prima linea di trattamento e 10 in seconda.
I pazienti sono stati valutati per l’intero iter terapeutico (4-6 cicli di chemioterapia). La valutazione del dolore è stata eseguita con l’utilizzo di un diario giornaliero nel quale il paziente doveva segnalare l’andamento del dolore cronico (mediante la visual analogue scale, VAS), e la
comparsa di “picchi di dolore”, in particolare il numero di eventi/die, la loro durata e intensità
(mediante la numerical rating scale, NRS). Il sollievo ottenuto dal farmaco per il BTcP è stato mi-
II. MUCOSITE
13
surato con una scala verbale (“nessun sollievo”, “sollievo leggero”, “sollievo moderato”, “sollievo elevato”, “sollievo completo”); inoltre veniva valutato il dosaggio utilizzato dal farmaco
al bisogno e il grado di soddisfazione ottenuto (scala numerica da 1 al 5). Al paziente veniva
chiesto di elencare l’eventuale causa del BTcP (dolore spontaneo o provocato). Il quadro algico
è stato valutato a T0, e successivamente al giorno 1 di ogni ciclo di chemioterapia (ogni 21 giorni)
e al suo nadir. Al T0, il trattamento per il dolore cronico era così suddiviso: 6 pazienti utilizzavano
fentanil transdermico; 2 pazienti buprenorfina transdermica; 6 ossicodone per os; 1 paziente
assumeva morfina solfato per os.
Per il BTcP, al T0, 4 pazienti avevano a disposizione morfina solfato per os, 7 fentanil oromucosale,
3 utilizzavano FANS e 1 paziente fentanil pectina per via nasale.
Decorso clinico
Tutti i pazienti hanno completato il percorso terapeutico di 4-6 cicli di chemioterapia sviluppando, durante il trattamento, una mucosite del cavo orale che variava dal grado 2 al grado 4,
più precisamente: 3 pazienti di grado 4; 5 pazienti di grado 3; 7 pazienti di grado 2. Tale effetto
collaterale si è manifestato in 6 pazienti dopo il primo ciclo di trattamento, in 5 pazienti dopo
il secondo ciclo e in 4 dopo il terzo, procurando un peggioramento transitorio del performance
status e un rinvio del trattamento successivo con l’esacerbazione del dolore e plurimi accessi
in day hospital per trattamenti di supporto. Durante i cicli successivi, il grado di mucosite orale
non ha superato il 2. In corso di trattamento citostatico 2 pazienti hanno modificato il trattamento per il dolore cronico e 14 la terapia del BTcP per non completo sollievo in concomitanza
della comparsa della mucosite, passando all’utilizzo di fentanil per via nasale con pectina.
A T0 i pazienti avevano un dolore cronico che variava da 10 a 40 (secondo scala VAS), e precisamente: 1 paziente aveva segnato il valore 10; 6 pazienti avevano segnato il valore di 20; 5
pazienti il valore 30; 3 pazienti il valore 40. Sempre a T0, il BTcP era nel 15% dei casi legato al
movimento (per esempio: recarsi in bagno o passeggiare), nell’85% compariva spontaneamente. Il sollievo da BTcP dopo il farmaco al bisogno nella valutazione precedente alla comparsa di mucosite era così distribuita: 11 pazienti riferivano un sollievo moderato e 4 un sollievo
completo.
Alla prima valutazione dopo la comparsa di mucosite, il dolore cronico variata da 30 a 70 ed
era così distribuito: 4 pazienti con 30; 4 pazienti con 40; 3 pazienti con 50; 2 pazienti con 60; 2
pazienti con 70. La misurazione del BTcP ha evidenziato un sollievo moderato in 2 pazienti, un
sollievo leggero in 10 e nessun sollievo in 3 pazienti. Il BTcP era nel 10% dei casi legato al movimento (per esempio: recarsi in bagno o passeggiare), nel 90% compariva spontaneamente.
Alla prima valutazione dopo modifica della terapia antalgica di base e di quella al bisogno con
fentanil pectina intranasale, il sollievo moderato è stato riferito da 5 pazienti, mentre 10 hanno
avuto un sollievo completo e il dolore cronico presentava valori da 10 a 40 (3 pazienti con 10;
9 con 20; 2 con 30 e 1 con 40). Il BTcP era nel 20% dei casi legato al movimento e nel 80% compariva spontaneamente. L’80% dei pazienti ha ottenuto sollievo con un dosaggio di 100 mcg
di fentanil per via nasale mentre il 20% con 200 mcg. I risultati sul BTcP sono riassunti nella
Tabella 1.
14
Casi Clinici
Numero
di BTcP/die
Durata
dei BTcP
Intensità
del BTcP
(scala NRS)
Sollievo dal BTcP
dopo farmaco al
bisogno
(scala verbale)°
Grado di soddisfazione
dopo terapia
per BTcP
(scala numerica)°°
Assenza
di mucosite*
Da 1 a 3
eventi/die:
- 1 in 2 pz
- 2 in 12 pz
- 3 in 1 pz
Da 15 a 60
minuti:
- 15’ in 4 pz
- 30’ in 9 pz
- 60’ in 2 pz
Da 7 a 9:
- 7 in 10 pz
- 8 in 3 pz
- 9 in 2 pz
Da SM a SC:
- SM in 11 pz
- SC in 4 pz
Da 3 a 5:
- Grado 3 in 4 pz
- Grado 4 in 8 pz
- Grado 5 in 3 pz
Comparsa
di mucosite**
Da 3 a 4
eventi/die:
- 4 in 12 pz
- 3 in 3 pz
Da 15 a 60
minuti:
- 15’ in 2 pz
- 30’ in 9 pz
- 60’ in 4 pz
Da 8 a 10:
- 8 in 9 pz
- 9 in 1 pz
- 10 in 5 pz
Da NS a SM:
- NS in 3 pz
- SL in 10 pz
- SM in 2 pz
Da 1 a 3:
- Grado 1 in 10 pz
- Grado 2 in 3 pz
- Grado 3 in 2 pz
Dopo
introduzione di
fentanil pectina
per via nasale ***
Da 1 a 3
eventi/die:
- 1 in 10 pz
- 2 in 4 pz
- 3 in 1 pz
Da 15 a 30
minuti:
- 15’ in 13 pz
- 30’ in 2 pz
Da 8 a 10:
- 8 in 12 pz
- 9 in 1 pz
- 10 in 2 pz
Da SM a SC:
- SM in 5 pz
- SC in 10 pz
Da 3 a 5:
- Grado 3 in 1 pz
- Grado 4 in 10 pz
- Grado 5 in 4 pz
* Ultima valutazione prima della comparsa della mucosite orale
** Prima valutazione dopo la comparsa della mucosite orale
*** Prima valutazione dopo l’introduzione di fentanil pectina per via nasale
pz = pazienti
° Nessun sollievo (NS), sollievo leggero (SL), sollievo moderato (SM), sollievo elevato (SE), sollievo completo (SC)
°° Dal grado 1 al grado 5
Tabella 1. Valutazione del BTcP prima e dopo la modifica del farmaco al bisogno
Discussione
Tutti i 15 pazienti valutati hanno manifestato una difficoltà all’utilizzo di oppiacei oromucosali
o per os dovuti alla comparsa di mucositi al cavo orale in corso di trattamento chemioterapico,
con conseguente inefficacia del BTcP e peggioramento della qualità di vita. L’introduzione di
fentanil pectina intranasale ha permesso di ottimizzare il trattamento con miglioramento del
grado di sollievo dal dolore incidente e il grado di soddisfazione da parte del paziente, riducendo
gli accessi in day hospital e i trattamenti di supporto endovenosi in tale regime. Inoltre, queste
nuove formulazioni di fentanil offrono sostanziali vantaggi sia dal punto di vista farmacocinetico,
con rapido assorbimento, maggiore biodisponibilità ed efficacia, sia nella compliance legata a
una più facile via di somministrazione.
Il BTcP è un’entità clinica da valutare in modo specifico rispetto al dolore cronico di base. La
scelta del farmaco deve essere fatta sulle caratteristiche individuali del singolo paziente, sulla
base dei suoi bisogni e delle terapie attive in atto, considerando i possibili effetti collaterali che
potrebbero alterare l’azione antalgica.
II. MUCOSITE
15
Letteratura consigliata
Mercadante S, Amadori D, Apolone G et al. Raccomandazioni per la gestione del breakthrough cancer pain
(BTcP). La Rivista Italiana di Cure Palliative, numero I primavera 2010, 17-23
Maltoni M, Caraceni A, Pigni A et al. Terapia del dolore in oncologia. Linee guida AIOM 2013
(http://www.aiom.it/)
Bornemann-Cimenti H, Wejbora M, Szilagyi IS, Sandner-Kiesling A. Fentanyl for the treatment of tumor-related
breakthrough pain. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(16):271-277
Zeppetella G. Evidence-based treatment of cancer-related breakthrough pain with opioids. J Natl Compr Canc
Netw. 2013; 11 (Suppl 1):S37-S43
Raber-Durlacher JE, Weijl NI, Abu Saris M et al. Oral mucositis in patients treated with chemotherapy for solid
tumors: a retrospective analysis of 150 cases, Support Care Cancer 2000; 8:366-371
16
Casi Clinici
Il breakthrough cancer pain nelle metastasi ossee
e nei tumori del capo e del collo
Fabio Ferrarese, Oscar Servodio
Dipartimento di Radiologia, UOC Radioterapia Oncologia
Ospedale Civile “Ca’ Foncello”, Treviso
Introduzione
Il breakthroug cancer pain (BTcP) viene definito come una transitoria ed episodica esacerbazione
del dolore in pazienti già in terapia cronica con analgesici oppioidi e la prima descrizione è stata
fatta da Portenoy nel 1990 [1].
Il BTcP può influire in maniera significativa sia sulla qualità di vita sia sull’attività quotidiana di
un paziente. L’incidenza è molto variabile e viene descritta in letteratura in un ampio range (2495%) [2]. Nel 1999 Caraceni e Portenoy, in uno studio osservazionale su 1095 pazienti in trattamento antalgico cronico con oppioidi, hanno rilevato che il 64,8% riferisce almeno un episodio
di BTcP [3]. Il trattamento del BTcP richiede l’uso di un analgesico oppioide potente, definito
rapid onset opioid (ROO) che abbia la caratteristica di una breve latenza di comparsa. Il fentanil,
per le caratteristiche farmacodinamiche, l’elevata lipofilia e la velocità di assorbimento, si rivela
essere il farmaco più adatto in questa particolare situazione.
La radioterapia oncologica riveste un ruolo importante nel trattamento antalgico dei pazienti
con lesioni neoplastiche dolenti e le ultime Linee guida pubblicate sulla rivista di riferimento
per la radioterapia oncologica consigliano, data l’equivalenza di effetto antalgico, l’esecuzione
di una o al massimo tre sedute di radioterapia esterna [4].
Se nelle procedure radioterapiche di centratura e posizionamento il paziente non presenta adeguata copertura analgesica, possono insorgere episodi di BTcP di tipo causale e le possibili conseguenze sono: difficoltà nella riproduzione del posizionamento previsto (situazione da evitarsi
assolutamente specialmente nei trattamenti ipofrazionati), difficoltà nel mantenere la posizione
durante il trattamento (situazione che deve essere evitata specialmente se prevista frazione singola), una scarsa o mancata risposta al trattamento radiante previsto e in casi estremi, l’impossibilità a effettuare il trattamento.
Inoltre, specialmente nei pazienti trattati per tumori del capo e del collo, in cui viene irradiata
la mucosa del cavo orale, e in particolar modo in caso di trattamento radioterapico concomitante
a farmaci radiosensibilizzanti come il cisplatino o il cetuximab [5], può insorgere una tossicità
cutanea e soprattutto mucosale tale da impedire qualsiasi assunzione orale di presidi farmacologici. Tra le nuove modalità di erogazione del fentanil, vi è la tecnologia fentanil pectina spray
nasale, in cui il fentanil pectina citrato in soluzione acquosa permette la somministrazione del
farmaco per via nasale con un assorbimento che avviene in circa 5 minuti senza la necessità di
deglutire alcunché. Inoltre i dosaggi presenti in commercio di 100 mcg e 400 mcg permettono
la personalizzazione del trattamento al fine di evitare l’insorgenza di BTcP nei pazienti radiotrattati su lesioni sintomatiche e adeguata copertura analgesica nei pazienti con mucosite del
cavo orale indotta da radioterapia.
II. MUCOSITE
17
Materiali e metodi
Abbiamo analizzato un gruppo eterogeneo di pazienti sottoposti a radioterapia per metastasi ossee
e trattati per tumori del capo e del collo. Si tratta di 17 pazienti totali, 12 femmine e 5 maschi, con
un’età media di 64 anni (range 45-87) che sono afferiti presso la nostra unità operativa per eseguire
un trattamento radioterapico. Cinque pazienti hanno eseguito un trattamento radiante sul distretto
testa-collo, tra cui 4 a titolo radicale e 1 a titolo palliativo per una dose totale media erogata di 58 Gy
(range 40-70). Dodici pazienti hanno eseguito un trattamento radiante a titolo antalgico-palliativo
su localizzazioni ossee secondarie (rachide, sacro, bacino, scapola) per una dose totale media erogata
di 15,5 Gy (range 8-20). Tutti i pazienti al momento del trattamento avevano un punteggio sulla scala
di Karnofsky (KPS) >60, nessuno è stato trattato in regime di ricovero e tutti avevano una copertura
antalgica basale con oppioidi sia a somministrazione orale sia transdermica.
Alla prima seduta di terapia tutti i pazienti sono stati valutati sia per il dolore basale quantificato
tramite visual analogue scale (VAS) sia per l’eventuale dolore insorto durante le manovre di set
up e nel caso di difficoltà o impossibilità di mantenere la posizione prevista, veniva somministrato fentanil spray nasale. Tutti hanno eseguito verifica portale a ogni seduta di radioterapia
se trattati con un massimo di 5 sedute o verifiche random in quelli trattati sul capo-collo. Se il
confronto tra la verifica portale e la digital radiological recostruction (DRR) del volume previsto
dimostrava una variazione superiore a 0,5 cm, tutta la procedura veniva ripetuta dopo la somministrazione di fentanil per via nasale. Tutti i pazienti con metastasi ossee hanno richiesto la
somministrazione di tale farmaco a ogni seduta di radioterapia, mentre quelli trattati sul capocollo sono stati trattati dopo la decima seduta. Non è mai stato necessario superare i 400 mcg
totali per somministrazione. In una paziente che ha sviluppato un’intensa reazione cutanea
con eritema di grado 3/4 e analoga mucosite, l’uso del fentanil per via nasale ha permesso non
solo il controllo del dolore ma anche l’esecuzione delle procedure mediche necessarie per le
medicazioni quotidiane e richieste dal caso.
Conclusioni
L’uso del fentanil pectina spray nasale con pectina si è dimostrato ben accettato e tollerato dai
pazienti e ha permesso in tutti i casi di completare il trattamento secondo tecnica e dose prevista. Inoltre tutti i pazienti hanno riferito rapido beneficio dall’uso del farmaco anche in termini
di durata d’azione. Non abbiamo rilevato fenomeni allergici o effetti collaterali tali da dover sospendere l’uso del farmaco.
Bibliografia
Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough to pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990;
1.
41:273-281
2.
Swendsen KB, Andersen S, Arnason S et al. Breakthrough to pain in malignant and non malignant disease:
A review of prevalence, characteristics and mechanisms. Eur J Pain 2005; 9:195-206
3.
Caraceni A, Portenoy RK. An international survey of cancer pain characteristics and syndromes. JASP task
force on cancer pain. International association for the study of pain. Pain 1999; 82:263-274
4.
Lutz S, Berk L et al. Palliative radiotherapy for bone metastases: an ASTRO evidence-based guideline. Int
J Radiation Oncology Biol Phis 2011; 79:965-976
5.
Bonner JA, Harari PM, Giralt J et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head
and neck. N Engl J Med 2006; 354:567-578
18
Casi Clinici
Il breakthrough cancer pain in pazienti con mucositi orali
Francesco Fornaro
Medico palliativista presso ANT di Taranto
Introduzione
Il breakthrough cancer pain (BTcP), è un’esacerbazione transitoria del dolore che si manifesta in
pazienti affetti da cancro, con dolore di base adeguatamente controllato con farmaci oppioidi.
Può insorgere spontaneamente o essere scatenato da fattori di diversa natura (più o meno prevedibili) e ha una prevalenza che oscilla fra il 30 e il 90% dei pazienti; il numero degli episodi
può variare da 1 a 4 volte/die con una durata media di 30-60 minuti. Può essere causato da localizzazioni ossee o viscerali del tumore, da sofferenza neuronale prodotta dalle terapie (per
esempio: neuropatie) o da patologie concomitanti come la presenza di ulcere cutanee. È causa
di ulteriore peggioramento della qualità di vita del paziente neoplastico e pertanto va ricercato
e trattato con presidi farmacologici adeguati.
È errato pensare di affrontare tale problematica aumentando indiscriminatamente la terapia antidolorifica di base, poiché questo indurrebbe solo ulteriori effetti collaterali nel paziente. Inoltre, a
causa della rapida insorgenza, è necessario l’uso di farmaci con efficacia immediata. Tuttavia, va ricordato che un numero di tali episodi superiore a 5 indica un cattivo controllo della terapia di base.
Il capostipite dei farmaci usati per il BTcP è stata la morfina orale a normale rilascio il cui effetto
analgesico inizia mediamente dopo 30 minuti dalla sua assunzione e si protrae per altri 40-60
minuti; tali caratteristiche farmacologiche non collimano con quelle del BTcP e pertanto si è
cercato di trovare molecole ad azione più rapida e in grado di esaurirsi più velocemente, per ridurne l’“effetto coda”. Il fentanil citrato ha caratteristiche che ben si adattano alla terapia del
BTcP. Si tratta di un oppioide sintetico, agonista del recettore mu, 100 volte più potente della
morfina. In anestesia, viene somministrato per via endovenosa raggiungendo il picco di effetto
analgesico dopo soli 5 minuti, contro i 15 della morfina.
Molto usata è la formulazione transdermica a rilascio prolungato per la terapia del dolore di
base, mentre nelle formulazioni ad assorbimento transmucosale orale e nasale risulta essere
utile nel trattamento del BTcP. Nella formulazione ad assorbimento transmucosale nasale con
pectina si è migliorato ulteriormente l’assorbimento del farmaco, grazie a una maggiore adesione alla mucosa del principio attivo con la riduzione del possibile gocciolamento e conseguente riduzione dell’assorbimento.
Una formulazione che evitasse la somministrazione per os si è resa necessaria per l’elevata incidenza di mucositi orali nei pazienti affetti da cancro. Le mucositi possono essere l’espressione
di flogosi aspecifiche ma più spesso sono causate da infezioni fungine e soprattutto da Candida.
La Candida è un saprofita dell’intestino; il sistema immunitario e la presenza di batteri antagonisti ne impediscono la proliferazione. Purtroppo nel paziente neoplastico intervengono mutazioni che comportano riduzione della saliva, alterazioni del pH digestivo, degli enzimi e della
flora batterica, per cui il sistema immunitario non funziona a dovere. La Candida prolifera attivamente e forma grandi colonie che si annidano nella profondità dei tessuti, diventando quasi
II. MUCOSITE
19
irraggiungibili dagli antifungini. È utile l’uso di acqua e bicarbonato di sodio al 5% poiché è
noto che i sali carbonati sono i peggiori nemici dei funghi, sia direttamente, sia perché creano
un pH sfavorevole alla loro proliferazione.
Di seguito si riportano due casi clinici, in cui è stato obbligatorio utilizzare la formulazione spray
nasale per il controllo del BTcP, proprio per la presenza di mucositi orali.
Caso clinico 1
Un paziente di 20 anni, dopo una lunga storia di crisi di cefalea, erroneamente attribuite a disturbi della sfera neuropsichica (disadattamento scolastico, problemi relazionali all’interno della
famiglia), esegue RMN dell’encefalo che evidenzia la presenza di un processo espansivo cerebrale. Viene sottoposto a intervento chirurgico: l’esame istologico evidenzia un glioblastoma.
Seguono radioterapia e quindi chemioterapia, supportati da terapia steroidea. Il paziente ha
sviluppato in seguito una recidiva della malattia, giudicata inoperabile. Il dolore di base è stato
trattato con successo con oppioidi maggiori (ossicodone 10 mg 2 volte/die); il BTcP è stato trattato con fentanil transmucosale orale con applicatore, con efficacia fino alla comparsa di una
violenta stomatite, resistente ai trattamenti sia locali sia sistemici, che ne hanno proscritto l’uso.
Grazie all’impiego dello stesso farmaco formulato come spray nasale (100 mcg al bisogno) si è
potuto controllare le crisi dolorose, migliorando la qualità di vita del ragazzo, che per la facilità
di utilizzo del farmaco ha potuto difendersi dalle improvvise manifestazioni algiche.
Caso clinico 2
Un paziente di 65 anni, affetto da carcinoma polmonare con metastasi epatiche, cerebrali e ossee,
allettato, cachettico, capace di effettuare solo movimenti estremamente limitati, con dolori ossei
spontanei, ma soprattutto indotti dai movimenti passivi, veniva trattato con ossicodone + naloxone
40 mg 2 volte/die. La presenza di una mucosite orale, provocata dall’uso protratto di terapia corticosteroidea, ha indotto l’uso del fentanil spray per via nasale (400 mcg al bisogno), che i parenti
stessi potevano facilmente somministrare al paziente, senza sottoporlo a ulteriori sforzi fisici.
Conclusioni
In entrambi i casi, l’impiego del fentanil transmucosale, per le sue caratteristiche farmacocinetiche,
si è rivelato notevolmente efficace per controllare il BTcP e in particolar modo, la formulazione con
pectina è risultata utile per preservare il cavo orale, colpito da mucosite fortemente sintomatica.
Letteratura consigliata
Davies A, Zeppetella G, Andersen S et al. Multi-centre Euopean Study of BTcP: pain characteristics and patient perceptions
of current potential management strategies. Eur J Pain 2011; 15:756-763
Mercadante S, Amadori D, Apolone G et al. Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer pain. La rivista italiana
per le cure palliative 2010; 10:17-23
Caraceni A, Hanks G, Kaasa S et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 2012; 13:e58-68
Portenoy RK, Taylor D, Messina J, Tremmel L. A randomized, placebo-controlled study of fentanyl buccal tablet fpr BTcP in
opioid-treated patients with cancer. Clin J Pain 2006; 22:805-811
Davies A, Sitte T, Eisner F et al. Consistency of efficacy, patient acceptability and nasal tolerability of fentanyl pectin nasal spray
compared with immediate-release morphine sulphate in breakthrough cancer pain. J Pain Symptom Manage 2011; 41:356-366
20
Casi Clinici
La gestione del dolore da parte del caregiver con l’uso di oppioidi
nei pazienti oncologici terminali con mucositi orali
Massimo Martino
UO di Cure Palliative, Istituto Oncologico del Mediterraneo, Viagrande (CT)
Introduzione
La mucosite rappresenta una delle complicanze orali più frequenti nel paziente che ha ricevuto
trattamento chemio- e radioterapico. L’associazione del dolore severo presente in questa tipologia di pazienti e le caratteristiche multifattoriali presenti, quali l’assottigliamento epiteliale
associato a intenso eritema con ulcera e sanguinamento con aumento del rischio di contrarre
infezioni, vanno attentamente correlate con farmaci per il breakthrough pain (BTP) ad hoc che
considerano una diversa via di somministrazione da quella orale e un’efficacia in termini di
azione pari o anche superiore. Abbiamo, quindi, voluto correlare tale dato con la gestione del
dolore da parte del caregiver, per verificare se i pazienti, opportunamente informati e addestrati,
possano vedere migliorata la propria qualità di vita.
Presentazione
Sette pazienti, di ambo i sessi, sono stati osservati in una unità operativa di cure palliative per
un periodo di 15 giorni e poi rivalutati a distanza di una settimana con rivalutazioni periodiche
a cadenza settimanale, dopo adeguata titolazione dei farmaci per il controllo del dolore. Abbiamo osservato prevalentemente pazienti con tumori solidi con una prevalenza di tumori del
colon con ripetizioni metastatiche. Lo sviluppo della malattia e le comorbilità presenti sono
stati oggetto di riflessione considerando il setting domiciliare; da ciò è emerso come la riduzione
del dolore rappresenti un punto cardine della gestione del paziente.
Esame obiettivo e iter diagnostico
I pazienti presentavano una mucosite di grado G3-G4 secondo la scala di valutazione National
cancer institute-Common toxicity criteria (NCI-CTC), con scarso controllo del dolore e frequenti
episodi di BTP (numerical rating scale, NRS, ≥5 durante le 24 ore). I pazienti risultavano disidratati
e riportavano ulcere confluenti, con sanguinamento al minimo trauma e completa incapacità
ad alimentarsi. Inoltre presentavano un’inadeguata gestione del dolore. Si è proceduto anzitutto
a una corretta titolazione del paziente con uso di oppioidi maggiori e controllo degli episodi di
BTP con fentanil per via transmucosale nasale. Abbiamo proceduto quindi a una corretta bonifica del cavo orale tramite utilizzo di agenti topici (soluzioni neutre o antisettiche non contenenti alcool). A questo si è aggiunto una corretta idratazione del paziente con adeguato
supporto calorico tramite nutrizione parenterale. L’utilizzo di antibioticoterapia ha permesso il
controllo delle eventuali sovrainfezioni. È stato richiesto l’intervento psicologico che ha provveduto anche alla gestione dello stato emozionale del caregiver. Sono stati fatti diversi colloqui
di supporto che hanno permesso di gestire lo stato ansioso del caregiver con conseguente miglioramento della situazione familiare.
II. MUCOSITE
21
Per il controllo del dolore di base e del BTP si è passati a una terapia antalgica di base con oppioidi e associando il fentanil spray nasale per gli episodi di BTP. La gestione del BTP adeguata
e il controllo della sintomatologia orale con l’uso concomitante di ossido di zinco e vitamina E,
con iniziale ripristino della mucosa orale e riduzione del sanguinamento della stessa, hanno
permesso di sospendere la nutrizione parenterale e di iniziare una graduale ripresa della alimentazione con dieta liquida, quindi semiliquida e infine solida in alcuni pazienti.
Abbiamo quindi aggiunto un collutorio per il mantenimento della condizione clinica ottenuta.
I pazienti sono stati pertanto avviati a un programma di assistenza domiciliare integrata e rivisti
con cadenza settimanale. Tutti e sette i pazienti hanno mantenuto un adeguato controllo del
dolore e un’alimentazione non più parenterale, mentre i caregiver hanno visto ridurre il proprio
stato di ansia con una corretta presa in carico del parente grazie anche a una loro formazione
sulla gestione del BTP attraverso l’uso di fentanil per via nasale.
Discussione
Il fentanil è altamente lipofilo, viene assorbito molto rapidamente attraverso la mucosa nasale e
subisce un metabolismo di primo passaggio a livello epatico e intestinale. Il trasporto dei farmaci
per via nasale – in particolare grazie all’aggiunta di pectina, che consente l’erogazione del prodotto
nell’area frontale della cavità nasale, sotto forma di gocce finemente nebulizzate che si trasformano
in gel a contatto con gli ioni calcio presenti nella mucosa nasale – permette una cinetica favorevole
alla gestione del BTP oncologico. Il fentanil si diffonde da gel e viene assorbito attraverso la mucosa
nasale; questo assorbimento di fentanil modulato dal gel limita il picco di concentrazione plasmatica (Cmax) consentendo però di raggiungere precocemente il tempo a tale picco (Tmax).
La tempestività del trattamento e la notevole maneggevolezza del prodotto sono caratteristiche
fortemente motivanti sotto il profilo psicologico. Abbiamo voluto chiedere al caregiver, ogni volta
che veniva effettuato un colloquio, quale fosse la sensazione di controllo sul dolore, e questi ha
sempre riposto di aver riscontrato un visibile miglioramento della qualità della vita. La somministrazione di fentanil pectina per via nasale non solo ha permesso di controllare adeguatamente il
BTP, ma ha anche ridotto notevolmente l’ansia del caregiver mettendolo nelle condizioni di gestire
al meglio il dolore del paziente. Tale esperienza ci ha permesso di capire che possiamo spingerci
oltre la soglia del timing a cui finora eravamo abituati con altri farmaci.
Questo significa che l’impatto emotivo nella gestione combinata del paziente (caregiver-operatore
e viceversa), si arricchisce di uno strumento farmacologico che potenzialmente può ancora scrivere
una parte della storia della terapia antalgica in un lavoro di squadra, dove l’utilizzo razionale e
adeguato dei farmaci pone la base per un corretto accompagnamento del paziente.
Letteratura consigliata
Maltoni M, Caraceni A, Pigni A et al. Terapia del dolore in oncologia. Linee guida AIOM 2013 (http://www.aiom.it/)
Mercadante S, Amadori D, Apolone G et al. Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer pain.
La rivista italiana per le cure palliative 2010; 10:17-23
Ripamonti CI, Santini D, Maranzano E et al. Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines.
Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 7):vii139-vii154
22
Casi Clinici
Efficacia e sicurezza di fentanil pectina spray nasale
nel trattamento del BTcP in pazienti oncologici con mucosite orale
Claudio Scavelli, Federica Gallù
UOC di Oncologia, Polo Oncologico Sud Salento, Ospedale “S. Cuore di Gesù”, Gallipoli (LE)
Introduzione
Il 30% dei pazienti oncologici ha dolore al momento della diagnosi; tale percentuale sale all’85%
negli stadi avanzati di malattia. Nel 33-95% dei casi è presente il breakthrough cancer pain (BTcP),
definito come “dolore transitorio d’intensità moderata-severa, che si manifesta in pazienti con
dolore cronico di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata a orari fissi” [1].
Il numero degli episodi può variare da 3 a 4 volte/die (un numero superiore di riesacerbazioni
indica una inadeguata terapia di base), ha insorgenza rapida con durata media di circa 30-60
minuti. La presenza di questo tipo di dolore è associata a un peggioramento degli outcome psicologici e funzionali. Nonostante la rilevanza sociale del problema, il dolore di fondo e il BTcP
sono ancora oggi sottovalutati e spesso sottotrattati in circa la metà dei pazienti neoplastici [2].
L’introduzione degli oppiacei a rapida azione (rapid onset opioid, ROO) nelle varie formulazioni
buccali e nasali ha rivoluzionato il trattamento del BTcP. A oggi, non esistono livelli di evidenza
scientifica che supportino l’impiego di una formulazione piuttosto che di un’altra per la pressoché completa mancanza di studi di confronto head to head. Tuttavia, esistono condizioni morbose, quali mucosite orale e xerostomia, per lo più conseguenza di trattamenti chemio- e/o
radioterapici, per le quali l’impiego delle formulazioni orali è spesso inadeguato, orientando la
scelta a favore delle formulazioni nasali.
In questo articolo sono presentati i dati di efficacia e di sicurezza prodotti dall’impiego di fentanil
pectina spray nasale (FPNS) in pazienti oncologici affetti da mucosite orale di grado moderatosevero.
Materiali e metodi
Da febbraio a maggio 2013 sono stati osservati 10 pazienti oncologici ambulatoriali con punteggi
0-1 nel Performance status dell’Eastern cooperative oncology group (ECOG), divisi in 2 coorti, già
trattati per il BTcP o naïve.
Il primo gruppo comprendeva 5 pazienti (4 M, 1 F), di età compresa tra 51 e 74 anni (mediana
64,3 anni) affetti da differenti tumori in fase avanzata (2 carcinomi polmonari non a piccole cellule, 1 colon-retto, 1 pancreas, 1 mammella), tutti pretrattati per BTcP secondario all’estensione
di malattia con fentanil citrato per via transmucosale (OTFC) a dosaggio mediano di 800 mcg,
ruotato a FPNS, a seguito della comparsa di mucosite iatrogena G2-G3 secondo la scala National
cancer institute – Common terminology criteria (NCI-CTCAE) v3.0.
Il secondo gruppo comprendeva 5 pazienti (4 M, 1 F), di età compresa tra 39 e 56 anni (mediana
48,5 anni) affetti da carcinomi squamosi del distretto cervicofacciale (4 orofarigeo, 1 laringeo)
stadio III, candidati a trattamento chemio- e radioterapico concomitante con finalità esclusiva.
Il trattamento chemioterapico prevedeva la somministrazione di cisplatino ogni 3 settimane in
II. MUCOSITE
23
concomitanza a radioterapia 60 Gy in 7 settimane. Tutti i pazienti, naïve al trattamento per BTcP,
sono stati inclusi a partire dalla 2a-3a settimana in seguito allo sviluppo di sindromi dolorose
complesse con disfagia correlata alla comparsa di mucositi orofaringee ed esofagee G2-G3. In
particolare, in questo gruppo la finalità del trattamento antalgico non era solo palliativa, ossia
limitata al sollievo dal dolore, ma anche curativa, per garantire, attraverso un adeguato controllo
del dolore, il completamento dell’iter terapeutico, essenziale per l’outcome finale.
Tutti i pazienti selezionati assumevano come terapia di base la combinazione ossicodone + naloxone a dosaggio mediano di 40-20 mg/die con dolore ben controllato da almeno 3 giorni. Per
la valutazione del BTcP e del dolore cronico di base è stata utilizzata la scala numerica da 0 a
10 numerical rating scale (NRS). È stato richiesto al paziente di registrare quotidianamente il numero e l’intensità degli episodi di BTcP (in particolare dopo 15 e 30 minuti dall’assunzione del
farmaco) e il dosaggio di FPNS utilizzato.
L’efficacia del farmaco è stata valutata come differenza mediana dell’intensità del dolore dal
basale a 15 e 30 minuti dopo l’assunzione del farmaco (pain intensity difference, PID) e come
valutazione soggettiva dell’efficacia espressa dal paziente con scala a 5 punti GI (general impression). L’osservazione è stata protratta per 12 settimane nel primo gruppo e per 8 settimane
nel secondo gruppo.
Risultati
Tutti i pazienti osservati hanno terminato lo studio manifestando trascurabili effetti collaterali, assenza di dipendenza e di effetti cognitivi indesiderati. La media giornaliera degli episodi di BTcP
è stata di due volte/die nel primo gruppo e tre volte/die nel secondo gruppo. Il 90% degli episodi
di BTcP è stato di forte intensità (NRS >7) in entrambi i gruppi. L’FPNS è risultato molto efficace
producendo un significativo sollievo dal dolore dopo 15 minuti con il PID mediano di 3 punti nel
primo gruppo e 3,5 nel secondo, e completo controllo del dolore a 30 minuti (NRS <3). Nel secondo gruppo, nessun paziente ha interrotto il trattamento chemio- e radioterapico per mancato
controllo del dolore; 1 solo paziente ha ritardato il programma pianificato di 1 settimana.
Anche l’indice di soddisfazione dei pazienti ha evidenziato una significativa riduzione mediana
di 3 punti sulla scala GI. Il 95% degli episodi di BTcP non ha richiesto un ulteriore trattamento
entro 60 minuti. Il dosaggio mediano è stato di 200 mcg in entrambi i gruppi; solo 1 paziente
(pretrattato) è stato titolato fino al dosaggio massimo di 800 mcg. Infine, la dose è stata mantenuta stabile nel 90% dei pazienti nel corso dell’intera durata di osservazione.
Discussione
L’ampia disponibilità di formulazioni di fentanil a rilascio oromucosale e intranasale ha consentito di individualizzare il trattamento del BTcP nelle più variegate situazioni che si riscontrano nella pratica clinica con il placet delle recenti Linee guida della European association for
palliative care (EAPC) [3]. La scelta terapeutica da parte del clinico deve tenere conto dei bisogni
e della valutazione della condizione clinica specifica del singolo paziente. Di recente Smith [4] ha
pubblicato una review che analizza per ciascuna formulazione di fentanil vantaggi e svantaggi
focalizzandosi sui fattori chiave ai fini decisionali:
24
•
•
•
•
Casi Clinici
le caratteristiche individuali del paziente
la probabilità di aderenza
le caratteristiche degli episodi di BTcP
la preferenza del paziente.
Nell’ambito delle caratteristiche individuali del paziente rientrano non solo il grado di autonomia ai fini dell’auto dispensazione, ovvero assistita da un caregiver, ma anche quadri morbosi
(xerostomia, nausea, vomito e mucositi orali) che fanno orientare la scelta verso le formulazioni
intranasali, per quanto esistano dati pubblicati di efficacia di formulazioni orali in pazienti con
mucositi orali (ma lievi) [5-7]. Relativamente alla preferenza del paziente esiste un unico dato
pubblicato che documenta un vantaggio a favore dell’FPNS vs fentanil citrato per via transmucosale (OTFC) [8].
L’esperienza condotta sulla casistica riportata ha confermato in modo chiaro l’efficacia clinica
dell’FPNS espressa in termini di:
•
significativa riduzione dell’intensità del dolore,
•
soddisfazione da parte dei pazienti,
•
rapidità d’azione e di time consuming.
A proposito di quest’ultimo punto il farmaco si è dimostrato efficace a bassi dosaggi con notevole risparmio di tempo nella fase di titolazione, elemento non trascurabile in mancanza di una
documentata bioequivalenza tra i vari ROO e di correlazione con il dosaggio di oppiacei utilizzati a orario. Infine, sono stati confermati il profilo di sicurezza (locale e sistemico) e la stabilità
del dosaggio nel tempo [9].
Bibliografia
1.
Portenoy RK, Bruns D, Shoemaker B, Shoemaker Sa. Breakthrough pain in community-dwelling patients
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II. MUCOSITE
25
Gestione del BTP oncologico in pazienti affetti da mucosite orale severa:
esperienza presso l’Hospice di Siracusa
Marilina Schembari, Giovanni Moruzzi
Hospice e cure palliative, UOS Ospedale Alessandro Rizza, Siracusa
Introduzione
Le mucositi orali del paziente oncologico rientrano fra le complicanze più invalidanti dei trattamenti antitumorali di cui frequentemente causano interruzione e/o insuccesso.
Soprattutto nelle forme più avanzate le mucositi orali comportano un’alterazione del senso
del gusto, compromettendo così lo stato nutrizionale, e possono portare gravi complicanze
infettive per incremento del rischio di disseminazione esofagea e sistemica in pazienti immunocompromessi.
Altra grave conseguenza è il prolungamento dell’ospedalizzazione e dei costi assistenziali cui
si aggiunge il notevole impatto sulla qualità di vita del paziente dato soprattutto dalla presenza
di dolore e xerostomia.
Il dolore si presenta, in questi casi, come bruciore lieve solo nelle forme iniziali di mucositi orali,
successivamente acquisisce i caratteri di dolore severo, più spesso misto, con un’importante
componente incident ad insorgenza rapida, scatenata dal movimento o dal contatto con la mucosa orale e poco responsiva ai comuni analgesici.
Nella pratica clinica, in queste fasi sono necessari interventi di supporto spesso intensivi (analgesia endovenosa) e l’utilizzo della nutrizione parenterale dovendo evitare la stimolazione “da
contatto” con la mucosa orale.
È stato nostro intento valutare efficacia e tollerabilità del trattamento con fentanil pectina spray
nasale nella gestione terapeutica del breakthrough cancer pain (BTcP) causato da mucosite orale
in pazienti ricoverati presso l’hospice Kairos di Siracusa nel periodo compreso tra gennaio e
dicembre 2012.
Materiali e metodi
Su un totale di 161 pazienti, sono stati esaminati quelli che presentavano i seguenti criteri di
eleggibilità: aspettativa di vita >1 mese, stato di coscienza indenne, presenza di mucositi orali
in forma grave (grado 3 e 4 nella scala dell’Organizzazione mondiale della Sanità, OMS), presenza di dolore di base in terapia con oppioidi del III gradino; dolore di base controllato (numerical rating scale, NRS <3) da almeno 3 giorni; insorgenza di BTcP della cavità orale con
frequenza inferiore a 4 volte/die. Sono stati esclusi i pazienti con episodi di epistassi.
All’esame obiettivo i pazienti arruolati presentavano ulcere orali profonde o molto profonde
ed estese, con dolore della cavità orale intenso e forte (NRS da 7 a 10) e obbligati ad assumere
solo dieta liquida o con completa impossibilità di alimentarsi.
Abbiamo misurato l’intensità del dolore basale (NRS) e la frequenza ed intensità di quello episodico, confrontando i valori a 5,10 e 15 giorni dall’inizio del trattamento.
Sono state misurate l’intensità di dolore del BTcP (NRS) a 10 e 30 minuti dalla somministrazione
26
Casi Clinici
del puff nasale a 5, 10 e 15 giorni, e la frequenza con cui si presentavano gli eventuali effetti collaterali (stipsi, nausea e vomito, sonnolenza).
È stata infine registrata la valutazione soggettiva dell’efficacia espressa dal paziente con scala
verbale (scala a 5 punti).
Nei pazienti su cui era stata fatta diagnosi di mucositi di grado 3-4 veniva applicato il medesimo
protocollo terapeutico:
•
uso frequente di sciacqui orali a base di acqua e bicarbonato
•
adeguata igiene orale di denti e gengive
•
screening per il rischio nutrizionale e nutrizione enterale precoce
•
trattamento della iposcialia e prevenzione della xerostomia
•
trattamento delle mucositi orali con fluconazolo (itraconazolo in caso di resistenza)
•
trattamento del singolo episodio di BTcP con 1 puff di fentanil pectina impiegando i dosaggi disponibili. Se dopo la somministrazione non si otteneva adeguata analgesia, trascorsi 10 minuti era somministrata una seconda dose di uguale dosaggio. Stabilita la
dose analgesica il trattamento proseguiva con quel dosaggio.
Risultati
Escludendo i pazienti con aspettativa di vita inferiore a 1 mese e con coscienza compromessa,
l’incidenza da noi rilevata di mucositi orali di grado 3-4, in linea con i dati della letteratura, è
stata del 40% dei ricoverati.
Su un totale di 42 pazienti in cui è stata fatta diagnosi di mucosite di grado 3 e 4 è stato osservato
un dolore severo al cavo orale nel 54% dei casi (22 pazienti).
Agli intervalli di tempo misurati, a 10 e 30 minuti dalla somministrazione del fentanil pectina
spray nasale in corrispondenza del dolore episodico al cavo orale, si è osservata una riduzione
dell’intensità del dolore >40% nel 70% degli episodi trattati.
L’85% dei pazienti osservati ha giudicato il farmaco “molto buono” nella scala a 5 punti per la
valutazione dell’efficacia soggettiva.
La sonnolenza è stata la complicanza più comune osservata (11 pazienti), seguita da nausea (7 pazienti). La stipsi osservata nell’80% dei pazienti non è stata rapportata all’uso del farmaco per la
presenza di molteplici cofattori e per l’esistenza del sintomo pregresso rispetto l’uso del farmaco.
Prevenzione e trattamento delle mucositi orali nella pratica clinica sono ancor oggi non soddisfacenti e limitati al solo supporto nutrizionale e alla gestione delle complicanze, tuttavia negli
ultimi anni la conoscenza dei meccanismi fisiopatogenetici e l’avvento di nuovi farmaci per il
dolore ad azione rapida e via di somministrazione differente rispetto quella e.v. e orale hanno
aperto una nuova fase che potrebbe preludere all’applicazione su larga scala di nuovi approcci
terapeutici mirati, finalmente efficaci.
Seppure limitata nelle dimensioni del campione, la nostra esperienza fornisce una prima indicazione per l’utilizzo su ampia scala di fentanil pectina spray nasale nei pazienti con mucositi
gravi e BTcP. Un passo ulteriore potrebbe essere fornito dall’utilizzo preventivo del farmaco allo
scopo di controllare il dolore prevedibile scatenato dal contatto del cibo con la mucosa orale,
allo scopo di mantenere il più possibile la nutrizione del paziente per la via naturale.
II. MUCOSITE
27
Letteratura consigliata
Lennernas B, Hedner T, Holmberg M et al. Pharmacokinetics and tolerability of different doses of fentanyl following sublingual administration of a rapidly dissolving tablet to cancer patients: a new approach to treatment
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Palliative Care. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from
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28
Casi Clinici
Un caso di mucosite orale
Luca Tuccinardi
UOS Terapia del dolore, Ospedale San Gerardo, Monza
Caso clinico
Paziente maschio di 46 anni; con anamnesi positiva per tabagismo e HIV sieropositività. A seguito di comparsa da circa sei-sette mesi di algie al cavo orale accompagnate da disfagia esegue
accertamenti otorinolaringoiatrici e, successivamente, biopsia della lingua; la diagnosi è di carcinoma spinocellulare G3 ulcerato, infiltrante lo stroma e inizialmente il muscolo striato. Peggioramento rapido e progressivo sia della disfagia sia dell’odinofagia. Esegue PET con riscontro
di accumulo di tracciante a livello linguale, in regione sottomentoniera, in regione sovra/retroclaveare di pertinenza linfonodale e in regione sovraclaveare destra.
Per maggiore difficoltà nell’alimentazione, deglutizione e respirazione è eseguita tracheotomia
e successivamente posizionata gastrostomia endoscopica percutanea (PEG). Effettua inoltre risonanza magnetica nucleare (RMN) massiccio facciale e collo: tutta la metà anteriore del collo
appare sede di lesione produttiva a limiti sfumati e irregolari; in sede mentoniera formazione
tondeggiante solida; adenopatie in sede sotto mandibolari sinistra e laterocervicali. In considerazione dell’età, delle comorbilità e delle condizioni generali, è proposto ed eseguito ciclo di
chemioterapia e concomitante radioterapia.
Al primo controllo in ambito di terapia del dolore, il paziente descriveva una sintomatologia algica continua, tipo bruciore, alla lingua e a tutto il cavo orale, allodinia tattile in tutta la regione
del collo sottomandibolare e un numerical rating scale (NRS) =9; non vi era dolore riferito in
altre zone del capo. Si associavano episodi di dolore episodico tipo puntorio, al cavo orale e in
sede sottomentoniera, con valore NRS =10; in corso di radio- e chemioterapia. Presenza di mucosite coinvolgente il cavo orale, con eritema, edema e ulcere, tali da rendere estremamente difficile oltre che l’apertura della bocca, l’assunzione di cibo, farmaci e l’idratazione per os. Terapia
antalgica in corso: oppiodi deboli associati a paracetamolo.
Prontamente è effettuata sostituzione degli oppioidi in corso con buprenorfina transdermica
52,5 mcg/h ogni 3 gg, paracetamolo 1 g tre volte/die, fentanil pectina intranasale 100 mcg 2 erogazioni (1 per narice) per gli episodi intensi di dolore, ripetibili per 3-4 volte/die. Nonostante
ciò, nei follow-up successivi la sintomatologia algica non risulta essere controllata: il dolore di
base si mantiene su valori di NRS alti (NRS =7) come anche l’accesso doloroso episodico (NRS
=10). Si decidono pertanto, nelle settimane successive, potenziamenti della buprenorfina (fino
a 140 mcg/h) e del fentanil pectina intranasale (400 mcg, 2 erogazione per narice al bisogno)
inserimento in terapia di FANS (ibuprofene 600 mg 2 volte/die), oltre al paracetamolo. Questo
approccio, insieme al miglioramento delle condizioni cliniche generali e locali al termine di chemio- e radioterapia (alimentazione semisolida ora possibile attraverso la via orale), corrisponde
a un miglioramento dell’NRS basale (=3) e della componente episodica, con attacchi ben controllati sia come numero sia come durata.
II. MUCOSITE
29
Discussione
Il caso descritto mette in evidenza due elementi di comune riscontro in ambito di terapia antalgica e cure palliative nel paziente oncologico: il dolore oncologico episodico intenso (breakthrough cancer pain, BTcP) e la mucosite orale. Il BTcP è definito come una transitoria
esacerbazione del dolore provato da un paziente che ha relativamente un dolore di fondo stabile
e adeguatamente controllato [1].
Le caratteristiche cliniche di questa particolare forma di dolore possono variare notevolmente
da un individuo a un altro e anche nello stesso individuo. Tuttavia, è generalmente caratterizzato
da una rapida e imprevedibile insorgenza, breve durata ma evento frequente [2].
Può essere classificato sulla base dei seguenti elementi [1]:
•
incidente: in relazione con l’attività motoria (starnuti, tosse, spasmo vescicale ecc.)
•
idiopatica: non associato ad alcuna causa conosciuta
•
end-of-dose: non corrisponde esattamente alla definizione di BTcP, esprimendo uno stato
di analgesia inappropriato.
Il BTcP è associato a notevole morbilità, ridotta funzione fisica, aumento dei livelli di ansia e
depressione e più insoddisfazione per il trattamento con oppioidi. Il controllo del BTcP è complicato, in quanto l’effetto analgesico di una dose di oppioide a lento rilascio può richiedere 3040 minuti, mentre le caratteristiche cliniche e dinamiche del BTcP comportano un’intensità
massima raggiunta molto rapidamente (talvolta in solo 3-5 minuti) [3]. Inoltre gli analgesici a
rilascio prolungato hanno effetti prolungati (3-6 ore) che possono determinare eventi avversi
di sovradosaggio [4].
Gli oppioidi parenterali possono avere un profilo di rapida analgesia, ma non sempre questa
via di somministrazione è disponibile o di agevole utilizzo. Sono cinque, infatti, le caratteristiche del farmaco ideale per il trattamento del BTcP: sufficiente potenza analgesica, rapidità
di azione, effetto di breve durata, effetti collaterali minimi e semplice somministrazione. Le
Linee guida della European association for palliative care (EAPC) indicano che le formulazioni
con fentanil sono più efficaci rispetto a rilascio immediato di morfina orale; questo perché il
fentanil è un potente analgesico, una molecola molto lipofila e a breve durata d’azione, con
metaboliti inattivi [5].
Il fentanil intranasale permette una più veloce analgesia rispetto alla formulazione orale transmucosale. Inoltre, i pazienti con diversi tipi di tumori che ricevono chemio- e/o radioterapia
possono sperimentare mucosite come complicazione di tali trattamenti con un dolore a essa
correlato che può impedire l’assunzione per os non solo di liquidi e cibo, ma anche di farmaci.
La mucosite orale è definita come l’infiammazione e ulcerazione della mucosa orale, ed è una
delle più importanti tossicità indotte dalla chemio- e/o radioterapia [6] (circa l’80% dei pazienti
con tumori della testa e del collo [7]).
La sua presenza ha una serie di implicazioni cliniche nei pazienti con cancro; infatti, sebbene
esponga raramente il paziente al pericolo di vita, lo sviluppo della mucosite orale determina
intenso dolore che si associa a quello determinato dalla patologia oncologica e/o dal BTcP, può
ostacolare la capacità di un soggetto a bere, mangiare, ingoiare e, se progredisce verso stadi più
gravi, aumenta la probabilità di sviluppare infezioni della bocca e/o sistemiche [8]. Tutto ciò
30
Casi Clinici
comporta un peggioramento della qualità di vita, un ostacolo alla conduzione terapeutica ottimale, un aumento dei costi e della durata dell’ospedalizzazione [9].
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III. RADIOTERAPIA
31
Il dolore durante il trattamento radioterapico nei pazienti metastatici
Luigi Marafioti
UOC Radioterapia, Cosenza
Introduzione
La radioterapia è uno dei trattamenti più importanti ed efficaci nel controllo del dolore da metastasi ossee, con una significativa remissione dei sintomi algici nell’80-90% dei casi, e rappresenta anche una delle opzioni nel dolore neuropatico provocato da infiltrazione o compressione
di radici nervose da parte di lesioni neoplastiche, nella compressione midollare e nel controllo
dei sintomi neurologici legati a localizzazioni encefaliche (cefalea, deficit motori e/o sensitivi,
confusione mentale). Il dolore indotto dalla lesione è frequente e di difficile trattamento poiché
spesso si caratterizza per la sua intermittenza e per la natura progressiva. Questo fa sì che, nonostante l’utilizzo di antidolorifici atti al controllo del dolore cronico, il paziente riferisca esacerbazioni transitorie che si verificano a dispetto della terapia utilizzata per controllare il dolore
persistente. Il cosiddetto breakthrough cancer pain (BTcP) si caratterizza per la rapida insorgenza,
la breve durata e la ricorrenza giornaliera.
Tra le opzioni terapeutiche utilizzate nel tempo nei confronti del BTcP il fentanil pectina rappresenta un’arma terapeutica innovativa: questo farmaco infatti sfrutta le proprietà di assorbimento transmucosale e l’effetto della pectina, la quale eroga goccioline che a contatto con gli
ioni calcio presenti nelle secrezioni mucosali modulano il profilo farmacocinetico del fentanil,
garantendo un adeguato raggiungimento della concentrazione plasmatica utile. Abbiamo voluto
valutare l’efficacia del fentanil pectina nel trattamento del dolore acuto intercorrente nei pazienti
anziani che ricevevano una regolare terapia con oppioidi per dolore da metastasi ossee. Obiettivi
secondari sono stati valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’accettazione del farmaco da parte
dei pazienti.
Materiali e metodi
Sono stati arruolati 8 pazienti di età maggiore di 60 anni, con più metastasi ossee documentate e in trattamento regolare nelle precedenti 48 ore con almeno 60 mg/die di morfina orale
o di un oppioide equivalente. La titolazione del farmaco è stata effettuata così come descritto
da Portenoy e colleghi. La valutazione dell’efficacia è stata effettuata mediante la visual analogue scale (VAS), all’inizio dell’episodio e dopo 5 e 15 minuti. Una volta individuato il dosaggio individuale efficace, abbiamo somministrato il farmaco al paziente 10 minuti prima
di effettuare la simulazione, che consisteva nella centratura delle lesioni metastatiche. In
questa procedura, il paziente deve rimanere immobile in posizione supina per almeno 20
minuti circa su un apparecchio radiologico e collaborare: grazie al trattamento antalgico, è
stato possibile effettuare la centratura con la massima precisione e poi il trattamento radioterapico senza far sentire dolore al paziente. In seguito, abbiamo valutato col paziente l’efficacia della terapia antidolorifica impiegando una scala a 4 punti (da 1 = non soddisfatto a
32
Casi Clinici
4 = pienamente soddisfatto). La tossicità nasale e sistemica è risultata assente dopo monitoraggio biochimico e visita specialistica dell’otorino.
Risultati
I dosaggi efficaci raggiunti negli 8 pazienti osservati, con i quali abbiamo trattato gli episodi di
BTcP, sono stati di 100 mcg. I pazienti hanno avuto in media 2 episodi/die di BTcP. La valutazione
dell’efficacia eseguita mediante la scala VAS ha evidenziato un beneficio significativo già a 5
minuti dalla terapia in tutti i pazienti trattati; il farmaco è stato complessivamente ben tollerato
e nessun paziente ha interrotto la terapia per eventi avversi.
Discussione
Il fentanil pectina rappresenta un’importante opzione terapeutica per il trattamento del BTcP,
garantendo al paziente non solo efficacia, ma nel contempo anche tollerabilità e sicurezza.
L’estrema maneggevolezza del farmaco lo rende facilmente utilizzabile anche in particolari setting di pazienti, come quelli anziani, senza necessità di modificare le dosi o l’approccio rispetto
al resto della popolazione. I dati dello studio presentato confermano come il fentanil, grazie alla
presenza della pectina, impiegata come addensante, abbia un assorbimento modulato a livello
locale, che si traduce in un effetto del farmaco corrispondente alla durata dell’evento doloroso
acuto. I dati descritti sono in linea con quanto dimostrato già in studi randomizzati.
Conclusione
Lo studio ha dimostrato non solo la rapidità di efficacia del fentanil pectina, ma anche la sua
maneggevolezza e la sua tollerabilità da parte dei pazienti anziani con dolore acuto intercorrente
già in trattamento con oppioidi per dolore cronico legato alla presenza del tumore. Grazie alle
caratteristiche del farmaco, per questi pazienti in simulazione si può decidere quindi di utilizzare
il fentanil pectina prima della radioterapia, sia per alleviare il dolore sia per rendere il paziente
collaborante durante la seduta radioterapica.
Letteratura consigliata
Greco C, Forte L, Erba P, Mariani G. Bone metastases, general and clinical issues. Q J Nucl Med Mol Imaging
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Dale O, Hjortkjaer R, Kharash ED. Nasal administration of opioids for pain management in adults. Acta Anaesthesiol Scand 2002; 46:759-770
Rubens RD. Bone metastases – the clinical problem. Eur J Cancer 1998; 34:210-213
Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition, prevalence and characterictis. Pain 1990; 41:273-281
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Portenoy RK, Burton AW, Gabrail N et al. A multicenter, placebo-controlled, double-blind, multiple-crossover study
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III. RADIOTERAPIA
33
Gestione della disfagia dolorosa in pazienti in tossicità mucosa
per trattamento radioterapico e radio-chemioterapico
Marco Montanari, Claudia Casanova, Laura Matteucci, Valentina Mazza, Alberto Verlicchi,
Cristina Ianiro, Giorgio Cruciani
UOP Oncologia, Ospedale S. Maria delle Croci, AUSL Ravenna
Introduzione
Il trattamento di radioterapia esclusivo, o in alternativa di radioterapia associata a chemioterapia,
rimane fra gli standard di cura per le neoplasie del distretto della testa e del collo. L’insorgenza
di mucosite, quale tossicità del trattamento intrapreso, si evidenzia nel 90% dei casi, con severità
diversa nel singolo paziente [1]. Tale tossicità va a determinare dolore a livello locale con una
concatenazione di eventi che comprendono la comparsa di progressiva disfagia, riduzione dell’introito calorico e dei liquidi, ospedalizzazione, peggioramento della qualità della vita e riduzione della compliance ai trattamenti.
La sintomatologia dolorosa richiede una terapia medica integrata e complessa che si avvale di
trattamenti locali e di una terapia analgesica sistemica che ha il suo cardine nella terapia oppioide [2]. In questa specifica tipologia di pazienti, il trattamento del dolore cronico fa riferimento all’utilizzo di vie di somministrazione diverse rispetto a quella orale, con predilezione
per la via transdermica e iniettiva.
Il paziente che ottiene un buon controllo di base del dolore va, nella maggioranza dei casi, comunque incontro a episodi di disfagia dolorosa che vanno ricondotti alla categoria del dolore
episodico intenso o breakthrough pain (BTP) con frequente insorgenza di fronte a stimoli prevedibili, riassunti nella Tabella 1.
Cause e stimoli prevedibili
•
Dolore da deglutizione legato alla tossicità cutanea e mucosa in corso di trattamento radioe chemioterapico (disfagia dolorosa)
•
Dolore da deglutizione per presenza di malattia a livello del distretto del trattamento
(disfagia dolorosa)
•
Dolore da posizionamento sul tavolo di radioterapia
•
Dolore legato alle procedure di igiene del cavo orale e/o medicazioni
Tabella 1. Dolore episodico intenso (BTP) nelle neoplasie della testa e del collo
Cause e stimoli non prevedibili
Il trattamento del BTP, negli anni più recenti, ha visto la disponibilità delle formulazioni transmucosali con vie di somministrazione per os e nasale che si sono dimostrate efficaci e generalmente ben tollerate da parte dei pazienti [3-7].
Nel momento in cui le condizioni mediche non rendano percorribile la via per os, il trattamento
34
Casi Clinici
del BTP con formulazioni somministrate per via nasale diventa la scelta ottimale in virtù del rapido assorbimento e del rapido avvio dell’attività analgesica, dell’elevata biodisponibilità e
dell’adeguata efficacia con azione limitata nel tempo.
Materiali e metodi
Nel corso dell’anno 2012 sono stati ricoverati, presso la nostra struttura di degenza ordinaria di
Oncologia, 9 pazienti con tossicità mucosa legata a trattamenti di radioterapia e radio- e chemioterapia eseguita a livello del distretto della testa e del collo. Il trattamento della disfagia dolorosa e degli episodi di BTP, all’ingresso presso la degenza, ha fatto riferimento, per tutti i
pazienti, all’utilizzo della morfina solfato (nei casi in cui rimaneva mantenuta una capacità di
deglutizione) e della morfina per via iniettiva.
L’analisi delle cartelle cliniche ha evidenziato come la volontà di ottimizzare la gestione della
disfagia dolorosa abbia portato, in 4 pazienti, a interrompere il trattamento di premedicazione
con morfina in favore di un oppioide a rapido inizio d’azione quale il fentanil pectina per via
nasale (FPNS), che trova indicazione in tale contesto. L’FPNS risulta, a tutto il 2012 e a oggi,
un farmaco non presente tra quelli disponibili a livello della farmacia del presidio ospedaliero
della nostra struttura e si è provveduto alla sua acquisizione in un’ottica di miglioramento
della qualità della vita del paziente.
La posologia iniziale di FPNS è stata di 100 mcg con titolazione nel primo e secondo giorno
di utilizzo, secondo le indicazioni presenti in scheda tecnica. Il monitoraggio del dolore, degli
effetti collaterali e dei possibili eventi avversi legati ai farmaci oppioidi è realizzato quotidianamente attraverso la cartella clinica medica e di quella infermieristica che si avvalgono di
schede dedicate a tali rilevazioni.
Risultati
Il processo di titolazione di FPNS si è confermato rapido, con definizione della posologia ottimale entro 2 giorni dall’inizio del trattamento (range 100-800 mcg).
Il controllo del dolore, completata la titolazione, è risultato sovrapponibile a quanto ottenuto
con morfina in tutti i casi (visual analogue scale, VAS, range 0-3), con buon controllo della sintomatologia disfagica. Non si sono registrati effetti collaterali di grado moderato o severo o eventi
avversi farmaco-correlati.
Tutti i pazienti hanno proseguito il trattamento con FPNS fino a completa risoluzione degli episodi di disfagia dolorosa e della tossicità mucosa con riferito beneficio in termini di semplicità
di utilizzo, minore invasività del trattamento, rapido inizio d’azione e minore prolungata sonnolenza rispetto a morfina solfato o per via iniettiva.
Discussione
Il trattamento del BTP non può oggi prescindere dall’utilizzo di una molecola oppioide a rapido
inizio d’azione (rapid onset opioid, ROO). La frequente insorgenza di BTP di fronte a stimoli prevedibili, in questa particolare categoria di pazienti, consente una terapia preventiva e una premedicazione che deve svolgere il proprio effetto antalgico massimale nel preciso momento in
III. RADIOTERAPIA
35
cui la crisi dolorosa andrà a manifestarsi. Nel momento in cui la via di somministrazione orale
non risulti percorribile, è opportuno fare riferimento alla via transmucosale nasale. Tutte queste
caratteristiche sono state individuate nel fentanil assunto per via transmucosale, che è risultato
essere efficace, sicuro e ben tollerato nella maggiore parte dei casi [8].
Conclusioni
Il fentanil pectina per via nasale per la sua facilità di utilizzo e la non invasività, unitamente
alla rapidità dell’effetto analgesico e alla possibilità di una rapida titolazione, è una valida opzione per il trattamento del BTP nei pazienti con neoplasia della testa e del collo con tossicità
mucosa.
Bibliografia
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36
Casi Clinici
Trattamento del dolore dei pazienti affetti da carcinoma della regione testacollo post-radioterapia
Claudio Pollastrini
Terapia antalgica, Ospedale san Luca, ASL 2 Lucca
Introduzione
ll breakthrough cancer pain (BTcP) è una esacerbazione transitoria del dolore, di intensità moderata-elevata, insorgente sia spontaneamente sia a seguito di fattori scatenanti, in pazienti con
dolore di base controllato già con oppioidi around the clock.
Il BTcP viene distinto in idiopatico, o spontaneo, e incidente; quest’ultimo può essere volontario,
involontario o procedurale. Le caratteristiche del BTcP sono, la comparsa improvvisa, l’intensità
elevata, la breve durata (in media circa 30 minuti) e la ripetitività nell’arco della giornata. Il trattamento di questo tipo di dolore, richiede farmaci rapidamente efficaci, facilmente somministrabili e di durata d’azione relativamente breve. Attualmente, il farmaco più adatto per il
controllo del BTcP sembra essere il fentanil nelle sue diverse formulazioni.
Le terapie radianti associate a chemioterapia risultano essere il presidio terapeutico per le neoplasie della regione del distretto cervico-facciale. Tali terapie portano a un beneficio in termini
di sopravvivenza, ma sono gravate da effetti tossici legati soprattutto alla radioterapia, come le
mucositi, con algie a sede locale, disfagia associata, calo ponderale per ridotto apporto nutritivo,
peggioramento della qualità di vita. Il trattamento della mucosite necessita di un approccio individualizzato, con strategie atte a risolvere il dolore locale e farmaci per via sistemica, l’utilizzo
di sciacqui con miscele di anestetici locali, antiacidi e antinfiammatorio con morfina orale. Per
via sistemica l’uso di oppioidi, di antinfiammatori e gabapentinoidi non risulta essere risolutivo
nella complessità dei casi per la copertura del dolore di tipo disfagico.
Materiali e metodi
Nel periodo tra gennaio 2012 e agosto 2013 abbiamo seguito in ambulatorio di terapia antalgica
presso il nostro ospedale 8 pazienti, portatori di eteroplasia del distretto cervico-facciale (carcinomi del faringe, del laringe) trattati, in uno stadio avanzato della loro malattia, con chemio- e
radioterapia associata. Tutti i pazienti eseguivano toilette giornaliera del cavo orale con sciacqui
con collutorio, come profilassi e trattamento standard della mucosite; tutti i pazienti avevano
una copertura antalgica con oppioidi, alcuni con fentanil transdermico 25-50 mcg/h e alcuni
con ossicodone 20-40 mg/die. I pazienti che, nonostante il trattamento di base con oppioidi, riferivano disfagia dolorosa con un valore superiore a 4 (numerical rating scale, NRS), venivano
indirizzati all’utilizzo di fentanil pectina spray nasale.
Il trattamento iniziale con fentanil pectina spray nasale era di 100 mcg in una narice, con la possibilità di ulteriore somministrazione di altri 100 mcg nell’altra narice in caso di insufficiente
copertura del BTcP, tale procedura non doveva superare 3 volte/die, per il controllo del dolore di
tipo disfagico legato all’alimentazione per os. In alcuni pazienti il dosaggio di fentanil nasale è
stato aumentato a 200 o 400 mcg per raggiungere un livello soddisfacente di controllo del dolore.
III. RADIOTERAPIA
37
Raggiunta la dose efficace per il paziente, si è controllato dopo circa 3 settimane l’utilizzo del
fentanil nasale, rilevando non più di tre episodi di BTcP nell’arco della giornata.
Il dosaggio di fentanil pectina spray nasale veniva adeguato alle esigenze del paziente in base al beneficio e tollerabilità. L’efficacia del trattamento era dato dal sollievo, in termini di riduzione del dolore
del 50% e dell’entità del BTcP: ciò comportava un miglioramento della qualità di vita, riposo soddisfacente, relazioni affettive migliorate, possibilità di compiere azioni quotidiane altrimenti negate.
La valutazione del controllo del dolore veniva eseguita con annotazione del scala numerica del
dolore, riportata su apposita tabella, in base alla quale decidevamo di adeguare la terapia antalgica
di base e la copertura del BTcP. Per qualcuno alla prima somministrazione di fentanil pectina
spray nasale, venivano segnalati episodi di confusione, successivamente tollerati dai pazienti
con difficoltà di deglutizione, tenendo conto dei benefici ottenuti.
Dalla nostra osservazione, nessun paziente ha interrotto il trattamento radioterapico dopo aver
raggiunto la dose efficace individuale, considerando che l’eziologia del dolore in pazienti affetti
da carcinoma del distretto cervico-facciale è multifattoriale, con discreta componente neuropatica. Inoltre dopo trattamento radioterapico la genesi del dolore era riferita a riacutizzazione
di natura nocicettiva, legata alla tossicità del trattamento radioterapico stesso. Un trattamento
farmacologico adeguato è di fondamentale importanza per coprire il dolore cronico, rimane
però una necessità di gestire il BTcP con farmaci adeguati: in questi casi si è rilevata l’importanza
dell’utilizzo del fentanil pectina spray nasale per controllare tale dolore. Il sistema di erogazione
nasale con pectina si è dimostrato efficace, in termini di rapidità e compliance, in pazienti che
necessitano di terapia polifarmacologica, considerando altresì la diffusa e intensa alterazione
della mucosa orale legata alla patologia sofferta e alle conseguenze della radioterapia subita.
Conclusioni
Dobbiamo concludere che, in pazienti con patologie tumorali del distretto cervico-facciale, il
fentanil pectina spray nasale risulta essere, per la nostra esperienza, farmaco adeguato a coprire
tanto il BTcP, in termini sia di rapidità di azione sia di tollerabilità, quanto le conseguenze dei
trattamenti chemio- e radioterapici subiti. La nostra osservazione di alcuni casi di pazienti portatori di carcinoma della regione capo-collo con BTcP post-radioterapia ha mostrato infatti che
i soggetti hanno efficacemente controllato il dolore con tale ausilio farmacologico.
Letteratura consigliata
Portenoy RK, Bruns D, Shoemaker B et al. Breakthrough pain in community-dwelling patients with cancer pain
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38
Casi Clinici
Utilità clinica del fentanil per via nasale nel controllo del BTcP nei pazienti con
mucosite di grado moderato-grave in trattamento radio- e chemioterapico
Andrea Rocchi
UO Oncologia clinica, Arcispedale S. Anna, Ferrara
Introduzione
Il dolore oncologico episodico intenso, o breakthrough cancer pain (BTcP) è una transitoria riacutizzazione del dolore che colpisce pazienti oncologici già in trattamento cronico con oppioidi:
insorge rapidamente con intensità severa, generalmente con una durata media di 30 minuti. Il
trattamento farmacologico si attua con oppioidi a rilascio rapido (rapid onset opioid, ROO) e di
breve durata, a una dose equivalente al 10-15% della dose giornaliera [1].
Il fentanil è un potente agonista dei recettori mu, disponibile sia in cerotti transdermici per il
trattamento del dolore cronico sia nella formulazione a rilascio transmucosale orale per il trattamento degli episodi acuti. Di recente è stata introdotta la formulazione di fentanil in formulazione spray nasale, alternativa alla via transmucosale, che viene assorbita molto rapidamente
attraverso la mucosa nasale. Il fentanil include tra gli eccipienti la pectina, che determina la formazione di un gel sulla mucosa nasale con modulazione della diffusione del principio attivo.
Con ciò si limita il picco di concentrazione plasmatica, consentendo però di raggiungerlo nel
tempo utile per ridurre velocemente l’attacco di dolore episodico. Questa nuova formulazione
nasale rappresenta un’alternativa terapeutica per i pazienti che non possono utilizzare la via
orale, in particolare se affetti da nausea, vomito, sindrome della bocca secca. È particolarmente
utile in caso di mucosite di grado moderato-grave correlata al trattamento radioterapico nei pazienti affetti da tumori del distretto cervico-cefalico, a cui spesso è associato dolore che limita
l’assunzione di cibo, bevande e farmaci orali.
In tale circostanze, un farmaco antidolorifico di comprovata efficacia e potenza come il fentanil pectina, bypassando la somministrazione orale, può essere una valida soluzione per la gestione del BTcP
e per il controllo del dolore incidentale legato all’assunzione di cibo o al trattamento radioterapico.
Di seguito si riportano tre casi relativi all’uso di tale formulazione di fentanil per via nasale.
Caso clinico 1
Uomo di 52 anni; in anamnesi forte fumatore (1 pacchetto/die), sottoposto a svuotamento laterocervicale sinistro, tonsillectomia sinistra, biopsia random della base lingua, del seno piriforme
sinistro e rinofaringe per 2 metastasi da carcinoma squamocellulare a partenza ignota
(TxpN1M0). Trattato con radioterapia adiuvante (previsti 66 Gy totali in 30 sedute su sedi di
malattia e sedi ad alto rischio) in associazione a cisplatino 40 mg/m2 settimanale. Dopo 10 sedute
(22 Gy totali), si registra la comparsa di mucosite di grado 3, con conseguente disfagia completa
per cui il paziente ha necessitato di nutrizione enterale totale. Per dolore con intensità NRS (numerical rating scale) =8, trattato con fentanil transdermico (50 mcg/h) e morfina solfato (10 mg)
per os per il controllo del BTcP sostituito dopo 2 giorni da fentanil pectina (400 mcg) spray nasale
per la difficoltà alla deglutizione. Dopo 4 giorni il dolore risulta pari a NRS 4, con un massimo
III. RADIOTERAPIA
39
di 3 episodi di BTcP (NRS =6) controllati con fentanil con beneficio dopo mediamente 20 minuti
dall’assunzione (range 15-30 minuti) e senza necessitare di una seconda dose. Il paziente ha
terminato il programma radioterapico, il dolore è progressivamente calato fino alla sospensione
del fentanil transdermico dopo 30 giorni.
Caso clinico 2
Maschio di 45 anni; in anamnesi pregresso abuso di sostanze stupefacenti e alcol, cirrosi epatica
HCV-correlata, forte fumatore (2 pacchetti/die), sottoposto a intervento di emiglossectomia sinistra, svuotamento laterocervicale sinistro, tracheotomia e impianto di gastrostomia percutanea
endoscopica (PEG) per carcinoma squamocellulare della lingua mobile (pT4 pN0). Viene trattato
con radioterapia adiuvante (previsti 66 Gy totali in 30 sedute su sedi di malattia e sedi ad alto
rischio) in associazione a cisplatino 40 mg/m2 settimanale. Dopo 7 sedute (15,4 Gy totali) comparsa di mucosite di grado 3, con conseguente disfagia completa per cui il paziente ha necessitato di nutrizione enterale totale.
Per dolore NRS =7 viene trattato con ossicodone + naloxone 60 mg/die (dose massima raggiunta
dopo 7 giorni di titolazione in regime di assistenza domiciliare) e morfina solfato 10 mg per os per
il controllo del BTcP sostituito dopo 1 giorno con fentanil pectina (400 mcg) per vomito e agitazione.
Dopo 10 giorni il dolore si riduce a NRS =3, con un massimo di 3 episodi di BTcP (NRS =6)
controllati con fentanil per via nasale dopo mediamente 30 minuti dall’assunzione (range 2040 minuti) senza comparsa di effetti collaterali, sintomi da astinenza o da sovradosaggio. Dopo
30 giorni dal termine della radioterapia ripresa dell’alimentazione per os, dopo 40 giorni ha sospeso ossicodone + naloxone, dopo 21 giorni dall’ultima somministrazione di fentanil pectina
(400 mcg) senza alcun sintomo da sospensione.
Caso clinico 3
Maschio di 64 anni, in anamnesi cardiopatia ischemica cronica, pregresso IMA, ex fumatore (1
pacchetto/die per 20 anni), sottoposto a intervento di tonsillectomia destra e svuotamento laterocervicale destro per carcinoma squamocellulare della tonsilla (pT2 pN2). Trattato con radioterapia adiuvante (previsti 66 Gy totali in 30 sedute su sedi di malattia e sedi ad alto rischio)
in associazione a cisplatino 40 mg/m2 settimanale. Dopo 23 sedute (50,6 Gy totali) comparsa
di mucosite di grado 2 e disfagia G2 senza necessità di nutrizione enterale totale.
Per dolore (NRS =6) si prescriveva fentanil transdermico (12 mcg/h), ma persisteva un dolore
incidentale (NRS =8) durante l’assunzione di cibo per cui il paziente assumeva 30 minuti prima
del pasto fentanil pectina (100 mcg) per via nasale con conseguente possibilità di assumere regolarmente il pasto (erano stati inefficaci l’incremento del fentanil transdermico e morfina solfato per os). Dopo 7 giorni dal termine della radioterapia, ripresa l’alimentazione regolare, si
sospende il fentanil pectina e dopo 14 giorni anche il fentanil transdermico.
Discussione
Uno studio di farmacocinetica ha confrontato fentanil pectina con fentanil citrato oromucosale
in 16 volontari sani. Dopo la somministrazione di una singola dose, fentanil pectina è stato as-
40
Casi Clinici
sorbito più rapidamente e ha raggiunto livelli di picco plasmatico entro 15-21 minuti, rispetto
ai 90 minuti impiegati dal fentanil oromucosale [2]. Fentanil pectina, rispetto alla soluzione
orale di morfina, ha avuto un vantaggio significativo nella differenza dell’intensità del dolore
15 minuti dopo l’inalazione rispetto al basale (3,02 vs 2,69). La percentuale di episodi in cui si
è ottenuto un sollievo dal dolore clinicamente significativo è stato superiore con fentanil spray
sia dopo 15 sia dopo 30 minuti [3].
La mucosite e la xerostomia sono effetti collaterali frequenti della radioterapia sul distretto cervico-cefalico e ostacolano l’uso di formulazioni di fentanil transmucosale. In caso di mucosite
di grado moderato-grave lo spray intranasale sembra essere il trattamento più adeguato [4]. Il
dolore, anche se discretamente controllato dalla terapia cronica di base, può rendere difficile
anche aprire la bocca, parlare, bere o deglutire la saliva, e di conseguenza anche alimentarsi;
quindi l’uso del fentanil pectina spray nasale, somministrato 30 minuti prima dell’assunzione
del cibo, ha aiutato a raggiungere il controllo di tale dolore prevedibile [5].
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IV. TERAPIA DI BASE
41
Due casi di gestione del dolore cronico in pazienti oncologici
Raffaele Addeo
Ospedale S. Giovanni di Dio, Frattamaggiore (NA)
Caso clinico 1
Anamnesi
Il caso clinico fa riferimento a un paziente di 69 anni con diagnosi di carcinoma squamoso del
seno mascellare destro, già trattato un anno prima con intervento chirurgico di maxillectomia
destra, seguito da chemio-radioterapia concomitante adiuvante. A maggio 2012 il paziente terminava il trattamento chemio radiante e dopo un mese praticava una TC di restaging da cui non
risultava malattia misurabile né valutabile.
Dopo un periodo di circa tre mesi il paziente riferiva sintomatologia algica in corrispondenza
dell’arcata dentaria di destra. Una TC di restaging evidenziava la presenza di una lesione eteroplasica a partenza dalla lamina etmoidale mediana che si estendeva sia lateralmente, infiltrando
il palato duro omolaterale, sia in alto, infiltrando il pavimento dell’orbita.
Esame obiettivo e iter diagnostico
Il paziente è giunto alla nostra osservazione nel corso di un programma di follow-up. La TC del
distretto cervico-cefalico ha messo in evidenza la recidiva locale di malattia. La natura maligna
della lesione è stata accertata ricorrendo a un prelievo di cellule con ago sottile (fine-needle aspiration biopsy, FNAB) e successivo esame citologico. All’esame obiettivo, il paziente riferiva forte
dolore che, valutato con numerical rating scale (NRS a 11 punti) risultava pari a 8/10. Il paziente
non riferiva disfagia, calo ponderale o disturbi visivi. All’ispezione, la cute sovrastante la lesione
appariva iperemica e fortemente dolente.
Terapia e successivo decorso clinico
L’approccio al paziente è stato di tipo multidisciplinare, dal momento che più specialisti hanno
contribuito alla decisione terapeutica. La priorità è stata data al trattamento del dolore e si è deciso
di impiegare un oppiaceo forte a dosi medio/alte. Abbiamo adoperato l’ossicodone per os al dosaggio
di 20 mg ogni 12 ore, per un totale di 40 mg/die. L’attenta anamnesi ha poi rivelato la presenza di
episodi parossistici di dolore della durata di pochi secondi, spesso scatenati dallo sfregamento della
cute. Inoltre il paziente riferiva, in corrispondenza della lesione, formicolii e parestesie. Tali sintomi
hanno indotto l’équipe multidisciplinare ad associare, alla terapia di base con ossicodone, anche un
farmaco a rapido rilascio per il dolore episodico intenso, o breakthrough pain (BTP) e un farmaco
agonista del neurotrasmettitore GABA, per fronteggiare la componente neuropatica del sintomo.
Il fentanil transmucosale alla dose di 100 mcg, somministrato al bisogno, è stato il farmaco scelto
per il controllo del BTP. Per il controllo della componente neuropatica, il farmaco scelto è stato il
pregabalin, alla dose iniziale di 75 mg ogni 12 ore.
A scopo citoriduttivo, al paziente è stato somministrato trattamento chemioterapico, impie-
42
Casi Clinici
gando l’associazione di cisplatino + 5-fluorouracile + cetuximab alle dosi standard. Il controllo
del dolore è stato ottimale, dal momento che lo stesso è stato riferito pari a 3/10 alla scala NRS,
ed è coinciso con un miglioramento del performance status. Inoltre, all’esame obiettivo, è stata
notata la scomparsa dell’area iperemica in corrispondenza della guancia di destra. Una TC di
restaging ha evidenziato una risposta parziale al trattamento con netta riduzione della lesione.
Data l’efficacia di entrambi i trattamenti, si è quindi deciso di continuare sia la chemioterapia a dosi
standard sia la terapia antalgica. Tuttavia, dopo circa un mese di terapia, il paziente ha iniziato a lamentare peggioramento del dolore, che a un controllo clinico risultava pari a 6/10 (NRS), e difficoltà
alla masticazione. Al paziente è stata prescritta una TC di restaging in anticipo rispetto alla tempistica
prevista e da tale esame è risultata evidente una netta progressione loco regionale di malattia. Il team
multidisciplinare ha quindi deciso di impiegare una chemioterapia di seconda linea a base di metotrexate, alla dose di 30 mg/m2 a cadenza settimanale associato a gemcitabina, alla dose di 1000 mg/m2,
somministrata i giorni 1 e 8 di ogni ciclo. La terapia antalgica è stata modificata incrementando sia
le dosi di ossicodone, fino a 40 mg ogni 12 ore, sia di fentanil, da 100 mcg a 200 mcg.
La dose di pregabalin è stata invece mantenuta costante. Dopo due settimane di terapia, il controllo del dolore è risultato soddisfacente, dal momento che il paziente riferiva un notevole calo
dello stesso (da 6/10 NRS a 2/10). Dopo un mese di terapia, il paziente non riferiva più dolore
ma lamentava la comparsa di vomito e sintomi neurologici, quali vertigine e diplopia. Dato il
controllo ottimale del dolore, la decisione è stata quella di ridurre le dosi di ossicodone e di fentanil, lasciando inalterate quelle di pregabalin. Il controllo del sintomo è stato ottimale fino alla
successiva TC di restaging che ha evidenziato stabilità di malattia. Il paziente sta attualmente
continuando il trattamento chemioterapico di seconda linea e il controllo del dolore è eccellente
data l’assenza di effetti collaterali di rilievo.
Discussione
Il dolore è un sintomo quasi costante nel paziente oncologico e i tumori squamosi del distretto cervico-cefalico sono tra le neoplasie che più spesso si accompagnano a tal sintomo. Le spiegazioni di
questo fenomeno sono numerose. Il motivo principale risiede senz’altro nella presenza del tumore
che comprime ed erode le strutture circostanti. Tuttavia l’intervento chirurgico e la radioterapia, che
spesso fanno parte dell’iter terapeutico di tali pazienti, possono contribuire alla comparsa del dolore
danneggiando le guaine nervose e alterando l’irrorazione ematica e il deflusso linfatico. Il trattamento
deve comprendere il debulking della lesione e l’impiego di farmaci antidolorifici. Nel caso in questione,
il trattamento chemioterapico era l’unica opzione, essendo il paziente ritenuto inoperabile alla recidiva e avendo già praticato una dose elevata di radioterapia in quel distretto anatomico.
In riferimento alla terapia antalgica, le attuali raccomandazioni terapeutiche consigliano di valutare l’intensità del dolore, la presenza di componente neuropatica e la presenza di BTP. Nel
caso in questione ci è sembrato opportuno iniziare con un oppiaceo forte somministrato per os
e l’ossicodone rappresenta uno dei farmaci più maneggevoli, dato il gran numero di formulazioni disponibili, che consentono quindi una variazione anche minima del dosaggio.
Il fentanil, dato il suo rapido assorbimento transmucosale che si traduce in una celere azione, è il
farmaco più impiegato per il trattamento del BTP. Le Linee guida consigliano di valutare attenta-
IV. TERAPIA DI BASE
43
mente il numero delle assunzioni di fentanil, dal momento che un numero di somministrazioni
uguale o superiore a 4 volte/die è indice di un controllo non ottimale con la terapia antidolorifica di
base. L’incremento dell’ossicodone, da 40 a 80 mg/die, è stato necessario in considerazione della
progressione di malattia che quasi sempre, come nel caso in questione, si traduce in un peggioramento della sintomatologia algica. L’incremento dell’ossicodone ha attenuato il sintomo, a prezzo
però di un incremento degli effetti collaterali che, a dosi così sostenute, si manifestano con frequenza.
Da quanto osservato si evince che la terapia antalgica nel paziente oncologico non può prescindere dal controllo della malattia neoplastica e dall’attenta valutazione delle caratteristiche del dolore stesso.
Letteratura consigliata
Takase H, Sakata T, Yamano T et al. Advantage of early induction of opioid to control pain induced by irradiation
in head and neck cancer patients. Auris Nasus Larynx 2011; 38:495-500
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Caso clinico 2
Anamnesi
Si riporta il caso di una paziente di anni 58 con adenocarcinoma del pancreas in stadio avanzato.
Data la sintomatologia inizialmente lieve, la paziente ha richiesto la consulenza medica specialistica solo in fase avanzata di malattia, per cui non è stato possibile offrire alla stessa il trattamento chirurgico standard. Le cure del caso sono rientrate, quindi, in un programma di
palliazione comprendente la chemioterapia esclusiva e la terapia di supporto.
Esame obiettivo e iter diagnostico
A dicembre 2012, la paziente giungeva alla nostra attenzione riferendo inappetenza, nausea e
perdita di peso importante, circa 8 kg negli ultimi due mesi, associata a dolore epigastrico irradiato alla colonna dorsale. All’esame obiettivo si notava ipotrofia muscolare di grado moderato,
con evidenti segni di disidratazione della cute e delle mucose. L’attento esame obiettivo delle
sclere mostrava subittero. Il sintomo più invalidante, riferito dalla paziente, era comunque il
dolore, che veniva descritto come continuo con picchi irregolari che avvenivano durante il
giorno ed erano stimolati dalla postura e dal contatto della cute dell’addome con gli indumenti.
All’esame emocromocitometrico era presente anemia lieve (9,30 g/dl), ipoalbuminemia (2,3
g/dl), iperbilirubinemia coniugata (4,3 mg/dl), notevole iperamilasemia e leucocitosi neutrofila
(23.000 WBC con neutrofili pari all’81%). Il dosaggio dei marker tumorali evidenziava un incremento notevole dell’antigene carcinoembrionario (carcinembryonic antigen, CEA) che risultava
44
Casi Clinici
pari a 18,67 mg/dl e del CA19-9, che era pari a 5340 UI/dl. Alla paziente veniva prescritta una
TC addome superiore e pelvi con mdc per l’inquadramento diagnostico e l’eventuale giudizio
di operabilità. Dal referto, tuttavia si evinceva la presenza di grossa eteroplasia a partenza dalla
testa del pancreas che comprimeva senza infiltrare il dotto coledoco in più punti, e si estendeva
posteriormente nel retroperitoneo comprimendo e infiltrando massivamente la vena mesenterica superiore. Erano inoltre presenti linfoadenopatie peri-pancreatiche diffuse e due lesioni
epatiche, entrambe al V segmento, delle dimensioni massime di 3 cm.
L’iter diagnostico veniva poi concluso con una biopsia TC guidata della lesione pancreatica che confermava la natura maligna della stessa. Al termine delle procedure previste, veniva posta diagnosi di
adenocarcinoma della testa del pancreas scarsamente differenziato (G3), stadio clinico cT4 N1 M1.
Terapia e successivo decorso clinico
Data l’estensione loco-regionale della malattia, nonché la presenza di metastasi epatiche, l’approccio chirurgico è stato escluso, propendendo per una strategia palliativa. Per il controllo della malattia,
alla paziente è stata somministrata chemioterapia secondo il seguente schema: gemcitabina alla
dose di 1000 mg/m2 somministrata il giorno 1 associata a oxaliplatino alla dose di 100 mg/m2 il
giorno 2, ciclo ripetuto ogni 15 giorni. Alla chemioterapia è stata poi associata la terapia antalgica.
L’attenta anamnesi ha rivelato la presenza di dolore d’intensità elevata (9/10 della scala NRS), continuo, ma esacerbato da stimoli tattili (allodinia). Era quindi plausibile che alla componente somatica
e viscerale del dolore si associasse anche una componente neuropatica. Era inoltre presente, anche
più volte al giorno, BTP, spesso spontaneo ma a volte evocato da stimoli, soprattutto tattili.
La decisione terapeutica è stata quella di associare a un oppiaceo forte un agonista GABA-ergico
per il controllo della componente neuropatica. Il controllo del BTP rivestiva un ruolo preminente
dal momento che tale sintomo era il più temuto dalla paziente e di gran lunga il più invalidante.
Lo schema terapeutico antidolorifico comprendeva quindi: idromorfone alla dose di 32 mg ogni
24 ore e pregabalin alla dose di 75 mg ogni 12 ore, cui poi vi era da associare fentanil pectina
transmucosale, somministrato per via nasale, al bisogno alla dose di 100 mcg. Dopo due settimane, il controllo del dolore era ottimale e la paziente riferiva un dolore d’intensità massima
pari a 3/10, con scomparsa del BTP.
Dopo altri due mesi, alla paziente veniva praticata una TC di restaging che evidenziava una lieve
regressione della lesione pancreatica con stabilità delle metastasi epatiche, mentre il controllo
del dolore risultava ancora eccellente (NRS 2/10). La paziente, inoltre, recuperava il peso corporeo e i segni di malnutrizione scomparivano quasi del tutto. Il successivo restaging, avvenuto
sempre con TC torace, addome e pelvi, evidenziava una stabilità di malattia e il controllo del
dolore risultava ancora buono. Tuttavia, la paziente iniziava a lamentare la comparsa di nausea,
talvolta seguita da episodi di vomito. La nostra decisione è stata quindi di controllare il sintomo
nausea, somministrando alla paziente granisetron al dosaggio di 2 mg/die per 5 giorni consecutivi. Dopo circa una settimana, si decideva di ridurre lievemente il dosaggio dell’idromorfone
da 32 a 24 mg/die e, dopo una settimana, a una rivalutazione clinica, il controllo del dolore risultava
comunque ottimale (NRS 3/10). Dopo 6 cicli complessivi di chemioterapia (oxaliplatino + gemcitabina), si decideva di continuare con sola gemcitabina, somministrata settimanalmente a dosaggio
IV. TERAPIA DI BASE
45
ridotto, e a cicli di 4 settimane. Dopo circa un mese, tuttavia, la sintomatologia algica peggiorava
e la paziente lamentava nuovamente episodi di BTP. La decisione condivisa è stata quindi quella
di incrementare nuovamente l’idromorfone, aumentare la dose serale del pregabalin a 150 mg e
raddoppiare il dosaggio di fentanil al bisogno (200 mcg a ogni somministrazione).
Al successivo controllo clinico avvenuto due settimane dopo, la paziente riferiva notevole miglioramento del dolore di base (2/10 vs 6/10) e scomparsa del BTP, a prezzo però della comparsa
di stipsi ostinata. La nostra decisione è stata di mantenere inalterati i dosaggi dei farmaci antidolorifici, consigliando alla paziente di assumere farmaci stimolanti la motilità intestinale, come
il lattulosio. Attualmente la paziente continua la monochemioterapia con gemcitabina così come
la terapia antalgica con idromorfone (24 mg/die), pregabalin (75 mg al mattino e 150 mg la sera)
e fentanil transmucosale nasale (200 mcg al bisogno).
Discussione
L’adenocarcinoma del pancreas è spesso, durante la fase iniziale della sua storia clinica, una patologia paucisintomatica. I sintomi, più o meno specifici, iniziano a manifestarsi in fase avanzata
e, non di rado, quando la patologia ha già dato metastasi a distanza. Il dolore è un sintomo molto
frequente e può essere estremamente invalidante. La genesi del dolore è di tipo multifattoriale,
ma è opinione comune che essa derivi soprattutto dall’infiltrazione massiva dei fasci nervosi del
retroperitoneo, provenienti in gran parte dal ganglio celiaco. Il dolore, nel paziente affetto da adenocarcinoma del pancreas, ha spesso una componente neuropatica e l’associazione di un oppiaceo
forte, quale è l’idromorfone, e di un agonista GABA-ergico è in grado di controllare tutte le componenti del dolore stesso. La decisione di iniziare subito con entrambi i farmaci a dosi medio/alte
deriva dall’intensità del sintomo percepito dalla paziente (9/10). Infine, è fondamentale il controllo
del BTP dal momento che tale sintomo è spesso il più invalidante e temuto dai pazienti. Da quanto
detto, si evince che la triplice associazione oppiaceo forte, agonista GABA e fentanil a rapido rilascio al bisogno dovrebbe sempre essere presa in considerazione in pazienti con tale diagnosi.
Data la prognosi, in ogni caso, severa della malattia in questione, bisogna prendere sempre in
considerazione l’ipotesi che la terapia antalgica somministrata possa non essere più sufficiente
a sedare il sintomo, per via dell’inevitabile progressione di malattia. Dal momento che la terapia in questione è di semplice esecuzione e praticabile a domicilio, l’atteggiamento terapeutico più razionale dovrebbe essere volto a incrementare progressivamente le dosi dei tre farmaci
fino a che il sintomo sia sotto controllo e gli effetti collaterali non impattino notevolmente sul
performance status del paziente. L’inevitabile progressione di malattia e il conseguente peggioramento del dolore deve, in questi pazienti, essere fronteggiato con metodiche più invasive
e impegnative come la radioterapia a scopo antalgico o tecniche di blocchi selettivi.
Letteratura consigliata
Saif MW. Palliative care of pancreatic cancer. Highlights from the “2011 ASCO Annual Meeting”. Chicago, IL,
USA; June 3-7, 2011. JOP 2011; 12:355-357
Fazal S, Saif MW. Supportive and palliative care of pancreatic cancer. JOP 2007; 8:240-253
Cho YD. Supportive care for symptom relief in pancreatic cancer. Korean J Gastroenterol. 2008; 51:119-126
Huggett MT, Pereira SP. Diagnosing and managing pancreatic cancer. Practitioner 2011; 255:21-2-3
46
Casi Clinici
Ruolo del fentanil pectina nel trattamento del dolore da cancro
Giorgio Astara
Struttura Complessa di Oncologia medica
Azienda Ospedaliero Universitaria di Cagliari
Caso clinico 1
Uomo di 66 anni, affetto da adenocarcinoma del polmone con metastasi linfonodali e ossee (D10,
L2, L3). Il tumore polmonare non presenta mutazioni attivanti di EGFR (epithelial growth factor
receptor) e riarrangiamento di ALK (anaplastic lymphoma kinase). All’osservazione presenta VAS
(visual analogue scale) di intensità 5 e frequenza 5, con un numero di episodi di breakthrough pain
(BTP) pari a 5/die. Viene utilizzato il quality of life questionnaire-core30 lung cancer13 (QLQ-C30
LC13) [1] e un diario clinico della qualità del sonno sotto trattamento con paracetamolo 3 g/die.
La qualità del sonno è definita cattiva dal paziente, con risvegli frequenti e difficoltà a riprendere
sonno per il dolore legato al movimento. Inizia chemioterapia con doppietta includente cisplatino
+ pemetrexed. La terapia del dolore viene così modificata: dopo titolazione rapida con morfina,
che porta a proporre un dosaggio giornaliero pari a 50 mg/die e.v., si posiziona fentanil transdermico 25 mcg + 12,5 mcg/h ogni 72 ore [2], associando fentanil pectina spray nasale 100 mcg per
il trattamento degli episodi di BTP [3], principalmente collegati al movimento e al ponzamento.
Viene somministrata radioterapia esterna sulle lesioni scheletriche (20 Gy in 5 frazioni 1 campo
posteriore). Dopo valutazione odontoiatrica inizia anche acido zoledronico 4 mg/die q28 [4].
Dopo due cicli di chemioterapia si procede a vertebroplastica percutanea della lesione di D10.
In questa fase il diario clinico rivela un miglioramento della qualità del sonno con un solo risveglio notturno. La quality of life (QOL) misurata tramite l’item globale del QLQ-C30 LC13
presenta un miglioramento del 25%.
Al quarto ciclo chemioterapico il paziente viene rivalutato con TC con riscontro di RP sulla lesione primitiva e stabilità sui secondarismi linfonodali e ossei. Inizia mantenimento con pemetrexed in monoterapia.
Al secondo ciclo di mantenimento, si evidenzia una recrudescenza della sintomatologia dolorosa
di base per cui viene incrementato il dosaggio del cerotto a 75 mcg/h e dopo una settimana,
per il riscontro della ricomparsa del dolore al terzo giorno, si modifica la frequenza di cambio
del cerotto da 72 a 48 ore. Gli episodi di BTP, due al giorno, sono controllati efficacemente da
fentanil pectina 100 mcg. Attualmente il paziente è in buon compenso antalgico e sta ricevendo
il sesto ciclo di mantenimento con pemetrexed.
Bibliografia
Bergman B, Aaronson NK, Ahmedzai S et al. The EORTC QLQ-LC13: a modular supplement to the EORTC
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IV. TERAPIA DI BASE
4.
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in patients with recurrent breakthrough pain. J Pain Symptom Manage 2013. pii: S0885-3924(13)00480-6
[Epub head of print]
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reossification of osteolytic bone metastases. Gan To Kagaku Ryoho 2013; 40(7):871-875
Caso clinico 2
Donna di 74 anni, affetta da carcinoma mammario con metastasi ossee. Mai sottoposta a screening senologico. Consulenza oncologica per estesa neoformazione ulcerata a livello della mammella destra. Segue ricovero durante il quale vengono eseguiti:
Biopsia mammella destra. L’esame istologico (EI n. B.9041/2010) documenta: “Carcinoma
duttale infiltrante, moderatamente differenziato, a localizzazione dermica, angioinvasivo (G2).
Assetto recettoriale delle cellule neoplastiche: recettore estrogeni positività >90%; recettore
progesterone positività >90%; c-erb B2 positività di membrana debole e incompleta (1+). Indice
di proliferazione cellulare Ki67 (MIB-1) positività 30%”.
TC torace-addome-pelvi con mdc. “Torace: eteroplasia mammaria destra ulcerata (97x62x78
mm) che raggiunge posteriormente il muscolo grande pettorale in assenza di sicuro piano di
clivaggio: concomitanti, omolateralmente, multiple linfoadenopatie ascellari e peri-pettorali,
parzialmente colliquate tendenti alla confluenza, del diametro massimo di 54 mm. Si rileva la
presenza di alcuni noduli di verosimile natura secondaria localizzati, rispettivamente, nel segmento anteriore del lobo inferiore destro (7 mm) e nel segmento lingulare inferiore (27 mm).
Addome-pelvi: utero di dimensioni aumentate e struttura fortemente disomogenea per grossolano ispessimento dell’endometrio di verosimile natura eteroplasica. Si segnala addensamento osseo in corrispondenza dell’emisezione sinistra di D6 e osteosclerosi nell’emisezione
sinistra di L5, sospettate essere sedi di secondarismo”.
La paziente presenta dolore scheletrico, VAS di intensità 2 e frequenza 2, per cui viene avviata
una terapia antalgica con paracetamolo.
RM pelvi e colonna dorso-lombare. “RM pelvi: la cavità endometriale appare occupata da
voluminosa formazione disomogeneamente ipointensa nelle sequenze T1 e T2 pesate e con
parziale abbattimento del segnale nelle sequenze a soppressione del grasso (diametro massimo:
5 cm). Tale formazione, che presenza tenue potenziamento dopo somministrazione e.v. di mdc
può essere riferibile, in prima ipotesi, a grossolano leiomioma degenerato, sottomucoso, a partenza dal fondo”. “RM dorso-lombare: il soma vertebrale di L5 presenta diffusa alterazione del
segnale diffusamente ipointensa in assenza di abbattimento del segnale nelle sequenze a soppressione del grasso. Tale quadro è compatibile con secondarismo osseo. Alterazione del segnale
di analogo significato si rilevano in corrispondenza dell’emisezione sinistra di D6”.
21/12/11. Scintigrafia ossea total body: “Focalità di incrementata attività osteoblastica su L5 e
sul collo del femore sinistro”.
Dicembre 2011. La paziente viene avviata a trattamento ormonale con inibitori dell’aromatasi
(letrozolo 2,5 mg/die) e ricalcificante con acido zoledronico (4 mg e.v. d1q28). Per incremento
della sintomatologia dolorosa e comparsa di circa tre episodi/die di BTP, scatenati dal movimento, inizia: ossicodone 20 mg due volte/die + fentanil pectina 100 mcg al bisogno.
48
Casi Clinici
Dal 18/01/12 al 10/05/12. Viene avviata a trattamento chemioterapico secondo lo schema FEC 75
(epirubicina 75 mg/mq, 5-FU 500 mg/mq, ciclofosfamide 500 mg/mq, d1q21) di cui esegue 6 cicli.
24/06/12. La TC total body di rivalutazione documenta: “Riduzione dimensionale superiore al
50% della lesione mammaria destra (diametro massimo mm 43 vs mm 103) e delle linfoadenopatie ascellari satelliti (pari a circa il 50%). Scomparsa delle lesioni secondarie polmonari precedentemente segnalate. Invariati i restanti reperti”.
31/08/12. Prosegue trattamento chemioterapico secondo medesimo schema per ulteriori 3 cicli
(ultimo in data 12/10/13).
03/11/12. Scintigrafia ossea total body: “Aree peri-articolari di iperattività osteometabolica a carico di plurime articolazioni in particolare sul rachide (esiti di verosimile patologia cronico-degenerativa)”.
16/11/12. La TC total body di rivalutazione documenta: “Torace: riduzione (del 20% circa) della
nota lesione mammaria eteroplasica e riduzione dimensionale (del 40%) delle adenopatie satelliti. Addome: invariato rispetto al controllo precedente. Invariata per aspetto ed estensione la
lesione secondaria del soma di L5. Invariata l’area osteosclerotica del versante anteriore della
limitante somatica inferiore di T6”.
Novembre 2012. Consulenza chirurgica presso il reparto di chirurgia generale del nostro policlinico che pone indicazione a intervento chirurgico di mastectomia radicale con intento palliativo.
20/01/13. Presso il suddetto reparto la paziente viene sottoposta a intervento di mastectomia
semplice con linfoadenectomia di I livello. L’esame istologico documenta: “Carcinoma duttale
infiltrante moderatamente differenziato, a nodi multipli, con nodulo prevalente del diametro
massimo di cm 3,5. Derma e, focalmente, epidermide infiltrati dalla neoplasia. Margine di resezione profondo libero da neoplasia. G2 pT4b. Immunoistochimica: RE 80% Rpg 10% ki67:
5% Her2/neu negativo”. Prosegue trattamento ormonale con letrozolo 2,5 mg/die e ricalcificante
con zoledronato 4 mg q28 e controllo clinico-strumentali periodici.
12/05/13. Ecografia epatica: negativa.
20/07/13. Ecografia mammaria bilaterale e mammografia sinistra: negativa.
20/07/13. Rx colonna dorsale e lombo-sacrale: negativa.
In questa fase la paziente sospende completamente di propria iniziativa la terapia del dolore
considerandosi “guarita”. Prosegue il follow-up, durante il quale si ha ricomparsa di dolori scheletrici che la paziente ritiene di origine “reumatica”.
21/07/13. Scintigrafia ossea total body: aree peri-articolari di ipermetabolismo osseo a carico di
plurime articolazioni, segnatamente sul rachide lombare distale e sulla V lombare.
15/08/13. RMN colonna: sovvertimento strutturale del soma di L5 per la presenza di lesione disomogenea compatibile con secondarismo. Si rileva incremento del Ca 15,3 (54,1) e del CEA
(carcinembryonic antigen) (8,46).
28/08/13. TC-TAP: in sede ascellare destra aumento dimensionale della grossolana linfoadenopatia, con aspetti di colliquazione (42 mm vs 20 mm). A sinistra comparsa di linfoadenopatia
ascellare di 12 mm. Invariata la lesione secondaria di L5, esiti di vertebroplastica su D6 [1].
In questa fase presenta dolore di base relativamente lieve con VAS intensità 2 e frequenza 2 [2]
IV. TERAPIA DI BASE
49
ma più di sette episodi/die di BTP, per cui si imposta una terapia antalgica con una associazione
[3] a base di paracetamolo 325 mg + ossicodone (10 mg 2 volte/die) + fentanil pectina spray
nasale 100 mcg. La QOL globalmente valutata con l’item specifico del QLQ-C30 dopo 15 giorni
di terapia mostra un miglioramento pari al 50%, cosi come la qualità del sonno desunta dal
diario clinico, che mostra un miglioramento di oltre il 50% nella ripresa del sonno dopo il risveglio notturno. Gli episodi di BTP passano da 7 a 3. Vertebroplastica percutanea su D6. La
paziente inizia everolimus + exemestane[4] e prosegue acido zoledronico.
22/10/13. TC-TAP: riduzione dimensionale delle linfoadenopatie con aspetti di colliquazione
in ascellare destra (la maggiore di 36 x 30 mm vs 40 x 36 mm); minima riduzione dimensionale
della linfoadenopatia ascellare sinistra (10 mm vs 12 mm). Immagini di osteosclerosi come per
secondarismi a carico del soma di L5 e del collo anatomico del femore di sinistra. Piccola area
osteoaddensante di analogo significato nel soma di D6.
Attualmente la sintomatologia dolorosa è controllata con paracetamolo 325 mg + ossicodone 10
mg due volte/die + ossicodone 5 mg due volte/die + fentanil pectina spray nasale 100 mcg [5].
Attualmente in terapia con acido zoledronico mensile, exemestane 25 mg/die + everolimus
10 mg/die.
Bibliografia
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with recurrent breakthrough pain. J Pain Symptom Manage. 2013. pii: S0885-3924(13)00480-6 [Epub ahead
of print]
Caso clinico 3
Uomo di 64 anni, con diagnosi di carcinoma non a piccole cellule del polmone TTF1 (transcription factor 1) negativo, non operato, con ripetizioni ossee multiple (Stadio IV). Comorbilità: pregresso TIA (2008); ATS aorto-carotidea, cerebropatia vascolare cronica.
Maggio 2013. insorgenza di algie a livello dell’emitorace sinistro.
26/09/13. TC torace con mdc: “A destra, a livello del segmento anteriore del lobo superiore si
evidenzia formazione nodulare (32 mm diametro massimo), solida, disomogeneamente vascolarizzata, compatibile con lesione neoformata di cui si consiglia la tipizzazione tramite biopsia
TC guidata. Non evidenti tumefazioni linfonodali di significato patologico in sede mediastinica.
Aree di focale lisi delle interfacce articolari dell’articolazione costo-vertebrale sinistra della D9
con presenza di accumulo di tessuto compatibile con un’origine eteroplasica sostitutiva. Calcificazione lamellare di parete dell’arco aortico”.
50
Casi Clinici
Dal 04/10/13 al 06/10/13, ricovero ospedaliero in reparto di Medicina interna ove vengono
eseguiti:
04/10/13. Fibrobroncoscopia: “Segmento anteriore del bronco lobare superiore destro verniciato
di sangue fresco, esplorazione tracheo-bronchiale bilaterale nella norma. Si esegue brushing del
segmento anteriore del bronco lobare superiore destro + broncolavaggio”.
05/10/13. TC cranio con mdc: “Ipodensità cortico-sottocorticale a livello della circonvoluzione
frontale media, di natura esitale. Si associa una più lieve e diffusa alterazione densitometrica
della sostanza bianca peri-ventricolare, espressione di leucoaraiosi. Modesto ampliamento del
sistema ventricolare e degli spazi liquorali peri-encefalici. Negativo lo studio per ossa”.
05/10/13. Agoaspirato tessuto paravertebrale D9 TC-guidato. L’indagine TC, eseguita a scopo
di centraggio, conferma la presenza di area d’ispessimento tissutale che interessa la sede paravertebrale sinistra, a livello del piano passante per l’articolazione costo-vertebrale di D9 che
presenta circoscritta area di lisi. Si esegue agoaspirato a livello di tale lesione.
Esame citologico n. C/2837/2013. “Materiale costituito da numerosi aggregati di cellule epiteliali atipiche: carcinoma non a piccole cellule non ulteriormente caratterizzabile. CK-pan positiva; TTF1, p40 e p63 negativi”. Viene messo in atto trattamento antalgico a base di ketoprofene
sale di lisina, con scarso beneficio.
18/10/13. Consulenza oncologica: “Si consiglia di eseguire: orthopantomogram (OPT) preliminare
a valutazione odontostomatologica per terapia con acido zoledronico; scintigrafia ossea total
body”. Il quadro algico presenta una VAS intensità 5 e frequenza 3, con episodi di BTP, prevalentemente scatenati dal movimento o dalla tosse, in numero di 10-12 al giorno. Si procede con
la titolazione rapida e.v. e stabilito un dosaggio giornaliero di morfina e.v. pari a 75 mg e viene
posizionato un sistema transdermico di fentanil 50 mcg/h da cambiare ogni 72 ore. Per il trattamento del BTP si prescrive fentanil pectina 100 mcg al bisogno [1]. Al momento dell’istituzione
della terapia è considerata la QOL globalmente valutata tramite il QLQ-C30.
20/10/13. OPT: edentulia.
23/10/13. Scintigrafia ossea total body: “Iperattività osteoblastica su D8-D9 e sull’arco posteriore
dell’VIII e IX costa sinistra”.
30/10/13. RMN colonna dorsale: “Nella doccia costo-vertebrale sinistra, a livello di D8, D9 si documenta la presenza di tessuto solido neoformato (AP 34 x LL 23 x CC 30 mm), ampiamente interessante l’articolazione costo-vertebrale e il tratto prossimale della costa ed esteso mediamente
al neuroforame compreso e da qui al canale spinale, ove comprime ab estrinseco la corda midollare
e la disloca verso destra; coesiste edema in prima istanza reattivo della spongiosa ossea del versante sinistro dei somi coinvolti, dei peduncoli e delle lamine adiacenti. Il tessuto descritto appare
compatibile con interessamento osseo secondario. Nel soma di D9 si osserva una ulteriore lesione
di significato ripetitivo localizzata nel versante posteriore destro, massimo 10 mm”.
02/11/13. Esegue consulenza radioterapica sulla nota lesione ripetitiva paravertebrale a scopo
palliativo-antalgico. Il 2/11 e il 09/11/13 esegue radioterapia con tecnica 2D per 16 Gy totali.
03/11/13. Primo accesso in day hospital per controllo clinico-ematologico, consulenza cardiologica ed ecocardiogramma. In seguito, inizia chemioterapia con schema cisplatino + gemcitabina
di cui riceve 4 cicli senza importanti tossicità. La sintomatologia algica mostra una recrudescenza
IV. TERAPIA DI BASE
51
dopo il secondo ciclo chemioterapico, con incremento nella terza giornata per cui si modifica
la posologia cambiando il cerotto ogni 48 ore. Il numero di episodi di BTP diminuisce da 12 a
4. La qualità del sonno, desunta dal diario individuale, mostra un miglioramento della ripresa
del sonno nei risvegli notturni pari al 40%. La stipsi, già presente prima del trattamento con
oppioidi, viene controllata con macrogol e psillio. Per la comparsa di parestesie associate alle
crisi algiche viene associato gabapentin [2].
Al momento il paziente viene rivalutato per la patologia neoplastica in condizioni di buon compenso antalgico.
Bibliografia
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Taylor D, Radbruch L, Revnic J et al. A report on the long-term use of fentanyl pectin nasal spray in patients
with recurrent breakthrough pain. J Pain Symptom Manage 2013. pii: S0885-3924(13)00480-6 [Epub ahead
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Yan PZ, Butler PM, Kurowski D, Perloff MD. beyond neuropathic pain: gabapentin use in cancer pain
and perioperative pain. Clin J Pain 2013 [Epub ahead of print]
52
Casi Clinici
Un caso di neoplasia vescicale
Alessandro De Lisi
Samot Onlus, Palermo
Introduzione
Il dolore episodico intenso o breakthrough pain (BTP) è un dolore severo, transitorio a rapida insorgenza che compare in una condizione di dolore persistente già tenuto sotto controllo con
una terapia di base. Il BTP ha una notevole incidenza nei pazienti oncologici e prende in questo
caso il nome di breakthrough cancer pain (BTcP) [1], infatti, è estremamente importante svolgere
in maniera tempestiva il più opportuno trattamento farmacologico se si vuole non inficiare ulteriormente sulla qualità di vita di questi pazienti già notevolmente compromessa. Migliorare
la qualità di vita è un diritto per ogni malato e un dovere per ogni medico.
I farmaci ideali per il controllo di questa tipologia di dolore devono avere alcune caratteristiche
peculiari quali rapidità d’azione, sicurezza d’impiego e facilità di assunzione [2].
Materiali e metodi
Si riporta il caso clinico di un paziente di 79 anni, affetto da neoplasia vescicale (carcinoma uroteliale
G3 infiltrante la parete a tutto spessore e con estensione ai tessuti molli perivescicali) diagnosticata
nel 2010. In data 16/09/2010 viene sottoposto a resezione endovescicale e sottoposto a febbraio
2012 a cistectomia radicale con associata prostato-vescicolectomia e uretero-ileo-cutaneo-stomia.
Nel follow-up di marzo 2012, il paziente mostra all’esame TAC la comparsa, in sede lobare polmonare bilaterale di due millimetrici noduli di verosimile significato secondario e la comparsa,
a ridosso dei vasi iliaci bilateralmente, di due grossolane formazioni ovalari, a densità liquida
compatibili con metastasi linfonodali retroperitoneali.
Nel mese di agosto 2012 esegue scintigrafia ossea total body che documenta la presenza di metastasi ossee al tratto lombare L4, all’articolazione sacroiliaca di destra. Inizia chemioterapia.
Alla presa in carico il paziente si presenta allettato e in condizioni di severa sofferenza per il
forte dolore al rachide lombare. Come terapia eseguiva associazione di paracetamolo e codeina
500 mg al bisogno. Il paziente accusava dolore somatico al rachide dorso-lombo-sacrale (soprattutto in posizione eretta) con un’intensità misurata con la visual analogue scale (VAS) =8, e
veniva descritto come continuo con episodiche esacerbazioni (fitte lancinanti) a seguito di particolari movimenti, soprattutto nel portarsi alla stazione eretta (Indice di Karnofsky 40). Era stata
inoltre prescritta mobilizzazione solo con ausilio di busto ortopedico.
Si inizia trattamento impostando una terapia around the clock con oppioidi forti prediligendo
l’associazione ossicodone + naloxone 10 mg 2 volte/die. Alla successiva visita il paziente mostra
notevole riduzione della VAS (VAS = 5) e si decide di aumentare il dosaggio dell’oppioide a 20
mg 2 volte/die per ottimizzare il trattamento del dolore cronico ottenendo completa assenza
del dolore. A settembre 2012 viene prescritto busto ortopedico ed effettua radioterapia su colonna lombare sede di metastasi per una delivery transfer function (DTF) 30 Gy 19. A seguito del
IV. TERAPIA DI BASE
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trattamento radioterapico si tende a ridurre in maniera scalare il dosaggio di oppiode fino a sospenderlo del tutto. Il paziente attraversa un periodo di relativo benessere in cui l’indice di Karnofsky aumenta del 50%, pur continuando a effettuare cicli di chemioterapia di mantenimento.
Il paziente riprende a svolgere piccole attività quotidiane, quali prendersi cura del suo piccolo orto
e andare a pescare, abbandonando l’ausilio del busto ortopedico contro il parere del medico.
A marzo 2013 si riacutizza il dolore in sede lombare con VAS =8 e si decide di somministrare
nuovamente ossicodone + naloxone 20 mg 2 volte/die. Il dolore scompare nuovamente, ma
la valutazione oncologica del 23/04/2013 mostra progressione di malattia (aumento delle dimensioni dei noduli polmonari e aumento delle osteosclerosi dello scheletro). Inizia trattamento orale con endoxan e methotrexate.
Scomparso il dolore il paziente abbandona, nuovamente, il busto e si dedica alla pesca in barca.
Ricompare il dolore (VAS =5) talvolta accentuato dai movimenti, soprattutto quando deve alzarsi dal letto e deve mettersi in posizione seduta (al movimento il dolore raggiunge VAS=8).
Si decide di aggiungere pregabalin fino al dosaggio di 75 mg 2 volte/die e si consiglia di effettuare diclofenac in muscolo al bisogno. Al controllo il paziente riferisce miglioramento netto
del dolore cronico con VAS pari a 0, ma rimaneva il dolore da movimento al mattino (VAS=8).
Si consiglia dunque al paziente la formulazione di fentanil spray nasale da utilizzare 5-10 minuti
prima di alzarsi dal letto sospendendo il diclofenac al bisogno. Le prime somministrazioni con
fentanil spray nasale da 100 mcg hanno determinato una riduzione della VAS a 4 punti. Per tale
motivo si è incrementato fentanil spray nasale fino a 200 mcg.
Dopo una settimana di trattamento, al successivo controllo, il paziente riferiva assenza totale del dolore.
In seguito a caduta accidentale, il paziente accusa nuovamente dolore con le stesse caratteristiche predette. Si decide di effettuare ciclo di FANS associato a decontratturante (2 volte/die per
5 giorni) associando fentanil spray nasale 200 mcg per il dolore al movimento.
Risultati
Il fentanil pectina spray nasale si è rivelato un ottimo farmaco per il trattamento del BTcP scatenati dal cambio di postura, dalla deambulazione e dallo svolgimento delle più comuni attività
quotidiane; il paziente riportava un immediato beneficio con una significativa riduzione dell’intensità del dolore.
Il fentanil pectina spray nasale si è dimostrato estremamente rapido, efficace e ben tollerato;
inoltre il dispositivo di somministrazione si è dimostrato maneggevole favorendo un’aderenza
totale alla terapia permettendo di avere il miglior controllo sulla sintomatologia dolorosa.
Nel caso clinico riportato il beneficio è stato rilevante tanto da determinare un significativo e
duraturo miglioramento della qualità di vita e delle condizioni generali.
Bibliografia
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1.
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Zeppetella G, Davies A, Eijgelshoven I, Jansen JP. A network meta-analysis of the efficacy of opioid analgesics for the
management of breakthrough cancer pain episodes. J Pain Symptom Manage. 2013 pii:S0885-3924(13)00365-5
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Casi Clinici
Un caso di BTP in un paziente con tumore metastatico del colon-retto
controllato con oppioide per via nasale
Roberto Fiorentino
Oncologia medica, AORN Antonio Cardarelli, Napoli
Introduzione
Il dolore è uno dei sintomi più invalidanti del cancro e la sua gestione è parte integrante e rilevante nell’assistenza al paziente oncologico. Con la pubblicazione della legge 38 del 15 Marzo
2010, la rilevazione del dolore e il suo trattamento sono diventati compito e obbligo del medico.
Tale legge garantisce l’accesso alla terapia del dolore e alle cure palliative per qualsiasi setting di
pazienti, in ogni fase di malattia. Oggi nella cartella clinica devono essere riportati: le caratteristiche del dolore rilevato, la sua evoluzione, i farmaci con i relativi dosaggi e il risultato di tale
trattamento.
Il dolore nel paziente oncologico viene generalmente distinto in due componenti: il dolore di base
o persistente, definito around the clock, da trattare con dosi e orari fissi, ed episodi di breakthrough
pain (BTP). Il BTP è stato definito da Portenoy nel 1990 come un incremento transitorio del dolore
in un paziente oncologico con dolore stabile e persistente trattato con oppioidi. È stato riportato
che circa il 29-32% dei pazienti con neoplasia sperimenta il BTP. Esso è caratterizzato da:
•
rapida insorgenza (3-4 minuti)
•
intensità severa (numerical rating scale, NRS, 5-10)
•
durata limitata (30-45 minuti)
•
ripetitività nel tempo (tre-quattro volte/die)
•
elevato impatto sulla qualità della vita
•
necessità di un trattamento specifico.
Il BTP è attualmente trattato con oppioidi detti anche rapid onset oppioid (ROO), che sono molecole con diversa modalità di somministrazione transmucosale (intranasale, buccale, sublinguale ecc.) in grado di garantire un rapido raggiungimento del picco antalgico. Grazie all’elevata
vascolarizzazione e permeabilità del tessuto nasale, grande interesse sta suscitando la via intranasale. Fentanil pectina spray nasale è una nuova formulazione di fentanil, a rapido onset
d’azione utilizzata nel BTP che sfrutta la pectina, la quale a contatto con gli ioni calcio presenti
nelle secrezioni mucosali modula il profilo farmacocinetico del fentanil estremamente lipofilo.
Ciò consente il raggiungimento del rapido Tmax, con conseguente sollievo rapido e sicuro con
minimi eventi avversi. Gli effetti collaterali più comuni sono rappresentati dal disorientamento,
vertigini, sonnolenza, mal di testa, epistassi, rinorrea, disturbi nasali, vomito, nausea, stitichezza
e prurito.
Caso clinico
Paziente di anni 48, che nel marzo del 2012 giunge alla nostra osservazione con dolore pelvico
intenso e disturbi dell’alvo da adenocarcinoma del sigma, con pacchetti linfonodali a colata di
circa 54 mm dalle stazioni celiaco-mesenteriche alle intercavo-lombo-aortiche, iliache e otturatorie bilateralmente, metastasi epatiche e carcinosi peritoneale come da rilevazione alla TC.
Alla visita il perfomance status secondo dell’Eastern cooperative oncology group (ECOG) era di 1-
IV. TERAPIA DI BASE
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2. La paziente era astenica e apiretica. L’addome era globoso e dolente alla palpazione superficiale e profonda.
Si effettuava analisi mutazionale del Kras: wild type. A seguito di tale diagnosi la paziente ha
completato la stadiazione radiologica e, ritenuta inoperabile, ha intrapreso una chemioterapia
di prima linea con l’obiettivo di ridurre la massa tumorale e migliorare la sintomatologia dolorosa secondo schema folfiri e cetuximab. Alla visita, la paziente, seppur vigile e collaborante, si
è presentata prostrata con un tono dell’umore fortemente depresso. Riferiva dolore severo (NRS
=7) all’addome, con esacerbazioni legate alla defecazione. Per ottenere controllo del dolore si
prescrive ossicodone a lento rilascio per os (10 mg in 2 somministrazioni) e morfina solfato come
dose rescue (10 mg) per non più di quattro volte/die. Dopo due giorni si aumenta l’ossicodone
a 20 mg somministrato due volte/die.
Alla visita successiva la paziente riferiva miglioramento del dolore addominale di base (NRS
=2-3), con alvo più regolare, miglioramento del tono dell’umore e del riposo notturno. Il dolore
episodico però non era ben controllato, con la decisione di aumentare la morfina a 30 mg (massimo 4 volte/die). Il dolore addominale di base, al controllo seguente, era controllato completamente (NRS =1) e quello pelvico si era ridotto, ma persistevano esacerbazioni di notevole
intensità in seguito alla defecazione. Inoltre la paziente riferiva mucosite di grado moderato,
con candidiasi e xerostomia da trattamento chemioterapico. Per tali motivi si confermava la terapia antalgica di base, ma si prescriveva fentanil pectina 100 mcg/dose, per via nasale, da somministrare in occasione delle defecazioni, a distanza di almeno 4 ore tra una somministrazione
e l’altra. Alla successiva visita la paziente riferiva buon controllo del dolore addominale e assenza
di effetti collaterali da oppiacei, ma a volte l’effetto analgesico risultava insufficiente. S’istruiva
la paziente ad effettuare la somministrazione di una duplice dose, fino ad arrivare a 200
mcg/dose, una per narice. La paziente continuerà tale trattamento antalgico con ottima compliance, per l’autosomministrazione e la maneggevolezza, conseguente miglioramento della
qualità della vita e normalizzazione dell’alvo e del performance status.
Discussione
La fisiopatologia algica, che vuole dividere il dolore in nocicettivo somatico o viscerale, neuropatico o idiopatico, non è sempre applicabile, per le componenti multifattoriali che lo generano,
sovrapponendosi e potenziandosi. Ciò che invece ricorre costante nella storia naturale delle
neoplasie è l’innestarsi di picchi di dolore episodico intenso. Il mancato controllo del dolore
oncologico compromette in maniera fondamentale lo svolgimento delle normali azioni quotidiane, peggiorando la qualità della vita in maniera rilevante. Bisogna ricordare che il dolore è
inoltre costituito da componenti psicologiche, sociali e culturali. Il nostro paziente sebbene
avesse raggiunto una buona copertura del dolore di fondo, aveva una pessima qualità di vita
per la presenza dei dolori episodici legati alla defecazione.
Conclusione
La terapia con pectina spray nasale ha dimostrato una buona tollerabilità sistemica e locale a
lungo termine, senza rendere necessaria la modificazione della posologia della terapia antalgica
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Casi Clinici
di base. Il fentanil pectina è da considerarsi uno strumento di cura efficace, pratico e di facile
utilizzo anche in un paziente provato sia fisicamente sia psicologicamente, come anche suggerito
dalla European association palliative care. Sono necessari però una corretta informazione da parte
del personale medico e paramedico al paziente (e ai familiari) sulle modalità di corretto utilizzo
del farmaco e un continuo controllo medico per verificare la risposta clinica.
Letteratura consigliata
Zeppetella G, Riberio MD. Opioids for managment of breakthrough (episodic) pain in cancer patients. Cochrame
Database Syst Rev 2006; 25:CD004311
Decreto Legge n.38/2010 (www.parlamento.it/parlam/leggi/10038l.htm)
Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990; 41:273-281
Portenoy RK, Payne D, Jacobsen P. Breakthrough pain: Characteristic an impact in patients with cancer pain.
Pain 1998; 81:129-134
Mercadante S, Amadori D, Apolone G et al. Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer pain.
Rivista italiana di Cure Palliative 2010; 10:17-23
Portenoy RK, Burton AW, Gabrail N et al. A Multicenter placebo-controled, double-blind, multiple-crossover study
of Fentanyl Pectin Nasal Spray (FPNS) in treatment of Breakthrough cancer pain. Pain 2010; 151(3): 617-624
IV. TERAPIA DI BASE
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Trattamento del dolore di base e del dolore episodico intenso
in un caso di tumore del pancreas
Emilio Pagliaro
Ryder Italia onlus, Roma
Introduzione
Il dolore episodico intenso, o breakthrough cancer pain (BTcP), è definito come un aumento transitorio dell’intensità del dolore in un paziente con dolore di base ben controllato dalla terapia
antalgica somministrata ad orari fissi. Questa definizione, intesa appunto come fluttuazioni
nell’intensità del dolore, è comparsa per la prima volta nel 1990 in un lavoro di Portenoy e
Hagen. L’eziologia del BTcP appare la stessa del dolore oncologico di base: effetto diretto o indiretto della neoplasia, dovuto al trattamento antitumorale o alla condizione morbosa concomitante. Per comprendere bene se ci troviamo di fronte a un paziente con BTcP innanzitutto
bisogna iniziare con la valutazione dell’intensità con la scala analogica visiva (visual analogue
scale, VAS), o la scala numerica (numerical rating scale, NRS), o la scala verbale (verbal rating
scale, VRS). Vanno esaminati anche frequenza degli episodi, durata di ogni episodio, tipo di dolore (nocicettivo somatico, nocicettivo viscerale, misto, neuropatico), fattori scatenanti (se ci
sono) e terapia antalgica in corso.
Caso clinico
Di seguito si presenta un caso clinico con BTcP. Donna di 85 anni (ex impiegata), fumatrice (20
sigarette al giorno per circa 65 anni), vedova con 2 figlie.
Anamnesi patologica remota. Ipertensione arteriosa. Cardiopatia ischemica. Bronchite cronica. Diabete tipo II.
Anamnesi patologica prossima. Nel luglio 2012, comparsa di dolori addominali importanti,
su indicazione del medico di base, esegue colonscopia che risulta negativa. Per il perdurare della
sintomatologia dolorosa esegue Rx lombo-sacrale positiva per processo artrosico diffuso.
Gennaio 2013. Ricovero in urgenza presso il DEA per dolori addominali e calo ponderale. La
paziente si presentava in condizioni generali mediocri. Lievemente tachipnoica. Cute e mucose
pallide. Edemi declivi improntabili. Murmure vescicolare (MV) diffusamente ridotto, alcuni crepitii basali a sinistra. Addome globoso e notevolmente teso come da meteorismo intestinale e
da possibile quota di versamento ascitico.
Rx torace. Piccoli addensamenti atelettasici in sede basale bilaterale; accentuazione del disegno
perilare e basale bilateralmente; seni costo-frenici parzialmente obliterati.
Ecografia addominale. Neoformazione del corpo-coda del pancreas di circa 65 mm a contorni
irregolari e struttura disomogenea.
TC total body. Si conferma la presenza di lesione eteroplastica infiltrante e necrotica della
giunzione corpo-coda del pancreas (65 x 55 mm). Wirsung ostruito e dilatato a livello della coda.
Vena splenica infiltrata e trombizzata, arteria splenica infiltrata circonferenzialmente; ulteriori
porzioni di tessuto patologico si estendono in prossimità della vena renale sinistra.
58
Casi Clinici
A livello epatico sono visibili almeno 10 lesioni secondarie localizzate nel V, II e III segmento.
Vie biliari intraepatiche ed extraepatiche dilatate. Si segnala in sede mesorettale destra formazione nodulare solida di 10 mm da riferire a carcinosi; altri impianti di carcinosi visibili nel
tessuto adiposo gastroepatico.
Alla luce degli esami diagnostici effettuati il consulente chirurgo non poneva indicazione all’intervento, ma esclusivamente trattamento medico. Veniva pertanto contattato il consulente
oncologo che consigliava tipizzazione istologica della lesione pancreatica mediante ecoendoscopia digestiva con biopsia, escludendo tuttavia, in accordo con la paziente, una eventuale terapia citotossica a causa dell’età e delle comorbilità.
Terapia in atto al momento della dimissione: pantoprazolo 40 mg 1 cp/die, metoclopramide 10,5
mg 3/die, tapentadolo 30 mg 1 cp due volte/die, lisinopril/idroclorotiazide 20/12,5 mg ½ cp/die,
fentanil trasmucosale 400 mcg al bisogno, citalopram 10 mg/die, alprazolam 5 gtt/die.
Febbraio 2013. Presa in carico della paziente dall’assistenza domiciliare di cure palliative.
Alla visita medica risultavano condizioni generali discrete. All’esame obiettivo del torace MV
aspro con sibili e crepitii in sede medio basale sinistra. Addome globoso, presenza di reticoli
venosi superficiali ad andamento centrifugo, trattabile, dolorabile alla palpazione profonda
in ipocondrio destro e sinistro; ottusità plessica a concavità superiore lungo la linea basiliaca
con i cambi del decubito.
Dolori non controllati dall’attuale terapia antalgica (NRS =8). La paziente riferiva dolore sordo,
profondo, assillante, che si irradia a barra a livello dell’addome, insonnia e sindrome ansiosodepressiva. Si decide di modificare la terapia in corso: tapentadolo 40 mg 2 volte/die, pregabalin
75 mg x 2 volte/die; fentanil transmucosale 400 mcg al bisogno, prednisone 25 mg ½ cpr/die, citalopram 10 mg/die. Buon controllo del dolore nelle settimane successive (NPS =2).
Marzo 2013. Comparsa di diversi episodi di BTcP (>4 volte/die). Difficoltà ad assumere terapia
per os. La paziente inizia fentanil 50 mcg/h ogni 72 h, amitriptilina gtt 30 mg/die. L’applicazione
del cerotto coincide con l’ultima dose per os di oppioidi a lento rilascio. Si prevede “dose di soccorso” con fentanil spray nasale o fentanil orale transmucosale e successivo rapido adeguamento
del dosaggio del cerotto fino a 100 mcg/h transdermal therapeutic system (TTS) ogni 72 h.
Nelle quattro settimane successive la paziente ha presentato alcuni episodi di BTcP al giorno
(<4 volte/die) controllati con la terapia prescritta. La paziente si riteneva soddisfatta della terapia
con particolare riferimento al controllo degli episodi di BTcP con il fentanil spray nasale dal
quale aveva una significativa riduzione del dolore con un tempo medio di inizio dell’effetto intorno ai 10 minuti e con una riduzione del dolore superiore al 50%.
Conclusione
Durante il ricovero non era stata presa in considerazione l’eventuale componente neuropatica.
Mancava la terapia al bisogno con farmaci adeguati. Non è stata presa in considerazione la neurolisi del plesso celiaco che rimane la procedura di prima scelta per il controllo del dolore nel
tumore pancreatico non operabile. Pertanto si sarebbe potuto suggerire il seguente approccio.
IV. TERAPIA DI BASE
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Terapia di soccorso
Fentanil spray nasale: iniziare con 50 mcg in una narice; se entro 10 minuti dall’inizio della
somministrazione non si ottiene un’adeguata analgesia, somministrare una seconda dose di
pari concentrazione. Se il trattamento di un episodio di BTcP richiede più di una dose, per i
successivi episodi si deve considerare un aumento del dosaggio pari al totale della dose risultata
necessaria per trattare il precedente episodio.
Fentanil orosolubile: iniziare con 100 mcg. Se entro 15 minuti dall’inizio della somministrazione di una singola compressa non si ottiene un’adeguata analgesia, usarne una seconda. Se
il trattamento di un episodio di BTcP richiede più di una compressa, per i successivi episodi si
deve considerare un aumento del dosaggio pari al totale della dose necessaria per trattare il
precedente episodio.
Rivalutazione del BTcP:
•
valutare se il BTcP è cambiato
•
valutare l’efficacia dei farmaci (inclusi quelli around the clock)
•
valutare la tollerabilità dei farmaci.
Letteratura consigliata
Zeppetella G, Ribeiro PJ. Pharmacotherapy of cancer-related episodic pain. Expert Opin Pharmacother 2003;
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Yan BM, Myers RP. Neurolytic celiac plexus block for pain control in unresectable pancreatic cancer. Am J Gastroenterol 2007; 102:430-438
Devrim A, Okan A. Celiac ganglia block. Eur J Radiol 2005; 55:355-361
Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990; 41:273-281
Davies A, Sitte T, Elsner F et al. Consistency of efficacy, patient acceptability, and nasal tolerability of fentanyl
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60
Casi Clinici
Il trattamento del dolore in due casi di tumore toracico
Guido Pallone
AO S. Camillo Forlanini, Roma
Caso clinico 1
Presentazione e rilevi anamnestici
Nel marzo 2013 veniva alla nostra osservazione un uomo di 63 anni, di nazionalità filippina,
ex fumatore da 10 anni di circa 20 sigarette/die per 20 anni. Il paziente si era rivolto al Pronto
Soccorso per dolori addominali in regione epi-mesogastrica.
L’addome si presentava trattabile, ma dolente e dolorabile alla palpazione superficiale e profonda in sede epi-mesogastrica. Gli esami ematochimici evidenziavano una modesta leucocitosi
neutrofila. Veniva eseguita una TC addome evidenziante una lesione solida, ipodensa di circa 3
cm di diametro con enhancement parietale, adesa al piano muscolo-fasciale contiguo; vi erano
inoltre analoghe formazioni nodulari solide, di dimensioni inferiori, in corrispondenza dei tessuti
molli in sede perineale sinistra e in prossimità del muscolo ileo psoas di sinistra. Tali reperti deponevano per lesioni secondarie da neoplasia non identificata. Il paziente eseguiva pertanto
una TC total body che documentava una lesione polmonare localizzata nel lobo superiore destro,
adesa al mediastino e inglobante i linfonodi mediastinici. Eseguiva una broncoscopia con biopsie
su una lesione infiltrante il bronco lobare superiore, che metteva in evidenza un carcinoma polmonare a piccole cellule con stadio T4 N3 M1b per lesioni addominali e ossee (lesioni osteorarefattive in L2, L3).
Per la suddetta diagnosi il paziente iniziava chemioterapia con cisplatino 75 mg/m2 somministrato in prima giornata e ogni 21 giorni ed etoposide alla dose di 100 mg/m2 somministrato in
prima, seconda e terza giornata e ogni 21 giorni. Durante il trattamento, a iniziare dal secondo
ciclo, il paziente presentava una micosi orale ed esofagea per la quale veniva iniziata terapia
con miconazolo 50 mg 1 cp muco adesiva buccale 1 volta/die per 14 giorni con pronta remissione
della sintomatologia e delle manifestazioni.
Le lesioni ripetitive alle vertebre lombari L2, L3 rappresentavano il vero problema emergente
poiché il paziente lamentava un dolore sordo e pressoché continuo (visual analogue scale, VAS
8/10) e numerosi episodi di breakthrough pain (BTP) durante il giorno con la stazione eretta, ma
anche in posizione supina nelle ore notturne.
Iniziava pertanto una terapia con ossicodone 10 mg + naloxone 5 mg 2 volte/die con modico
miglioramento della sintomatologia dolorosa, ma senza alcuna limitazione nell’intensità e nel
numero degli episodi di BTP. Pertanto, dopo 7 giorni dalla suddetta terapia si aumentava il dosaggio dell’associazione di ossicodone + naloxone rispettivamente a 20 mg e 10 mg e veniva
consigliato di ricorrere a fentanil spray nasale al dosaggio di 100 mcg in occasione di un dolore
episodico intenso, eventualmente ripetuto alla stessa dose, nell’altra narice, se la dose non fosse
risultata efficace nell’arco dei primi 30 minuti. Nel corso della successiva visita ambulatoriale,
dopo tre giorni dalla modifica della terapia, il paziente riferiva miglioramento dell’intensità del
IV. TERAPIA DI BASE
61
dolore (VAS 5/10) e di aver trovato nel dosaggio di 200 mcg di fentanil spray nasale il giusto
equilibrio nel controllo del dolore episodico intenso.
Sulle lesioni ripetitive localizzate su L2, L3 veniva poi effettuata una radioterapia a scopo antalgico
e di consolidamento dell’osso a un dosaggio di 8 Gy che permetteva di ridurre nuovamente il dosaggio dell’associazione ossicodone + naloxone ai valori iniziali e di dover ricorrere molto raramente al fentanil spray nasale al dosaggio di 100 mcg per la diminuzione degli episodi di BTP.
Discussione
Il controllo del dolore che si ottiene con ossicodone e fentanil risulta essere importante
non soltanto per la qualità di vita del paziente, ma anche di aiuto al clinico nei tempi di attesa che precedono un trattamento radiante palliativo. L’efficacia di quest’ultimo permette
poi al medico di poter ridurre in piena tranquillità il dosaggio di tali farmaci fino, in molte
occasioni, a sospenderli.
Caso clinico 2
Presentazione e rilievi anamnestici
Nell’agosto del 2013 una paziente di 78 anni, fumatrice (25 sigarette/die) dall’età di 55 anni, si
rivolgeva al nostro ambulatorio portando in visione una radiografia del torace eseguita per toracoalgia anteriore destra da diversi mesi (VAS 7/10).
L’esame obiettivo poneva in evidenza una riduzione del murmure vescicolare in sede mediotoracica destra. Poiché
l’esame radiografico toracico evidenziava un voluminoso
addensamento
polmonare del lobo superiore destro, la paziente
eseguiva TC total body con il
conseguente riscontro di
una sospetta eteroplasia del
lobo superiore destro invadente la pleura parietale e
la parete toracica fino alla
muscolatura con linfoadenopatia mediastinica omolaterale (Figura 1).
Veniva quindi eseguita
un’agobiopsia polmonare
TC guidata della lesione
Figura 1. TC total body del caso clinico 2 con riscontro di sospetta
che faceva emettere dia- eteroplasia del lobo superiore destro invadente la pleura parietale e
gnosi di carcinoma epider- la parete toracica fino alla muscolatura con linfoadenopatia mediastinica omolaterale.
moidale stadio T3 N2 M0.
62
Casi Clinici
La paziente iniziava il primo di tre cicli previsti di chemioterapia prima della rivalutazione TC
con cisplatino (75 mg/m2) e vinorelbina (25 mg/m2) e iniziava terapia con fentanil transdermico
a matrice 25 mcg/h ogni 72 ore con scarso controllo sul dolore di base e sugli episodi di BTP nel
frattempo insorti dopo la fase diagnostica con l’agobiopsia polmonare. Dopo 9 giorni della suddetta terapia il dosaggio del fentanil transdermico veniva portato a 50 mcg/h ogni 48 ore e veniva
inserito il fentanil spray nasale alla dose di 200 mcg (1 puff per narice). La qualità di vita della
paziente migliorava sensibilmente poiché veniva riferito VAS pari a 3 e un pieno controllo degli
episodi di BTP. Attualmente la paziente è in attesa di eseguire il terzo ciclo chemioterapico prima
della rivalutazione TC.
Discussione
Le neoplasie polmonari che invadono la parete toracica sono altamente invalidanti per la componente algica che rappresenta il sintomo principale. Quando la chirurgia e la radioterapia non
possono essere applicate per l’estensione della massa principale, come nel caso in oggetto, la
terapia del dolore deve rappresentare il caposaldo di un trattamento multifattoriale che consideri
anche la chemioterapia. Il miglioramento della qualità di vita che si ottiene con gli analgesici
migliora la compliance alla chemioterapia permettendo di portare a termine il programma terapeutico previsto.
Letteratura consigliata
Bensadoun RJ, Daoud J, El Gueddari B et al. Comparison of the efficacy and safety of miconazole 50-mg mucoadhesive buccal tablets with miconazole 500-mg gel in treatment of orophryngeal candidiasis: a prospective,
randomized, single-blind, multi center, comparative. Phase III trial in patients treated with radiotherapy for head
and neck cancer. Cancer 2008; 112:204-211
Mercadante S, Radbruch L, Davies A et al. A comparison of intranasal fentanyl spray with oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough cancer pain: an open-label, randomized, crossover trial. Cur Med
Res Opin 2009; 25:2805-2815
Davies A. The management of cancer-related breakthrough pain – APM task group recommendations. Presented
at the British Pain Society, 16 aprile 2008
Mercadante S, Radbruch L, Caraceni A et al; Steering Committee of the European Association for Palliative Care
(EAPC) Research Network.Episodic (Breakthrough) pain. Consensus conference of an expert working group of
the European Association for Palliative Care. Cancer 2002; 94:832-839
IV. TERAPIA DI BASE
63
Trattare il dolore episodico intenso: due casi di terapia antalgica tailored
in regime ambulatoriale
Laura Spano
SSD Tumori Rari, Istituto Oncologico Veneto IOV – IRCCS
Caso clinico 1
Uomo di 54 anni.
Anamnesi patologica remota: diverticolosi, ipertensione, dislipidemia. Anamnesi patologica
prossima: nel febbraio 2012, durante esami di routine esegue Rx torace con evidenza di
area di addensamento lobo superiore destro. Diagnosi: adenocarcinoma del polmone con
secondarismi linfonodali toracici e mediastinici. Performance staus dell’Eastern cooperative
oncology group (ECOG) =0, non sintomi di rilievo, lucido e orientato. Buon supporto familiare (moglie e figlia).
Aprile 2012. Inizia trattamento chemioterapico con buona tollerabilità.
Fine giugno 2012. Inizia a lamentare algie alle articolazioni scapolo-omerali bilaterali (visual
analogue scale, VAS =4) di tipo puntorio ed esacerbate dal movimento e saltuariamente arto inferiore sinistro (VAS =7) di tipo urente e associate a parestesie. Assume di sua iniziativa FANS
(ketoprofene 50 mg x 2-3 volte/die) ritenendo siano imputabili a fenomeni infiammatori. Dopo
circa 15 giorni di apparente miglioramento comparsa di algie diffuse di maggiore intensità (VAS
=8) con ipostenia arto inferiore sinistro.
Accertamenti strumentali: Rx spalle + bacino/rachide e successiva scintigrafia ossea total
body: diagnosi di secondarismi ossei di tipo osteolitico diffusi: bacino, scapole e VII- VIII
costa destra. Inizia terapia con bifosfonati ogni 28 giorni con supplemento di calcio e vitamina D3. Inizia tramadolo 50 mg fino a 6-7 volte/die e paracetamolo 1000 mg 2 volte/die con
scarso beneficio e comparsa di disturbi gastrointestinali. Peggioramento del tono dell’umore:
inizia antidepressivo.
Agosto 2012. Ulteriore peggioramento delle algie e delle parestesie arto inferiore sinistro: inizia
ossicodone che rapidamente viene adeguato a 20 mg + 30 mg/die + pregabalin 25 mg 3 volte/die
+ FANS al bisogno (ketorolac fl sublinguale). Beneficio e compliance scarsi al trattamento per
os: si ruota al cerotto transdermico di fentanil 50 mcg ogni 72 ore, rapidamente adeguato a 1
cerotto e mezzo per analgesia (VAS =2) + fentanil pectina per via nasale 100 mcg al bisogno
(massimo 2 inalazioni/die). Prosegue il pregabalin.
Settembre 2012. Dolore VAS =10 anche a riposo associato a marcata ipostenia arti inferiori non
più responsivo a terapia antalgica: diagnosi di crollo vertebrale L4, L5 con compressione del
cono midollare: radioterapia urgente. Prosegue con cerotto transdermico da 100 mcg/die e aumenta fentanil pectina per via nasale a 400 mcg (massimo 3 volte/die), si associa desametasone
64
Casi Clinici
e aloperidolo gtt. Modico miglioramento dello stato psicologico di agitazione e umore depresso
con l’adeguamento della terapia antalgica. Rapido scadimento delle condizioni generali con insufficienza epatica.
Caso clinico 2
Donna 75 anni.
Anamnesi patologica remota: colecistectomia, insufficienza venosa e safenectomia bilaterale
(10 anni prima).
Anamnesi patologica prossima: nel marzo 2013 comparsa di dolore sordo addominale, irradiato
posteriormente dorso-lombare (VAS =4), esacerbato dai pasti, associato a disturbi digestivi più
vaghi, perdita di peso circa 5 kg negli ultimi 2 mesi. Astenia e anoressia. Inizia a non poter più
portare avanti le sue attività quotidiane. Tramite il suo curante esegue indagini strumentali che
documentano neoformazione pancreatica corpo-coda, con multiple lesioni secondarie epatiche
e nodi di carcinosi peritoneale.
Maggio 2013. ECOG 1, lucida, orientata e collaborante, ma sofferente. L’utilizzo di codeina +
paracetamolo non le dà adeguato beneficio. Inizia pertanto con ossicodone 5 mg 2 volte/die e
FANS al bisogno. La dose di analgesico però non copre le algie, che diventano più importanti e
continue, e non le permette di poter portare avanti le sue attività quotidiane; perciò si aumenta
progressivamente la dose a 20 mg + 30 mg/die più morfina orale 10 mg al bisogno.
Si ottiene discreto controllo delle algie lombari, ma la paziente riferisce dopo circa una settimana
dolenzia al fianco destro, si evidenzia epatomegalia. L’insieme delle numerose compresse che
assume durante la giornata incide sulla compliance del trattamento antalgico che viene pertanto
modificato con fentanil cerotto transdermico, adeguato a 50 mcg ogni 72 ore; inoltre si associa
pregabalin 75 mg/die, e per il trattamento del dolore incidente fentanil pectina per via nasale
100 mcg (che viene utilizzato 2 volte/die). Riferisce buona accettazione della somministrazione
transnasale.
Stazionarietà per circa 30 giorni, con modesti incrementi della dose del cerotto transdermico e
adeguato controllo del breakthrough cancer pain (BTcP). Inizia terapia di supporto per sintomi
digestivi, dell’alvo, ipoalbuminemia. Progressivo decadimento fisico, la paziente si alletta, viene
attivato il servizio infermieristico a domicilio per iniziare nutrizione parenterale totale e terapia
di supporto epatico.
Scarso controllo del dolore di base nonostante l’aumento del fentanil transdermico a 100
mcg/die, pregabalin 150 mg/die, fentanil pectina per via nasale 400 mcg/die per il dolore episodico. Si trasferisce presso una struttura protetta.
Conclusioni
Le storie sono state scelte in quanto esempi di terapia antalgica tailored in regime ambulatoriale e in pazienti affetti da neoplasie (polmone, con secondarismi ossei e pancreas con la
sua componente neuropatica) che si associano frequentemente a dolore di grado elevato, di
diversa natura e diversa causa, con dimostrata possibilità, di adattare la migliore strategia
IV. TERAPIA DI BASE
65
terapeutica, anche in caso di BTcP, con buona compliance e accettazione da parte del paziente,
anche di farmaci derivati dalla morfina, che classicamente sono assimilati al concetto del
“non c’è più nulla da fare” da parte del paziente stesso e dai suoi caregiver.
Letteratura consigliata
Maltoni M, Caraceni A, Pigni A et al. Terapia del dolore in oncologia. Linee guida AIOM 2013
(http://www.aiom.it/)
Mercadante S. Il dolore nel paziente neoplastico. Elsevier, 2009
Fallon M, Reale C, Davies A et al. Efficacy and safety of fentanyl pectin nasal spray compared with immediaterelease morphine sulfate tablets in the treatment of breakthrough cancer pain: a multicenter, randomized, controlled, double-blind, double-dummy multiple-crossover study. J Support Oncol 2011; 9:224-31
Radbruch L, Torres LM, Ellerdhaw JE et al. Long-term tolerability, efficacy and acceptability of fentanyl pectin
nasal spray for breakthrough cancer pain. Support Care Cancer 2012; 20:565-573
Zeppetella G. Opioids for cancer breakthrough pain: a pilot study reporting patient assessment of time to meaningful pain relief. J Pain Symptom Manage 2008; 35:563-567
66
Casi Clinici
Il controllo del dolore nel carcinoma squamocellulare della testa e del collo
Andrea Pietro Sponghini, David Rondonotti, Francesca Platini, Oscar Alabiso
SC di Oncologia, AOU Maggiore della Carità, Novara, Italia
Il dolore oncologico rappresenta tutt’oggi un sintomo diffuso tra i malati di cancro. La sua prevalenza, infatti, è pari al 59% in pazienti in trattamento attivo antineoplastico, al 64% in pazienti
con stadio di malattia avanzato e al 33% in pazienti che sono stati curati per il cancro [1].
Le manifestazioni cliniche sono due: dolore cronico (espressione di malattia neoplastica in atto)
e acuto (in senso stretto o inteso come breakthrough pain, BTP). Il termine BTP (dolore episodico
intenso) è apparso per la prima volta nella letteratura medico-scientifica nella monografia intitolata “Cancer Pain”, pubblicata nel 1984 dal ministero della Salute canadese [2].
Esso è definito come una temporanea esacerbazione del dolore che si può manifestare in modo
spontaneo, oppure correlato a qualche specifico fattore (come il movimento). Una delle caratteristiche peculiari del BTP è la durata che, tipicamente, non supera i 15–30 minuti. Un’ulteriore
caratteristica è il brevissimo tempo con cui si raggiunge il picco massimo di dolore: tra i 3 e i 15
minuti; lo stesso picco dura, in alcuni casi, solo alcuni secondi. Conseguentemente, il controllo
analgesico risulta complicato, poiché un classico oppioide orale (morfina, ossicodone) ha una
farmacocinetica tale per cui la risposta si ottiene in circa 30-40 minuti, mentre la lunga durata
d’azione rischia di incrementare gli eventi avversi. Recentemente, le nuove formulazioni transmucosali e intranasali di fentanil, proprio per le caratteristiche farmacocinetiche, sembrerebbero
molto efficaci nell’ottenere un rapido controllo del dolore e nel garantire un miglior profilo tossicologico [3].
In generale, per il trattamento del BTP la strategia terapeutica tuttora utilizzata nella pratica clinica si basa su quella proposta nel 1996 dall’Organizzazione mondiale della sanità (revisione
della prima edizione del 1986), ed è la cosiddetta scala analgesica del dolore a tre gradini [4].
Di recente pubblicazione è l’aggiornamento delle Linee guida della European association for palliative care (EAPC) sull’utilizzo degli oppioidi e sui relativi eventi avversi nel dolore oncologico [5].
In questo articolo sono descritti i dati di 31 pazienti con diagnosi istologica confermata di carcinoma squamocellulare del capo e del collo, in riferimento al periodo gennaio 2010-aprile 2013,
curati presso la nostra struttura complessa di Oncologia dell’Ospedale Maggiore della Carità di
Novara. Tutti i pazienti erano stati precedentemente trattati chirurgicamente o con radioterapia.
Il protocollo di chemioterapia che abbiamo impostato è stato Al-Sarraf. Pertanto i cicli di chemioterapia sono consistiti in cisplatino o carboplatino 100 mg/m2 al giorno 1, seguito da 5-FU
1000 mg/m2/die per 4 giorni; in aggiunta è stato somministrato settimanalmente il cetuximab
(dose di carico iniziale 400 mg/m2 seguita da una dose settimanale di 250 mg/m2).
I cicli di Al-Sarraf sono stati ripetuti ogni 3 settimane per un massimo di 6 cicli; in seguito si è
continuato con il cetuximab in monoterapia fino a progressione o tossicità inaccettabile. Per il
trattamento del dolore cronico abbiamo principalmente utilizzato l’associazione ossicodone +
naloxone, con dosaggi compresi fra i 10 mg 2 volte/die e gli 80 mg 2 volte/die.
IV. TERAPIA DI BASE
67
Al momento della prima valutazione 11 pazienti erano già in trattamento con FANS e/o oppiacei minori senza un adeguato controllo del dolore. Come trattamento per il BTP è stato prescritto a tutti i pazienti fentanil transmucosale e nasale. Tutti i pazienti sono stati valutati con
cadenza settimanale tramite visita clinica, valutazione del dolore mediante scala NRS (numerical
rating scale) per tutto il periodo di osservazione, oltre a una visita in terza giornata per eventuali
modifiche precoci della terapia.
Ogni tre mesi abbiamo poi rivalutato l’estensione di malattia con diagnostica strumentale (TC,
RM e/o PET). Tutti i pazienti hanno ricevuto i cicli completi di trattamento pianificato. I siti di
lesione primaria, nel dettaglio, erano laringe (n =16), lingua (n =8) e faringe (n =7). L’età media
alla diagnosi era di 61 anni, 24 pazienti erano di sesso maschile e 7 femminile. La overall survival
media è stata di 11 mesi, mentre per il 20% dei pazienti è stata di 24 mesi. Le tossicità principali
riscontrate durante il trattamento chemioterapico sono state: rush cutaneo correlato alla somministrazione di cetuximab (G2-G3), neutropenia e trombocitopenia (G1-G3) e mucosite orale
(G1-G2). In particolare, il 45% dei pazienti ha avuto una mucosite di grado G1.
Le lesioni maggiormente riscontrate erano limitate ad aree non cheratinizzate come la porzione
laterale della lingua e il palato molle. Generalmente, le lesioni erano comparse dopo circa tre
settimane dall’inizio del trattamento chemioterapico. La terapia clinica impostata è stata volta
a ridurre il dolore correlato alle lesioni e al mantenimento di una buona igiene orale sia con
sostanze alcalinizzanti (sciacqui con bicarbonato di sodio) sia con l’utilizzo di antinfiammatori
(benzidamina). Nessun paziente è stato ospedalizzato a seguito della mucosite e nessuno ha
effettuato nutrizione parenterale. Il trattamento con oppioidi ha determinato una riduzione del
valore di NRS rispetto alla prima rivalutazione (valore medio di punteggio NRS da 7 a 3). La
necessità d’incremento posologico alla prima rivalutazione è stata rilevata nel 20% dei casi e la
necessità di switch ad altro oppioide per mancato controllo della sintomatologia nonostante il
dosaggio massimo nel 4% dei casi. Per il BTP è stato consigliato il trattamento con fentanil
spray nasale, la dose iniziale è stata di 100 mcg aumentabile fino a un massimo di 800 mcg e
ripetibile fino a un massimo di 4 dosi/die. Per quanto riguarda il fentanil transmucosale, invece,
la dose iniziale è stata di 200 mcg aumentabile fino a un massimo di 1600 mcg e fino a un massimo di 4 volte/die. La risposta analgesica è stata riscontrata già alle dosi minime nel 40% dei
pazienti e solo il 6% ha dovuto utilizzare il dosaggio massimo.
È noto dalla letteratura come il cancro della testa e del collo sia una delle tipologie neoplastiche
con la più elevata prevalenza di dolore oncologico (70%), rispetto al 59% di quelli del tratto gastrointestinale o al 55% di quello polmonare [1]. Per quanto riguarda la nostra esperienza, l’efficacia del trattamento antalgico è stata dimostrata da una significativa riduzione della scala
NRS e la buona tollerabilità ha consentito un’aderenza completa dei pazienti alla terapia. Nonostante alcuni pazienti abbiano richiesto dosaggi elevati, gli effetti collaterali sono stati ben
controllati e quelli maggiormente segnalati sono stati nausea e vomito, stipsi e sonnolenza.
Anche il BTP è stato ben controllato con le recenti formulazioni di fentanil e il miglior profilo
tossicologico ha influito positivamente sulla qualità di vita, riducendo al limite il rischio di sovradosaggio, come già evidenziato dalla letteratura [6]. La prevalenza delle tossicità riscontrate
durante i trattamenti chemioterapici sono in linea con gli attuali dati di letteratura, in particolare
68
Casi Clinici
per quanto riguarda la mucosite orale [7]. Garantire una migliore qualità di vita rientra negli
obiettivi dei trattamenti oncologici, e il controllo del dolore ne è una parte imprescindibile che
richiede una conoscenza ubiquitaria a tutte le figure sanitarie coinvolte nella diagnosi e trattamento dei tumori.
Bibliografia
Van den Beuken-van Everdingen MH, de Rijke JM, Kessels AG et al. Prevalence of pain in patients with
1.
cancer: a systematic review of the past 40 years. Ann Oncol 2007; 18:1437-1449
2.
Expert Committee on the management of severe chronic pain in cancer patients. Cancer pain. Health and
Welfare Canada, 1984
3.
Margarit C, Juliá J, López R et al. Breakthrough cancer pain-still a challenge. J Pain Res 2012; 5:559-5664
4.
World Health Organization: Cancer pain relief, 2nd edn. World Health Organization, 1996
5.
Caraceni A, Hanks G, Kaasa S et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidencebased recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 2012; 13:e58-e686
6.
Taylor DR. Single-dose fentanyl sublingual spray for breakthrough cancer pain. Clin Pharmacol 2013;
5:131-1417
7.
Lalla RV, Sonis ST, Peterson DE et al. Management of oral mucositis in patients who have cancer. Dent
Clin North Am 2008; 52:61–77
IV. TERAPIA DI BASE
69
Il controllo del breakthrough cancer pain in un caso di eteroplasia polmonare
Onofrio Vuturo
ASP 6 Palermo
Introduzione
Il dolore episodico intenso, o breakthrough cancer pain (BTcP), è considerato una riacutizzazione del dolore cronico nel paziente oncologico, in un paziente il cui dolore di base è ben
controllato da una buona terapia analgesica somministrata giornalmente e in maniera continuativa. In altri termini, il dolore del paziente oncologico si riconosce per due componenti:
il dolore di base cronico o persistente, trattabile con terapia analgesica a dosi fisse e a orari
prestabiliti, around the clock (ATC), e gli episodi transitori di esacerbazione, il cosiddetto
dolore episodico intenso, o BTcP, che necessita di terapia farmacologica al bisogno. Il controllo del BTcP dev’essere ottenuto da farmaci che abbiano: rapidità di azione, sicurezza
d’impiego e facilità di assunzione. Negli anni più recenti, le formulazioni orali e nasali di
farmaci a base di fentanil si sono dimostrate efficaci e ben tollerate nel trattamento del
BTcP. Fentanil pectina spray nasale ha dimostrato un significativo effetto sul dolore episodico intenso già a 5-10 minuti dall’assunzione; inoltre, lo studio di confronto con morfina
solfato a rilascio immediato ha dimostrato come si tratti di un farmaco maggiormente efficace rispetto al braccio di controllo, ben accettato e tollerato.
Materiali e metodi
Si riporta il caso clinico di un paziente di 64 anni, ex fumatore (20 sigarette/die per 30 anni) affetto da eteroplasia polmonare (carcinoma a cellule squamose infiltrante) con lesioni osteolitiche
a livello dell’ala iliaca di sinistra e di L2 infiltrante i tessuti muscolari paravertebrali e l’astuccio
epidurale con compressione midollare.
In anamnesi: paziente coniugato, operaio, familiarità positiva per malattie cardiovascolari,
ipertensione arteriosa in terapia medica, dislipidemia mista. Nel luglio 2012 in seguito all’insorgenza di dolore in regione dorso-lombare accompagnato da febbre, esegue accertamenti strumentali (TC torace, addome ed encefalo) che portano a diagnosi di
neoformazione polmonare con lesioni osteolitiche dell’ala iliaca di sinistra e di L2. Il paziente lamenta intenso dolore a carico del rachide lombare (visual analogue scale, VAS 6-7),
che si accentua alla digitopressione dei processi spinosi del rachide e si scatena improvvisamente con i movimenti.
Settembre 2012. Inizia chemioterapia secondo schema con cisplatino + gemcitabina e prescritta terapia domiciliare: prednisone 25 mg/die, ossicodone + naloxone 10 mg 1 cp 3
volte/die, paracetamolo + codeina 1 cp tre volte/die, acido zoledronico 4 mg, calcio carbonato + vitamina D. Con la suddetta terapia il dolore è discretamente controllato, con esacerbazione soltanto con episodi di tosse.
70
Casi Clinici
Ottobre 2012. Continua chemioterapia, ma il dolore non è controllato: viene aumentato il dosaggio ossicodone + naloxone a 20 mg 2 volte/die, con somministrazione di ketoprofene fl al
bisogno; mentre continua terapia con acido zoledronico 4 mg, con buon controllo del dolore.
Dicembre 2012. Compaiono effetti collaterali, quali sonnolenza e stipsi, e il dolore non è più
controllato. Si decide pertanto di modificare la terapia come segue: idromorfone 16 mg/die, deltacortene 25 mg 1 cp/die, aloperidolo 8 gtt/die, lansoprazolo 30 mg/die, gabapentin 300 mg
3 volte/die e l’inserimento in terapia per il BTcP di fentanil pectina spray nasale da 100 mcg al
bisogno in sostituzione del ketorolac fl. Inoltre, inizia trattamento radiante del rachide a scopo
antalgico. Alla rivalutazione dopo qualche giorno con suddetta terapia il paziente riferisce discreto controllo del dolore cronico VAS 2-3 e buon controllo del dolore episodico intenso già
con fentanil pectina spray nasale100 mcg, VAS =2.
Dopo circa 15 giorni il paziente lamenta un nuovo peggioramento del dolore con VAS 6-7 per
circa i due terzi della giornata. Si decide di aumentare il dosaggio dell’idromorfone a 32 mg/die
e del fentanil spray nasale a 200 mcg/die con notevole controllo sia del dolore cronico, VAS 2-3,
sia del dolore episodico intenso, VAS 2-3.
Risultati
Il BTcP necessita di una terapia farmacologica al bisogno e in particolare il fentanil pectina spray
nasale ha mostrato risultati superiori in termini di efficacia, rapidità di azione e maneggevolezza,
permettendo di modulare il dosaggio erogato in base all’intensità di ogni singolo episodio di dolore acuto. In ultima analisi, il controllo del dolore cronico che del BTcP, è di estrema importanza
nel determinare un significativo miglioramento della qualità di vita e delle condizioni generali.
Letteratura consigliata
Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: Definition, prevalence and characteristics. Pain 1990; 41:273-281
Portenoy RK, Payne D, Jacobsen P. Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain.
Pain 1999; 81:129-134
Bulloch MN, Hutchison AM. Fentanyl pectin nasal spray: a novel intranasal delivery method for the treatment of
breakthrough cancer pain. Expert Rev Clin Pharmacol 2013; 6:9-22
Gatti A, Mediati RD, Reale C et al. Breakthrough pain in patients referred to pain clinics. The Italian Pain Network
retrospective study. Adv Ther 2012; 29:464-472
V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
71
Trattamento del breakthrough cancer pain
nella malattia oncologica metastatica
Andrea Bertolucci
UO Anestesia Rianimazione Terapia del dolore, Ospedale di Lucca
Responsabile medico Hospice S.Cataldo di Lucca
Introduzione
La maggior parte dei pazienti con tumore (oltre il 65%) sperimenta dolore sia nel corso dei
trattamenti antineoplastici sia nella fase avanzata di malattia, quando le possibilità terapeutiche
sono esaurite. Il dolore oncologico è inquadrabile generalmente in due categorie: il dolore di
base, cronico o persistente, e quello episodico definito in letteratura come breakthrough cancer
pain (BTcP). Il dolore di base ha durata uguale o superiore alle 12 ore e viene trattato con una
terapia analgesica a dosi e orari prestabiliti (around the clock, ATC), seguendo criteri di scelta dei
farmaci e modalità di somministrazione in larga parte mutuati dall’approccio classico della Scala
OMS per il trattamento del dolore. Nel secondo caso il dolore è caratterizzato da episodi transitori di esacerbazione e può essere trattato solo con una terapia analgesica al bisogno. Il BTcP
insorge all’improvviso, in meno di tre minuti, e la sua durata media si attesta intorno ai 30 minuti; gli episodi dolorosi possono ripetersi più volte nel corso della giornata, caratterizzati da
un’intensità da moderata a severa con un range di intensità che, secondo i dati riportati in letteratura, riferendosi a una scala numerica da 0 a 10 è in genere compreso fra 7 e 10 [1-2].
Il BTcP rimane, nonostante l’elevata attenzione ottenuta negli ultimi tempi sia per l’impatto clinico
sulla qualità di vita dei pazienti sia per l’interesse suscitato dalla commercializzazione di nuovi ed
efficaci strumenti terapeutici, un tema controverso. Le incertezze nella definizione di BTcP, oggetto
di continue riformulazioni, meccanismi patogenetici non del tutto chiariti, modalità di assessment
privi di consenso unanime ne rendono problematico il riconoscimento e la gestione clinica [3].
A complicare ulteriormente la situazione si deve considerare che nel contesto domiciliare né il
paziente né i familiari hanno sufficienti informazioni sui diversi tipi di dolore e partecipano
dunque con difficoltà al suo inquadramento e alla sua descrizione nel corso della visita ambulatoriale, dell’accesso del medico a casa o, ancora peggio, in occasione di rivalutazioni per contatto telefonico. Ne consegue un sotto-trattamento del BTcP con pesanti ripercussioni sul
benessere psico-fisico del paziente, sulla sua autonomia residua e sull’outcome clinico, inteso
come controllo globale del sintomo dolore. Nell’ambito delle attuali strategie di trattamento
del BTcP, l’applicazione di una terapia rescue (intervento al bisogno, non di routine, con l’intento
di risolvere la crisi) con farmaci a rapido onset, maneggevoli e accettati, grazie anche alla semplice modalità di somministrazione, rappresenta l’intervento più appropriato.
Sebbene siano spesso utilizzati FANS, oppioidi deboli oppure oppioidi forti in formulazione a
normale o lento rilascio per os (spesso come “rinforzo” della terapia di base) si deve riconoscere
che questi farmaci presentano profili farmacocinetici e farmacodinamici che non rispecchiano
le caratteristiche del BTcP [3].
Un discorso a parte si deve fare per la somministrazione endovenosa di morfina, la cui rapidità
72
Casi Clinici
di azione e la cui efficacia rimangono indiscutibili, ma che tuttavia risente dei problemi pratici
e gestionali connessi con la via endovenosa (non applicabile da tutti e in tutti i contesti assistenziali). La ricerca di nuovi strumenti farmacologici per il trattamento dell’episodio di BTcP
ha portato in questi ultimi anni a focalizzare l’attenzione sul fentanil. Le proprietà di questa
molecola possono così essere riassunte: oppioide molto affine al recettore, elevata potenza farmacologica (100 volte superiore alla morfina), liposolubilità, capacità di superare rapidamente
le barriere biologiche (mucosa orale/nasale, barriera ematoencefalica), limitata durata d’azione,
assenza di cataboliti attivi [4].
Questa molecola sembra soddisfare quelle caratteristiche che alcuni Autori [1,4,5] hanno individuato come trattamento rescue ideale del BTcP:
•
rapido inizio dell’azione analgesica
•
durata d’azione relativamente limitata
•
efficacia elevata
•
bassa tossicità
•
maneggevolezza.
Un secondo elemento di consenso, derivato dalla ricerca e dai riscontri favorevoli in ambito clinico, è rappresentato dalla via di somministrazione transmucosale: per il fentanil il tempo necessario ad arrivare sul recettore oppioide è molto vicino a quello impiegato dalla morfina iniettata
per via endovenosa. Alcune differenze riguardo rapidità di azione, biodisponibilità, rapidità nel
raggiungere il picco plasmatico dipendono dalla mucosa di applicazione (orale, sublinguale o
nasale), dalla modalità di release e dalle caratteristiche dei vari preparati commerciali. Recentemente, le Linee guida della European association for palliative care (EAPC) 2012 sull’uso degli analgesici oppioidi nel trattamento del dolore da cancro individuano nelle preparazioni a base di
fentanil transmucosale (rapid onset opioid, ROO) i farmaci di scelta per la terapia del BTcP [5].
Materiali e metodi
Abbiamo voluto valutare il controllo del dolore globale e in particolare del BTcP su una popolazione di pazienti oncologici, in cui il riconoscimento degli episodi di BTcP fosse più semplice da evidenziare sia per il paziente o i familiari sia per il medico algologo, come nel caso
delle metastasi ossee. Com’è noto, la metastasi ossea rappresenta la causa più frequente di
dolore in corso di neoplasia ed è ritenuta da diversi Autori elemento scatenante di BTcP, identificato classicamente come BTcP incidente, sia nel caso di movimenti attivi del paziente (alzarsi, camminare, muoversi nel letto ecc.) sia di movimenti passivi (manovre assistenziali,
mobilizzazione letto-poltrona ecc.) [1,2,5]. L’individuazione di episodi dolorosi tipo BTcP, tali
da orientare verso una terapia con fentanil transmucosale, è stata effettuata utilizzando l’algoritmo di Davies [6] adattato alle esigenze organizzative e ai vari setting assistenziali: ambulatorio, domicilio, hospice (Figura 1).
Per il trattamento del BTcP abbiamo utilizzato fentanil citrato orosolubile, comunemente conosciuto come lollipop e fentanil pectina per via nasale (FPNS) partendo con dosaggi rispettivamente di 200 mcg e 100 mcg che, se non sufficienti, venivano titolati nei successivi episodi
dolorosi fino a raggiungere la dose adeguata al raggiungimento del sollievo dal dolore. L’efficacia
V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
73
della terapia veniva misurata
durante la visita di controllo amDeve essere in atto un
bulatoriale, al letto del paziente
trattamento ATC con
oppioidi
in hospice o durante gli accessi
domiciliari programmati con
possibilità di rivalutazione della
Il dolore di base è mal controllato:
Il dolore di base è ben controllato
strategia terapeutica oppure trabisogna adeguare la terapia ATC
(non è BTcP)
mite un contatto telefonico.
Oltre a basarsi su misurazioni
Il paziente ha avuto episodi di
continue dell’intensità del dosopportazione del dolore nelle
ultime 24 ore?
lore tramite scale numeriche o
verbali (spesso dati raccolti non
in tempo reale e a volte riferiti
Si,
No,
ha BTcP
non ha BTcP
dai familiari) sono stati considerati indicatori di successo del
trattamento: il performance staFigura 1. Algoritmo per indirizzare la diagnosi di breaktus, la stabilità dei dosaggi della
through cancer pain proposto da Davies. (ATC = around the
terapia di base e il mancato riclock; BTcP = breakthrough cancer pain) [6].
corso a farmaci integrativi (soprattutto FANS), la minor richiesta di consulti medici, il miglioramento, spesso palese, della
qualità di vita e dell’autonomia residua.
Casistica clinica
Sono stati selezionati complessivamente 12 pazienti seguiti dal servizio di Terapia antalgica
dell’Ospedale di Lucca e dal servizio Cure palliative-hospice in un periodo compreso di circa 8
mesi, affetti da patologia oncologica avanzata, con metastasi scheletriche come sorgente principale della sintomatologia algica. Tutti i pazienti al momento dell’osservazione assumevano
già terapia con oppioidi del terzo gradino (in prevalenza fentanil transdermico, ossicodone e
associazione ossicodone + naloxone) in dosaggi tali da raggiungere la soglia di copertura minima efficace della terapia di fondo (ATC) compatibile con i criteri di definizione del BTcP. Tutti
i pazienti avevano riferito in almeno una fase della malattia da 2 a 4 episodi di BTcP con necessità di assumere dosi rescue o farmaci al bisogno. I farmaci utilizzati erano:
•
in 5 casi morfina orale immediate release (con dosaggio compreso fra 10 e 30 mg come dose
rescue per ogni singolo episodio)
•
in 2 casi l’associazione codeina + paracetamolo con assunzione fino a tre volte/die
•
in 2 casi ossicodone + paracetamolo, con dosaggio medio di ossicodone compreso tra
i 5 e 20 mg
•
in 3 casi FANS in particolare diclofenac (75 mg/i.m. per singolo episodio), ketorolac trometamina (1 fl 30 mg fino a 2 volte/die) e nimesulide.
Il mancato controllo del dolore con la terapia impostata ha rappresentato il motivo maggiore
della richiesta di consulenza specialistica, mentre in alcuni casi soprattutto nel setting terapeu-
74
Casi Clinici
tico, prevalentemente palliativo (domicilio e hospice), l’aumento della frequenza degli episodi
di dolore severo ha imposto dapprima un aumento dei dosaggi della terapia di fondo e poi l’utilizzo di farmaci specifici al bisogno per i picchi di dolore residuo, quasi sempre precipitati da
movimento, posture prolungate e manovre assistenziali. In alcuni episodi non si evidenziava
alcun evento scatenante e il dolore insorgeva spontaneamente.
Caso clinico 1
Uomo di 57 anni, con recente diagnosi di eteroplasia polmonare e mediastino, in paziente con
epatopatia HCV-correlata. Progressione di malattia nonostante diverse linee di chemioterapia.
Comparsa di ripetizioni ossee sulla colonna cervicale con lisi a livello C5 e cervicobrachialgia
destra. Eseguita radioterapia con modesto impatto sul dolore. Presenta sindrome algica con parestesie sul lato esterno del braccio e deficit totale di abduzione della spalla. Si presenta per episodi di dolore lancinante con numerical rating scale (NRS) 8-9 della durata di circa 30-40 minuti
in sede brachiale destra. In terapia cronica con ossicodone 40 mg 2 volte/die. L’utilizzo di fiale
di morfina a rilascio normale da 10 mg, prescritte inizialmente come terapia al bisogno è stato
inefficace, per cui si è passati a fentanil citrato transmucosale orale (OTFC) ottenendo un controllo del dolore adeguato per dosaggi intorno ai 400 mcg per ciascuna dose senza particolari
effetti collaterali.
Caso clinico 2
Donna di 77 anni, con diagnosi di carcinoma polmonare non a piccole cellule scarsamente differenziato (broncoscopia del settembre 2013) non candidata a terapie specifiche per importanti
comorbilità (BPCO, cardiopatia ischemica cronica, cifoscoliosi dorso-lombare). Si presenta per
dolore persistente all’emitorace destro (sede d’infiltrazione della pleura parietale e di alcune
coste limitrofe a livello dalla V alla VII costa) non controllato da terapia in atto (ossicodone +
naloxone 30 mg 2 volte/die). Inoltre la paziente riferisce in due momenti specifici della giornata
(la sera e dopo il pranzo) un improvviso aumento del dolore non tollerabile. L’utilizzo di ketorolac i.m. induce un beneficio transitorio ma negli ultimi giorni sembra “non funzionare più”.
Le condizioni generali della paziente sono scadute con iporessia e scarsa assunzione di liquidi.
Presenta mucosite orale di grado 2 (eritema con dolore, edema e ulcere) in trattamento con itraconazolo. La paziente ha iniziato OTFC da 200 mcg ma ha dovuto sospenderlo perché lo sfregamento orale necessario alla cessione del farmaco provocava vivo dolore, pertanto si è
introdotto FPNS ottenendo subito discreta riduzione dei picchi di dolore per dosaggio di 100
mcg somministrato 2 volte/die.
Caso clinico 3
Uomo di 75 anni, con tumore polmonare con metastasi dorsale (D10) e lombare (soma L4 e
L5) si presenta per sciatalgia sinistra senza compromissione neurologica. Ha già eseguito radioterapia e utilizza corsetto ortopedico ma persiste dolore lombare e radicolare sotto carico irradiato fino al polpaccio omolaterale. Il paziente riferisce crisi dolorose di breve durata, ma molto
intense che il paziente ha provato a gestire con codeina + paracetamolo da lui utilizzato per
V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
75
molto tempo per i dolori vertebrali su base artrosica, ma senza risultato. Il paziente è in terapia
cronica con fentanil transdermico 50 mcg/h ogni 72 ore. Il paziente ha iniziato ad assumere
FPNS ottenendo dopo alcuni giorni di trattamento un controllo soddisfacente del dolore. Il dosaggio efficace è stato da 200 a 400 mcg per ogni somministrazione, dosaggio raggiunto dopo
qualche aggiustamento posologico. Una volta individuato il dosaggio efficace non è stato necessario aumentarlo per un periodo di circa 2-3 mesi, quando il paziente ha presentato progressione della malattia fino allo stato terminale con inserimento in hospice ove ha assunto
infusione continua di morfina.
Caso clinico 4
Uomo di 48 anni, con diagnosi di massa solida nel segmento apicale e dorsale del lobo superiore
del polmone destro con ampio contatto con la pleura parietale e lesioni costali multiple, interessamento di linfonodi ilo-mediastinici a sede paratracheale destra; osteolisi delle branche
ileo-pubiche, cedimento somatico di D11. Paziente con attuale buona risposta al trattamento
chemioterapico che però ha avuto scarso impatto sul dolore, specie quello episodico che si presenta come esacerbazione improvvisa di un dolore fisso di base tollerabile e riferito in sede paravertebrale destra. Durante le crisi il paziente non riesce a stare supino e a trovare una
posizione antalgica. Da oltre un mese è in terapia con fentanil transdermico (100 mcg ogni 72
ore) e assume al bisogno 30 mg per os di morfina a pronto rilascio almeno 3-4 volte/die, ma
senza efficacia. Abbiamo iniziato terapia rescue con OTFC fino a un dosaggio di 600 mcg/dose
con parziale risposta terapeutica, anche per la scarsa adesione del paziente alla tecnica consigliata di somministrazione; successivamente abbiamo proposto FPNS ottenendo un miglioramento della gestione del dolore per dosaggi compresi fra 200 e 400 mcg/dose. All’inizio della
terapia il paziente ha riferito vertigini e nausea, poi regrediti, e un notevole sollievo del dolore,
specie negli episodi che intervenivano nella posizione supina, e conseguente beneficio nei confronti della qualità del sonno notturno.
Caso clinico 5
Donna di 65 anni con neoplasia mammaria destra con anamnesi priva di particolari patologie,
a esclusione di dolori articolari rachidei e all’anca. Sottoposta a intervento di mastectomia radicale e successiva chemioterapia (6 cicli) per positività dei linfonodi ascellari circa due anni fa.
Da circa un mese lamentava dolore costante al bacino e alla regione femorale destra, di intensità
moderata (visual analogue scale, VAS 4-5) con dolore di tipo bruciante, profondo, fisso, leggermente peggiorato dall’attività fisica, che diveniva più intenso alla fine della giornata.
La paziente ha assunto ibuprofene (fino a 1200 mg/die), pensando a un peggioramento dell’artrosi dell’anca. Nell’ultima settimana il dolore è aumentato ulteriormente da VAS 4-5 (nonostante
l’uso regolare di FANS a dosaggio pieno) a VAS =7. La sera il dolore si presentava anche a riposo.
Gli accertamenti eseguiti hanno evidenziato la presenza di ripetizioni ossee a livello del femore
destro, bacino e metameri dorso-lombari della colonna (T12, L1, L4); l’ecografia addominale ha
rivelato la presenza di metastasi epatiche. La paziente viene sottoposta a nuova valutazione oncologica e a visita radioterapica, nel frattempo la terapia del dolore è stata così impostata: diclo-
76
Casi Clinici
fenac 150 mg 1 cps (ore 8), ossicodone a rilascio controllato 40 mg (ore 8-20) + 20 mg (ore 14);
morfina soluzione orale 1 fl per os da 10 mg al bisogno (massimo 4 volte/die).
La paziente dopo alcuni giorni di relativo miglioramento del dolore comincia a riferire episodi,
specie la sera, di dolore lancinante (VAS 9-10) della durata di circa 30-60 minuti legati soprattutto alla deambulazione e al movimento che la costringono a trascorrere molte ore a letto e
che non risentono della terapia al bisogno con morfina orale. È stata consigliata l’assunzione di
OTFC che ha ridotto l’intensità degli episodi descritti a livello accettabile senza tuttavia abolire
il dolore con dosaggi di 600 mcg/dose. L’utilizzo di dosaggi maggiori non è stato possibile perché
la paziente riferiva nausea, vomito ed eccessiva sedazione.
Caso clinico 6
Donna di 68 anni con neoplasia della mammella destra operata circa 10 anni fa con metastasi
ossee (omero destro e bacino), linfonodali e polmonari. La TC toracica ha evidenziato una formazione solida polmonare e adenopatie diffuse, sia mediastiniche che in fossa sopraclaveare destra.
Dopo varie linee di chemioterapia la paziente ha eseguito radioterapia per le localizzazioni nei
tessuti molli sopraclaveari e testa dell’omero destro. Dopo circa 2-3 mesi dalla fine della terapia è
insorta sindrome dolorosa algodistrofica del braccio destro con paralisi da lesione del plesso brachiale, edema imponente dell’arto fino alla mano e dolore neuropatico che dal pilastro anteriore
della regione ascellare coinvolge la spalla e l’avambraccio in toto. Il dolore insorge spontaneamente, senza causa apparente raggiunge un picco (descritto come il più forte dolore immaginabile)
dopo pochi minuti con i caratteri della “scossa elettrica” per poi tornare ai livelli basali dopo 2030 minuti. All’inizio gli episodi erano sporadici, poi la frequenza è diventata pluriquotidiana, nonostante l’aumento della terapia di fondo e l’utilizzo di farmaci adiuvanti (pregabalin 150 mg 2
volte/die). La paziente ha iniziato trattamento al bisogno con FPNS ottenendo efficacia analgesica
con dose di 400 mcg/dose ripetuta fino a 3 volte/die senza effetti collaterali.
Caso clinico 7
Donna di 71 anni, con neoplasia della mammella con ripetizioni dorsali D3, D4 e crollo di D4
e focalità costali multiple con dolore incident. La paziente presentava anche cifoscoliosi marcata
che non permetteva di tollerare il presidio ortesico di sostegno consigliato dall’ortopedico. La
paziente è in terapia con fentanil transdermico (75 mcg/h ogni 72 ore) per dominare le crisi dolorose e morfina orale alla dose di 30 mg; a volte associa anche a diclofenac i.m. senza tuttavia
ottenere un significativo sollievo del dolore. Dopo circa un’ora dall’inizio del dolore questo recede e la paziente, spossata, si addormenta. A volte il dolore insorge anche di notte. Dopo l’introduzione di FPNS il dolore episodico è risultato meglio tollerato con 200 mcg/dose. La
paziente ha poi imparato a usare lo spray nasale anche a scopo preventivo prima di compiere
le azioni volontarie in genere correlate con l’insorgenza del dolore.
Caso clinico 8
Uomo di 68 anni; nel 2010 diagnosi di colangiocarcinoma sottoposto a epatectomia parziale e
resezione delle vie biliari. Nella progressione di malattia sono comparse metastasi epatiche e
V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
77
polmonari con condizioni generali comunque accettabili e scarsa sintomatologia dolorosa. A
marzo 2013 comparsa di lesione ossea (L2) con radicolopatia lombo-crurale destra severa e fortemente invalidante. La gestione del dolore diventa rapidamente problematica anche per la
scarsa compliance del paziente verso una terapia con oppioidi maggiori (intolleranza a ossicodone precedentemente utilizzato). Il paziente assume l’associazione tramadolo + paracetamolo,
ma il dolore non risulta controllato per la maggior parte della giornata né a riposo né durante
gli atti volontari (alzarsi, stare seduto, camminare). Si prova a trattare il paziente con idromorfone, a dosi crescenti, e morfina a normale rilascio come farmaco di salvataggio ottenendo una
risposta efficace sul dolore di fondo, ma non il controllo delle crisi dolorose, anche perché il
paziente è costretto ad assumere più volte al giorno la morfina e questo rinforza la convinzione
personale di “prendere troppi farmaci inutili”. S’inizia, quindi, terapia con OTFC, ma la necessità
di aumentare rapidamente i dosaggi incontra la resistenza del paziente che appare sfiduciato e
poco aderente. Si propone allora fentanil pectina transnasale sottolineando la praticità d’uso e
la presenza di solo due dosaggi commercializzati che otterrà un discreto controllo del dolore al
dosaggio di 400 mcg/dose.
Caso clinico 9
Uomo di 86 anni con tumore prostatico non operato in terapia ormonale dal 2008. Da alcuni
anni è comparso impegno plurimetastatico osseo (colonna lombare e bacino). Progressivo scadimento condizioni generali, astenia marcata, discreto controllo del dolore con associazione
ossicodone + paracetamolo (10 mg 2 volte/die) che viene utilizzato anche per la gestione del
dolore episodico con dosi integrative (fino a 2 volte/die in più). Dopo la comparsa di cedimento
vertebrale a L3, L4 il dolore episodico risultava così intenso che il paziente è stato ricoverato in
pronto soccorso per praticare infusione e.v. di morfina cloridrato e paracetamolo. Il paziente è
stato ricoverato in hospice per lo scadimento delle condizioni generali e trattato per il BTcP con
OTFC, che appare però di difficile assunzione per la scarsa autonomia e collaborazione del paziente. Si è ruotato, quindi, a FPNS ottenendo una migliore gestione del dolore con dosaggi di
100 mcg/dose. Dopo una settimana il paziente è deceduto per cachessia neoplastica.
Caso clinico 10
Uomo di 55 anni; giunge alla nostra osservazione ambulatoriale astenico, pallido, con difficoltà
alla deambulazione ed edemi arti inferiori. Diagnosi tre anni fa di tumore alla prostata trattato
con antiandrogeni con buon controllo fino a tre mesi fa, quando è comparso aumento del PSA
e sono state evidenziate metastasi ossee diffuse (colonna e bacino diagnosticate con scintigrafia
ossea e TC mirata su L1, L2 per sospetto crollo vertebrale). Riferisce da alcune settimane dolore
fisso dorso-lombare che si accentua durante la stazione eretta dopo qualche minuto o nei tentativi di deambulazione. Aveva iniziato terapia con fentanil transdermico (50 mcg/h ogni 72 ore)
poi ruotato per stipsi ostinata verso ossicodone + naloxone a rilascio controllato al dosaggio di
20 mg/10 mg ogni 12 ore, senza tuttavia ottenere benefici sul dolore provocato dal movimento
o da semplici azioni della vita quotidiana nonostante l’uso di FANS (diclofenac e nimesulide) e
steroidi. Il paziente è iperteso, vive da solo. L’introduzione di OTFC al dosaggio di 400 mcg/dose
78
Casi Clinici
ha consentito, non solo un efficace controllo del dolore, ma anche il recupero di funzioni motorie
elementari necessarie alla gestione della vita quotidiana. Mentre prima il paziente passava molte
ore a letto, ora torna a essere autonomo nella cura della persona e nella gestione ordinaria della
propria abitazione, grazie anche al supporto parentale (la sorella ogni giorno passa alcune ore
presso il suo domicilio). I dosaggi efficaci per il BTcP sono rimasti sempre gli stessi per diversi
mesi con buona tollerabilità complessiva. Il paziente ha iniziato chemioterapia sistemica.
Caso clinico 11
Uomo di 69 anni con pregressa cardiopatia ischemica e tumore prostatico trattato chirurgicamente senza segni di ripresa di malattia per quattro anni. Compare improvvisamente dolore
radicolare alla gamba destra, compatibile con impegno delle radici L4, L5, S1 con impotenza
funzionale assoluta con necessità di ricovero ospedaliero. Gli accertamenti (Rx bacino e colonna)
evidenziano lesioni ossee lombari, sacrali e bacino di sospetta natura ripetitiva e dunque di possibile recidiva del tumore prostatico. Ma una TC total body eseguita durante il ricovero evidenziava eteroplasia polmonare destra (la biopsia evidenzierà una neoplasia polmonare non a
piccole cellule) con metastasi surrenalica e impegno plurimetastatico osseo.
Superata la fase del ricovero e dopo aver eseguito radioterapia palliativa alla colonna lombosacrale, il paziente assumeva ossicodone a rilascio controllato 30 mg ogni 12 ore e morfina a
normale rilascio per il dolore incidente alla gamba, senza tuttavia ottenere beneficio significativo.
La mattina il paziente si svegliava con dolore grave alla gamba, con parestesie dolorose riferite
fino al piede che non regredivano con la terapia al bisogno prescritta, né con la somministrazione di ketorolac i.m. consigliato al paziente dal medico curante. Pensando a un dolore di “fine
dose” si è aumentata la dose serale di ossicodone a 40 mg e si è anticipata la dose della mattina
alle ore 6 (40 mg), ma senza alcun beneficio, anche con una terza somministrazione di ossicodone di 20 mg verso le ore 14. Il paziente ha quindi iniziato ad assumere FPNS titolato per il
controllo del dolore fino a 400 mcg/dose ottenendo un sollievo quasi immediato del dolore della
mattina tanto da consentire al paziente di riaddormentarsi con un certo miglioramento dei successivi episodi di dolore durante la giornata precipitati dal movimento. Il paziente è in attesa di
iniziare la chemioterapia; attualmente il dolore risulta ben controllato, sia nell’arco della giornata, sia nel corso delle fluttuazioni di intensità legate al movimento volontario. Utilizzando un
corsetto ortopedico adeguato (busto tipo spinomed) il paziente è riuscito anche a deambulare
per brevi tratti e a stare seduto diverse ore nella giornata.
Caso clinico 12
NR di anni 84 con diagnosi di mieloma multiplo da diversi anni e attualmente in fase avanzata
con secondarietà alle coste, ai somi vertebrali, al bacino e allo sterno. Già sottoposto a chemioe radioterapia palliativa, per il dolore il paziente è in trattamento cronico con fentanil transdermico (75 mcg/h ogni tre giorni) e da sempre utilizza durante il giorno l’associazione codeina +
paracetamolo arrivando ad assumerne anche 4 volte/die per controllare episodi di dolore severo
(NRS 8-9), a volte legati al movimento e alla postura, in altri casi senza una causa scatenante
apparente. Negli ultimi tempi le condizioni del paziente sono peggiorate e, su indicazione del
V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
79
medico curante, poiché i familiari hanno difficoltà alla gestione domiciliare e vorrebbero che il
proprio caro “soffrisse meno”, è stato richiesto l’inserimento in hospice per un adeguato sollievo
dal dolore. Il paziente non si alimenta e non si idrata a causa di disfagia per una severa mucosite
da candida (grado 3) estesa a tutto il tratto faringo-esofageo con xerostomia, eritema e ulcerazioni dolorose del cavo orale; da alcuni giorni non riesce ad assumere la terapia orale e questo
ha notevolmente peggiorato il controllo del dolore che all’inizio è stato gestito con paracetamolo
per via venosa con modesto beneficio. Il paziente ha iniziato reidratazione e supporto alimentare parenterale, inoltre si è avviato il trattamento con FPNS al dosaggio di 100 mcg/dose ripetuta fino a 4 volte/die con discreto sollievo degli episodi di dolore. Infine, si è intrapresa terapia
sistemica antifungina e misure locali per migliorare l’igiene e le lesioni orali. Il paziente ha tollerato bene il trattamento antalgico e la via di somministrazione transnasale è stata ben accettata
anche perché le erogazioni potevano essere eseguite, al bisogno, anche dai familiari istruiti dal
personale infermieristico.
Discussione
Il BTcP è un quadro eterogeneo di situazioni dolorose in cui differenti cause, meccanismi patogenetici e fattori scatenanti producono brusche fluttuazioni del dolore di base in corso di malattia neoplastica. I tratti clinici caratteristici sono: insorgenza rapida, durata limitata nel tempo,
intensità molto elevata del dolore durante l’attacco, ripetitività nel corso del tempo. In termini
classificativi si distingue un BTcP idiopatico o spontaneo da quello incidente (o volitivo), ma il
denominatore comune rimane l’aumento grave e rapido del dolore che necessita di un provvedimento immediato efficace [1,2].
In questo senso il fentanil transmucosale sembra essere attualmente l’indirizzo terapeutico più
appropriato, ovviando da una parte l’insoddisfacente cinetica dei farmaci orali, intramuscolari
e sottocutanei, e dall’altra la complessità organizzativa delle somministrazioni endovenose in
caso di attacco doloroso. Stupisce la frequenza di prescrizione ancora consolidata dei FANS o
di oppioidi deboli nella gestione del BTcP, che è priva di un razionale terapeutico [7].
Il fentanil transmucosale ha il vantaggio di un’azione rapidamente efficace, usando una via non
invasiva, maneggevole, fruibile direttamente dal malato o da un caregiver in qualsiasi ambiente
di cura, specie quando il malato è in fase avanzata di malattia, con astenia marcata e difficoltà
a svolgere anche le azioni più semplici. Il set di cure è variabile, spesso organizzato al domicilio
stesso del malato: in questo caso non c’è quasi mai un operatore sanitario presente nel momento in cui va somministrato un farmaco rescue. Nella casistica, presentata allo scopo di standardizzare nei limiti del possibile i trattamenti, abbiamo utilizzato due tipi di fentanil
transmucosale: le pastiglie orosolubili incorporate in uno stick con cessione per sfregamento
sulla mucosa interna della guancia (OTFC-lollipop) e uno spray nasale associato a pectina
(FPNS), un polisaccaride in grado di formare uno strato colloide gelatinoso sul tratto di mucosa
raggiunto, in modo da rallentare la velocità di cessione del fentanil [8].
In Italia sono in commercio anche compresse orosolubili (da applicare preferenzialmente a livello dei fornici gengivali superiori), delle compresse sublinguali e un altro tipo di spray nasale
in soluzione idrica. I fentanil transmucosali nasali e orali orosolubili e sublinguali hanno un
80
Casi Clinici
vantaggio di somministrazione sostanzialmente passiva rispetto al lollipop, che richiede una
certa collaborazione del paziente; di contro l’OTFC, unico tra i transmucosali, presenta il vantaggio di poter interrompere la somministrazione del farmaco non appena si ottiene la remissione dell’episodio doloroso, limitando l’erogazione del farmaco e gli effetti collaterali. Inoltre,
in caso di mucosite orale, altro problema frequente nel paziente oncologico, i preparati transnasali sono preferibili sia per il miglior confort del paziente, sia per le alterazioni dell’assorbimento che si potrebbero avere con gli oromucosali [9].
I dosaggi utilizzati, nelle due formulazioni, citati nella casistica riflettono la diversa biodisponibilità dei preparati: per i transnasali, che evitano il primo passaggio epatico e hanno assorbimento mucosale massimale, è più elevata (dunque i dosaggi saranno più bassi) [10]. Circa gli
endpoint relativi alla sicurezza (presenza, prevalenza e gravità delle reazioni avverse dovute al
farmaco) emerge che i sintomi a più elevata prevalenza sono la nausea e il vomito (10-15%);
tra gli altri effetti si riscontrano sonnolenza e vertigini, espressione di un effetto centrale del farmaco: comunque si tratta di effetti collaterali già conosciuti dal paziente (in terapia cronica con
oppioidi) e di modesta rilevanza [7]. Solo in un caso non abbiamo potuto aumentare il dosaggio
per eccessiva sedazione, riportata dalla paziente.
Infine, si deve osservare che la dose ottimale di fentanil transmucosale da usare nel singolo episodio non può essere definita partendo dal dosaggio degli oppioidi utilizzati per la terapia di
base, ma richiede l’utilizzo di dosi crescenti in base a tollerabilità ed entità del dolore fino a stabilire la dose minima efficace; la titolazione, dunque, e la scelta del tipo di preparato transmucosale avvengono in modo personalizzato tenendo conto della situazione del paziente, della
compliance e dello stadio della malattia. La disponibilità sul mercato di vari prodotti, ciascuno
con le proprie peculiarità vantaggi e svantaggi, sembra rispondere a questa esigenza [4,7].
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V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
81
Trattamento del dolore episodico intenso in pazienti con neoplasie solide in
stadio metastatico
Stefania Canova
Ospedale San Gerardo, Monza
Introduzione
Circa il 70-80% dei pazienti affetti da neoplasie in stadio avanzato presenta dolore moderato o
severo [1]. Il dolore cronico viene controllato nell’80-90% dei casi. Tuttavia, nonostante un buon
controllo del dolore di fondo, i pazienti oncologici possono presentare episodi di breakthrough
cancer pain (BTcP) definito come “un’esacerbazione transitoria del dolore che insorge spontaneamente o in seguito a un fattore scatenante, prevedibile o imprevedibile, nonostante un dolore di fondo controllato” [2].
Il BTcP può manifestarsi in tutti gli stadi della malattia, ma è sicuramente più frequente nella
malattia avanzata. Uno scarso controllo del BTcP peggiora la qualità di vita del paziente e aumenta i livelli di ansia e depressione. Inoltre, un BTcP non ben controllato implica un aumento
dei costi della spesa sanitaria.
In passato il BTcP è stato gestito tradizionalmente con la morfina orale. Tuttavia, il tempo di
azione di questo farmaco è poco compatibile con le caratteristiche degli episodi di BTcP. Infatti,
il BTcP si caratterizza per la rapida insorgenza (solitamente in pochi minuti) e la breve durata
(circa 30 minuti), mentre la morfina orale richiede 30 minuti per raggiungere l’effetto analgesico,
con un picco di efficacia a circa 60 minuti [3].
Nuove formulazioni di fentanil citrato ad assorbimento transmucosale (orosolubile, sublinguale
e intranasale) si sono rivelate efficaci nella gestione del BTcP per la rapidità di azione, la buona
tollerabilità e la facilità di somministrazione. Da metanalisi di dati della letteratura, le formulazioni di fentanil transmucosale sono risultate associate a un miglior controllo del BTcP rispetto
a placebo e il fentanil spray intranasale ha dimostrato maggiore efficacia rispetto alla morfina
orale con un controllo del dolore raggiunto a 15 minuti [4]. La pectina compresa tra gli eccipienti, infatti, consente la distribuzione del fentanil sulla mucosa nasale e la formazione di un
gel da cui il principio attivo si diffonde. Questo assorbimento modulato limita il picco di concentrazione plasmatica consentendo però un assorbimento rapido.
Si riporta un’esperienza clinica relativa alla gestione di pazienti oncologici con BTcP trattati con
fentanil citrato spray nasale a base di pectina.
Materiali e metodi
Si tratta di una raccolta casi di 15 pazienti affetti da neoplasie solide in stadio metastatico seguiti in
ambulatorio da giugno ad agosto 2013. Tutti i pazienti erano in trattamento regolare a domicilio con
almeno 60 mg/die di morfina orale o di un oppioide equivalente (ossicodone, fentanil transdermico,
idromorfone) e a tutti è stato prescritto fentanil pectina citrato spray nasale. I pazienti avevano
un’età compresa tra 45 e 78 anni. Dieci pazienti erano affetti da tumore polmonare, 2 da mesotelioma pleurico, 1 da tumore mammario, 1 da tumore renale e 1 da tumore prostatico. Tutti ave-
82
Casi Clinici
vano metastasi in uno o più organi o sedi (13 a livello osseo, 4 a livello pleurico, 2 a livello polmonare, 2 a livello epatico); 5 pazienti erano in trattamento anche con neurolettici e/o FANS.
Il dosaggio iniziale di fentanil citrato transnasale prescritto è stato 100 mcg per erogazione per
tutti i pazienti come da scheda tecnica. L’efficacia è stata valutata mediante visual analogue scale
(VAS) all’inizio dell’episodio di BTcP, dopo 5 e dopo 15 minuti dalla somministrazione del fentanil intranasale.
Tutti i pazienti venivano istruiti sulle modalità di assunzione del farmaco anche con l’ausilio di un
opuscolo informativo. Cinque pazienti presentavano stomatiti come conseguenza di trattamenti
antiblastici. In 2 casi era presente candidosi del cavo orale in trattamento con nistatina collutorio.
Risultati
La valutazione mediante la scala VAS ha evidenziato un beneficio sul dolore a 5 minuti dalla somministrazione del farmaco in 6 pazienti. Il tempo medio di raggiungimento dell’effetto analgesico
è stato di 10 minuti. La dose iniziale del fentanil intranasale di 100 mcg si è dimostrata efficace
indipendentemente dalla dose della terapia antalgica di fondo. In 4 pazienti si è reso necessario
aumentare la dose del fentanil intranasale raddoppiando il numero di erogazioni. In un caso si è
arrivati alla dose di 400 mcg. Il farmaco si è dimostrato efficace indipendentemente dalle sedi di
metastasi e indipendentemente dal tipo di BTcP, spontaneo o precipitato da un fattore scatenante.
In 10 pazienti è stato necessario aumentare il dosaggio della terapia antidolorifica di base.
Il trattamento è stato ben tollerato: nessun paziente ha interrotto la terapia per eventi avversi.
L’evento avverso più frequentemente segnalato è stato la stipsi (13 pazienti), ma è difficile valutare
se essa sia attribuibile al fentanil spray nasale o agli antidolorifici di base. Molto meno frequenti
nausea (2 pazienti) e sonnolenza (1 paziente). Nessun paziente ha avuto problemi o difficoltà di
somministrazione del farmaco, neppure i pazienti anziani (2 persone con età >75 anni).
Discussione
In questa limitata esperienza, il fentanil pectina citrato intranasale si è dimostrato efficace nel
controllo del BTcP, rapido nel raggiungimento dell’effetto analgesico e ben tollerato. I risultati
confermano i dati di letteratura, in particolare la rapidità d’azione del farmaco che risulta superiore agli altri antidolorifici usati nel trattamento del BTcP [4].
Particolarmente utile, rispetto ad altri farmaci ad assorbimento transmucosale utilizzati per il
BTcP, si è rivelata la modalità di somministrazione intranasale nei pazienti con problematiche
del cavo orale quali stomatiti o candidosi. Il farmaco si è dimostrato efficace e ben tollerato
anche nei pazienti anziani. La possibile iniziale diffidenza del paziente verso questo farmaco
dovuta all’innovativa modalità di somministrazione, viene rapidamente superata con un’adeguata spiegazione da parte del medico e con la constatazione della stessa rapidità di azione del
farmaco da parte del paziente stesso.
Conclusione
Il fentanil pectina citrato spray nasale è tra i migliori farmaci a disposizione per la gestione di
pazienti oncologici con episodi di BTcP. I maggiori punti di forza del farmaco sono la rapidità
V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
83
d’azione, con un picco di raggiungimento dell’effetto analgesico superiore a quello della morfina
orale, la minore durata dell’effetto analgesico (pari alla durata dell’evento doloroso acuto e tale
da impedire effetti collaterali legati all’accumulo del farmaco) e la modalità di somministrazione,
particolarmente utile in pazienti con problemi di deglutizione o patologie del cavo orale che
impediscono o controindicano l’utilizzo di farmaci ad assorbimento transmucosale orale.
Bibliografia
Caraceni A, Hanks G, Kaasa S et al. Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence1.
based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 2012; 13:e58-e68
2.
Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990;
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3.
Zeppetella G. Opioids for the management of breakthrough cancer pain in adults: a systematic review
undertaken as part of an EPCRC opioid guidelines project. Palliat Med 2010; 25:516-524
4.
Zeppetella G, Davies A, Eijgelshoven I, Jansen JP. A network meta-analysis of the efficacy of opioid analgesics for the management of breakthrough cancer pain episodes. J Pain Symptom Manage 2013; 24:1-14
84
Casi Clinici
Efficacia antalgica del fentanil pectina spray nasale nella terapia del BTcP
in pazienti con metastasi ossee da carcinoma mammario
Daniele Farci
SC Oncologia medica, Ospedale Oncologico Regionale A. Businco, Cagliari
Introduzione
Le metastasi ossee rappresentano una complicazione frequente nel carcinoma mammario. Nel
25% dei casi sono asintomatiche, ma nel 75% dei casi provocano i cosiddetti “eventi scheletrici
correlati” (skeletal related event, SRE), ossia fratture, crolli vertebrali, compressione midollare,
perdita di autonomia e, soprattutto, dolore.
In almeno un terzo delle pazienti con metastasi ossee da carcinoma mammario, il dolore oncologico
di base, pur adeguatamente controllato dalla terapia antalgica nell’arco della giornata (around the
clock, ATC), può essere accompagnato da saltuarie esacerbazioni, riferite con il termine inglese di
breakthrough cancer pain (BTcP) [1,2]. Negli ultimi vent’anni in letteratura sono state riportate varie
definizioni di questa tipologia di dolore, tanto che tale confusione semantica ha portato a un misconoscimento della problematica. Attualmente, la definizione di BTcP approvata da un consensus
di palliativisti, algologi e oncologi è “un’esacerbazione transitoria del dolore, di intensità moderata-elevata, che insorge, sia spontaneamente sia a seguito di un fattore scatenante, in pazienti con
dolore di base mantenuto per la maggior parte della giornata sotto controllo o di intensità lieve”.
In tutti i pazienti con BTcP è necessaria una specifica valutazione iniziale (eziologia, durata, intensità e meccanismi fisiopatologici), che va ripetuta dopo l’inizio di un trattamento, una sua
modifica o a seguito di variazioni del quadro clinico.
Nella definizione stessa di BTcP è insita la necessità di un’adeguata terapia del dolore oncologico di
base, cui dev’essere associato un trattamento efficace per il BTcP. Queste esacerbazioni del dolore
durano, dal momento della loro insorgenza, mediamente tra i 30 e i 60 minuti, per poi scemare spontaneamente. Nella terapia del BTcP è indispensabile, pertanto, utilizzare un farmaco che sia in grado
di agire dopo pochi minuti, ovviamente prima dello spontaneo affievolirsi di tale dolore [3].
I FANS non rispondono a queste caratteristiche, tanto meno la morfina e altri oppiacei somministrati per via orale, che hanno una latenza di azione non compatibile con la durata del BTcP.
La morfina iniettabile avrebbe idonee caratteristiche, ma non è di pratico utilizzo.
Negli ultimi anni sono stati introdotti in commercio alcuni farmaci che, attraverso una modalità
di somministrazione maneggevole, producono un’analgesia rapida e di breve durata (rapid
onset opioid, ROO).
Tra questi il più efficace si è dimostrato il fentanil che, nelle formulazioni orosolubile, sublinguale
e intranasale, offre sostanziali vantaggi dal punto di vista farmacocinetico (rapido assorbimento,
maggiore biodisponibilità) e della compliance (più facile via di somministrazione).
I pazienti affetti da una neoplasia che presentano episodi BTcP sono, spesso, pluritrattati e in
conseguenza delle chemioterapie praticate hanno frequentemente mucositi acute o sub-acute
del cavo orale. Per tale motivo le formulazioni sublinguali e orodispersibili di fentanil possono
essere mal tollerate.
V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
85
Il fentanil spray nasale utilizza il sistema PecSys, che consente l’erogazione del prodotto nell’area frontale della cavità nasale, sotto forma di gocce finemente nebulizzate, che si trasformano
in gel a contatto con gli ioni calcio presenti nella mucosa nasale. Il fentanil si diffonde dal gel e
viene assorbito attraverso la mucosa nasale. In tal modo l’assorbimento del fentanil modulato
dal gel limita il picco di concentrazione plasmatica (Cmax), consentendo però di raggiungere
precocemente il tempo a tale picco (Tmax).
Gli studi di confronto tra le formulazioni transmucosali orali e transnasali di fentanil non hanno
evidenziato differenze significative da un punto di vista farmacocinetico [4].
Materiali e metodi
Abbiamo valutato 21 donne di età media di 52,3 anni (range 37-83 anni) con metastasi ossee
da carcinoma mammario, in assenza di altre localizzazioni della neoplasia. In tutti i casi si trattava di pazienti già trattate con radioterapia ed attualmente in terapia con oppiaceo (12 con
morfina solfato, 5 con ossicodone cloridrato + naloxone, 2 con fentanil transdermico) e con
zoledronato (4 mg e.v. ogni 21 giorni). Quattordici pazienti avevano in corso anche una terapia
ormonale (8 fulvestrant, 4 exemestane, 2 letrozolo); 7 pazienti stavano ricevendo trattamento
chemioterapico.
Nello studio sono state valutate pazienti con BTcP trattate con FANS e alle quali è stato prescritto
fentanil pectina spray nasale (FPNS). In fase iniziale era stata suggerita un’erogazione nasale di con
fentanil spray nasale da 100 mcg e successiva titolazione in caso di inefficacia con 200 e 400 mcg.
Risultati
In 12 pazienti si è raggiunta l’efficacia con il dosaggio di 400 mcg, mentre per le restanti 9 pazienti è stato sufficiente il dosaggio di 200 mcg. In media si sono avuti 2 episodi di BTcP nell’arco
della giornata.
Si segnala una buona compliance al trattamento: nessuna delle pazienti ha avuto problemi nell’erogazione del prodotto e la maggioranza delle pazienti ha espresso un elevato grado di soddisfazione nei confronti di tale terapia (Tabella 1).
Non si sono riscontrate tossicità significative in seguito a tale trattamento. In 3 delle 21 pazienti
si è registrata una lieve mucosite nasale, in assenza di episodi di epistassi. Dopo valutazione specialistica dell’otorinolaringoiatra, non è stata ritenuta necessaria una sospensione della terapia.
Per niente soddisfatta
Poco soddisfatta
Abbastanza soddisfatta
Molto soddisfatta
1a settimana
2a settimana
Fine studio
0
3
14
4
0
2
13
6
0
2
14
5
Tabella 1. Grado di soddisfazione delle pazienti trattate con FPNS
86
Casi Clinici
Discussione
Il BTcP rappresenta una problematica rilevante nei pazienti con metastasi ossee: pur con un
buon controllo del dolore oncologico di base, nell’arco della giornata si possono presentare uno
o più episodi di dolore acuto o acutissimo, di breve durata (30-60 minuti). Non riconoscendo il
più delle volte un elemento scatenante, gli episodi non trattati di BTcP rappresentano un’importante limitazione per i pazienti con peggioramento della qualità di vita.
Il fentanil si è dimostrato efficace nel trattamento di tale tipo di dolore, ma le formulazioni sublinguali e orodispersibili possono rappresentare un ulteriore problema per pazienti che, a causa
delle concomitanti chemioterapie, hanno stomatiti. Particolarmente interessante è, pertanto, la
formulazione intranasale.
Conclusione
Il nostro studio conferma l’efficacia del fentanil pectina in formulazione spray nasale nel trattamento degli episodi di BTcP in pazienti con metastasi ossee da carcinoma mammario, già in
trattamento con oppioidi e sottoposte a trattamento antitumorale (ormono- o chemioterapia)
e a terapia con zoledronato. Il fentanil pectina è stato ben tollerato, in assenza di effetti collaterali
significativi e con una buona compliance e sicurezza d’uso. Tale farmaco rappresenta, quindi, una
valida arma terapeutica contro il BTcP.
Bibliografia
Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990; 41:2731.
281
2.
Mercadante S, Radbruch L, Caraceni A et al; Steering Committee of the European Association for Palliative
Care (EAPC) Research Network. Episodic (breakthrough) pain. Consensus conference of an expert working
group of the European Association for Palliative Care. Cancer 2002; 94:832-839
3.
Mercadante S, Amadori D, Apolone G et al. Raccomandazioni per la gestione del Breakthrough cancer Pain
(BTcP). Rivista italiana di Cure Palliative 2010; 1:17-23
4.
Portenoy RK, Burton AW, Gabrail N et al. A multicenter, placebo-controlled, double-blind, multiplecrossover study of Fentanyl Pectin Nasal Spray (FPNS) in the treatment of Breakthrough cancer pain. Pain
2010; 151:617-624
V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
87
Breakthrough cancer pain: esperienza clinica
con la somministrazione di oppioide per via nasale
Mersedeh Farzad, Daniela Grassi
Dipartimento Oncologia USL 7 Siena
Introduzione
Nella gestione del dolore oncologico il breakthrough cancer pain (BTcP) costituisce una vera e
propria sfida. Viene descritto come un dolore severo acuto che si verifica nel corso della terapia
antalgica di base. Il BTcP, in particolare se non controllato, diminuisce significativamente la qualità di vita del paziente e aumenta lo sconforto psicologico e spirituale.
Materiali e metodi
Abbiamo valutato l’effetto dell’assunzione di fentanil pectina spray somministrato per via
nasale in pazienti oncologici in fase avanzata di malattia con dolore di base ben controllato
(visual numeric scale, VNS 2-3) e presenza di episodi di BTcP. Abbiamo selezionato 8 pazienti
domiciliari, di età compresa tra i 57 e i 92 anni, con patologia tumorale primitiva varia (mammella, polmone, pancreas, colon) e metastasi diffuse per un periodo di osservazione di 3 mesi,
con dolore di base controllato (5 pazienti con fentanil cerotto transdermico, 2 pazienti con
ossicodone + naloxone, 1 paziente con elastomero con morfina) e tutti aventi grado 1-2 di
mucosite del cavo orale.
Per gli episodi di dolore non controllato (BTcP) è stato utilizzato fentanil pectina spray nasale ai
dosaggi di 100 mcg, 200 mcg e 400 mcg. Ai pazienti, nel corso dello studio, è stato somministrato,
con cadenza quindicinale, un test di gradimento al fine di valutare lo spray nasale in termini di
praticità, numero di episodi ricorrenti nell’arco della giornata, tempo di sollievo dal dolore, eventuali reazioni avverse e giudizio sul farmaco in termini di soddisfazione personale.
Risultati
Negli 8 pazienti arruolati la dose media efficace è risultata di 200 mcg. I pazienti hanno riscontrato una buona praticità nell’utilizzo dello spray nasale. Nell’arco della giornata l’utilizzo medio
è stato di 2-3 volte/die, ottenendo un sollievo dal dolore dopo 5 minuti nel 90% dei pazienti. Si
sono manifestati 5 episodi iniziali di sonnolenza, 3 episodi di disorientamento, 2 episodi di fastidio e prurito nasale, senza però inficiare il prosieguo del trattamento. Tutti i pazienti hanno
manifestato una buona soddisfazione dell’uso dello spray nasale.
Discussione
I risultati ottenuti dall’osservazione dei nostri 8 pazienti sono indicativi di quanto il fentanil
pectina spray nasale sia utile nella gestione del BTcP in generale e in particolare nelle condizioni
in cui la mucosa orale risulti compromessa come conseguenza delle pregresse terapie a cui i
nostri pazienti sono stati sottoposti. Inoltre abbiamo osservato che l’uso dello spray nasale con
pectina ha prodotto un significativo miglioramento della condizione della mucosite stessa.
88
Casi Clinici
Conclusione
La via nasale, in particolare con la somministrazione di fentanil pectina, consente al paziente
di controllare l’episodio di BTcP in modo pratico, non invasivo, rapido ed efficace. I risultati di
questa nostra esperienza limitata a 8 pazienti son supportati da studi clinici di più lunga durata
e con un maggiore numero di soggetti trattati. La nostra pratica clinica merita una maggiore
indagine sul tipo di pazienti che pur essendo trattati con altre vie di somministrazione potrebbero ottenere ulteriori vantaggi con il passaggio a una via di somministrazione nasale.
Letteratura consigliata
Taylor R, Galan V, Weinstein SM et al. Fentanyl Pectin Nasal Spray 043 Study Group. Fentanyl pectin nasal spray
in breakthrough cancer pain. J Support Oncol 2010; 8:184-90
Mercadante S, Radbruch L, Davies A et al. A comparison of intranasal fentanyl spray with oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breakthrough cancer pain: an open-label, randomised, crossover trial. Cur Med
Res Opin 2009; 25:2805-2815
Radbruch L, Torres LM, Ellershaw JE et al. Long-term tolerability, efficacy and acceptability of fentanyl pectin
nasal spray for breakthrough cancer pain. Support Care Cancer 2012; 20:565-573
V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
89
Fentanil pectina spray nasale vs fentanil citrato transmucosale orale
nel trattamento del BTcP
Luciano Lamarca
Responsabile UOS Cure palliative e Terapia antalgica
Azienda ULSS N. 10 “Veneto Orientale”
Introduzione
In questo studio osservazionale abbiamo voluto confrontare l’efficacia di due formulazioni di
fentanil citrato, il fentanil pectina spray nasale (FPNS) e il fentanil transmucosale orale effervescente (FBT). Il fentanil citrato somministrato per via trasmucosale è definito quale farmaco
di prima scelta nel trattamento degli episodi di breakthrough cancer pain (BTcP), dolore spesso
improvviso e imprevisto caratteristico dei pazienti oncologici con dolore persistente già in trattamento con oppioidi somministrati “a orario fisso”, around the clock (ATC). Esso è caratterizzato
da una rapida insorgenza (3-4 minuti), con picco di dolore di elevata intensità (NRS >8), di
breve durata (mediana = 30 minuti) che si può ripetere fino a 3/4 volte durante la giornata nonostante il trattamento di base [1-2].
Materiali e metodi
Sono stati arruolati nello studio osservazionale, durato 3 mesi, 12 malati oncologici, 6 maschi e
6 femmine, inseriti in un programma di Assistenza domiciliare di cure palliative che presentavano dolore persistente già adeguatamente trattato con oppiacei ATC, associato a episodi di
BTcP in ragione di almeno 3 episodi giornalieri e trattati con fentanil citrato transmucosale orale
effervescente. Il monitoraggio dell’intensità del dolore è stato eseguito utilizzando la NRS, scala
numerica da 0 a 10, dove 0 è assenza di dolore e 10 il più atroce dolore sopportato, che il malato,
coadiuvato dal caregiver, riportava su apposita scheda oraria giornaliera al momento dell’insorgenza del BTcP e 30 minuti dopo l’assunzione del fentanil citrato, quale verifica dell’efficacia
del trattamento antalgico. La formulazione spray è stata proposta a 7 malati quale alternativa
all’assunzione della formulazione transmucosale orale in presenza di: xerostomia, infezioni o
infiammazioni del cavo orale, secondo le recenti Linee guida emesse dalla Commissione regionale del farmaco della Regione Emilia-Romagna [3]. Negli altri 5 pazienti vi era una dichiarata incompleta o mancata efficacia antalgica dovuta a una modalità di assunzione scorretta
delle compresse orali (deglutite o masticate); essi sono stati arruolati offrendo loro lo spray nasale quale alternativa all’assunzione della compressa orale, proposta in dose equianalgesica in
base alla diversa e specifica biodisponibilità (50% per la FBT e 100% per la FPNS). L’efficacia
del trattamento è stata stabilita sulla base di un pain relief di almeno il 50% misurato con la
scala NRS, con valori dopo 30 minuti dall’assunzione dello spray nasale uguali o inferiori a 4
ovvero analoga azione antalgica rispetto alla formulazione precedente. A tutti i pazienti è stato
richiesto, al termine dello studio osservazionale, il gradimento ed è stata offerta loro la possibilità
di riutilizzare la formulazione orale effervescente, considerando tale eventualità quale drop out
rispetto allo spray nasale.
90
Casi Clinici
Risultati
I 12 malati arruolati nello studio hanno dichiarato un pain relief di almeno il 50%. Un solo malato
su 12 ha preferito al termine della sperimentazione riutilizzare la compressa orale effervescente
per irritazione della mucosa nasale: drop out pari all’8,3%. A una più attenta anamnesi il paziente
risultava affetto da rinite allergica, non dichiarata nella fase di arruolamento, e senza trattamento
specifico per tale disturbo (cortisonici o anti-istaminici). I 12 malati hanno dichiarato un gradimento della preparazione spray nasale per la rapidità dell’effetto antalgico ottenuto.
Discussione
Il fentanil citrato somministrato per via trasmucosale viene definito quale farmaco di prima
scelta nel trattamento degli episodi di BTcP, ovvero del dolore episodico intenso (DEI). Tale manifestazione dolorosa insorge all’improvviso e raggiunge molto rapidamente l’intensità massima
uguale o superiore al valore di 8 nella NSR, provocando nel malato uno stato di ansia e di agitazione che richiede una pronta risoluzione. L’episodio doloroso si caratterizza inoltre della
breve durata (mediana di 30 minuti). Il fentanil citrato somministrato per via transmucosale si
è dimostrato in questo momento il rimedio più efficace tra gli oppiacei assunti attraverso una
via non iniettiva (e.v. oppure s.c.). Per le sue caratteristiche farmacocinetiche è stato definito
rapid onset opioid (ROO), svolgendo l’azione analgesica richiesta nell’arco di pochi minuti (breve
onset time) e con durata d’azione di 90-120 minuti (breve durata d’azione rispetto a morfina solfato). Recentemente si sono resi disponibili in commercio 2 formulazioni per spray nasale. Il
primo è una formulazione idrosolubile con concentrazioni disponibili pari a 50 mcg, 100 mcg e
200 mcg di principio attivo. L’onset time di questa formulazione è molto rapido e in determinate
condizioni cliniche può compromettere il profilo di sicurezza del farmaco, specie se il malato si
trova in ambiente non protetto, qual è per definizione il domicilio. Il secondo spray nasale, per
ovviare a possibili rischi di over dose, presenta una formulazione nella quale il principio attivo
fentanil è associato alla pectina, con tecnologia basata sulla gelificazione della pectina quando
viene in contatto con determinate superfici mucose, in particolare la cavità nasale, ricca di ioni
calcio. Il metodo offre la possibilità di ottimizzare l’assorbimento del fentanil modificandone la
farmacocinetica. La pectina modula l’assorbimento del farmaco, consentendo un rapido passaggio in circolo con un ridotto picco di concentrazione (Cmax) e impedendo la deglutizione
del farmaco che resta adeso alla mucosa. Esso è disponibile alle dosi di 100 mcg e 400 mcg, con
la possibilità di raddoppiare la dose di prima somministrazione utilizzando la seconda narice
in caso di parziale efficacia [4].
Conclusioni
Il fentanil pectina spray nasale si è dimostrato efficace nell’azione analgesica richiesta, risultando
maggiormente gradito da tutti i pazienti arruolati in questo studio osservazionale per la più rapida insorgenza dell’effetto antalgico atteso (onset time <0 minuti) e per la facilità di utilizzo.
Un solo paziente ha richiesto la formulazione effervescente, risultando successivamente all’arruolamento affetto da rinite allergica.
V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
91
Bibliografia
Mercadante S. The use of rapid onset opioids for breakthrough cancer pain: the challenge of its dosing.
1.
Crit Rev Oncol Hematol 2011; 80:460-4655
2.
Smith HS. Considerations in selecting rapid-onset opioids for the management of breakthrough pain. J
Pain Res 2013; 6:189-200
3.
Regione Emilia-Romagna “Fentanil transmucosale orale e nasale”. PTR 2013; n. 173
4.
Castile J, Cheng YH, Simmons B et al. Development of in vitro models to demonstrate the ability of PecSys®,
an in situ nasal gelling technology, to reduce nasal run-off and drip. Drug Dev Ind Pharm. 2013; 39:816-824
92
Casi Clinici
Il dolore episodico intenso nella shoulder syndrome
Maurizio Marchesini
Servizio di Terapia del dolore “M. Mellini”, Chiari (BS)
Presentazione e rilievi anamnestici
Il dolore episodico intenso, o breakthrough pain (BTP) è definito come una transitoria esacerbazione del dolore in una situazione di dolore di fondo stabile. Presenta caratteristiche d’intensità
elevata e di brevità nel tempo e può essere correlato a movimenti specifici, che il paziente descrive con accuratezza, o avere presentazione spontanea e imprevedibile [1].
I tumori del capo-collo sono al decimo posto tra i tumori più comuni, comprendono un’ampia
distribuzione di malattia: cavità nasali, ghiandole salivari, tiroide, cavità orale, seni paranasali e
laringe. In particolare, i tumori della cavità orale, più di quelli dell’orofaringe, si correlano a problemi di verbalizzazione, di mobilità della lingua e d’impatto estetico che limitano enormemente
la qualità di vita di questi pazienti [2].
Già dai primi anni cinquanta, inoltre, è stata evidenziata una complicanza dolorosa legata alla
dissezione chirurgica del collo definita shoulder syndrome [3]. Questa sindrome, causata dalla
lesione del nervo spinale accessorio, si caratterizza per quadro di “posizione oscillante” della
scapola, dolore e limitazione funzionale della spalla [4].
Nella nostra unità di terapia del dolore si sono presentati 27 pazienti che presentavano un quadro di shoulder syndrome successiva a dissezione cervicale. L’età media dei pazienti era di 63,48
anni con un rapporto circa di 2:1 a favore dei pazienti maschi; i tumori più rappresentati erano
tumori della cavità orale (35%) seguiti da tumori della laringe (28%) e tiroide (13%). In accordo
con la classificazione della società americana di otorinolaringoiatria, il 58% delle dissezioni era
stato di tipo selettivo, il 30% radicale modificato e il 12% radicale [5].
Esame obiettivo e iter diagnostico
I pazienti selezionati erano già noti al nostro servizio, o comunque già in trattamento per dolore
cronico legato alla patologia e all’intervento. Essi riferivano un buon controllo del dolore nelle
24 ore mediante uso di oppioidi maggiori, ma ancora episodi di BTP a livello del cingolo scapolare omolaterale alla cervicotomia.
Per essere inclusi nel nostro protocollo di trattamento, i pazienti dovevano presentare un numero di
episodi di dolore non maggiore a 3 e un buon controllo del dolore (NRS <3) nell’arco delle 24 ore.
Per definire ulteriormente tale quadro è stata utilizza la scala UCLA Shoulder Scale nella sua versione
validata italiana. Tale scala presenta un item dedicato alla valutazione del dolore: sono stati scartati i
pazienti che presentavano un valore di 1 (dolore sempre presente e insopportabile) e di 2 (dolore
sempre presente ma sopportabile). A tali pazienti è stata reimpostata la terapia analgesica sino a
farli rientrare, quando possibile, nelle categorie definite con punteggi di 4 (dolore assente a riposo,
presente durante attività leggere) e 6 (dolore presente durante attività pesanti e/o particolari).
V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
93
Ai pazienti selezionati è stato inoltre somministrato, prima dell’inizio dello studio, a 15 giorni
e a 1 mese, la versione italiana dello SPADI (shoulder pain and disability index), che valuta il quadro di dolore e di disabilità da 0 a 100% [6]. I 5 item del dolore valutano l’intensità: massima,
disteso sul lato operato, a raggiungere scaffali in alto, a toccarsi la nuca e a spingere con il braccio
interessato. Gli 8 item funzionali valutano la difficoltà a eseguire alcune attività di tutti i giorni:
lavarsi i capelli, lavarsi la schiena, indossare una maglietta, indossare un camicia, indossare i
pantaloni, mettere un oggetto in alto, portare un peso maggiore a 5 kg, prendere qualcosa dalla
tasca posteriore.
Terapia e decorso clinico
Ai pazienti è stato prescritto fentanil spray nasale con addizione di pectina; la titolazione del
farmaco è stata effettuata in accordo con le indicazioni cliniche, attraverso una prima somministrazione di 100 mcg, raddoppiando la dose all’episodio successivo nel caso di scarso effetto
sino a ottenere la dose efficace. Ai pazienti inoltre era stato consigliato di utilizzare il fentanil
spray nasale circa 10 minuti prima dell’inizio della fisioterapia a cui tutti erano sottoposti e
che era, quasi invariabilmente, causa di dolore episodico intenso. Ogni settimana i pazienti
erano valutati per eventuali effetti collaterali; a 15 giorni e a 1 mese veniva somministrato lo
SPADI test.
Tutti i 27 pazienti hanno portato a termine il mese di osservazione; 3 pazienti hanno riferito
sonnolenza; in 11 casi sono stati introdotti farmaci per contrastare la stipsi con beneficio tale
da non richiedere sospensione del trattamento; in 2 casi è stato ridotto il dosaggio di oppioide
maggiore a orario. La mediana di dosaggio è stata di 300 mcg dopo i primi 15 giorni e di 400
mcg dopo i 30 giorni.
I risultati delle rilevazioni dei test SPADI sono riportati nella Tabella 1, i dati sono inoltre stati
confrontati come variabili continue mediante test t di student corretto per analisi ripetute tra il
tempo 0 e 15 giorni e tra il tempo 15 giorni e 30 giorni.
SPADI dolore
(0-100%)
media
ds
SPADI disabilità
(0-100%)
media
ds
t =0
t =15 gg
t =30 gg
69,30
44,85
43,78
5,57
6,86
5,56
70,96
59,85
57,70
6,52
5,61
5,62
Test t student
0-15 gg
Test t student
15-30 gg
Test t student
0-15 gg
Test t student
15-30 gg
p <0,0001
p <0,0001
p = 0,383
p = 0,061
Tabella 1. Valori (media e deviazione standard) dei test SPADI rilevati nei soggetti trattati
94
Casi Clinici
Discussione
In seguito a lesione del nervo accessorio spinale, la qualità di vita, già ridotta in pazienti sottoposti a trattamento chirurgico per neoplasia del capo-collo, peggiora ulteriormente per un insieme di sintomi dolorosi e di ulteriori limitazioni all’attività quotidiana.
L’uso di fentanil pectina nasale si è rivelato efficace in tutti i tipi d’intervento testa-collo, anche
molto demolitivi senza dover modificare la via di somministrazione in funzione dello stato delle
mucose del paziente (per esempio, glossectomie con associata radioterapia, laringectomie ecc.).
L’efficacia del trattamento si è rivelata rapida e costante nel tempo a fronte di minimi aumenti
del dosaggio di farmaco. Non sono stati evidenziati effetti collaterali significativi tali da sospendere la terapia.
La componente di dolore misurata ha mostrato un decremento molto significativo (20% circa);
la componente di disabilità ha mostrato un miglioramento più lento, ma continuo e significativo,
associato a una riferita miglior capacità di eseguire esercizi fisioterapici e riabilitativi.
Bibliografia
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V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
95
Esperienza con l’uso di fentanil per via mucosale nasale nel trattamento
del breakthrough cancer pain
Giulio Napoletano, Paola Folcia, Luca Nicora, Chiara Terzoli,
Apostolou Garyfallià, Alessio Bassola, Rosario Cacopardo
Servizio di Anestesia e Rianimazione, UOL Macchi, Presidio del Verbano, Cittiglio (VA)
Introduzione
I pazienti neoplastici che afferiscono al nostro ambulatorio presentano spesso, oltre al dolore
cronico (che perdura per diverse ore ogni giorno), alcuni periodi di esacerbazione transitoria di
dolore che si risolvono nel giro di breve tempo. Questi periodi identificati in letteratura con il
termine di breakthrough cancer pain (BTcP), talvolta non hanno una specifica noxa scatenante e
sono detti idiopatici, mentre talvolta sono scatenati dalla tosse, dai movimenti o dalla posizione,
e sono detti secondari. La percentuale di pazienti nei quali il BTcP è idiopatico si aggira intorno
al 60% dei nostri pazienti, per un 40% invece se ne può ravvisare la causa.
Il trattamento del BTcP nel corso di questi anni ha rivestito sempre più un ruolo fondamentale
nella cura del paziente oncologico. Accanto ai tradizionali oppioidi a rilascio pronto come la
morfina solfato, sono state recentemente studiate formulazioni di fentanil citrato (orosolubile,
intranasale e sublinguale) che presentano fondamentali vantaggi rispetto ai classici oppiacei.
Con essi, infatti, assistiamo a un più veloce assorbimento e una più rapida azione, ottenendo
una migliore accettabilità da parte dei pazienti. Pertanto la nostra équipe di cure palliative ha
deciso di rivisitare il case mix dei pazienti che abbiamo trattato con fentanil pectina spray nasale,
da giugno a settembre 2013, e di osservarne i risultati.
Materiali e metodi
Abbiamo rivisitato le cartelle di 20 nostri pazienti ai quali abbiamo somministrato fentanil
pectina spray nasale (totale dei pazienti trattati per BTcP: 45), nel periodo succitato. Il range
di età di questi pazienti andava da 42-79 anni (età media: 65,6 ± 10,1 anni). Quattordici pazienti erano maschi, 6 erano femmine. Le neoplasie diagnosticate erano 3 mammarie, 8 tratto
gastrointestinale, 2 prostatiche, 6 polmonari e 1 mieloma multiplo. Metastasi ossee sono state
rilevate in 8 pazienti, cutanee in 2, epatiche in 6 e polmonari in 3. Un paziente infine, con
adenocarcinoma dell’esofago distale, non aveva metastasi diagnosticate, ma mostrava BTcP
da probabile interessamento neuropatico mediastinico. Questi pazienti presentavano un dolore cronico da cancro trattato con oppioidi forti (morfina, ossicodone, tapentadolo e idromorfone) associati a paracetamolo alla dose di 3 g/die. La VNS (visual numeric scale) iniziale
di questi pazienti era 7,43 ± 1,2.
Dopo un periodo medio di trattamento di 15-20 giorni con tali oppioidi, il dolore era stabile e
riferito o come assente o ben tollerabile (VNS <3). In questi pazienti era stato introdotto l’uso
di fentanil pectina spray nasale per il riscontro di BTcP. Tutti i pazienti erano stati istruiti ad assumere una dose iniziale di 100 mcg in una narice, incrementando il dosaggio se necessario a
200 mcg, 400 mcg, od 800 mcg all’episodio doloroso successivo (dose ripetuta per non più di
96
Casi Clinici
4 volte/die). Durante le visite successive i pazienti venivano interrogati sul dosaggio raggiunto
per ottenere beneficio, e sulla comparsa o meno di effetti collaterali.
Risultati
La dose di fentanil pectina utilizzata è stata fra 100 e 600 mcg. Gli 8 pazienti con metastasi ossee
hanno utilizzato più farmaco rispetto agli altri, sia come numero di somministrazioni/die (4-5
volte/die vs 1-3/die) sia come dosaggio (400-600 mcg vs 100-200 mcg). Ciò ci ha convinto che
le metastasi ossee sono le responsabili del maggior dolore rispetto agli altri tipi di lesioni neoplastiche. Quasi tutti i pazienti hanno avuto remissione del dolore (BTcP) con un tempo dai 3
minuti ai 5 minuti e solo i pazienti con metastasi ossee, cutanee e neoplasia esofagea hanno
avuto necessità di incrementare il farmaco ricorrendo a rescue dose. In 4 casi su 20 c’è stato l’abbandono della terapia: in 2 per inadeguatezza familiare alle cure prestate, in 1 caso per insorgenza di agitazione psicomotoria e in 1 caso (neoplasia esofagea) per non adeguato controllo
del BTcP nonostante la rescue dose. Infine la tollerabilità, la soddisfazione e la facilità nell’uso
del farmaco sono state più che buone.
Discussione
In media possiamo dire di aver osservato buoni risultati dall’uso di fentanil pectina. Sicuramente
i migliori risultati si sono ottenuti con dolori più remissibili (metastasi epatiche). Qualche difficoltà
è stata rilevata nei pazienti con dolori più severi e di più difficile governabilità (metastasi ossee).
In accordo con i dati della letteratura, l’effetto antalgico è stato caratterizzato da rapido inizio,
buona tollerabilità e ottima maneggevolezza. Questo dimostra che il fentanil pectina possiede
un profilo analgesico adatto al BTcP. I casi di abbandono del farmaco non possono essere attribuiti
a inadeguatezza del medicamento ma semmai a cause estranee quali la compliance familiare.
Conclusione
Nonostante gli ovvi limiti del nostro studio legati all’esiguità dei pazienti osservati, possiamo
affermare che l’uso di fentanil pectina rappresenta un valido aiuto nel bagaglio terapeutico del
medico palliativista per il controllo del BTcP, sicuramente in armonia con gli altri rimedi al
dolore episodico intenso da cancro.
Letteratura consigliata
Mercadante S. Cancer pain. Curr Opin Support Palliat Care 2013; 7:139-143
Portenoy RK. Treatment of cancer pain. Lancet 2011; 377:2236-2247
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V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
97
Il dolore episodico intenso nella pratica clinica
Linda Natalini
Presidio Ospedaliero di “Belcolle”, AUSL Viterbo
Introduzione
Si riportano di seguito tre casi riguardanti pazienti afferenti all’ambulatorio di terapia del dolore
del Presidio Ospedaliero di “Belcolle”, AUSL Viterbo, nel periodo agosto 2012-giugno 2013,
scelti in base ad alcune caratteristiche peculiari della loro storia clinica.
Caso clinico 1
Uomo di 56 anni con diagnosi di metastasi multiple da carcinoma della vescica, inviato al nostro
ambulatorio dal dipartimento di onco-ematologia in seguito allo scarso controllo del dolore
con la terapia in atto. Il paziente era stato sottoposto a ottobre 2008 a intervento di cisto-prostato-uretrectomia totale con uretero-cutaneostomia bilaterale. Nel mese di febbraio 2009 erano
comparse metastasi polmonari, per cui era stato sottoposto ad asportazione di nodulo polmonare (novembre 2009). Da gennaio 2010 a febbraio 2010 il paziente aveva effettuato chemioterapia, ripetuta ad aprile, maggio e agosto dello stesso anno. Nel mese di ottobre 2011 erano
stati eseguiti ulteriori tre cicli di chemioterapia per progressione della malattia a livello polmonare e inguinale.
In seguito il paziente era stato sottoposto a radioterapia antalgica su una massa pelvica e perineale; alla TC total body di ottobre 2012 si evidenziavano metastasi polmonari aumentate per
numero e dimensioni; focalità ipodense del parenchima epatico; formazioni linfonodali di 1,5
cm in sede para-aorto-cavale e inguinale destra e sinistra. All’esame obiettivo a livello del pene
e dello scroto presenza di noduli, molto dolenti, sospetti per diffusione di malattia e dolore intenso del perineo che si irradia lungo il pene.
Si modificava la terapia in atto (ossicodone 70 mg/die, pregabalin 150 mg 2 volte/die, prednisone
25 mg, paracetamolo 1 g 2 volte/die) sostituendo l’ossicodone con fentanil transdermico al dosaggio di 50 mcg/h e fentanil transmucosale al dosaggio di 400 mcg per il breakthrough cancer
pain (BTcP). Dopo un breve periodo di sollievo del dolore, con riduzione da 10 a 5 punti della
numerical rating scale (NRS), il paziente accusava nuovamente dolore al perineo, irradiato al
pene con difficoltà a mantenere la posizione seduta e gravi disturbi del sonno.
La frequenza degli episodi di BTcP era di circa 5 al giorno, con durata di oltre 20 minuti ognuno
e intensità di NRS =10. Pertanto, dopo un’iniezione peridurale di prova di anestetico locale (naropina 2 mg/ml, 10 ml) che aveva apportato notevole giovamento, veniva inserito catetere peridurale, collegato a pompa elastomerica contenente anestetico locale (naropina e morfina alla
dose di 20 mg) che garantiva infusione di 5 ml/h della miscela (novembre 2012).
Il fentanil transmucosale veniva sostituito con spray nasale della stessa molecola, per il presentarsi di mucosite orale, al dosaggio sempre di 400 mcg. Gli episodi di BTcP avevano una fre-
98
Casi Clinici
quenza di 1 al giorno, non tutti i giorni. Il paziente conosceva un periodo di benessere (NRS
=3) durante il quale la somministrazione di fentanil spray nasale garantiva una copertura anche
degli episodi di dolore incidente. Il decesso sopravveniva nel mese di febbraio 2013, in seguito
alla progressione della malattia.
Caso clinico 2
Uomo di 56 anni, già conosciuto e trattato presso il nostro ambulatorio dal 2010 per una failed
back surgery syndrome, torna alla nostra osservazione ad agosto 2012, dopo essere stato sottoposto a un intervento chirurgico per neoplasia del laringe, seguito da 2 cicli di chemio- e radioterapia. Il paziente presentava riacutizzazione del dolore alla regione lombo-sacrale, per cui
iniziava terapia con pregabalin 150 mg 2 volte/die e associazione codeina + paracetamolo.
A dicembre il dolore alla colonna lombo-sacrale era ben controllato, ma appariva un dolore alla
regione parotidea destra di grave intensità (NRS 9-10) di tipo somatico, sia superficiale sia profondo, con trisma sempre più evidente, edema della guancia e segni locali di infiammazione; si
eseguiva una TC (dicembre 2012) che evidenziava necrosi della mandibola con colliquazione e
ascesso nella regione parotidea destra; l’ascesso, in seguito, fistolizzava nella cavità orale.
Si è attuata una variazione sia dei tipi di farmaci sia della via di somministrazione fino ad allora
assunti dal paziente. Pertanto si prescriveva fentanil transdermico al dosaggio di 75 mcg/h e
fentanil spray nasale 400 mcg, ottenendo un buon risultato sul controllo del dolore. Contestualmente veniva confezionata percutaneous endoscopic gastrostomy (PEG), in modo da non utilizzare
il primo tratto del canale digerente.
Attualmente la situazione è in via di risoluzione, il paziente ha diminuito il dosaggio del fentanil
transdermico (25 mcg/h) e assume lo spray nasale molto raramente. In questo caso la possibilità di
utilizzare farmaci per vie alternative a quella orale e l’utilizzo dello spray nasale in un tipo di dolore,
quale quello indotto da un ascesso, in cui le esacerbazioni sono estremamente frequenti e determinate da qualsiasi sollecitazione del cavo orale, ha determinato la reale efficacia della terapia.
Caso clinico 3
Donna di 42 anni con carcinoma dell’endometrio con metastasi multiple (ossee e linfonodali
mediastiniche), trattata presso altri ospedali con cicli di chemio- e radioterapia (emitorace destro).
Giunge alla nostra osservazione a giugno 2013 per un dolore basale con NRS =7 (con BTcP di
intensità 10 all’emitorace destro, particolarmente al territorio di T8-,T9), accompagnato da nausea e tosse frequente. L’esame radiografico dimostra ”infrazione della 7a e 8a costa con tessuto
cicatriziale contiguo”. Viene impostata terapia con idromorfone (8 mg/die) più paracetamolo e
fentanil spray nasale (400 mcg al bisogno).
La terapia risulta poco efficace; la presenza di nausea continua comporta lo shift verso la via
transdermica dell’oppioide; viene praticato anche blocco dei nervi intercostali nei territori interessati. Il dolore non diminuisce e il ricorso allo spray nasale è frequente e necessario per ottenere un minimo di sollievo.
Si decide, pertanto, di approfondire gli accertamenti e una radiografia del torace (luglio 2013)
dimostra una atelettasia massiva del polmone di destra da compressione del bronco principale.
V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
99
Una successiva TC conferma quanto evidenziato, per cui s’invia la paziente presso la chirurgia
toracica di un centro oncologico nell’ipotesi di posizionamento di stent bronchiale.
Discussione
I casi riportati ci interrogano sulla necessità di approfondire le cause della sintomatologia dolorosa, soprattutto quando le terapie risultano inefficaci e quando il BTcP assume caratteristiche
drammatiche, sia per l’intensità che per la frequenza. Il dolore oncologico rappresenta un’ulteriore sfida all’interno del complesso campo della terapia del dolore, in considerazione delle sue
caratteristiche specifiche, che lo rendono un dolore “a parte”. Infatti, studi non più recentissimi
[1], ripresi anche successivamente [2] riconoscono meccanismi biomolecolari diversi nella genesi del dolore da cancro, rispetto al dolore cronico non oncologico.
Nella specificità del dolore oncologico, poi, s’inserisce quello che è chiamato dolore episodico
intenso o breakthrough cancer pain (BTcP) per gli Autori inglesi. Esso è definito come un’“esacerbazione transitoria del dolore che avviene sia spontaneamente, sia in seguito a prevedibili o
imprevedibili fattori scatenanti a fronte di un dolore di base adeguatamente controllato da un
trattamento di base” [3] e, nella sua imprevedibilità (se spontaneo) o nel suo presentarsi anche
dopo minime sollecitazioni meccaniche, inficia ulteriormente la qualità di vita dei pazienti oncologici [4]. Secondo recenti studi [5], esso è presente in oltre la metà dei pazienti affetti da tumore, con grossa variabilità in base all’ambito di rilevazione, all’età, al sesso e al tipo di tumore.
Da questa breve premessa si può ben intuire che trattare il dolore da cancro, soprattutto se gravato da episodi di BTcP, è una difficile impresa per chi si dedica alla terapia del dolore. L’introduzione in terapia di composti del fentanil a rapido onset permette, attualmente, di contrastare
efficacemente il BTcP [6]; al contempo, l’osservazione del tipo di BTcP, la sua frequenza, l’efficacia dei cosiddetti rapid onset opioid (ROO) sono elementi utili per adeguare la terapia di base
all’evoluzione della malattia [7] e per indagare sulle cause di dolori diversi da quello di fondo.
Dai casi presentati, infatti, si nota come la terapia si sia modificata tenendo presente tutti gli
elementi del quadro clinico e in particolare l’evoluzione del sintomo dolore.
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Casi Clinici
Fentanil per via nasale e BTcP nel paziente oncologico con mucosite del cavo
orale: l’esperienza dell’Hospice/UF Leniterapia di Grosseto
Anna Paola Pecci, Bruno Mazzocchi
Hospice/UF Leniterapia di Grosseto
Introduzione
Il trattamento del breakthrough pain (BTcP), o dolore episodico intenso, è obbligatorio nell’impostazione della terapia antalgica nel paziente oncologico indipendentemente dalla fase di
malattia e dalla linea di terapia antiblastica in corso: questo per sottolineare la priorità della
prescrizione di farmaci per la terapia del dolore a rapido rilascio (ROO) nel paziente sia in fase
di terapie attive, sia in cure palliative nel rispetto, comunque, della qualità di vita. A oggi lo
spettro di farmaci a disposizione del clinico offre anche la possibilità di usufruire di nuove formulazioni a base di fentanil transmucosale, in particolare nella sua formulazione associata alla
pectina per via transnasale (FPNS). La scelta di fentanil transnasale si presta particolarmente
al trattamento di quella fascia di pazienti che sviluppano durante il percorso terapeutico radioe/o chemioterapico mucositi e micosi del cavo orale [1], disturbi che sconsigliano l’impiego di
formulazioni ad assorbimento transmucoso orale. Dai dati della letteratura, del resto, si evince
una percentuale superiore al 90% di mucositi nei protocolli radio-chemioterapici [2] e dell’85%
dei pazienti con neoplasia testa-collo trattati con radioterapia esclusiva. Anche in cure palliative, oltre ai pazienti ancora in programma di terapie attive che afferiscono all’ambulatorio di
Leniterapia per la terapia sintomatica (antalgica e di supporto) [3], il paziente può presentare
mucositi di vario grado anche per l’immunodepressione che lo contraddistingue, motivo per
cui, escludendo i soggetti in fase terminale, assume una notevole importanza l’uso del fentanil
transnasale per il trattamento del BTcP [4].
Materiali e metodi
Da giugno a ottobre 2013 sono stati reclutati e seguiti 12 pazienti oncologici metastatici con
programma chemio- e/o radioterapico o chemioterapia esclusiva, trattamenti tutti di II o III linea
con intento solo palliativo. Il performance status (PS) secondo Karnofsky di 8 pazienti su 12 era
compreso tra 4 e 6; i restanti avevano presentato all’inizio del trattamento un PS pari a 3. L’età
dei pazienti andava da un minimo di 45 anni a un massimo di 78 anni con valore medio di
58 anni; 9 pazienti di sesso maschile, 3 pazienti sesso femminile; 7 pazienti trattati con RT e
chemioterapia per neoplasia testa-collo; 5 pazienti chemiotrattati per neoplasia colon-retto.
Dei 12 pazienti soltanto 3 sono stati seguiti per un periodo di 2 mesi; gli altri sono stati osservati e trattati per 4 mesi: ovviamente sono afferiti all’UF di Leniterapia, al servizio di day
hospital, o al servizio di assistenza domiciliare, sempre seguiti in entrambi i casi nell’ambito
della terapia sintomatica antalgica oltre che per un programma di terapia nutrizionale. Il comune denominatore era la presenza di tossicità mucosa secondaria ai vari trattamenti antiblastici, mucosite al cavo orale e in parte associata (in 8 su 12 pazienti) a micosi: degli 8
V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
101
pazienti con micosi, 4 presentavano estensione della stessa anche all’orofaringe ed estremo
prossimale dell’esofago.
Dei 12 pazienti, nel periodo dell’osservazione sintomatica, 4 erano in progressione di malattia,
i restanti in fase di stazionarietà. Tutti son stati adeguatamente trattati con terapia antalgica di
base associata a FPNS in caso di BTcP: la terapia antalgica di base nei 2/3 dei pazienti consisteva
nell’uso di ossicodone a dosi scalari in tre somministrazioni al giorno fino a un massimo di 180
mg/die (3 pazienti soltanto hanno raggiunto dosi massime); in 4 pazienti su 12 totali era presente terapia per via transdermica con fentanil a dosi massimali fino a 50 mcg/h. L’FPNS, dopo
accurata spiegazione delle modalità d’impiego [5], è stato prescritto titolando la dose a partire
da 100 mcg e procedendo fino al raggiungimento della risposta clinica.
Risultati
L’incremento di dose per l’FPNS è stata fino a un massimo di 400 mcg; non sono state segnalate dai pazienti stessi reazioni di intolleranza di entità ingente ma soltanto disforia e
nausea di grado II, in particolare in pazienti over 70: solo tre pazienti hanno dovuto sospendere il farmaco per tipici effetti collaterali degli oppiacei. Dei 9 pazienti solo 2 hanno beneficiato del dosaggio 200 mcg; gli altri hanno raggiunto il beneficio clinico al dosaggio di 400
mcg mantenendo lo stesso per l’intero periodo di osservazione con una frequenza media di
uso giornaliero di 3 somministrazioni. I 3 pazienti che hanno sospeso la terapia con FPNS
hanno comunque dimostrato intolleranza al fentanil in genere, indipendentemente che fosse
transmucoso e/o transdermico, tanto da ricorrere successivamente per il BTcP alla morfina
solfato per via orale.
Discussione
La nostra esperienza vuole sottolineare che la scelta del farmaco per la gestione del BTcP deve
essere “conformata”, personalizzata al paziente, attraverso un continuo e accurato esame clinico
oltre che alla valutazione della persona nel suo insieme, tenendo conto, anche nelle fasi avanzate di malattia, dei fattori relazionali e psicologici, potenziando le possibilità di espletamento
delle attività quotidiane e l’autonomia gestionale. In quest’ottica l’FPNS costituisce, per la praticità d’uso, un prezioso alleato del paziente e del clinico.
Conclusione
La nostra esperienza, se pure con una casistica numericamente limitata e con un altrettanto
breve periodo di osservazione, vuole essere la dimostrazione che l’FPNS è efficace, sicuro, ben
tollerato nel trattamento del BTcP del paziente oncologico nelle varie fasi di malattia e di trattamento antiblastico. Inoltre si evidenzia, a fronte di un soddisfacente risultato clinico, una ridotta tossicità rispetto ad altri farmaci analoghi.
Bibliografia
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V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
103
La gestione del BTP oncologico integrata con il controllo del dolore di base
Federico Piacentini
Divisione di Oncologia medica, dipartimento di Scienze mediche e Chirurgiche materno-infantili
e dell'adulto, Policlinico Universitario di Modena
Introduzione
Il dolore episodico intenso o breakthrough pain (BTP) è una temporanea esacerbazione della sintomatologia dolorosa che si verifica in corso di dolore cronico di base: può manifestarsi in assenza
o come conseguenza di uno specifico fattore scatenante (movimento, starnuto etc). Tipicamente
di rapida insorgenza (<3 minuti), d’intensità moderata-severa, di durata media di 30 minuti, ma
comunque variabile per frequenza, insorgenza, intensità e durata, il BTP è presente nel 40-80%
dei pazienti oncologici. La strategia farmacologica del BTP prevede l’ottimizzazione della terapia
antalgica di base e l’impiego di dosi supplementari di farmaci, a rapido effetto ma breve durata
di azione, effetti collaterali limitati e facilità di assunzione. Vengono presentati sinteticamente
alcuni casi clinici ove il trattamento del BTP è integrato con il controllo del dolore di base.
Caso clinico 1
Uomo di 72 anni con diagnosi di adenocarcinoma polmonare sinistro (EGFR e KRAS non mutati; ALK negativo) con secondarismi linfonodali, epatici e scheletrici (prevalentemente addensanti: rachide dorso-lombare e bacino), in progressione cerebrale dopo chemioterapia con
cisplatino + pemetrexed in prima linea ed erlotinib in seconda linea (sempre in associazione a
zoledronato). Pregresso e recente trattamento radioterapico su emibacino destro ed L3 (25 Gy)
a scopo antalgico.
Terapia e decorso clinico
Paziente in corso di trattamento antalgico con fentanil 50 mcg/h, paracetamolo 500 mg 3
volte/die, pregabalin 150 mg/die (e desametasone 8 mg/die a scopo antiedemigeno per le localizzazioni cerebrali) per dolore a carico dell’emicostato sinistro e della regione lombo-sacrale
già radiotrattata. A causa del mancato controllo del dolore con la terapia in atto, specie ai passaggi posturali e tale da ridurre la compliance del paziente al trattamento radioterapico panencefalico in corso, si propone incremento posologico del fentanil transdermico a 75 mcg/h e
associazione di fentanil pectina 100 mcg per via nasale nei casi di BTP e prima di ogni seduta
radioterapica. Il paziente raggiunge così adeguata copertura antalgica nell’arco della giornata,
in particolare non mostra difficoltà ad assumere e mantenere il clinostatismo su struttura rigida
durante la radioterapia.
Caso clinico 2
Donna di 53 anni con diagnosi di mastite carcinomatosa sinistra (istotipo: carcinoma duttale
infiltrante a recettori estroprogestinici negativi, HER2 positivo) e ripetizioni linfonodali e sche-
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Casi Clinici
letriche sincrone, in trattamento di prima linea con chemioterapia trastuzumab + zoledronato.
In corso trattamento radioterapico panencefalico per recente evidenza di lesioni sostitutive cerebro-cerebellari, con associato edema peri-lesionale.
In corso di trattamento antiedemigeno con desametasone (16 mg/die) per le note ripetizioni
encefaliche, la paziente sviluppa intensa sintomatologia in regione sacrale, poco responsiva a
terapia antinfiammatoria con ketoprofene, che le impone il decubito preferenziale supino e la
necessità di spostamenti con carrozzina. Si esegue RMN lombo-sacrale con evidenza di quadro
compatibile con edema intraspongioso secondario a frattura da cosiddetta insufficienza (probabile genesi steroidea).
Si imposta pertanto adeguata terapia antalgica con ossicodone a dosaggio incrementale sino a
60 mg/die e fentanil pectina per via nasale (100 mcg) nei casi di BTP, con adeguato controllo
della sintomatologia e il pieno recupero delle attività di vita quotidiana.
Caso clinico 3
Donna di 52 anni con diagnosi di melanoma (mutazione a carico dell’esone 15 del gene B-RAF:
V600E) con metastasi linfonodali, polmonari, scheletriche (rachide dorso-lombare e bacino) e
carcinosi peritoneale, in trattamento di terza linea con ipilimumab + zoledronato (a progressione
dopo vemurafenib e temozolamide). Pregressi trattamenti radioterapici su branca ischio-pubica
sinistra (20 Gy) a scopo antalgico e su rachide dorso-lombare D11-L2 (20 Gy) a scopo decompressivo. In particolare, comparsa di crollo del soma di L1, sostituito da tessuto patologico in
incremento rispetto al precedente controllo e importante sintomatologia dolorosa con irradiazione lombosciatalgica sinistra.
In corso trattamento antalgico con fentanil transdermico (150 mcg/h), nimesulide (100 mg
2 volte/die) e terapia antidepressiva. La paziente dimostra importante sofferenza (visual analogue
scale, VAS 9) secondaria al cedimento strutturale di L1, peraltro suscettibile a giudizio neurochirurgico di vertebroplastica percutanea.
In regime di assistenza domiciliare viene introdotta terapia morfinica e cortisonica a dosaggio
equianalgesico in infusione continua sottocute; si associa fentanil pectina spray nasale (100 mcg)
nei casi di BTP e prima della procedura di vertebroplastica.
La paziente ha ottenuto buon controllo della sintomatologia dolorosa (VAS 3) a riposo e ha fatto
ricorso allo spray nasale 2-3 volte/die sino all’esecuzione della vertebroplastica, che ha sensibilmente migliorato il dolore vertebrale ridimensionando il fabbisogno giornaliero di antidolorifici.
Caso clinico 4
Donna di 60 anni con esiti di intervento chirurgico di tiroidectomia totale per carcinoma anaplastico della tiroide in stadio pT4a cN0 M0 R1, sottoposta a trattamento chemioterapico (cisplatino) e radioterapico concomitante (su ex sede di T e collo con tecnica intensity modulated
radiation therapy, IMRT).
Al termine della terapia radiante la paziente ha lamentato intensa disfagia per solidi e liquidi
con disgeusia, tosse secca stizzosa ed intensa faringodinia, dolore a livello cervicale. Obiettivamente: al cavo orale mucosite di grado 2 a palato molle ed orofaringe, eritema cutaneo di grado
V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
105
2 al collo e in regione pettorale anteriore con aree di epiteliolisi secca. Eseguita consulenza nutrizionistica che ha consigliato supporto con nutrizione parenterale.
Si imposta trattamento antalgico con buprenorfina transdermica (35 mcg/h), trattamenti topici
come prevenzione di sovrainfezioni ed integratori alimentari, e si suggerisce l’applicazione di
fentanil pectina (100 mcg) spray nasale prima di ogni pasto.
La paziente è così riuscita a garantire un adeguato introito calorico ovviando alla necessità di
supporti parenterali, sino alla completa restitutio ad integrum della mucosa orofaringea.
Discussione
Il fentanil, in particolare nelle formulazioni transmucosali e intranasali, è molto efficace nell’ottenere un rapido controllo del BTP.
La formulazione con pectina è usata per il trattamento del BTP negli adulti già in terapia con
oppioidi per il dolore oncologico cronico, in quanto ad azione rapida e di durata adeguata alle
caratteristiche del BTP, di pratica somministrazione al bisogno e a gestione individualizzata. I
casi clinici descritti testimoniamo il buon profilo di tollerabilità e la maneggevolezza della somministrazione intranasale del fentanil, in particolare per la gestione del BTP legato alle procedure
programmate (per esempio: radioterapia o vertebroplastica) o sintomatologie transitorie (per
esempio: la mucosite attinica).
Letteratura consigliata
Caraceni A, Martini C, Zecca E et al. Working Group of an IASP Task Force on Cancer Pain. Breakthrough pain
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106
Casi Clinici
Fentanil transmucosale: esperienza personale nel setting
dell’assistenza domiciliare
Alessandro Poggi
Centro assistenza domiciliare ASL Roma G
Il dolore nel paziente oncologico è un problema rilevante per la sua complessità e per la
sua incidenza che, nelle fasi avanzate, può superare l’80% dei pazienti. Gli studi presenti
in letteratura hanno ormai chiarito che nel corso della malattia oncologica il dolore cessa
di essere il segnale del danno tissutale ma diventa patologia a sé stante come risultato di
modificazioni strutturali del SNC sia nei circuiti neuronali che portano l’informazione alla
corteccia sia a livello sinaptico sia a livello biochimico.
Fino a poco più di vent’anni fa, lo sciroppo di morfina, la morfina cloridrato in fiale, la bubrenorfina sublinguale e la pentazocina in supposte costituivano le uniche possibilità di
trattamento per i pazienti con dolore oncologico. Nei trattati di oncologia [1] si può ancora
leggere che si deve somministrare la morfina per os a orari fissi rispettando l’intervallo delle
4 ore svegliando il paziente anche di notte per non farlo rimanere senza copertura antalgica.
Negli ultimi 20 anni abbiamo imparato a usare tutte le molecole messe a nostra disposizione in Italia, utilizzando con profitto i vantaggi del rilascio controllato del farmaco o il
raddoppio della dose serale di morfina per os [2]; così i pazienti non devono essere più svegliati di notte. Abbiamo imparato la non cross-reattività tra molecole diverse e l’abbiamo
messa in pratica con grandi vantaggi per i pazienti che necessitano della rotazione degli
oppioidi, come ci ha insegnato il grande maestro Eduardo Bruera.
Ma il dolore oncologico – anche questo lo abbiamo imparato in questi 20 anni – è un’entità
dinamica e proteiforme, e la copertura di base, anche se efficace, non è sufficiente per raggiungere un buon effetto analgesico. È nata così l’esigenza di una strategia che potesse
controllare il dolore episodico intenso [3,4]. I farmaci che per primi sono stati usati per affrontare questo problema sono stati la morfina e l’ossicodone nelle preparazioni orali a
pronto rilascio ma più per mancanza di alternative che per una loro effettiva specificità. A
essi si è aggiunto il fentanil transmucosale. Il fentanil è una molecola che per le sue caratteristiche chimiche ha i requisiti migliori per essere impiegata come farmaco di salvataggio
in quanto può essere somministrata al paziente per via transmucosale ed essere quindi disponibile rapidamente in circolo. La via orale non è in grado di offrire tale rapidità per limiti
anatomo-fisiologici e la via parenterale è troppo invasiva e inadatta al setting domiciliare.
La mia esperienza personale con il fentanil transmucosale ha ovviamente solo il valore di
una visione soggettiva derivante da un contesto di assistenza domiciliare e non vuole arrivare a una conclusione che solo uno studio controllato può dare. Durante tre mesi della
mia attività di oncologo in assistenza domiciliare ho trattato 52 pazienti, 30 uomini e 22
donne, di età compresa tra 55 e 86 anni, tutti con neoplasia in fase avanzata. Le patologie
più rappresentate sono state neoplasie della mammella, polmone, stomaco, colon-retto,
V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
107
vie biliari. Tutti i pazienti erano in trattamento con farmaci oppiacei, idromorfone, fentanil
transdermico e ossicodone + naloxone. Dei 30 uomini, 10 pazienti erano affetti da neoplasia
polmonare, 8 colon-retto, 6 prostata, 3 stomaco e 3 vie biliari. Tra le 22 pazienti di sesso
femminile 8 erano affette da neoplasia mammaria, 8 polmone, 4 colon-retto e 2 endometrio. Tutti questi pazienti avevano terminato il loro percorso terapeutico, a parte quelli in
ormonoterapia per la neoplasia mammaria o quelli affetti da neoplasia prostatica.
Il dolore, prevalentemente di tipo misto, in alcuni pazienti presentava le caratteristiche del
dolore neuropatico ed è stato trattato con pregabalin in associazione alla terapia oppiacea.
Gli episodi di breakthrough cancer pain (BTcP) variavano in questi pazienti da 1 a 6 volte/die.
Ho prescritto loro fentanil pectina spray nasale e sublinguale istruendo i pazienti e le relative famiglie su come riportare sul diario domiciliare della terapia il tempo di inizio del
dolore, il tempo necessario per la sua risoluzione e la durata dell’effetto. Tutti i pazienti
hanno confermato i tempi riportati nelle schede tecniche dei due prodotti. Alcuni pazienti
hanno riferito una durata dell’effetto inferiore alle 4 ore, pari a circa 2 ore. Circa l’80% dei
pazienti ha riferito un andamento più regolare dell’effetto antalgico e con meno effetti collaterali per lo spray nasale, attribuendo alle compresse sublinguali una variabilità nell’inizio
dell’effetto antalgico e una maggior incidenza di sonnolenza e confusione all’inizio del
trattamento.
Tutti i pazienti hanno riferito il controllo totale del dolore con questo approccio terapeutico
del BTcP. Ritengo di fondamentale importanza informare soprattutto i medici di famiglia
che un trattamento antalgico di base deve sempre prevedere un approccio corretto al BTcP,
con farmaci adeguati che devono essere prescritti anche quando il paziente riferisce che il
trattamento di base è totalmente efficace, in quanto il dolore oncologico è una patologia
in evoluzione e complessa: si raccomanda quindi ai medici di famiglia e anche agli specialisti la scrupolosità nella raccolta delle informazioni non solo dal paziente ma anche dai
familiari oltre che dal caregiver. Solo la raccolta scrupolosa delle informazioni, anche con
l’aiuto di questionari validati, può dare indicazioni su un fenomeno clinico che non è in
alcun modo misurabile dal medico con esame fisico del paziente e che può essere oggi
controllato con successo nella maggior parte dei malati.
Bibliografia
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1.
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108
Casi Clinici
Trattamento del BTP con fentanil per via nasale
in una coorte di pazienti affetti da carcinoma renale avanzato
Camillo Porta, Palma Giglione, Fiorella Lombardo, Cristina Bregant, Chiara Paglino
SC Oncologia medica, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia
Introduzione
Come tutti i pazienti oncologici, anche quelli affetti da carcinoma renale avanzato presentano
frequentemente problemi di controllo del dolore. Si calcola per esempio che circa un terzo dei
pazienti affetti da carcinoma renale avanzato presenti metastasi ossee [1], usualmente litiche,
spesso rapidamente progressive, in grado di causare sostanziale morbilità attraverso l’insorgenza di eventi scheletrici (skeletal related event, SRE), incluso il dolore, nonché responsabili,
secondo alcuni Autori, di un sensibile peggioramento della prognosi, rispetto ad altre sedi metastatiche [2].
In una recente survey condotta su alcune centinaia di pazienti affetti da metastasi ossee da carcinoma renale [1], è emerso come circa l’80% di questi pazienti necessiti di una radioterapia finalizzata alla palliazione del dolore; sorprendentemente, poi, è emerso come solamente il 50%
di questi pazienti venga trattato con acido zoledronico (verosimilmente a causa della frequente
concomitanza di insufficienza renale in questi pazienti), negando così ai pazienti un importante
coadiuvante nel controllo del dolore. Recidive retroperitoneali, in sede di nefrectomia, e a livello
toracico, sono poi altre frequenti localizzazioni di carcinoma renale che possono causare un’importante sintomatologia dolorosa, mediante compressione su plessi nervosi, infiltrazione di parete ed erosione di strutture ossee [3].
Alcune tossicità specifiche dei nuovi farmaci a bersaglio molecolare utilizzati nei pazienti affetti da carcinoma renale (per esempio: la sindrome mano-piede) possono poi contribuire a
causare ulteriore dolore, spesso episodico [4]. Il breakthrough cancer pain (BTcP) o dolore oncologico incidente, può essere definito come un temporaneo peggioramento del dolore che
sopraggiunge, spontaneamente o in relazione a un fattore scatenante, prevedibile o imprevedibile, nonostante il dolore di fondo sia stazionario e sufficientemente controllato [5]. Si
stima che fino all’80% dei pazienti oncologici che accusano dolore vada incontro a episodi di
BTcP [6]; usualmente, tali episodi insorgono rapidamente (tra l’inizio del dolore e il suo picco,
passano, in media, tra uno e tre minuti) [7,8], sono caratterizzati da una durata relativamente
breve (in media 45 minuti) [8] e hanno un impatto profondamente negativo sull’autonomia
e sulla qualità di vita dei pazienti.
Fino a poco tempo fa, i derivati morfinici a pronto rilascio rappresentavano il trattamento di
scelta per gli episodi di BTcP, ma il tempo necessario perché questi farmaci abbiano effetto
(almeno 30 minuti) non li rende chiaramente ideali per il trattamento di questo tipo di dolore
così peculiare [9,10]. Recentemente, uno spray nasale a base di fentanil pectina è stato sviluppato per il trattamento del BTcP [11]: questo prodotto presenta una serie di caratteristiche
favorevoli, che lo rendono particolarmente idoneo per il trattamento di questo tipo di dolore.
V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
109
Innanzitutto, il fentanil possiede un’emivita relativamente breve, fatto che ne consente l’utilizzo al bisogno anche in pazienti con importanti terapie analgesiche oppiacee di fondo, e
inoltre, essendo lipofilico, ben si presta a un assorbimento transmucosale [11,12]. La via di
somministrazione transnasale, poi, consente un rapido assorbimento del farmaco attraverso
una mucosa altamente vascolarizzata e facilmente permeabile, senza bisogno del classico
metabolismo di primo passaggio a livello epatico e senza la necessità di attraversare una
barriera mucosa spesso sede di importanti fenomeni flogistici, come quella orale [11,12]. Infine, nella soluzione di fentanil pectina l’utilizzo del primo componente consente la formazione, a contatto con la mucosa nasale, di un sottile gel che previene lo scolo del fentanil o
la sua deglutizione [11,12].
Di seguito è riportata l’esperienza con uno spray nasale a base di fentanil pectina nel controllo
del BTcP in una coorte di pazienti affetti da carcinoma renale avanzato.
Pazienti e trattamento
Abbiamo trattato con l’associazione di fentanil pectina per via nasale una coorte di 15 pazienti
affetti da carcinoma renale avanzato che accusavano da 1 a 4 episodi giornalieri di BTcP, pur
essendo in trattamento cronico con 60 mg di morfina per os/die, o 25 mcg di fentanil transdermico l’ora, o 30 mg di ossicodone/die, o 8 mg di idromorfone per os/die (o una dose equianalgesica di un altro oppioide), per una settimana o più. Sono stati esclusi pazienti con più di 4
episodi di BTcP, in quanto evidentemente necessitavano di una revisione della terapia analgesica
di fondo.
I pazienti sono stati selezionati sulla base del riscontro anamnestico di episodi (sempre inferiori ai quattro giornalieri) di BTcP nella settimana precedente; in questa coorte di pazienti,
la valutazione relativa all’efficacia del trattamento con fentanil pectina per via nasale è stata
effettuata, per ciascun paziente, in una singola giornata in cui si siano verificati non meno di
uno, e fino a un massimo di 4 episodi di BTcP. Le caratteristiche dei pazienti trattati sono riportate in Tabella 1.
I pazienti sono stati titolati partendo da una dose iniziale di 100 mcg, somministrata in una narice; a ogni ulteriore episodio di BTcP, in caso di inefficacia alla dose precedentemente utilizzata,
era previsto un graduale incremento di dose, mantenendo sempre un intervallo minimo non
inferiore alle 4 ore tra una dose e l’eventuale dose successiva; l’eventuale dose successiva alla
prima doveva essere somministrata nella narice controlaterale rispetto a quella utilizzata per la
prima somministrazione. Lo schema di titolazione utilizzato è riportato in Figura 1.
A ciascun paziente è stata consegnata una scheda raccolta dati (Figura 2) riportante una serie
di scale visuo-analogiche (visual analogue scale, VAS) per la rilevazione dell’entità del dolore nel
tempo, e gli è stato chiesto di registrare l’entità del dolore a ciascun episodio di BTcP, e quindi
l’andamento del dolore a 5, 10, 15 e 30 minuti dalla somministrazione di fentanil pectina.
Oltre a valutare le variazioni d’intensità del dolore ai diversi tempi sopra riportati, si è valutata
la percentuale di episodi di BTcP esitanti in miglioramento del dolore clinicamente significativo
(clinically meaningful pain relief, CMPR), definito come una riduzione di almeno 2 punti sulla
scala visuo-analogica [13,14].
110
Casi Clinici
V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
Numero totale pazienti
15
Sesso
maschi
femmine
10
5
(66,6%)
(33,3%)
Età (anni)
Media
Mediana
Range
età ≥ 65, < 70 anni
età ≥ 70 anni
65,46
68
49-81
5
5
(33,3%)
(33,3%)
ECOG Performance Status
0
1
2
2
9
4
(13,3%)
(60,0%)
(26,6%)
Sedi dolenti di metastasi1
osso
retroperitoneo
parete toracica
13
2
3
(86,6%)
(13,3%)
(20,0%)
Oppioidi usati per il controllo del dolore di fondo2
morfina solfato
3
ossicodone
3
ossicodone + paracetamolo
3
ossicodone + naloxone
4
fentanil transdermico
2
idromorfone
2
(20,0%)
(20,0%)
(20,0%)
(26,6%)
(13,3%)
(13,3%)
Altri analgesici3
paracetamolo
FANS
tramadolo
10
2
2
(66,6%)
(13,3%)
(13,3%)
Steroidi in corso
sì
no
8
7
(53,3%)
(46,6%)
Trattamento con bifosfonati (acido zoledronico)
sì
6
no
9
Trattamento antitumorale attivo in corso4
sì
14
no
1
(40,0%)
(60,0%)
(93,3%)
(6,6%)
1
possibili più sedi dolenti di metastasi per ciascun paziente; 2alcuni pazienti erano in trattamento con più di un oppioide; 3al di
là delle combinazioni contenenti oppioidi di cui sopra; 4Inibitori delle tirosin-chinasi (TKIs) o di mTOR (mTORI).
Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti trattati
Sezione
1° Episodio BTcP
111
Somministrata la dose minima: 100 mcg in una narice
Dopo 4 ore
2° Episodio BTcP
100 mcg precedenti efficaci
Continua con 100 mcg
100 mcg precedenti inefficaci
Somministra 100 mcg
in ogni narice (totale 200 mcg)
Dopo 4 ore
3° Episodio BTcP
200 mcg precedenti efficaci
Continua con 200 mcg
200 mcg precedenti inefficaci
Somministra 400 mcg
in una narice (totale 400 mcg)
Dopo 4 ore
4° Episodio BTcP
400 mcg precedenti efficaci
Continua con 400 mcg
200 mcg precedenti inefficaci
Somministra 400 mcg
in ogni narice (totale 800 mcg)
Figura 1. Schematizzazione della fase di titolazione nella popolazione di pazienti oggetto di osservazione
Risultati
Efficacia
È stato considerato un totale di 36 episodi di BTcP occorsi nella singola giornata di osservazione nei 15 pazienti oggetto di questa analisi, equivalenti a una media di 2,4 episodi di
BTcP per paziente (range: 1-4); dei 15 pazienti, solo 2 hanno presentato 4 episodi di BTcP
nelle 24 ore, limite massimo di episodi di BTcP consentito. Dei 15 pazienti trattati, 12 (80%)
hanno mantenuto la dose iniziale (100 mcg) anche ai successivi episodi di BTcP, e soltanto
3 (20%) hanno dovuto ricorrere, ai successivi episodi, a dosi superiori, per inefficacia del
dosaggio iniziale; due di essi hanno poi risposto alla dose immediatamente successiva (200
mcg), e uno solo ha necessitato di un ulteriore aumento della dose (fino a 400 mcg). L’intensità media delle crisi di BTcP (o pain intensity, PI) per tutti i pazienti trattati è risultata
pari a 7,13 (range: 5-10). Considerando solo l’efficacia della dose di attacco, un CMPR è
stato osservato in 12 pazienti trattati su 15 (80%), mentre, considerando il miglior risultato
ottenuto in ciascun singolo paziente, tale percentuale raggiunge il 100%. Considerando
l’efficacia del trattamento nel tempo, il trattamento si è dimostrato efficace (in grado cioè
di controllare l’episodio di BTcP) già dopo soli 5 minuti, con una riduzione della mediana
di PI da 7 a 3,5, continuando poi a osservare una riduzione della PI anche ai controlli temporali successivi nella maggioranza dei pazienti. L’andamento della PI nel tempo è riportata
graficamente nella Figura 3.
È importante poi notare come, 17 dei 36 episodi di BTcP considerati (47,2%) trattati, abbiano
esitato nella totale risoluzione del dolore (0 sulla VAS).
112
Casi Clinici
Paziente _____/_____
V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
Data ___/___/2013
Episodio di dolore BTCP n. __
DOLORE BASALE
0 Nessun dolore
Dolore insopportabile 10
DOLORE DOPO 5’
0 Nessun dolore
Dolore insopportabile 10
DOLORE DOPO 10’
0 Nessun dolore
Dolore insopportabile 10
DOLORE DOPO 15’
0 Nessun dolore
Dolore insopportabile 10
DOLORE DOPO 30’
0 Nessun dolore
Dolore insopportabile 10
DOLORE DOPO 60’
0 Nessun dolore
Dolore insopportabile 10
Figura 2. Esempio di scheda raccolta dati somministrata ai pazienti, contenente le diverse scale
visuo-analogiche relative ai diversi tempi di osservazione
Sezione
113
8
Intensità del dolore (PI)
7
7,13
7
6
Mediana
Media
5
4
3,66
3,5
3
2,33
2,5
2
2,02
1,83
2
1
0
2,86
1
0
1
10’
15’
5’
30’
60’
Tempo (minuti dopo la somministrazione)
Figura 3. Andamento del dolore, espresso come PI nel tempo
Tollerabilità
Complessivamente, il trattamento per via transnasale è stato ottimamente tollerato. Solo un
paziente, non sorprendentemente quello che, nelle 24 ore, ha dovuto ricorrere al maggior
incremento di dose (fino a 400 mcg), ha riferito la comparsa di nausea moderata (G2 secondo
i national cancer institute/common toxicity criteria, versione 4,0) [15], mentre due altri pazienti
hanno riferito la comparsa di lieve (G1) e comunque transitoria sonnolenza e confusione
mentale.
È poi importante notare come non siano stati rilevati né stipsi (o per lo meno, peggioramento
di una preesistente stipsi, comunque relativamente comune in pazienti con importante terapia oppiacea di fondo) né secchezza delle fauci (o peggioramento della stessa) né soprattutto disturbi di sorta a carico della mucosa nasale, sede dell’assorbimento del fentanil.
Conclusioni
I risultati di questa esperienza, pur con tutti i suoi evidenti limiti metodologici (studio osservazionale prospettico, condotto in aperto e non controllato, su una coorte di pazienti della pratica
clinica) confermano ulteriormente come fentanil pectina per via transnasale sia efficace nel trattamento di episodi di BTcP, efficacia clinica che si accoppia a un ottimo profilo di tollerabilità.
La scelta di studiare quest’associazione (anche se sarebbe più corretto parlare di nuova tecnologia di somministrazione) in una popolazione di pazienti oncologici molto particolari, in
quanto tutti affetti da carcinoma renale avanzato e con dolore prevalentemente, ma non esclusivamente, di origine ossea, rappresenta una peculiarità della nostra casistica da non sottovalutare. Le metastasi ossee da carcinoma del rene appaiono, infatti, estremamente frequenti,
114
Casi Clinici
sono causa di rilevante morbilità (sotto forma di SRE) e sembrerebbero (anche se vi è discordanza tra le diverse casistiche riportate in letteratura) avere un impatto negativo sull’outcome
sopravvivenza di questi pazienti [1,2].
Lo spray nasale rappresenta una innovativa formulazione per la somministrazione del fentanil
come trattamento del BTcP in pazienti già in trattamento con (e tolleranti agli) oppioidi. Il sistema di rilascio del fentanil mediante l’utilizzo della pectina consente un efficace assorbimento
transmucoso, limitando il rischio che il principio attivo scoli dal naso; in questa maniera, si raggiunge una concentrazione plasmatica di fentanil maggiore (in tempi nettamente più rapidi)
rispetto, per esempio, alla via transorale [11,14].
In un recente studio randomizzato condotto su 110 pazienti oncologici, il fentanil si è infatti dimostrato superiore, come trattamento del BTcP, rispetto alla morfina a rilascio immediato,
avendo determinato un miglior controllo della PI a 15 minuti e un miglior CMPR, il tutto associato a un’ottima tollerabilità [14]. Almeno un altro grosso studio, in cui sono stati analizzati
ben 42.227 episodi di BTcP registrati in 403 pazienti, ne hanno poi confermato, non solo l’efficacia, ma soprattutto l’estrema tollerabilità (anche sul lungo termine) e la particolare accettazione da parte dei pazienti [16].
In conclusione, l’utilizzo di uno spray nasale a base di fentanil pectina rappresenta un efficace
e sicuro trattamento del BTcP in pazienti affetti da carcinoma renale avanzato.
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Casi Clinici
Trattamento del dolore episodico intenso nel setting domiciliare
Daniela Rinaldi
Nucleo Cure palliative ULSS 15, Alta Padovana
Introduzione
Il dolore episodico intenso, o breakthrough cancer pain (BTcP), è una comune e distinta componente del dolore da cancro. Si definisce BTcP un dolore improvviso, acuto, severo, generalmente
a breve durata (circa 30 minuti), a risoluzione spontanea, correlato alla sintomatologia algica
basale [1]. Incide nel 29-32% circa nei pazienti con neoplasia in stadio avanzato e deve essere
trattato con un oppiaceo a immediato rilascio [2] ed è associato a morbosità dei pazienti [3], ridotta funzionalità [3,4]; sonno disturbato [3] e aumentati livelli di ansia e depressione [3].
Nella gestione dei pazienti con malattia oncologica in fase terminale o pre-terminale il controllo del dolore assume un’importanza fondamentale. Fattore non trascurabile nella gestione del dolore negli stadi avanzati della patologia è la capacità del paziente e/o del
caregiver di utilizzare adeguatamente i mezzi a disposizione per il controllo della sintomatologia algica [5]. Il trattamento del dolore nella patologia oncologica risulta, quindi, una
priorità per non aggravare ulteriormente la quality of life (QOL) dei pazienti oncologici già
notevolmente compromessa.
In questo studio, si è scelto di valutare la capacità di gestione del BTcP attraverso l’uso di fentanil
spray nasale con pectina in 16 pazienti con patologia oncologica in stadio avanzato (aspettativa
di vita da 2 settimane a 6 mesi) con attenzione all’efficacia e copertura d’azione anche in regime
di assistenza al paziente (medicazione, mobilizzazioni e manovre del paziente da parte del personale infermieristico in ospedale e a domicilio), dosi di fentanil pectina spray nasale somministrate e numero di episodi di BTcP in relazione all’exitus del paziente.
Materiali e metodi
Sono stati arruolati 16 pazienti, in un periodo di tempo che va da maggio 2013 ad ottobre 2013
presso il Nucleo di Cure palliative dell’Alta Padovana, ULSS 15. In 1 paziente, fentanil pectina
spray nasale è stato utilizzato nel trattamento del BTcP prevedibile per il trattamento del dolore
causato da medicazioni, mobilizzazioni e manovre del paziente. Le caratteristiche dei pazienti
coinvolti nello studio sono riassunte nella Tabella 1, riportata di seguito.
I pazienti si caratterizzavano alla prima visita per:
•
patologia oncologica in fase avanzata (spettanza di vita da 2 settimane a 6 mesi) con metastasi diffuse
•
dolore basale compreso tra NRS 7 e 9 (numerical rating scale) e in seguito stabilizzato a
NRS compreso tra 1 e 3
•
episodi riferiti di BTcP con NRS compresi tra 7 e 10
•
turbe della deglutizione e/o alterazioni età-correlate del cavo orale (xerostomia).
V. VIA TRANSMUCOSALE NASALE
Paziente
Sesso
Età
(anni)
Tipo
di tumore
Terapia
dolore basale
Terapia BTcP con
fentanil pectina
spray nasale
(dosaggio mcg)
1
Femmina
59
Femmina
37
Cerotto transdermico
di fentanil 50 mcg/h
Metadone 21 mg/die
100 mcg
2
3
Maschio
60
Morfina e.v. 200 mg/die
400 mcg
4
Maschio
46
Femmina
43
6
Femmina
68
Cerotto transdermico
di fentanil 100 mcg/h
Cerotto transdermico
di fentanil 50 mcg/h
Morfina 60 mg/die
100 mcg
5
7
Maschio
37
Maschio
68
9
Femmina
69
10
Femmina
46
11
Femmina
81
Cerotto transdermico
di fentanil 100 mcg/h
Cerotto transdermico
di fentanil 100 mcg/h
Cerotto transdermico
di fentanil 100 mcg/h
Cerotto transdermico
di fentanil 100 mcg/h
Morfina 60 mg/die,
400 mcg
8
12
Femmina
85
Ossicodone 40 mg/die
100 mcg
13
Maschio
69
Femmina
59
15
Maschio
63
16
Maschio
39
Cerotto transdermico
di fentanil 75 mcg/h
Cerotto transdermico
di fentanil 50 mcg/h
Cerotto transdermico
di fentanil 50 mcg/h
Cerotto transdermico
di fentanil 100 mcg/h
100 mcg
14
Carcinoma
pancreas
Carcinoma
mammella
Carcinoma
colon-retto
Carcinoma
colon-retto
Carcinoma
gastrico
Carcinoma
vulvare
Carcinoma
gastrico
Carcinoma
laringe
Carcinoma
polmone
Carcinoma
colon-retto
Carcinoma
mammella
Carcinoma
pancreas
Carcinoma
vie biliari
Carcinoma
pancreas
Carcinoma
linfoma
Carcinoma
colon-retto
117
400 mcg
100 mcg
100 mcg
400 mcg
400 mcg
400 mcg
100 mcg
100 mcg
400 mcg
400 mcg
Tabella 1. Caratteristiche dei pazienti trattati
Al momento della visita, tutti i pazienti, date le alterazioni del cavo orale, è stato consigliato
l’utilizzo di fentanil pectina spray nasale alla comparsa del BTcP. Durante la visita successiva, si
sono valutati: l’efficacia del trattamento del BTcP; la copertura del BTcP incidente da manovre
di assistenza domiciliare integrata o infermieristiche; la copertura temporale del BTcP; il dosaggio di fentanil pectina spray nasale utilizzato nelle diverse fasi dell’avanzamento della malattia oncologica; la frequenza del BTcP (frequenza di utilizzo del fentanil pectina spray nasale)
in ogni fase della patologia.
118
Casi Clinici
Risultati
Nei 16 pazienti osservati, l’utilizzo di fentanil spray nasale si è dimostrato efficace nell’81,3%
dei casi (13 casi); nel 18,7% non vi è stata risposta al trattamento (3 casi). Il 100% dei responder
ha riferito un’importante rapidità d’azione e ottima copertura del BTcP da parte del fentanil
spray nasale. Nel caso in cui il fentanil pectina spray nasale è stato utilizzato per il trattamento
del BTcP prevedibile, ha dimostrato un’ottima efficacia per il trattamento del dolore episodico
intenso dovuto a medicazioni, mobilizzazione del paziente e manovre di igiene, soprattutto durante l’assistenza domiciliare, in cui l’arrivo degli operatori spesso non aveva orari precisi ed era
soggetto a numerose variazioni temporali. Infine, si è osservato che i pazienti lontani dall’exitus
rispondevano a bassi dosaggi di fentanil spray nasale per il trattamento del BTcP e possedevano
una minore frequenza di episodi (media: 2 volte/die). Viceversa, nei pazienti prossimi all’exitus,
si è osservato che erano usati dosaggi più alti e possedevano una maggiore incidenza di BTcP
giornaliera (3-4 volte/die).
Discussione
L’esperienza condotta presso il centro Nucleo di Cure Palliative dell’Alta Padovana, ULSS 15,
ha dimostrato la buona e rapida efficacia di fentanil pectina spray nasale nei pazienti oncologici
affetti da tumore in fase avanzata di malattia per il controllo del BTcP spontaneo e prevedibile.
Ciò che emerge è che l’efficacia è risultata indipendente rispetto all’avanzamento dello stadio
della patologia oncologica per tutti i pazienti trattati. L’efficacia del fentanil pectina spray nasale
è stata buona. Si è infine rilevato che i pazienti più lontani dall’exitus richiedono un dosaggio
minore rispetto ai pazienti più vicini all’exitus indipendentemente dalla terapia di base.
Bibliografia
Zeppetella G, Ribeiro MDC. The pharmacotherapy of cancer-related episodic pain. Expert Opin Pharma1.
cother 2003; 4:493-502
2.
Raffaelli W. Gli oppioidi nella terapia del dolore, 2010, EDIMES
3.
Portenoy RK, Payne D, Jacobsen P. Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer
pain. Pain 1999; 81(1-2):129-134
4.
Caraceni A, Martini C, Zecca E et al. Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey. Palliat Med 2004; 18:177-183
5.
Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Control of pain in adults with cancer. A national clinical
guideline. Linee Guida 106, Novembre 2008
Sezione
119
Indice degli Autori, affiliazioni
e recapiti email
Raffaele Addeo
Ospedale S. Giovanni di Dio, Frattamaggiore (NA)
[email protected]
Giorgio Astara
SC Oncologia medica,
Azienda ospedaliero-universitaria di Cagliari
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Andrea Bertolucci
UO Anestesia Rianimazione Terapia del dolore,
Ospedale di Lucca, Responsabile medico Hospice
S.Cataldo di Lucca
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Stefania Canova
Ospedale San Gerardo, Monza
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Simona Carnio
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a indirizzo oncologico,
AUO San Luigi di Orbassano (TO)
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Alessandro De Lisi
Samot Onlus, Palermo
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Daniele Farci
SC Oncologia medica, Ospedale oncologico regionale
A. Businco, Cagliari
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Mersedeh Farzad
Dipartimento Oncologia, USL 7 Siena
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Fabio Ferrarese
Dipartimento di Radiologia, UOC Radioterapia Oncologia, Ospedale Civile “Ca’ Fondello”, Treviso
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Roberto Fiorentino
Oncologia medica,
AORN Antonio Cardarelli, Napoli
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Francesco Fornaro
Medico palliativista presso ANT di Taranto
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Luciano Lamarca
Responsabile UOS Cure palliative e Terapia
antalgica, Azienda ULSS N. 10 “Veneto Orientale”
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Luigi Marafioti
UOC Radioterapia, Cosenza
[email protected]
Maurizio Marchesini
Servizio di Terapia del dolore “M. Mellini”,
Chiari (BS)
[email protected]
Massimo Martino
UO di Cure Palliative, Istituto Oncologico
del Mediterraneo, Viagrande (CT)
[email protected]
Marco Montanari
UOP Oncologia, Ospedale S. Maria delle Croci,
AUSL Ravenna
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Giulio Napoletano
Servizio di Anestesia e Rianimazione, UOL Macchi,
Presidio del Verbano, Cittiglio (Va)
[email protected]
Linda Natalini
Presidio Ospedaliero di “Belcolle”, AUSL Viterbo
[email protected]
120
Casi Clinici
Emilio Pagliaro
Ryder Italia onlus, Roma
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Guido Pallone
AO S. Camillo Forlanini, Roma
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Anna Paola Pecci
Hospice/UF Leniterapia di Grosseto
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Federico Piacentini
Divisione di Oncologia medica, dipartimento
di Scienze mediche e Chirurgiche materno-infantili
e dell’adulto, Policlinico Universitario di Modena
[email protected]
Alessandro Poggi
Centro assistenza domiciliare, ASL Roma G
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Claudio Pollastrini
Terapia antalgica Ospedale san Luca, ASL 2 Lucca
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Camillo Porta
SC Oncologia medica, Fondazione IRCCS Policlinico
San Matteo, Pavia
[email protected]
Daniela Rinaldi
Nucleo cure palliative ULSS 15, Alta Padovana
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Andrea Rocchi
UO Oncologia clinica,
Arcispedale S. Anna, Ferrara
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Claudio Scavelli
UOC di Oncologia, Polo Oncologico Sud Salento,
Ospedale “S. Cuore di Gesù”, Gallipoli (LE)
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Marilina Schembari
Hospice e cure palliative,
UOS Ospedale Alessandro Rizza, Siracusa
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Istituto Oncologico Veneto IOV - IRCCS
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Andrea Pietro Sponghini
SC di Oncologia,
AOU Maggiore della Carità, Novara, Italia
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