CHATEL Grégory
Université de Savoie
MASTER Chimie et Ecotechniques
Spécialité CEDD – Parcours SOuRCE
2ème année – Semestre 10
CHIM 1001
Rapport
Rapport de stage
Soutenu mercredi 16 septembre 2009 à 15h00
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
Synthèse de nouveaux ligands de type bipyridine à symétrie C2
Stage en Laboratoire de Recherche
Du 09 mars au 15 août 2009
Département de Chimie
Université Laval
Pavillon Alexandre-Vachon
1045, Avenue de la Médecine
G1V 0A6 Québec (Québec)
Canada
Responsable de stage :
Pr. Thierry OLLEVIER
Responsable universitaire :
Pr. Micheline DRAYE
SOMMAIRE
SOMMAIRE ............................................................................................................................................. 1
REMERCIEMENTS................................................................................................................................ 2
LISTE DES ABREVIATIONS ............................................................................................................... 2
1. INTRODUCTION ................................................................................................................................ 3
1.1. PRESENTATION DU GROUPE DE RECHERCHE .................................................................... 4
1.2. POURQUOI UTILISER LE BISMUTH EN CHIMIE ORGANIQUE ? ............................................. 5
1.2.1. Utilisations et propriétés du bismuth ................................................................. 6
1.2.2. Le bismuth en synthèse organique ..................................................................... 7
1.3. L'ESSOR DE LA CATALYSE ASYMETRIQUE ........................................................................ 8
2. SYNTHESE DE NOUVEAUX LIGANDS POUR LA REACTION D'ALDOLISATION DE
MUKAIYAMA ....................................................................................................................................... 10
2.1. ETUDE BIBLIOGRAPHIQUE ............................................................................................. 10
2.1.1. Réaction d'aldolisation de Mukaiyama – Présentation ................................... 10
2.1.2. Réaction d'aldolisation de Mukaiyama en milieu aqueux................................ 11
2.1.3. Réaction d'aldolisation de Mukaiyama catalysée par des sels de bismuth ...... 13
2.1.4. Objectifs du stage ............................................................................................. 15
2.2. PREPARATION DU LIGAND DE TYPE DIPHENYLPROLINOL-BIPYRIDINE ............................ 15
2.2.1. Bromation de la 2-amino-6-méthylpyridine ..................................................... 15
2.2.2. Oxydation de la bromopyridine ....................................................................... 17
2.2.3. Préparation de la 2-bromo-6-(bromométhyl)pyridine ..................................... 18
2.2.3.1. Réduction de l'acide carboxylique en alcool ....................................... 18
2.2.3.2. Substitution nucléophile par HBr ........................................................ 20
2.2.4. Synthèse du prolinol ......................................................................................... 20
2.2.5. Substitution de la 2-bromo-6-(bromométhyl)pyridine par le prolinol ............. 23
2.2.6. Accès au ligand par couplage .......................................................................... 23
2.2.6.1. Stratégie de couplage a ........................................................................ 24
2.2.6.2. Stratégie de couplage b ........................................................................ 26
2.3. ACCES A D'AUTRES LIGANDS ......................................................................................... 27
2.3.1. Accès à des analogues fluorés du ligand précédemment décrit....................... 27
2.3.2. Synthèse d'un nouveau ligand de type hydroxypyrrolidine-bipyridine ............ 28
3. CONCLUSIONS ................................................................................................................................ 29
3.1. ETUDE REALISEE ............................................................................................................ 29
3.2. DEROULEMENT DU STAGE.............................................................................................. 30
EXPERIMENTAL SECTION .............................................................................................................. 31
APPENDIX ............................................................................................................................................. 37
REFERENCES ....................................................................................................................................... 52
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
1
REMERCIEMENTS
Mes premiers remerciements s'adressent directement au Professeur Thierry Ollevier. Merci à lui de m'avoir accueilli
dans son groupe de recherche. Merci pour sa disponibilité, ses conseils, sa sympathie et pour l'apprentissage de haut
niveau qu'il m'a offert à la paillasse et de façon plus générale, en chimie organique. Merci également pour toute
l'aide et le soutien qu'il m'a apportés tout au long de mon stage mais également pendant ma recherche de thèse pour
la rentrée 2009.
Merci à tous les membres du groupe pour leur accueil chaleureux, pour leur aide au laboratoire et pour leur bonne
humeur quotidienne ! Je tiens à remercier tout particulièrement Baptiste et Zhiya, toujours prêts à m'accorder de leur
temps pour me conseiller sur certaines techniques de laboratoire ou certaines expériences. J'ai beaucoup appris grâce
à eux pendant ces six mois de stage.
Merci également à Micheline Draye et Christian Girard qui m'ont conseillé et permis de trouver ce stage au Canada.
Merci à la Région Rhône-Alpes de m'avoir accordé la Bourse Explo'ra sup afin de financer une partie de mon
voyage.
Merci à ma famille, à mes amis et aux enseignants de l'Université de Savoie pour leur soutien tout au long de cette
aventure de l'autre côté de l'Atlantique.
Merci enfin à toutes les personnes que j'ai pu rencontrer ici, avec qui j'ai pu partager de bons moments et avec qui
j'ai eu la chance de visiter le Canada. Un merci tout particulier à Gabriel, le propriétaire de mon logement, pour son
formidable accueil et pour les nombreux services qu'il m'a rendus pendant mon séjour.
LISTE DES ABREVIATIONS
CCM : chromatographie sur couche mince
CPV : chromatographie en phase vapeur
diop : isopropylidène-2,3-dihydroxy-1,4-bis(diphénylphosphino)butane
DL50 : dose létale 50
DME : diméthoxyéthane
DMF : diméthylformamide
DMSO : diméthyl sulfoxide
ee : excès énantiomérique
équiv. : équivalent
HRMS : spectrométrie de masse à haute résolution
IR/ATR : infrarouge/attenuated total reflectance
LDA : diisopropylamidure de lithium
Ph : phényl
ppm : partie par million
Rdtcalc. : rendement calculé
RMN : résonance magnétique nucléaire
ta : température ambiante (22–24 °C)
TDAE : tétrakis(diméthylamino)éthylène
THF : tétrahydrofurane
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
2
PARTIE 1
INTRODUCTION
Avec la montée en puissance de la notion de développement durable, la chimie traditionnelle, souvent
pointée du doigt pour des problèmes de pollution, a connu une véritable prise de conscience afin de préserver
l'environnement. Le concept de chimie verte a ainsi été défini en 1998 par les chimistes américains Anastas et
Warner qui prévoient l'application de douze principes afin de réduire ou d'éliminer l'utilisation ou la production de
substances néfastes pour l'environnement.1 Ils préconisent alors la mise en place de nouveaux procédés chimiques et
de voies de synthèses dites "propres", c'est-à-dire plus respectueuses de l'environnement.
Depuis deux ans, suivant une formation en Master de Chimie de l'Environnement et de Développement
Durable (CEDD) à l'Université de Savoie (Le Bourget-du-Lac, France) et plus particulièrement le parcours
SOuRCE (Synthèse, Outils et Réactivité en Chimie Environnementale), je suis particulièrement sensibilisé au
développement de la chimie verte et des différents outils existants à sa disposition. Afin de parfaire ma formation,
j'ai effectué mon stage de 2ème année de Master, d'une durée de six mois, au Département de Chimie de l'Université
Laval (Québec, Canada) dans le groupe de recherche du Professeur Thierry Ollevier.
Les travaux de ce groupe concernent le développement de nouvelles méthodologies synthétiques en chimie
organique, appliquées à des synthèses de produits naturels et à des cibles pharmaceutiques. Les projets mis en place
dans ce laboratoire ont pour objectifs le développement de nouvelles approches en catalyse asymétrique et
l'utilisation de nouveaux métaux en synthèse organique.2 Le programme de recherche du groupe consiste à utiliser
des sels de métaux des familles principales et en particulier de bismuth(III), susceptibles d'agir comme acides de
Lewis dans l'eau. Ce domaine de la chimie organique de synthèse est actuellement très prometteur et la mise au point
de catalyseurs asymétriques capables de fonctionner en milieu aqueux représente aujourd'hui un énorme défi. En
effet, la transposition en phase aqueuse de réactions traditionnellement réalisées dans des solvants organiques est
devenue un enjeu primordial au regard des préoccupations environnementales de minimisation de déchets et de
solvants organiques toxiques. Le programme de recherche du laboratoire s'inscrit alors dans une perspective de
respect de l'environnement et de chimie verte. La politique de recherche du groupe du Professeur Ollevier est donc
en parfait accord avec ma formation : mon stage m'a permis de mettre en pratique mes connaissances en chimie
organique et de travailler plus concrètement au développement de nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte.
La catalyse est en effet, selon moi, une voie importante dans l'essor de la chimie de demain, beaucoup plus propre et
respectueuse de l'environnement.
Mon stage a donc consisté à synthétiser une série de nouveaux ligands chiraux pour développer une
méthodologie de la réaction d'aldolisation de Mukaiyama, catalysée par des sels de bismuth, dans une perspective de
chimie verte.
Pour débuter l'introduction de ce rapport de stage, nous préciserons le travail effectué par le groupe de
recherche du Professeur Ollevier, puis nous développerons les raisons de l'essor du bismuth en chimie et enfin, nous
rappellerons quelques principes de base de la catalyse asymétrique.
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
3
1.1. Présentation du groupe de recherche
Le groupe de recherche du Professeur Thierry Ollevier appartient au Département de chimie de l'Université
Laval, située dans la ville de Québec, au Canada.
Le Département de chimie est actif dans une grande variété de domaines de recherche de pointe :3 chimie
thérapeutique et médicinale, analyse environnementale, chimie des matériaux, synthèse organique, chimie
supramoléculaire, biophysique des membranes, analyse chimique ultrasensible par spectroscopie laser, chimie
théorique et dynamique moléculaire, chimie des surfaces et interfaces, spectroscopie, etc. La recherche au
Département de chimie se veut de grande qualité, confirmée par le haut niveau de financement et le nombre de
publications scientifiques des professeurs, ainsi que par les nombreux prix et distinctions obtenus par les membres
du Département. De plus, le Département possède un parc d'équipements scientifiques sophistiqués et d'excellentes
infrastructures de recherche.
Les projets de recherche du groupe du Pr. Ollevier sont centrés sur le développement de la chimie des métaux
des familles principales et en particulier du bismuth. Le domaine de la catalyse par des sels de bismuth est
particulièrement attrayant vu ses potentiels en matière de non-toxicité et d'application en solvant aqueux. La mise au
point de nouvelles réactions et de nouveaux réactifs ainsi que l'utilisation de ligands chiraux à base de bismuth(III)
constituent les points centraux dans le développement de ces recherches. Le groupe étudie ces systèmes catalytiques
dans des réactions connues pour être catalysées par des acides de Lewis, comme la réaction de Diels-Alder, la
condensation aldolique ou l'ouverture nucléophile des époxydes. À ce niveau, le développement de nouveaux
catalyseurs basés sur le bismuth(III), moins chers, plus faciles à manipuler et suffisamment acides de Lewis
constitue en effet un grand défi synthétique. Ces projets s'inscrivent dans une perspective à beaucoup plus long
terme qui est l'apport de méthodes innovatrices pour la synthèse de molécules complexes.
Voici une liste non-exaustive des publications représentatives du groupe :
Bismuth(III) Trifluoromethanesulfonate, Ollevier, T.; Nadeau, E.; Desyroy, V. Electronic Encyclopedia of Reagents for Organic
Synthesis; P. L. Fuchs Ed., John Wiley & Sons: Chichester, 2009, en ligne.
Diastereoselective Bismuth Triflate-catalyzed Claisen Rearrangement of 2-Alkoxycarbonyl-substituted Allyl Vinyl Ethers, Ollevier,
T.; Mwene-Mbeja, T. M. Can. J. Chem. 2008, 86, 209–212.
Microwave-enhanced Bismuth Triflate-catalyzed Epoxide Opening with Aliphatic Amines, Ollevier, T.; Nadeau, E. Tetrahedron Lett.
2008, 49, 1546–1550.
Diastereoselective Mukaiyama Aldol Reaction of 2-(Trimethylsilyloxy)furan Catalyzed by Bismuth Triflate, Ollevier, T.; Bouchard,
J. E.; Desyroy, V. J. Org. Chem. 2008, 73, 331–334.
Bismuth Triflate-catalyzed Allylation of Aldehydes with Allylstannane under Microwave Assistance, Ollevier, T.; Li, Z. Eur. J. Org.
Chem. 2007, 5665–5668.
An Efficient and Mild Bismuth Triflate-catalysed Three-component Mannich-type Reaction, Ollevier, T.; Nadeau, E. Org. Biomol.
Chem. 2007, 5, 3126–3134.
The First Catalytic Sakurai Reaction of N-alkoxycarbonylamino Sulfones with Allyltrimethylsilane, Ollevier, T.; Li, Z. Org. Biomol.
Chem. 2006, 4, 4440–4443.
Bismuth Triflate Catalyzed Mukaiyama Aldol Reaction in an Ionic Liquid, Ollevier, T.; Desyroy, V.; Debailleul, B.; Vaur, S. Eur. J.
Org. Chem. 2005, 4971–4973.
Bismuth Triflate-catalyzed Three-component Mannich-type Reaction, Ollevier, T.; Nadeau, E. J. Org. Chem. 2004, 69, 9292–9295.
Bismuth Triflate-catalyzed Fries Rearrangement of Aryl Acetates, Ollevier, T.; Desyroy, V.; Asim, M.; Brochu, M.-C. Synlett 2004,
2794–2796.
Bismuth Triflate-catalyzed Mild and Efficient Epoxide Opening by Aromatic Amines under Aqueous Conditions, Ollevier, T.; LavieCompin, G. Tetrahedron Lett. 2004, 45, 49–52.
Highly Efficient Three-Component Synthesis of Protected Homoallylic Amines by Bismuth Triflate-Catalyzed Allylation of
Aldimines, Ollevier, T.; Ba, T. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 9003–9005.
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
4
Le groupe compte entre cinq et huit personnes et présente un caractère international intéressant, marqué par
les différentes nationalités représentées au laboratoire. Trois étudiants en doctorat ainsi que plusieurs stagiaires tout
au long de l'année travaillent au côté du Professeur Thierry Ollevier, directeur de recherche (Figure 1) :
- Valérie Desyroy, thésarde canadienne en 5ème année de doctorat, étudie la synthèse totale de dérivés ACNO et
de la morphine.
- Zhiya Li, étudiant chinois en 4ème année de doctorat, travaille en méthodologie de synthèse appliquée à la
réaction d'allylation d'Hosomi-Sakurai par des catalyseurs chiraux de bismuth(III).
- Baptiste Plancq, thésard français en 3ème année, explore la réaction d'aldolisation de Mukaiyama asymétrique
par des catalyseurs chiraux de gallium(III).
- En 2009, le groupe a accueilli plusieurs stagiaires : Martin Pichette-Drapeau (étudiant B.Sc. en biochimie de
l'Université Laval), Anissa Braiki (étudiante IUT à Lyon), Grégory Chatel (étudiant Master 2 à l'Université de
Savoie) et Céline Treiber (étudiante IUT à Strasbourg).
Figure 1 : Groupe de recherche de Thierry Ollevier
Le laboratoire du groupe, refait à neuf en 2006, bénéficie d'un équipement de pointe et de grande qualité. En
effet, une paillasse totalement équipée est mise à la disposition de chaque étudiant : pompe à palettes, ligne de
Schlenk, arrivées d'argon, d'air comprimé, d'eau et de vide, évaporateur rotatif "personnel" placé sous une hotte
aspirante, … Les conditions de travail dans le laboratoire sont excellentes, notamment concernant l'absence totale
d'odeurs chimiques : il est très appréciable de réaliser toutes les manipulations sous des hottes de haute performance
et de pouvoir stocker tous les produits chimiques dans des armoires ventilées. Enfin, j'ai pu vivement profiter de
l'appareil RMN (Varian INOVA 400 MHz) que j'ai eu la chance d'utiliser moi-même en routine, permettant
d'avancer rapidement à la paillasse, connaissant ainsi la composition du milieu réactionnel dès que nécessaire.
1.2. Pourquoi utiliser le bismuth en chimie organique ?
Tout d'abord, il faut se demander pourquoi nous évoquons un avenir prometteur pour la catalyse à base de
sels de bismuth : pourquoi cet élément en particulier ?
Pour la petite histoire, ce métal blanc, lourd, fragile et teinté de rose sous sa forme pure, a longtemps été
confondu avec le plomb ou l'étain, jusqu'en 1753 lorsqu'un chimiste français, Claude François Geoffroy dit "le
Jeune" (1729–1753) démontra que le bismuth était un élément à part entière (Figure 2).4
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
5
1.2.1. Utilisations et propriétés du bismuth
Avec son numéro atomique Z = 83, le bismuth est le plus lourd des éléments stables, le dernier élément
stable du tableau périodique et présente la structure électronique [Xe] 4f145d106s26p3. Cette configuration autorise les
états d'oxydation +III et +V, permettant de trouver les composés du bismuth sous forme de sels, d'oxydes ou de
complexes. Le bismuth(0) (Figure 2a) est d'ailleurs obtenu de minerais, à partir du bismite Bi2O3 (Figure 2b) ou
encore de la bismuthinite Bi2S3 (Figure 2c).
a
b
c
Figure 2 : a/ Cristal de bismuth métallique b/ Bismite c/ Bismuthinite
La particularité intéressante du bismuth(III) est sa très faible toxicité en comparaison avec celle d'autres
métaux lourds, dont la toxicité augmente habituellement avec leur position dans le tableau périodique. Ainsi, BiCl3
par exemple présente une DL50 de seulement 3,3 g/kg, c'est-à-dire une dose létale 50 proche de celle de NaCl
(DL50 = 3,0 g/kg).5 Cette particularité confère au bismuth un avantage certain sur d'autres métaux utilisés en synthèse
organique, tels que le mercure (HgO, Hg(OAc)2) et le plomb (Pb(OAc)2) pour des réactions d'oxydation, ainsi que
sur les acides de Lewis à base d'aluminium ou de titane (AlCl3 et TiCl4), qui génèrent de l'acide chlorhydrique. Il est
également important de préciser que le bismuth est relativement bon marché en comparaison avec d'autres métaux
utilisés en chimie organique.
Les propriétés intéressantes du bismuth sont nombreuses et permettent d'imaginer une multitude
d'applications. En 2008 par exemple, 31 % du bismuth consommé aux Etats-Unis a été utilisé en pharmaceutique ou
pour l'élaboration de divers produits chimiques.6 En effet, le sous-carbonate de bismuth Bi2O2(CO3) et le sous-nitrate
de bismuth Bi(OH)2NO3 peuvent agir dans le traitement de l'ulcère gastro-duodénal et dans diverses indications
digestives (diarrhée, constipation, colite). Au Canada, le Pepto-Bismol, disponible en vente libre dans toutes les
pharmacies (Figure 3a), permet de traiter les malaises du tractus gastro-intestinal et les nausées.7 La couleur rose
distinctive du Pepto-Bismol est attribuable à son ingrédient actif, le sous-salicylate de bismuth C7H5BiO4
(Figure 3b).
a
b
O
O
Bi
O
OH
Figure 3 : a/ Gamme de produits Pepto-Bismol dans une pharmacie de Québec.
b/ Formule chimique du sous-salicylate de bismuth
En France, entre 1964 et 1974, la consommation de bismuth en thérapeutique a été multipliée par quatre
pour atteindre 800 tonnes par an. Le bismuth était utilisé à posologie élevée, sans période d'interruption, sans aucune
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
6
limitation de durée. Pourtant les précautions d'emploi clairement précisées avant 1910 demandaient que le bismuth
soit prescrit en cures discontinues. Vers 1974 ont été décelées des encéphalopathies indiscutablement liées à la prise
de bismuth. Ces encéphalopathies comportaient en général une phase prodromique et une phase aiguë. La fréquence
et la gravité de ces intoxications, environ 1 000 cas, ont conduit le Ministère de la Santé à le retirer du commerce.
La physiopathologie de l'intoxication bismuthique n'a pas encore été élucidée. Les diverses hypothèses
explicatives proposées jusqu'à présent ne sont guère convaincantes. Pourtant la mise en évidence du ou des
mécanismes responsables de la toxicité du bismuth permettrait peut-être d'autoriser à nouveau son utilisation en
France selon des modalités bien déterminées.8
Le bismuth est également employé en cosmétique : l'oxychlorure de bismuth BiOCl est utilisé généralement
dans les rouges à lèvres pour donner non seulement au maquillage son éclat, mais pour l'aider également à adhérer à
la peau. L'oxyde de bismuth Bi2O3 est utilisé comme colorant jaune dans certains produits de beauté ainsi que dans
certaines peintures. Les propriétés physico-chimiques du bismuth permettent aussi une large plage d'applications en
métallurgie, notamment en tant qu'additifs ou comme matériau de soudure.6
En raison de sa basse toxicité vis-à-vis de l'environnement, le bismuth est maintenant souvent décrit comme
"métal vert" et devient un produit de remplacement des métaux plus toxiques tels que le plomb.
Toutes ces applications du bismuth mériteraient bien évidemment d'être développées, mais notre intérêt
portera ici sur l'utilisation du bismuth et de ses dérivés en synthèse organique.
1.2.2. Le bismuth en synthèse organique
Une bibliographie importante concernant les travaux sur le bismuth en synthèse organique a pu être
regroupée. Comme seule la réaction d'aldolisation de Mukaiyama a été étudiée durant ce stage, nous évoquerons
donc, sans développement supplémentaire, seulement quelques réactions chimiques utilisant le bismuth sous
diverses formes : réactions de couplage, réactions de protection/déprotection, réactions d'oxydations, …9,10 Depuis
quelques années, la famille des sels de bismuth(III) s'est enrichie d'un nouveau réactifs, le
tris(trifluorométhanesulfonate) de bismuth(III) ou triflate de bismuth(III), de formule Bi(OTf)3 qui s'avère être très
efficace dans des nombreuses réactions :11 alkylations de Friedel-Crafts (Figure 4),12 réactions de type Mannich
(Figure 5),13 réactions d'aldolisation de Mukaiyama (Figure 6),14 formation d'hétérocycles,15 réactions
d'oxydations,16 réactions de réarrangement, …17 De nombreux exemples d'utilisation du bismuth(0) (Figure 7)18 et
du bismuth(V) (Figure 8)19 sont également connus.
OH
OH
Bi(OTf)3 (1 mol %)
60 °C, 2 h
95 %
Figure 4 : Alkylation de Friedel-Crafts
O
Ph
OSi(CH 3)3
H
Ph NH 2
OCH 3
Ph
Bi(OTf) 3 (1 mol %)
THF, _ 78 °C à ta, 1 h
Ph
NH
O
OCH 3
85 %
Figure 5 : Réaction de Mannich
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
7
O
Ph
OSi(CH3)3
(H3C)3SiO
Bi(OTf) 3.4H2O (1 mol %)
CH2Cl2, _70 °C, 0,5 h
H
O
Ph
95 %
Figure 6 : Réaction d'aldolisation de Mukaiyama
O
H 3C
Bi (1,90 équiv.)
ZnF2 (1,09 équiv.)
O
H
Br
CH3
H2O, ta, 3 h
95 %
H CH 3
OH
O
H 3C
CH 3
H CH 3
Figure 7 : Réaction de Réformatsky
Ph3BiCl2 (1 équiv.)
O
O
LDA, [(CH3) 2N]3PO
OEt
THF, ta, 2 h
63 %
OEt
Ph
Figure 8 : Réaction de phénylation
Le bismuth et ses dérivés, principalement sous la forme des sels de bismuth(III), ont donné lieu ces dernières
années à de nombreuses utilisations en synthèse organique. Des réactions très variées peuvent désormais être
envisagées avec des catalyseurs commerciaux ou de préparation aisée, actifs sous diverses conditions opératoires, en
solvant organique, aqueux ou sans solvant.
Outre les avantages évoqués précédemment, un autre avantage est celui de la faible toxicité du bismuth,
quelque soit la forme sous laquelle il se trouve. Cette innocuité garantit la sécurité sanitaire lors de la manipulation et
l’absence de problèmes de toxicité associée aux produits obtenus, dont les applications pourront concerner les
domaines pharmaceutiques, cosmétiques et agroalimentaires, sans risque au niveau des résidus à l’état de traces.9
1.3. L'essor de la catalyse asymétrique
La synthèse asymétrique consiste à préparer des composés chimiques sous la forme d'un seul énantiomère à
partir de composés achiraux. Historiquement, les balbutiements de la synthèse asymétrique sont attribués à Pasteur
(1822–1895) qui a été le premier à séparer le racémique de l'acide tartrique en 1848.20 Nous pouvons également citer
les travaux de Van't Hoff (1852–1911), considéré comme le père de la stéréochimie, qui explique à l'âge de 22 ans
seulement le phénomène d'activité optique, en supposant que les liaisons chimiques entre les atomes de carbone et
leurs voisins sont dirigées en direction des angles d'un tétraèdre régulier.21 Cette structure en trois dimensions
explique parfaitement la présence des isomères trouvés dans la nature. Il partage le crédit de cette découverte avec le
chimiste français Le Bel (1847–1930), qui présente indépendamment la même idée.
En 2001, les Américains Knowles (né en 1917) et Sharpless (né en 1941) ainsi que le Japonais Noyori (né en
1938) reçoivent le Prix Nobel de Chimie pour leurs travaux pionniers en catalyse homogène asymétrique par les
métaux de transition. Ils sont notamment récompensés pour leurs travaux sur la cyclopropanation asymétrique
catalysée par des bases chirales de Schiff,22 sur l'hydrogénation asymétrique catalysée par des complexes de
rhodium/phosphine chirale23 ou encore sur l'époxydation asymétrique.24
De nombreux autres chimistes ont contribué à l'avancée de la catalyse asymétrique, mais il est important de
citer le Français Kagan (né en 1930) pour ces travaux sur les ligands diop par exemple, ayant eu un impact
considérable sur les procédés utilisés dans l'industrie pharmaceutique.25
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
8
Figure 9 : Nombre de publications par mots-clés et par années (Source Scifinder®)
Ces dernières années, la synthèse et la catalyse asymétriques prennent une place importante dans la
recherche en chimie organique et en pharmaceutique (Figure 9). Ce sujet passionnant est donc au cœur de l'actualité
en chimie et représente une motivation importante dans la découverte de nouvelles voix de synthèses plus efficaces,
ouvrant de nombreuses portes dans le domaine des médicaments notamment. Cet attrait pour la catalyse asymétrique
a même donné naissance à des revues scientifiques spécialisées comme Chirality, éditée par Wiley depuis 1989 ou
encore Tetrahedron: Asymmetry depuis 1990 chez Elsevier.
Certains facteurs sont déterminants concernant les catalyseurs chiraux pour leur application en catalyse
asymétrique :
Excès énantiomérique :
L'excès énantiomérique (ee) mesure l'énantiosélectivité d'une réaction chimique. Considérons une solution
constituée d'un mélange d'énantiomères A1 et A2 et désignons respectivement par C1 et C2 les concentrations des
énantiomères A1 et A2. On appelle rapport énantiomérique, la quantité :
er =
C1
C2
x 100
Cependant, on préfère traditionnellement faire intervenir l'excès énantiomérique :
ee =
C1 _ C2
C1 + C2
x 100
Ainsi, si l'énantiomère A1 est pur, ee = 100 et si le mélange est un racémique de A1 et de A2, alors ee = 0.
Productivité du catalyseur :
La productivité du catalyseur est symbolisée par :
- le rapport des quantités de substrat et de catalyseur
- ou par le TON (turnover number) qui est le rapport du nombre de moles de produit formé sur le
nombre de moles de catalyseur.
Activité du catalyseur :
L'activité du catalyseur est représentée par le TOF (turnover frequency) ou le TON par unité de temps.
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
9
PARTIE 2
SYNTHESE DE NOUVEAUX LIGANDS POUR LA REACTION
D'ALDOLISATION DE MUKAIYAMA
2.1. Etude bibliographique
La réaction de Mukaiyama, permettant de former des liaisons C–C tout en contrôlant la chiralité de la
molécule formée, est actuellement très étudiée et est de plus en plus utilisée en synthèse organique.
2.1.1. Réaction d'aldolisation de Mukaiyama – Présentation
Mise au point pour la première fois en 1973,26 la réaction d'aldolisation de Mukaiyama est une réaction de
condensation des éthers d’énol silylés sur un composé carbonylé, catalysée par un acide de Lewis, permettant
d'accéder aux aldols. Le bilan réactionnel de cette réaction est décrit Figure 10.
O
OSiR3
2
R4
R
R5
R1
1) TiCl 4, CH2 Cl 2, 0 °C
R4
2) H2O, H+
R5
OH
O
R1
3
R
R
Figure 10 : Réaction d'aldolisation de Mukaiyama
2
3
R
Mukaiyama a montré que le tétrachlorure de titane TiCl4, acide de Lewis menant au meilleur rendement de
réaction, permet d'activer le carbone de la fonction carbonyle afin de réaliser une réaction d'addition nucléophile.27
La Figure 11 détaille le mécanisme réactionnel mis en évidence par Mukaiyama : l'éther d’énol silylé (composé b)
peut facilement attaquer le composé carbonylé (composé a), activé par le tétrachlorure de titane, pour former le
chlorure de triméthylsilyle (composé c) et un chélate intermédiaire stabilisé par le titane (composé d). La seconde
étape est l'hydrolyse du chélate intermédiaire pour obtenir l'aldol (composé e).
O
R4
OSi(CH 3) 3
R5
R2
R1
3
O
TiCl4
4
R
R
5
O
Si(CH 3) 3
2
R
(a)
Cl
TiCl3
R
(b)
R1
R3
- (CH3)3SiCl
(c)
Cl3
Ti
O
O
R4
R 5R 2
R3
H2 O, H+
R
1
(d)
R4
R5
OH
O
3
2
R1
R R
(e)
Figure 11 : Mécanisme de la réaction d'aldolisation de Mukaiyama
Cette méthode permettant de préparer facilement des aldols utilise une voie de désilylation douce.
Mukaiyama a démontré la grande sélectivité de cette réaction puisque aucun éther silylé de la forme représentée
Figure 12 et aucun produit d'élimination n'ont été mis en évidence. Cette grande sélectivité serait due à la forte
activation du groupe carbonyle par TiCl4 ainsi qu'à l'affinité importante de ce métal pour l'oxygène.
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
10
(H3 C)3Si
O
O
R5
R1
R4 3 2
R R
Figure 12 : Ether silylé non constaté après réaction d'aldolisation de Mukaiyama
En 1990, Mukaiyama rapporte la première réaction asymétrique d'aldolisation d'éthers d'énol silylés,
catalysée par un complexe diamine chirale/Sn(OTf)2.28 Pendant la décennie suivante, de nombreuses recherches ont
mis en évidence le succès de la réaction asymétrique d'aldolisation de Mukaiyama, utilisant différents catalyseurs
chiraux.29 Cependant, la plupart de ces réactions sont menées à basses températures dans des solvants aprotiques
anhydres.
2.1.2. Réaction d'aldolisation de Mukaiyama en milieu aqueux
Avec le développement de la chimie organique dans l'eau de ces dernières années,30 certains chercheurs ont
voulu transposer la réaction d'aldolisation de Mukaiyama en milieu aqueux. Cependant, les acides de Lewis
conventionnels comme Al(III), Ti(IV) ou encore Sn(IV) ne peuvent pas être utilisés en milieu aqueux. En effet,
l'utilisation d'acides de Lewis nécessite souvent un milieu strictement anhydre : des traces d'eau peuvent stopper la
réaction puisque les acides de Lewis réagissent directement avec l'eau plutôt qu'avec le substrat. Kobayashi a
comparé les capacités catalytiques de différents acides de Lewis en fonction du métal utilisé sur la réaction
d'aldolisation de Mukaiyama en milieu aqueux. Les résultats (Figure 13) montrent que le métal du sel chloré utilisé
joue un rôle prépondérant dans la formation de l'aldol.31
Métaux dont le sel chloré conduit
à un bon rendement (> 60 %)
Fe(II), Cu(II), Zn(II), Cd(II), In(III), Pb(III),
Sc(III), Y(III), Ln(III)
Métaux dont le sel chloré ne conduit pas à l'aldol,
ou seulement à l'état de traces
B(III), Si(IV), P(III), P(IV), Ti(IV), V(III),
Ge(IV), Zr(IV), Nb(V), Mo(V), Sn(IV), Sb(V),
Hf(IV), Ta(V), W(VI), Re(V), Ti(III), Li(I),
Na(I), Mg(II), Al(III), K(I), Ca(II), Cr(III),
Mn(II), Co(II), Ni(II), Ga(III), Ru(III), Pd(II),
Ag(I), Os(III), Ir(III), Pt(II), Au(I), Hg(II).
Figure 13 : Efficacité de différents acides de Lewis catalysant la réaction de Mukaiyama en fonction du métal utilisé
Avec la progression du concept de chimie verte de ces dernières années, l'utilisation de l'eau comme solvant
est devenue une priorité essentielle pour certains chimistes. En effet, l'eau présente l'avantage d'être un solvant sûr,
inoffensif et bénin pour l'environnement et pour l'Homme. Ensuite, le développement de réactions chimiques en
milieu aqueux évite certaines contraintes de manipulation : réactifs et solvants n'ont pas besoin d'être séchés avant
utilisation. Enfin, l'eau possède des propriétés physiques et chimiques uniques : grande constante diélectrique,
grande densité d'énergie de cohésion par rapport à la plupart des solvants organiques, … L'eau permet l'accès à une
réactivité particulière, à une sélectivité non atteinte dans d'autres solvants ainsi qu'à la chimie enzymatique.32
Dans cette optique, Kobayashi et Ogawa ont développé des acides de Lewis hydro-compatibles.33 Par
exemple, la réaction d'aldolisation de Mukaiyama du benzaldéhyde avec l'éther d'énol de triméthylsilyle a été
catalysée par le triflate d'ytterbium dans un mélange eau/THF (1:4) pour donner l'aldol correspondant avec un haut
rendement, comme le décrit la Figure 14.34
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
11
OSiMe 3
OH
Yb(OTf) 3
(10 mol %)
PhCHO
O
Ph
H 2O/THF (1:4), ta, 20 h
91%
Figure 14 : Réaction d'aldolisation de Mukaiyama catalysée par le triflate d'ytterbium
Il est important de noter le faible rendement (< 10 %) de cette réaction en absence totale d'eau. Cette
observation montre non seulement la compatibilité du catalyseur avec l'eau, mais également son activation par l'eau,
probablement expliquée par la dissociation du contre-ion du métal acide de Lewis. En plus, dans cet exemple, le
catalyseur a pu être récupéré et réutilisé.
Les différents catalyseurs testés, à base de chlorures, perchlorates et triflates de divers métaux, ont conduit
aux résultats de la Figure 13 : les réactions d'aldolisation en milieu aqueux avec des catalyseurs de Fe(II), Cu(II),
Zn(II), Cd(II), In(III), Pb(III), Sc(III), Y(III) et Ln(III) conduisent à d'excellents rendements. Kobayashi a ainsi
établi les conditions nécessaires pour prédire l'hydro-compatibilité des acides de Lewis en déterminant les deux
paramètres influant sur l'activité catalytique : la constante d'hydrolyse du métal (Kh) et la constante d’échange de
l’eau (WERC pour Water Exchange Rate Constant).35
Kobayashi met alors au point une réaction d'aldolisation catalysée par des triflates de lanthanides Ln(OTf)3
en milieu aqueux, en utilisant pour la première fois, un éther couronne chiral (Figure 15). Le catalyseur et les
réactifs ne nécessitent pas d'être vigoureusement anhydres et Ln(OTf)3 est facilement récupéré en fin de réaction. La
stratégie de cette réaction repose sur les effets stériques du ligand macrocyclique.36
N
O
O
OSiMe3
O
Ph
H
Ph
N
O
(Ligand A)
O
OH
(12 mol %)
Ce(OTf) 3 (10 mol %)
O
Ph
H2O/EtOH (1:9)
85 %
Ph
ee = 82 %
Figure 15 : Réaction d'aldolisation asymétrique catalysée par le triflate de cérium
en utilisant un éther couronne chiral par Kobayashi
En 2004, le groupe de Kobayashi rapporte une hydroxyméthylation catalytique d'énolates silylés à partir
d'une solution aqueuse commerciale de formaldéhyde, obtenant une grande énantiosélectivité avec un nouveau
complexe chiral de scandium.37 Kobayashi a donc développé cette réaction à partir de différents énolates silylés
(Figure 17), en utilisant le ligand synthétisé par Bolm38 pour son catalyseur au scandium. Il obtient ainsi de bons
rendements et de très bons excès énantiomériques selon R1, R2 et R3.
(Ligand B)
N
OH
O
OSiMe3
aq.
H
H
(5 équiv.)
R1
R3
R
2
N
HO
(12 mol %)
Sc(OTf) 3 (10 mol %)
H2O/DME (1:9), _20 °C
24 _ 84 %
O
HO
∗
R1
R2
R3
ee = 60 _ 94 %
Figure 16 : Travaux de Kobayashi sur la réaction d'aldolisation de Mukaiyama
catalysée par un complexe scandium-ligand de Bolm
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
12
2.1.3. Réaction d'aldolisation de Mukaiyama catalysée par des sels de bismuth
Avec ces résultats encourageants, Kobayashi a étendu ce travail à d'autres sels de métaux avec la bipyridine
chirale de Bolm pour la réaction d'énolates silylés avec la solution aqueuse de formaldéhyde. Il a obtenu des résultats
très prometteurs en utilisant le bismuth à la place du scandium pour cette réaction de Mukaiyama en phase aqueuse,
Bi(OTf)3 étant pourtant connu pour s'hydrolyser en présence d'eau.39 Une trace de l'adduit hydroxyméthylé
seulement est obtenue quand Bi(OTf)3 est utilisé sans la bipyridine chirale,40 puisque l'énolate silylé est rapidement
décomposé par HOTf, généré rapidement par l'hydrolyse de Bi(OTf)3. La décomposition de cet énolate silylé reste
lente et l'hydroxyméthylation désirée a bien lieu en présence de Bi(OTf)3 et de la bipyridine chirale de Bolm. Ces
résultats montrent que Bi(OTf)3 est stabilisé par la bipyridine chirale dans l'eau : la stabilisation par les deux
groupements hydroxyles s'avère alors essentielle. Ainsi, Kobayashi obtient le produit désiré avec un rendement de
94 % et un excès énantiomérique de 91% en utilisant 1 % molaire de Bi(OTf)3 et 3 % molaires de la bipyridine
chirale avec 5 % molaires de 2,2'-bipyridine (Figure 17).
Ces résultats concernant la réaction d'aldolisation de Mukaiyama catalysée par des sels de bismuth sont les
seuls connus actuellement dans la littérature.41
(Ligand B)
N
N
OH
HO
(3 mol %)
O
OSiMe3
aq.
H
H
R
R3
R
(5 équiv.)
Entrée
1
2
Me
21
Ph
93
91
Et
R
Ether d'énol silylé
6
R2
R3
Temps
réaction Rdta (%) eeb (%)
(h)
9
89
88
22
81
95
22
68
93
48
79
92
20
82
79
OSiMe3
OSiMe3
2
∗
1
Me3SiO
OSiMe3
1
HO
H2O/DME (1:4), 0 °C
Temps
réaction Rdta (%) eeb (%) Entrée
(h)
Enolate silylé
O
Bi(OTf)3 (1 mol %)
Bipy (5 mol %)
70
Ph
79
92
7
Me
OSiMe3
OSiMe3
30
3
80
88
8
C 4H 9
OMe
OSiMe3
OSiMe3
4
34
87
89
9
Ph
Cl
OSiMe3
OSiMe3
5
22
59
92
10
Ph
OMe
a
b
Rendement isolé. Déterminé par analyse HPLC chirale.
Figure 17 : Travaux de Kobayashi sur la réaction d'aldolisation de Mukaiyama
catalysée par un complexe bismuth-ligand de Bolm
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
13
Après analyse structurale par rayons X, la charpente du catalyseur a été mise en évidence : le complexe
adopte une structure bipyramidale pentagonale dans laquelle le ligand tétradentate occupe quatre des sites
équatoriaux. Une étude RMN a permis d'expliquer la formation du catalyseur chiral Bi3+ (Figure 18) : deux
équivalents de Bi(OTf)3 et un équivalent du ligand de Bolm (composé a) forme le complexe b. Lorsqu'on ajoute le
ligand a en excès, le complexe c est généré.33 Ce complexe semble stable pendant 30 minutes de réaction puis, après
ajout de 2,2'-bipyridine à 0 °C, la réaction d'aldolisation de Mukaiyama se déroule à 0 °C en 21 heures pour donner
l'adduit désiré avec 93 % de rendement et 91 % d'excès énantiomérique, comme décrit précédemment.
H
O
[Bi]
N
N
2 [Bi]
N
OH
N
OH
N
HO
N
HO
O
H
(a)
N
[Bi]
O
H
(b)
N
[Bi]
O
H
(c)
3+
Figure 18 : Formation du catalyseur chiral Bi
Le groupe de recherche du Professeur Ollevier, toujours dans un objectif de chimie verte, a développé une
catalyse de la réaction d'aldolisation de Mukaiyama par le triflate de bismuth en phase liquide ionique, utilisant le
tétrafluoroborate de 1-butyl-3-méthylimidazolium [Bmim+][BF4-] et a obtenu d'excellents rendements à partir de
certains énolates silylés de départ.42 Le groupe a par ailleurs testé le ligand de Trost43 sur des réactions d'allylation
catalysées par des sels de bismuth menant à de très bons rendements et d'excellents excès énantiomériques.44 Le
ligand de Trost testé, représenté sur la Figure 19, est synthétisé en quelques étapes à partir de la L-proline et du
4-tert-butylphénol.
Ph
Ph
Ph
Ph
OH HO
N
OH
N
(Ligand C)
Figure 19 : Ligand de Trost
De plus, ce ligand a été utilisé par le groupe de Li dans la réaction d'aldolisation asymétrique de Mukaiyama
avec des sels de gallium (Figure 20).45 Leur étude montre que la force de liaison de Ga3+ avec le ligand en
demi-couronne de Trost et l'effet d'accélération du ligand du catalyseur chiral au gallium sont responsables de la
haute énantiosélectivité de la réaction d'aldolisation asymétrique en milieu aqueux.46
Ph Ph
Ph Ph
OH HO
N
OH
N
(Ligand C)
OSiMe 3
O
R
H
Ph
(20 mol %)
Ga(OTf) 3 (10 mol %)
H2O/EtOH (9:1 à 1:9)
41 _ 89 %
OH
R
O
Ph
ee = 44 _ 87 %
Figure 20 : Utilisation du ligand de Trost avec des sels de gallium pour la réaction d'aldolisation de Mukaiyama par Li
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
14
2.1.4. Objectifs du stage
Ces différents résultats et l'expérience acquise par le groupe de Thierry Ollevier concernant la catalyse aux
sels de bismuth de la réaction d'aldolisation de Mukaiyama ont permis d'imaginer un nouveau ligand (Figure 21),
présentant des similitudes à la fois avec le ligand de Trost, testé par Li et avec le ligand de Bolm, utilisé par
Kobayashi.
N
N
N
N
OH
Ph
HO
Ph
Ph
Ph
Figure 21 : Ligand d'étude pendant mon stage
Mon stage a donc consisté dans un premier temps à synthétiser ce ligand (ainsi qu'une série d'analogues),
puis de le tester sur la réaction d'aldolisation de Mukaiyama dans le temps de stage restant.
2.2. Préparation du ligand de type diphénylprolinol-bipyridine
La Figure 22 présente la stratégie de synthèse du ligand étudié pendant mon stage pour la catalyse
asymétrique de la réaction d'aldolisation de Mukaiyama. Le ligand de type diphénylprolinol-bipyridine est ainsi
obtenu par couplage d'une molécule issue de la réaction de substitution nucléophile entre la 2-bromo-6bromométhylpyridine et le prolinol. La 2-bromo-6-(bromométhyl)pyridine est synthétisée à partir de la 2-amino-6méthylpyridine après passage par l'intermédiaire acide carboxylique. Le prolinol est quant à lui préparé à partir de la
L-proline commerciale.
Br
Br
N
Br
N
N
N
OH
Ph
Br
NH 2
N
HOOC
N
N
Ph
N
+
N
Ph
OH
HO
Ph
Ph
Ph
N
Ph
H
N
Ph
OH
COOH
H
Figure 22 : Stratégie de synthèse du ligand désiré
Les paragraphes suivants reprennent pour chacune des étapes de cette synthèse les mécanismes mis en jeu,
les problèmes rencontrés ainsi que les améliorations apportées.
2.2.1. Bromation de la 2-amino-6-méthylpyridine
Le réactif de départ de la synthèse de ce ligand est la 2-amino-6-méthylpyridine 1, appelée généralement
2-amino-6-picoline. Cette aminopyridine, disponible commercialement à 99 % de pureté, reste bon marché
(17,30 € /100 g chez le fournisseur Alfa Aesar® par exemple)47 et peut être utilisée directement dans la réaction, sans
purification préalable.
NH 2
N
HBraq
Br 2
NaNO2 aq
(7 équiv.)
(3 équiv.)
(3 équiv.)
H 2O
_8
°C, 0,5 h
82 %
1
Br
N
2
Figure 23 : Bromation de l'aminopyridine 1
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
15
La 2-bromo-6-picoline 2 est obtenue après l'étape de bromation de l'amine primaire, représentée Figure 23.
Comme l'indique le mécanisme (Figure 24), la réaction s'effectue en deux étapes : dans un premier temps, le nitrite
de sodium et le bromure d'hydrogène en solution aqueuse permettent la formation de l'ion nitrosyle NO+. Cet ion,
issu de la réaction de diazotation, est attaqué par le doublet d'électrons de l'amine primaire de l'aminopyridine : cette
attaque permet l'accès à la N-nitrosamine qui, protonée en solution acide, permet d'obtenir finalement le sel de
diazonium.
O
N
O
H
H
+
H
H
- H 2O
+
O
N
+
O
N
O
N
(ion nitrosyle)
H
NH 2
N
N
+
N
O
- H+
NH
1
Br2
Br
N
N
N
O
N
H
(N-nitrosamine)
+
+
N+
N
+H
N
N
N
N
- H2O
N
OH
N
(ion diazonium)
2
Figure 24 : Mécanisme de la bromation
La réaction de Sandmeyer est connue pour permettre l'accès au dérivé bromé à partir du diazonium, espèce
très réactive, et de sels de cuivre comme CuBr.48 Cependant, la littérature rapporte de nombreux exemples de
synthèses de pyridines bromées en passant par le diazonium intermédiaire, sur lequel on fait réagir le dibrome.49,50
Le mécanisme de cette deuxième étape est mal connu : certains pensent à une réaction radicalaire, d'autres à l'attaque
nucléophile de l'ion bromure.
Les premiers essais réalisés ont montré la formation du produit attendu 2 avec une pureté assez élevée (90 %
de pureté par RMN 1H pour le produit brut obtenu) mais de faibles rendements ont été constatés (23 %, 46 % et
56 %). Finalement, nous avons compris que l'origine du problème était au niveau du traitement basique. En effet,
l'ajout de NaOH (1 M) permettait de neutraliser le large excès d'acide introduit initialement (3 équivalents molaires
de HBr) mais la quantité de soude ajoutée n'était pas assez importante pour que le pH de la solution soit
suffisamment basique : la 2-bromo-6-picoline se trouvait sous la forme d'un mélange pyridinium/pyridine à ce pH.
La partie du produit sous la forme pyridinium étant perdue en phase aqueuse, la totalité de la bromopyridine 2 n'était
donc pas récupérée. En ajustant correctement la phase aqueuse à pH > 10, nous avons obtenu de très bons
rendements en produit brut à chaque nouvel essai : 69 %, 82 % et 95 %.
Nous avons rencontré un nouveau problème lors de la synthèse en quantités plus importantes de la
bromopyridine 2 (passage de 10 à 100 mmol de réactif de départ) : la part de produits secondaires est devenue
importante, voire majoritaire en fin de réaction. Nous avons réussi à isoler quelques uns de ces sous-produits. Nous
avons mis en évidence, par des études RMN 1H et RMN 13C, que ces sous-produits étaient des méthylpyridines
dibromées (2a, 2a', 2a''), voire même des tribromée (2b) ou tétrabromée (2c). Ces hypothèses ont été confirmées par
analyses HRMS. La méthylpyridine dibromée 2a est l'impureté majoritaire obtenue, suivies, dans l'ordre décroissant
de quantité constatée, par les molécules 2a', puis en moindres proportions 2a'', 2b et 2c (Figure 25).
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
N
N
N
2a
2a'
2a''
(11 %)
(3 %)
(< 1%)
Br
Br
Br
N
2b
(traces)
Br
Br
Br
N
2c
(traces)
Figure 25 : Produits secondaires de la réaction de bromation (pourcentage de présence dans le brut réactionnel)
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
16
En fait, en contrôlant de plus près la température à l'intérieur du ballon de réaction, nous avons constaté que
le milieu réactionnel approchait des températures de 80–90 °C lors de l'ajout de Br2. Or, dans ces conditions, des
réactions de substitution électrophile aromatique de Br2 sur la pyridine peuvent se produire : quelques exemples de
la littérature utilisent ce protocole pour obtenir des molécules similaires dibromées. Ainsi, Sako obtient l'amine
ortho-méta-dibromée avec 11 % de rendement (80 °C → ta, 3 h, agitation magnétique).51
Finalement, après avoir compris ces deux phénomènes expérimentaux, nous avons synthétisé la 2-bromo-6picoline 2 en grosses quantités. La purification par colonne flash est aisée, mais dans l'optique de respecter au mieux
les principes de la chimie verte, nous avons mis en place une purification du produit par distillation. En effet, la
colonne flash reste très utile pour traiter de petites quantités, mais devient très coûteuse en solvants et en temps pour
purifier des quantités plus importantes. La distillation sous un vide de 10 mm Hg nous a permis d'obtenir la
2-bromopicoline 2 avec une pureté de 96 % (par RMN 1H), que nous avons estimée suffisante pour continuer les
étapes suivantes de la synthèse du ligand. En fait, l'impureté retrouvée dans le distillat est la 1,2-dibromo-6méthylpyridine 2a, qui distille étrangement assez vite après le produit désiré. Nous avons réalisé par la suite des
distillations à 25 mm Hg puis à 50 mm Hg, afin d'obtenir un plus grand écart entre les deux températures de
distillation des produits, mais nous retrouvons toujours une faible quantité de l'impureté. Il est à noter cependant que
sous une pression de 50 mm Hg, la bromopicoline 2 est obtenue avec une pureté de 98 % (par RMN 1H). Nous
aurions pu essayer la distillation sous une pression un peu plus élevée, mais cette pureté nous satisfaisait pour les
étapes suivantes. Pour tenter d'expliquer cette difficulté à séparer totalement les deux produits, nous pouvons faire
l'hypothèse que ces molécules, ayant des structures très proches et planaires, pourraient s'organiser en un réseau
d'empilement de structures pyridine dans lequel, peut-être, certaines molécules de l'impureté seraient piégées. Cette
hypothèse expliquerait la présence en faible quantité de l'impureté après distillation, mais cette étude n'a pas été
poussée plus en avant.
2.2.2. Oxydation de la bromopyridine
L'étape suivante de la synthèse du ligand désiré, représentée Figure 26, est l'oxydation du méthyle de la
bromopyridine 2 en acide carboxylique conduisant à l'acide 2-bromopyridine-6-carboxylique 3. La méthode
d'oxydation de méthyles aromatiques est rapportée par des chercheurs de Novartis52 pour les bromométhylpyridines
avec du permanganate de potassium en milieu aqueux avec des rendements compris entre 30 % et 50 %, selon la
position du méthyle et du brome sur le cycle aromatique.
Br
N
KMnO4
(2 équiv.)
36 %
2
Br
H 2O, 100 °C, 18 h
N
HOOC
3
Figure 26 : Oxydation de la bromopicolidine 2
Cette méthode reste intéressante puisqu'elle est facile à mettre en place, utilise l'eau comme solvant et
permet de récupérer le produit totalement pur, sans purification. Cependant, le gros défaut de cette étape est le
rendement faible (36 % de rendement au maximum) et une méthode restant assez empirique. En effet, le groupe de
Novartis ajoute un deuxième équivalent de KMnO4 après 4 heures de réaction au reflux52 alors que le groupe de
Fukaya l'ajoute après seulement 1 heure de réaction à température ambiante.53 Les deux méthodes ont été essayées
mais conduisent aux mêmes résultats.
Après 20 heures de réaction, la solution est simplement filtrée sur célite puis acidifiée à pH = 3 : le précipité
blanc formé est alors récupéré par simple filtration. Le filtrat est ensuite concentré par évaporation d'une partie de
l'eau pour récupérer une nouvelle fraction du produit 3. Cette opération peut-être répétée quelques fois. Afin d'éviter
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
17
ces multiples concentrations avec l'évaporateur rotatif, nous avons choisi d'évaporer la moitié de l'eau avant d'ajuster
le pH à 3 : la totalité du produit désiré précipite directement.
Etrangement, en évaporant la totalité du solvant, on obtient un solide blanc, avec des cristaux brillants, à
l'aspect différent du composé 3 attendu : les analyses RMN et HRMS ont montré que ce produit était l'acide
carboxylique dibromé, issu de l'oxydation par KMnO4 de la 2,3-dibromopicoline 2a restante après la distillation de
l'étape réactionnelle précédente (les 2 % d'impuretés).
Cette oxydation à KMnO4 permet d'obtenir facilement l'acide carboxylique 3 pur mais nous a obligé à
produire de grandes quantités de bromopyridine 2, à cause des faibles rendements de cette étape.
Même si cette réaction d'oxydation du méthyle benzylique avec le permanganate de potassium est utilisée
depuis plus d'un siècle,54 son mécanisme reste encore peu connu. En 1995, Gardner et Mayer tentent d'expliquer
l'oxydation du toluène par le permanganate et mettent en évidence deux mécanismes différents, selon si la réaction
se fait en milieu aqueux ou dans un solvant organique.55 En effet, dans un solvant organique, l'oxydation semble
s'opérer par le transfert de H• du toluène vers MnO4- : l'intermédiaire réactionnel serait donc une espèce radicalaire.
Par contre, en milieux aqueux, Mayer a mis en évidence le transfert d'un hydrure avec la stabilisation du carbocation
en formation par une molécule d'eau. Dans sa publication, il affirme que l'addition [2 + 2] de la liaison C–H à travers
une liaison Mn=O suggéré par Lee en 1993 n'est pas exacte car cette théorie ne prend pas en compte le caractère
aqueux ou organique du solvant de la réaction.56 Plus récemment, Strassner et Houk penchent plutôt pour un
mécanisme radicalaire.57 Finalement, la littérature compte plusieurs théories concernant l'oxydation d'un méthyle
benzylique par le permanganate mais aucune n'a permis, jusqu'à présent, de définir avec précision et certitude le
mécanisme de cette réaction.
2.2.3. Préparation de la 2-bromo-6-(bromométhyl)pyridine
La stratégie de synthèse du ligand décrite Figure 22 indique le passage de la fonction –COOH à la fonction
–CH2–Br. Les différentes étapes nécessaires à cette transformation seront décrites dans les paragraphes suivants :
l'acide carboxylique 3 est d'abord réduit en alcool 5, en passant par l'ester éthylique 4, puis la 2-bromo-6bromométhylpyridine 6 est obtenue par substitution nucléophile.
2.2.3.1. Réduction de l'acide carboxylique en alcool
Notre première idée était de passer de l'acide à l'alcool en une seule étape, par réduction avec LiAlH4.
Cependant, cette réaction n'était pas décrite dans la littérature sur ce type de composés, et souvent, nous avons
remarqué que cette réduction était faite en deux étapes :58 passage par l'ester suivi d'une réduction avec NaBH4. Nous
avons donc également adopté cette stratégie pour réduire l'acide carboxylique.
Ainsi, l'étape réactionnelle décrite Figure 27 est l'estérification de l'acide 3 via le chlorure d'acide, menant à
l'ester éthylique 4. Nous avons dans un premier temps utilisé les protocoles expérimentaux trouvés dans la
littérature :59 ajout à 0 °C du chlorure de thionyle dans une solution de 3 dans l'éthanol, puis reflux pendant 4 heures,
évaporation du solvant et enfin traitement aqueux.
Br
N
HOOC
Cl
3
O
S
EtOH
Cl
Br
Ref lux, 4 h
90 %
N
EtOOC
4
Figure 27 : Estérification de l'acide carboxylique 3 via le chlorure d'acide
Toujours dans le but de rendre cette synthèse la plus verte possible, nous avons décidé de supprimer le
traitement aqueux en fin de réaction, afin d'économiser encore une fois l'usage de solvants et de gagner du temps.
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
18
Ainsi, après les 4 heures de reflux, on se contente d'évaporer le solvant à l'évaporateur rotatif suivi de la pompe à
palette pour obtenir l'ester 4 avec un très bon rendement (90 %) et une très bonne pureté (99 %). Le mécanisme de
cette réaction est développé Figure 28.
O
O
R
OH
Cl
O
S
Cl
R
Cl
O
+
O
H
S
O
Cl
- SO 2, - HCl
R
O
Cl
- HCl
R
OEt
EtOH
Figure 28 : Mécanisme de l'estérification via le chlorure d'acide
L'étape de réduction de la Figure 29 permet d'accéder à l'alcool désiré 5, utilisant NaBH4. Généralement, on
ne réduit pas des esters avec NaBH4 qui est un réducteur doux : on l'utilisera plutôt pour réagir sur les cétones,
aldéhydes ou iminiums. Le réducteur habituellement employé pour obtenir l'alcool à partir de l'ester est LiAlH4.
Cependant, dans notre cas, la structure de la molécule permettrait d'utiliser NaBH4 pour cette étape : la fonction ester
est placée sur un cycle aromatique de pyridine.60 Le mécanisme de la réduction de l'ester (Figure 31) montre le
passage par l'aldéhyde intermédiaire et la nécessité d'un deuxième équivalent d'hydrure pour accéder à l'alcool.
Br
N
EtOOC
NaBH 4
(2 équiv.)
Br
EtOH, 0 °C, 6 h
81 %
4
N
HO
5
Figure 29 : Réduction de l'ester 4 en alcool 5
Dans un premier temps, nous avons effectué cette réduction dans le méthanol. Cependant, il existe une
réaction concurrente qui peut se produire : la méthanolyse de NaBH4. La Figure 30 montre les réactions
consécutives possibles au départ de NaBH4 et MeOH. La méthanolyse de NaBH4 peut s'avérer gênante si elle
devient trop importante, car la quantité d'hydrure nécessaire à la réduction de l'ester ne sera plus suffisante.
NaBH4 +
NaBH 3(OMe) +
NaBH 2(OMe)2 +
NaBH(OMe)3 +
MeOH
MeOH
MeOH
MeOH
NaBH3(OMe) + 0,5 H 2
NaBH2(OMe) 2 + 0,5 H 2
NaBH(OMe)3 + 0,5 H 2
NaB(OMe) 4 + 0,5 H 2
(1)
(2)
(3)
(4)
Figure 30 : Réactions concurrentes de méthanolyse de NaBH4
A l'ajout de NaBH4 à la solution de méthanol contenant l'ester 4, nous avons observé un dégagement gazeux
important et la réduction ne se produisait pas. Afin de réduire l'effet de la méthanolyse, nous avons pensé réaliser
l'expérience à 0 °C : en réduisant la température de réaction, nous ralentissions la cinétique de la réaction en cascade
de méthanolyse de NaBH4. A cette température, le dégagement gazeux semblait moins important mais la réduction
n'était pas complète. A une température inférieure (essai avec un bain H2O/MeOH 50:50 à –20 °C), l'agitation n'était
plus possible car le milieu réactionnel devenait solide.
Nous avons donc testé la réaction de réduction dans l'éthanol : en effet, la réaction d'éthanolyse de NaBH4
étant beaucoup plus lente que la réaction de méthanolyse,61 le problème pouvait être contourné. Le dégagement
gazeux lors de l'ajout de NaBH4 au milieu est alors beaucoup moins important. Pour une réaction complète, il faut
maintenir la température du milieu réactionnel à 0 °C et ajouter un second équivalent de réducteur après quelques
heures de réaction. Cette expérience est suivie très facilement par CCM : nous pouvons alors stopper la réaction
lorsque la disparition totale du réactif de départ est constatée. De bons rendements sont constatés pour cette étape et
le produit obtenu peut être utilisé directement dans la réaction suivante : encore une fois, nous évitons une
purification par colonne flash, dans un souci d'économie de solvants, de temps et donc d'argent.
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
19
O
O
R
OEt
R
H
H B H
+
H Na
- BH +Na
3
- BH +Na
3
O
R
H
O
OEt
R
H
H
H
H B H
+
H Na
OH
NH4C laq
H
R
Figure 31 : Mécanisme de la réduction de l'ester par NaBH4
2.2.3.2. Substitution nucléophile par HBr
Cette étape permet d'obtenir la 2-bromo-6-(bromométhyl)pyridine 6 en transformant la fonction alcool en
groupement brome. Nous avons rencontré deux possibilités dans la littérature pour réaliser cette réaction : soit nous
utilisions du bromure d'hydrogène aqueux concentré (48 %),62 soit nous employions une solution commerciale de
HBr dans l'acide acétique (45 %).63 Nous avons donc lancé deux expériences en parallèle pour comparer la méthode
la plus efficace. L'utilisation du bromure d'hydrogène permettait d'éviter l'utilisation de solvant organique et reste
moins onéreuse qu'avec la solution commerciale d'HBr dans l'acide acétique. Malheureusement, après trois jours au
reflux, la conversion de la réaction en milieu aqueux n'était pas complète (62 %), alors qu'avec la solution dans
l'acide acétique, la réaction est totale après quelques heures seulement au reflux. Nous avons donc opté pour le gain
de temps et d'énergie, en utilisant la méthode avec la solution commerciale, qui donne un rendement proche de
100 % (Figure 32). A nouveau, le composé obtenu ne nécessite aucune purification.
Br
HBr/AcOH
N
Br
ref lux, 15 h
N
99 %
HO
Br
5
6
Figure 32 : Substitution nucléophile pour obtenir la 2-bromo-6-(bromométhyl)pyridine 6
Cette réaction est une substitution nucléophile de type 1 (SN1) : l'alcool étant en position benzylique, la
réaction conduit à la formation du carbocation intermédiaire, stabilisé par mésomérie (Figure 33).64
+
OH
OH 2
H
+
Br
+
- H2 O
Br
-
Figure 33 : Mécanisme de la SN1 d'un alcool primaire benzylique par HBr
2.2.4. Synthèse du prolinol
L'aminopyridine 1 et l'acide (S)-pyrrolidine-2-carboxylique 7a, plus couramment appelé L-proline sont les
deux réactifs de départ de la synthèse du ligand désiré. La L-proline est disponible commercialement et présente un
prix très abordable (64,40 € /100 g chez le fournisseur Alfa Aesar® par exemple).47
La première étape effectuée est l'accès au chlorhydrate de l'ester méthylique de proline 7b par la réaction
avec le chlorure de thionyle dans le méthanol : le mécanisme de cette réaction transformant l'acide en ester est décrit
précédemment Figure 28, dans le cas de l'éthanol. Cette réaction, très simple à mettre en place, est quantitative et ne
nécessite aucune purification.65
O
COOH
S
COOMe
N
H HCl
97 %
7a
7b
Figure 34 : Estérification de la L-proline 7a via le chlorure d'acide
N
H
Cl
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
Cl
MeOH, ta, 4 h
20
A partir du chlorhydrate 7b, nous avions le choix entre plusieurs stratégies de synthèse pour obtenir le
(S)-(-)-α,α-diphényl-2-pyrrolidineméthanol 7e. Généralement, cette synthèse est décrite en trois étapes dans la
littérature :66 protection de l'azote avec un groupement spécifique, addition du réactif de Grignard correspondant et
enfin la déprotection de l'azote. Les groupements protecteurs utilisés peuvent être –COOCH2Ph, –COCl,67
–COOC2H5, … Cependant, nous avons trouvé un protocole expérimental proposé par un groupe de Rouen qui
permettait d'obtenir le produit désiré 7e à partir du chlorhydrate 7b en une seule étape, sans protection préalable de
l'azote (Figure 35).68
PhMgBr
COOH
N
HCl
H
(8 équiv.)
Et2O, reflux, 17 h
7b
OH
Ph
Ph
N
H
7e
Figure 35 : Synthèse directe du (S)-(-)-α,α-diphényl-2-pyrrolidineméthanol 7e
selon le groupe de Pannecoucke
Anastas et Warner, les pères de la chimie verte, préconisent de réduire au maximum l'utilisation de
groupements protecteurs en chimie organique : ces agents stœchiométriques ne respectent pas le principe d'économie
d'atomes et conduisent à la formation de déchets lors la déprotection. En choisissant ce protocole expérimental, nous
satisfaisions donc le concept de chimie verte en supprimant la stratégie protection/déprotection permettant de réduire
le nombre d'étapes de synthèse et la quantité de dérivés produits.
Nous avons tout d'abord rencontré des problèmes d'acidités nous posant quelques difficultés pour
comprendre sous quelle forme se trouvait le produit désiré (chlorhydrate ou amine libre). Nous nous sommes ensuite
penchés sur des problèmes de réactions parasites, puisque nous obtenions beaucoup de sous-produits, que nous
avons essayé d'identifier pour mieux comprendre cette réaction. Le produit était bien présent en fin de réaction mais
seulement à l'état de traces d'après l'analyse RMN.
Nous avons passé les trois premières semaines de mon stage avec cette expérience, afin de définir ce qu'il se
passait à chaque instant et comprendre les réactions qui se produisaient. Après ces trois semaines difficiles, nous
avons choisi de contacter directement le laboratoire qui avait publié ce protocole : le chercheur concerné nous a
apporté une réponse confirmant nos expériences. En effet, l'étudiant qui a réalisé cette synthèse a obtenu pour
meilleur rendement 11 % seulement, suffisant pour faire quelques essais avec le ligand sur lequel il travaillait :
malheureusement pour nous, cette information n'avait pas été précisée dans la publication.
Les seuls modes opératoires permettant d'obtenir le produit 7e avec de bons rendements décrivent l'addition
du réactif de Grignard après avoir protégé l'azote. Nous avons finalement adopté la synthèse décrite par la
Figure 36.
PhMgBr
(2 équiv.)
Et 3N, PhCH2Cl
COOMe
N
H HCl
7b
CH2Cl2, ta
N
COOMe THF, ta
Ph
N
OH Pd(OH)2/C (20 %)
H2, MeOH, ta
Ph
Ph
Ph
7c
7d
OH
Ph
Ph
N
H
7e
Figure 36 : Synthèse du (S)-(-)-α,α-diphényl-2-pyrrolidineméthanol 7e
Cette voie synthétique présente cependant quelques avantages dans l'idée du développement durable.
D'abord, chaque étape est réalisée à température ambiante, donc ne nécessite aucun chauffage, c'est-à-dire une
économie importante en terme d'énergie. Ensuite, nous nous sommes concentré à optimiser les quantités de réactifs
afin de limiter au maximum le besoin de purification des produits obtenus.
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
21
Ainsi, pour l'étape de benzylation du chlorhydrate 7b, nous avons amélioré le protocole proposé par Sibi, qui
utilisait un excès de bromure de benzyle pour cette réaction.69 Nous avons utilisé le chlorure de benzyle qui présente
l'avantage d'être moins coûteux même si le temps de réaction est plus important (Figure 37). Ensuite, nous avons
remarqué qu'à la fin de la réaction, la seule impureté présente était l'excès de chlorure de benzyle : en se plaçant dans
les proportions stœchiométriques, nous avons pu obtenir un produit assez pur pour éviter la purification par colonne.
Cl
COOMe
N
H HCl
Et3N (2,4 équiv.)
CH 2Cl2, ta, 15 h
COOMe
N
90 %
Ph
7b
7c
Figure 37 : Benzylation de l'azote du chlorhydrate 7b
Pour l'étape suivante, nous avons utilisé un réactif de Grignard disponible commercialement (solution de
PhMgBr 1 M dans THF disponible chez Aldrich®). Le prolinol benzylé 7d est obtenu avec de très bons rendements
et une pureté que nous avons estimée acceptable pour la dernière étape de déprotection (Figure 38). Le mécanisme
réactionnel de cette étape est décrit Figure 39.
COOH
N
Ph
Ph
Ph
OH
PhMgBr
THF, ta, 15 h
(3,2 équiv.)
86 %
N
Ph
7c
7d
Figure 38 : Préparation du prolinol benzylé 7d par addition du réactif de Grignard
Ph
OMe
OMe Ph MgBr
N
N
O
Ph
O MgBr
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
MgBr
N
N
O
Ph
Ph
Ph
Ph
H2O
O MgBr
7c
N
OH
Ph
7d
Figure 39 : Mécanisme de l'attaque du réactif de Grignard sur le composé 7c
L'étape de déprotection nécessite le catalyseur de Pearlman (hydroxyde de palladium(II) sur charbon) :70 ce
catalyseur est utilisé spécifiquement pour l'hydrogénolyse des liaisons benzyl-azote.71 Cependant, le mécanisme
réactionnel n'a pas encore été décrit dans la littérature. Pour cette débenzylation, Trost utilise Pd/C 10 %, mais ce
catalyseur,43 moins sélectif, conduit à des rendements plus faibles. Nous avons donc utilisé le catalyseur de Pearlman
malgré son coût non-négligeable (142 € /10 g chez le fournisseur Alfa Aesar® par exemple)47 en optimisant les
conditions de cette réaction. Ainsi, nous avons réduit de dix fois la quantité de catalyseur utilisé dans le protocole
expérimental du groupe de Sibi,69 même si la réaction nécessite deux jours au lieu d'un seul pour que la
débenzylation soit totale (Figure 40). De plus, l'efficacité de la réaction semble améliorée en plongeant directement
l'aiguille d'arrivée de H2 dans la solution. Une aiguille de sortie introduite régulièrement permet de faire circuler le
gaz dans le ballon de réaction.
Ph
Ph
OH
N
Ph
Pd(OH)2/C (20 %)
H2 , MeOH, ta, 48 h
98 %
Ph
Ph
OH
N
H
7d
7e
Figure 40 : Débenzylation du prolinol 7d
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
22
La débenzylation catalysée par Pd(OH)2/C est efficace, mais nous avons rencontré quelques problèmes
réactionnels au début des manipulations. En effet, la conversion de la réaction était quasiment nulle : seules des
traces de produits attendus étaient constatées, même avec des quantités importantes de catalyseurs. Finalement, nous
avons compris qu'une purification était nécessaire après l'étape de l'ajout du réactif de Grignard : notre hypothèse
était qu'une impureté empoisonnait le catalyseur de Pearlman.
Nous avons réussi à mettre en place une purification par recristallisation après l'étape de l'ajout du réactif de
Grignard : la pureté n'est pas encore totale mais l'impureté qui empoisonnerait le catalyseur semble être éliminée.
Pour purifier de manière acceptable le prolinol 7e, nous avons mis en place une colonne de purification simple et
rapide, utilisant l'acétate d'éthyle pur comme éluant : les impuretés indésirables restent sur le dépôt de la colonne et
ne sont pas entraînées par l'éluant.
En résumé, nous avons mis en place une méthode simple et nécessitant le minimum de purification entre
chaque étape, dans le souci d'éviter la production supplémentaire de déchets, notamment de solvants utilisés pour les
colonnes de purification :
- l'étape d'estérification de la L-proline ne nécessite aucune purification,
- le produit de benzylation, en utilisant un seul équivalent de chlorure de benzyle, n'a pas besoin d'être purifié,
- l'étape d'ajout du réactif de Grignard conduit facilement au prolinol benzylé 7d, purifié par recristallisation,
- la dernière étape de déprotection de l'azote conduit au prolinol désiré 7e, purifié par une colonne simple et
rapide, utilisant l'acétate d'éthyle pur comme éluant. La pureté de ce composé est alors suffisante pour réaliser l'étape
suivante de substitution.
Il est à noter également que les trois dernières étapes respectent le principe d'économie d'énergie puisque
chacune est réalisée à température ambiante.
2.2.5. Substitution de la 2-bromo-6-(bromométhyl)pyridine par le prolinol
Le produit 8 est issu de la réaction entre le (S)-(-)-α,α-diphényl-2-pyrrolidineméthanol 7e et le 2-bromo-6(bromométhyl)pyridine 6 (Figure 41). De bons rendements (> 80 %) sont obtenus pour cette réaction de substitution
nucléophile à température ambiante, en mélangeant les deux composés dans le DMF sec en présence d'une base
faible, le carbonate de potassium.
Le produit 8 est purifié par colonne flash de silice pour être obtenu pur avant l'étape de couplage.72
Br
Ph
Ph
OH
N
H
7e
Br
N
Br
6
N
K2 CO 3
N
DMF, ta, 24 h
85 %
Ph
OH
Ph
8
Figure 41 : Substitution nucléophile conduisant au produit 8
2.2.6. Accès au ligand par couplage
La stratégie de synthèse décrite Figure 22 comporte en réalité plusieurs variantes envisageables, en
particulier concernant l'étape de couplage. En effet, la Figure 42 présente les deux possibilités de couplage, à des
stades plus ou moins avancés dans la synthèse du ligand 9.
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
23
Br
N
2
Stratégie a
N
N
OH
Ph
N
Ph
8
Ph
OH
Ph
N
Stratégie b
N
Br
2
HO
Ph Ph
9
N
Br
N
Ph
N
Ph
OH
H
Figure 42 : Stratégies possibles pour l'étape de couplage
La stratégie a est la rétrosynthèse que nous avons décidé de développer dans un premier temps. En effet,
après avoir obtenu le produit de substitution 8 purifié, l'étape de couplage permet d'accéder directement au ligand 9.
La stratégie 2 propose de réaliser le couplage avant la substitution par le dérivé prolinol.
2.2.6.1. Stratégie de couplage a
Nous avons essayé deux méthodes décrites dans la littérature pour réaliser le couplage du composé 8 :
Kwong propose l'utilisation de réactifs stœchiométriques au nickel(0) pour le couplage intervenant dans la synthèse
de ligands chiraux de type diols 2,2'-bipyridines73 alors que Kobayashi décrit un couplage catalysé par le
palladium(0) pour préparer les mêmes types de ligands.74
Nous avons tout d'abord testé le couplage utilisant le complexe au nickel(0) puisque cette voie semblait
beaucoup moins coûteuse et les réactifs étaient disponibles au laboratoire. Le complexe utilisé Ni[PPh3]4, est très
sensible à l'air mais nous avons utilisé la nouvelle méthode de Tiecco, permettant la génération in situ de ce
complexe, à partir du dichlorure de bis[triphénylphosphine]nickel réduit par de la poudre de zinc (Figure 43).75
NiCl2. 6H 2O
PPh3
(4 équiv.)
Zn
DMF, 50 °C
Ni[PPh 3]2Cl2
DMF, 50 °C, 1 h
Ni[PPh3]4
ZnCl2
Figure 43 : Formation in situ du complexe au nickel(0)
Ce couplage est utilisé pour l'accès à de nombreuses bipyridines à partir de 2-bromopyridines comprenant un
groupement –CH2–OH.73 Ces bipyridines sont généralement obtenues avec des rendements compris entre 40 et 47 %
par cette méthode de couplage. En effet, les rendements ne dépassent généralement pas 50 % avec ces couplages au
nickel(0) puisque le produit de débromation reste le produit majoritaire de cette réaction. De plus, certains groupes
ont été confrontés à une séparation difficile des produits pour certains composés.76
Comme indiqué dans la Figure 44, nous avons confirmé la formation du produit de débromation à partir de
la réaction du composé 8. En effet, après deux jours de réaction et avant purification, on constate par analyse
RMN 1H que la réaction est quantitative puisqu'il ne reste plus du composé 8 de départ, mais que le produit 10 de
débromation est majoritaire à 60 % contre 40 % pour le produit de couplage attendu 9. Il est à noter que le faible
bilan en masse de cette réaction avant purification (52 % de rendement en masse) n'a pas pu être expliqué.
Br
N
N
(2 équiv.)
Ph
OH
Ph
NiCl2.H2O (1 équiv.)
PPh 3 (4 équiv.)
Zn (1 équiv.)
H
N
N
N
DMF, 50 °C, 48 h
Rapport 9/11 = 40/60
8
Ph
OH
Ph
N
N
9
HO
Ph
N
Ph
11 %
Ph
OH
Ph
10
24 %
Figure 44 : Réaction de couplage avec le complexe au nickel(0)
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
24
Le rendement de produit de couplage 9 obtenu après purification sur colonne est encore plus faible, puisque
les polarités des deux produits obtenus sont très proches, et une partie est récupérée sous forme d'un mélange des
deux. Notre meilleur rendement pour cette réaction de couplage est de 11 % en produit 9 isolé. Un autre point
négatif de cette réaction est la production de quantités importantes d'oxyde de triphénylphosphine après le traitement
de la réaction.
Le mécanisme réactionnel propose l'addition oxydante du composé bromé sur le complexe au nickel(0) (a),
la réaction d'échange de ligands (b), la métathèse du diarylnickel(II) et du nickel bromé et finalement l'élimination
réductrice du diarylnickel(II) (c).77 Ce mécanisme représenté Figure 45 explique l'utilisation stœchiométrique du
complexe au nickel(0). Cependant, ce mécanisme reste controversé et de nombreuses autres théories ont été
développées. 78, 79
PPh3
0
Ph3P Ni PPh3
Ar
Br
PPh3
(2 équiv.)
0
Ni(PPh3)2
Ar
(a)
PPh3
(2 équiv.)
II
Ni Br
(b)
Ar
PPh3
(2 équiv.)
PPh3
PPh3
II
II
Ni Ar
Br
PPh3
PPh3
0
Ni Br
(c)
Ar
Ar
Ni(PPh3)2
PPh3
Br
II
Ni Br
PPh3
(2 équiv.)
Figure 45 : Mécanisme proposé pour la réaction de couplage avec le complexe au nickel(0)
N'ayant pas obtenu de rendements assez importants avec le complexe au nickel(0), nous avons tenté la
méthode de Kobayashi qui utilise des quantités catalytiques de PdCl2(PhCN)2 et du tétrakis(diméthylamino)éthylène
(TDAE) comme réducteur, pour le couplage intervenant dans la synthèse du ligand B de Bolm.38 Cette voie
synthétique semble en effet beaucoup plus intéressante du point de vue de la chimie verte puisque le procédé est
catalytique et génère beaucoup moins de déchets en fin de réaction. Elle n'avait cependant pas été envisagée dans un
premier temps pour des raisons économiques, puisque le TDAE est un composé relativement onéreux
(43,50 $CAN/1 g chez le fournisseur Sigma-Aldrich® par exemple).80 Le palladium(0) qui catalyse la réaction de
couplage est produit in situ à partir de PdCl2(PhCN)2 synthétisé au préalable (Figure 46) qui est réduit en solution
par TDAE.81
PdCl2
PhCN
PdCl2(PhCHN)2
100 °C, 20 h
93 %
Figure 46 : Synthèse du précurseur du catalyseur au palladium(0)
La réaction a été réalisée en condition complètement anhydre, dans un tube de Schlenk dans le DMF
fraîchement distillé et dégazé rigoureusement selon la procédure "Freeze-Pump-Thaw".82 Ces conditions sont
essentielles pour éviter la désactivation du catalyseur. La Figure 47 décrit les conditions réactionnelles de la réaction
de couplage catalysé par le palladium que nous avons réalisée.
Br
N
N
(2 équiv.)
Ph
OH
Ph
8
PdCl2(PhCN)2 (40 % mol)
TDAE (2 équiv.)
N
DMF, 50 °C, 5 jours
31 %
(Rdtcalc. = 43 %)
N
N
Ph
OH
Ph
N
9
HO
Ph
Ph
Figure 47 : Réaction de couplage avec le complexe au palladium(0)
La réaction a été suivie par analyse RMN 1H de prélèvements réguliers du milieu réactionnel : certains pics
caractéristiques de la molécule 8 apparaissent plus déblindés sur le produit de couplage 9. Nous avons pu suivre
l'évolution de la réaction par intégration des pics des spectres RMN. Le catalyseur au palladium a été introduit à
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
25
hauteur de 10 % molaires en début de réaction, mais nous avons dû en ajouter à plusieurs reprises (jusqu'à 40 %
molaires au total) lorsque la réaction n'évoluait plus. Cette méthode ne conduit pas au produit de débromation et
facilite ainsi l'étape de purification, puisque les produits récupérés en fin de réaction sont le produit de départ 8 et le
produit de couplage 9. Le problème de cette réaction est donc cinétique puisque la conversion est très lente et
nécessite l'ajout de palladium. Kobayashi a remarqué ce phénomène pour certains couplages, selon les substituants
du cycle pyridine. En effet, l'activité catalytique du palladium peut diminuer par électro-donnation de l'azote, mais
les rendements restaient meilleurs qu'avec la méthode traditionnelle utilisant des quantités stœchiométriques de
complexe au nickel.74 Il est à noter que la purification en fin de réaction permet de récupérer le produit de départ
n'ayant pas réagi. Ainsi, ce composé peut être recyclé pour refaire la réaction, améliorant ainsi le rendement
recalculé en formation du produit de couplage (Rdtcalc.).
TDAE
TDAE2+
Br
II
PdCl2 (PhCN) 2
N
Pd
N
0
R
N
R
R
II
II
Pd
N
Pd Br
N
R
N
R
R
TDAE
Pd
Br
N
R
0
TDAE2+
N
R
Figure 48 : Mécanisme proposé pour la réaction de couplage avec le palladium(0)
S'appuyant sur les études sur la catalyse au palladium de Amatore,83 le mécanisme de cette réaction
catalytique a été proposé par Kuroboshi (Figure 48).84 PdCl2(PhCN)2 est réduit par TDAE pour générer le Pd0.
L'addition oxydante du bromure d'aryle sur le Pd0 généré conduit à l'arylpalladium(II) qui est réduit avec TDAE pour
donner l'arylpalladium(0). La seconde addition oxydante produit le biarylpalladium(II) qui conduit au biaryle désiré
après élimination réductrice.
Nous avons donc obtenu de meilleurs résultats avec la voie réactionnelle au palladium (43 % de rendement
recalculé contre 11 % en produit 9 isolé pour l'expérience au nickel) même si le procédé n'est plus vraiment
catalytique, avec l'utilisation de catalyseur à 40 % molaires.
2.2.6.2. Stratégie de couplage b
La seconde stratégie propose deux alternatives résumées par la Figure 49. La stratégie b' prévoit le couplage
une étape avant dans la synthèse, en couplant la 2-bromo-6-(bromométhyl)pyridine 6 pour réaliser ensuite la
substitution avec le prolinol conduisant au ligand 9. Cette stratégie b' n'a pas été explorée puisque aucun exemple
dans la littérature ne présentait le couplage de molécules de structures proches, contenant deux groupements –Br. La
stratégie b'' prévoit le couplage encore une étape plus tôt dans la synthèse proposée, en couplant la 2-bromo-6(hydroxyméthyl)pyridine 5, suivi de la substitution de –OH par –Br puis par le prolinol pour obtenir le ligand 9
(Figure 52).
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
26
Stratégie b'
Br
2
N
HO
Stratégie b''
Br
2
N
N
N
N
Br
Br
5
Br
6
2
N
HO
OH
12
Br
N
HO
11
5
Figure 49 : Deux alternatives possibles pour la stratégie de couplage b
La stratégie b'' permet de coupler la 2-bromo-6-(hydroxyméthyl)pyridine 5 directement par la méthode au
complexe de nickel(0). L'avantage de ce couplage plus avancé dans la synthèse du ligand 9 est qu'il est décrit dans la
littérature, sur la molécule identique 5 avec un bon rendement.85 Nous n'avons malheureusement pas réussi à
reproduire ce rendement sur cette réaction, peut-être à cause de la pureté incomplète de l'alcool 5. En effet, la
2-bromo-6-(hydrométhyl)pyridine 5 possédait une pureté suffisante pour l'étape de substitution par la prolinol 7e,
dans la première voie synthétique réalisée (voir les paragraphes 2.2.3.2. et 2.2.5.). Cependant, la purification par
bullage de HCl dans la phase organique contenant le produit 11 est efficace, et permet de récupérer le produit qui
précipite sous forme de chlorhydrate 11'. L'étape suivante est la substitution par HBr pour obtenir la
bis(bromométhy)bipyridine 12 avec un bon rendement. La dernière étape de substitution par deux motifs prolinol
permet l'accès au ligand 9. Cette étape, réalisée en fin de stage reste à être optimisée afin d'obtenir un meilleur
rendement que le rendement calculé de 34 %, avant mise en place d'une purification adaptée du produit.
NiCl 2.H 2O (1 équiv.)
PPh 3 (4 équiv.)
Zn (1 équiv.)
Br
HO
HCl (g)
DMF, 50 °C, 3 h
N
(2 équiv. )
N
33 %
HO
5
N HCl N
N
OH
11
K 2CO3
N
N
N
HO
HBr/AcOH
Ph
N
Ph
OH
H 7e
Ph
Reflux, 22 h
78 %
(4, 8 équiv.) (2,2 équiv.)
N
DMF, ta, 22 h
OH
Ph
OH
11'
9
HO
Ph
Rdtcalc. = 34 %
N
Br
Ph
N
12
Br
Figure 50 : Accès au ligand 9 par la stratégie de synthèse b''
2.3. Accès à d'autres ligands
2.3.1. Accès à des analogues fluorés du ligand précédemment décrit
Au cours du stage, ayant développé une synthèse complète du ligand désiré 9, nous avons choisi d'étendre
cette méthode synthétique pour accéder à une gamme de ligands proches, possédant des groupements fluorés sur les
phényles de la structure prolinol. En effet, lors d'une étude de ces ligands sur la réaction d'aldolisation de
Mukaiyama, il sera intéressant de déterminer l'importance des effets électroniques attracteurs des groupements
fluorés. Ainsi, nous avons facilement synthétiser les dérivés prolinols fluorés 13, 14 et 15 à partir du 1-bromo-4fluorobenzène, du 4-bromobenzotrifluorure et du 1-bromo-3,5-bis(trifluorométhyl)benzène par réaction des réactifs
de Grignard associés sur l'ester méthylique de la proline benzylé 7c (Figure 51).
Ces dérivés fluorés ont récemment été synthétisés par le groupe de Soós : la seule différence synthétique est
la protection de l'azote du prolinol de départ par le carbamate d'éthyle plutôt que par le groupe benzylique.86 Nous
avons été très prudents pour ces différentes synthèses, puisque Soós indique que la préparation de ces réactifs de
Grignard aryl-fluorés peuvent conduire à des réactions exothermiques incontrôlables avec possibilité d'explosion.
Nous n'avons cependant rencontré aucun problème avec ces réactifs de Grignard.
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
27
BrMg
F
F
F
Pd(OH) 2/C (20 %)
(3,4 équiv.)
THF, ta, 20 h
N
85 %
H2, MeOH, ta, 48 h
OH
97 %
Ph
N
H
OH
F
BrMg
F
Pd(OH) 2/C (20 %)
(3,2 éq uiv.)
N
COOMe
THF, ta, 20 h
80 %
7c
Ph
CF3
CF3
CF 3
13
N
OH
H2, MeOH, ta, 48 h
99 %
Ph
N
H
14
CF3
CF3
CF 3
OH
F3C
F3 C
BrMg
(3,2 équ iv.) CF 3
CF3
THF, ta, 20 h
N
83 %
Pd(OH)2/C (20 %)
H2, MeOH, ta, 48 h
OH
98 %
Ph
CF3
N
H
OH
15
CF3
CF3
F3 C
F3C
Figure 51 : Synthèses des analogues fluorés du prolinol 13, 14 et 15
La méthode de couplage avec le complexe au palladium(0) étant maintenant optimisée, l'accès aux trois
nouveaux ligands, analogues fluorés du ligand 9, deviennent facilement accessibles après substitution de la 2-bromo6-(bromométhyl)pyridine 6 par les molécules synthétisées 13, 14 et 15.
2.3.2. Synthèse d'un nouveau ligand de type hydroxypyrrolidine-bipyridine
A partir de la mise en place de la synthèse du ligand 9, une gamme importante d'autres ligands intéressants
pour des essais catalytiques dans la réaction d'aldolisation de Mukaiyama est accessible. Nous avons donc effectué la
synthèse de la molécule 16, à partir de la 2-bromo-6-(bromométhyl)pyridine 6 synthétisée précédemment et de la
(R)-3-hydroxypyrrolidine, disponible commercialement (Figure 52).
Br
N
Br
N
HO
H
[Pd]
K2CO3
Br
DMF, ta, 24 h
N
6
N
N
19 %
HO
N
N
16
HO
N
17
OH
Figure 52 : Substitution nucléophile conduisant au produit 16
Nous avons cependant rencontré quelques problèmes pour cette réaction. D'abord, le mélange réactionnel
brut contient toujours un restant de DMF, même après plusieurs lavages de la phase organique. Selon la quantité
restante de DMF dans l'échantillon, nous avons constaté que les pics correspondant au produit 16 étaient plus ou
moins déblindés sur les spectres RMN 1H. Il a été alors difficile d'identifier les signaux d'une fois à l'autre par
RMN 1H, mais l'analyse a été confirmée par HRMS. Plusieurs groupes de recherche évoquent ce problème de
déblindage dû à la présence de DMF dans leurs échantillons.87,88 Le second problème est le rendement assez faible
(19 %) obtenu par cette réaction que nous n'avons pas pu justifier. A partir de cette pyridine-hydroxypyrrolidine 16,
nous pouvons obtenir un autre ligand 17 inconnu de la littérature par couplage au complexe de palladium.
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
28
PARTIE 3
CONCLUSIONS
3.1. Etude réalisée
Cette étude nous a permis de mettre en place deux principales voies synthétiques conduisant à plusieurs
ligands à symétrie C2 pour la catalyse de la réaction d'aldolisation de Mukaiyama via des sels de bismuth. L'étape clé
de cette synthèse est le couplage d'un motif 2-bromopyridine selon deux méthodes rencontrées dans la littérature, à
base de métaux de transition (palladium et nickel). Les étapes menant au motif 2-bromopyridine, aux dérivés
prolinols utilisés ainsi que le couplage ont fait l'objet d'études poussées dans le but d'optimiser la synthèse de ces
ligands.
Nous avons cependant rencontré certains problèmes lors de la synthèse du ligand 9, qui n'était pas forcément
prévus lors de la mise au point de la stratégie de synthèse. L'obtention de ce premier ligand a donc pris plus de temps
que nous n'imaginions et n'a pas permis de réaliser toute la méthodologie initialement prévue sur la réaction
d'aldolisation de Mukaiyama catalysée par les sels de bismuth. De plus, nous avons choisi à un moment donné
d'orienter notre travail vers la synthèse de quatre nouveaux ligands, encore inconnus de la littérature. Tous ces
ligands pourront donc être testés par la suite.
L'exploration de deux stratégies pour la synthèse du ligand 9 permet une discussion intéressante afin de
déterminer le choix de l'une ou l'autre. La stratégie b'' détaillée dans ce rapport a été réalisée en fin de stage et n'a pu
être optimisée au maximum. Au regard des exemples trouvés dans la littérature, cette voie synthétique devrait
conduire à de très bons rendements et semble la stratégie la meilleure et la plus efficace pour synthétiser le ligand 9,
notamment d'un point de vue économique. La stratégie a, quant à elle, reste plus coûteuse mais semble plus
respectueuse des principes de la chimie verte, utilisant un procédé catalytique pour l'étape de couplage et recyclant la
part de produit de départ n'ayant pas réagi.
Il faut également noter l'importante investigation que nous avons menée pour chacune des étapes de la
synthèse des ligands. En effet, poussé par la méthodologie de travail voulue par mon responsable de stage, le
Professeur Thierry Ollevier, j'ai étudié chacune des étapes réactionnelles en détails : analyse systématique de tous les
produits secondaires, changements des conditions expérimentales quand nécessaire, suivi rigoureux des expériences
en fonction du temps,… Cette méthode a permis une meilleure connaissance et compréhension des phénomènes
chimiques et a permis dans chaque cas, de résoudre les problèmes rencontrés. Chacune des ces étapes a d'ailleurs fait
l'objet d'une optimisation, notamment dans le sens de la chimie verte. Ainsi, notre démarche a été d'éliminer les
purifications systématiques des produits quand cela était possible à l'étape suivante, de remplacer au maximum les
purifications par colonne de silice très consommatrices en solvants organiques par des distillations ou des
recristallisations, de réduire les temps de réaction au maximum, de réaliser les réactions en solution aqueuse quand
cela était possible, d'améliorer les rendements de chacune des étapes,… De part ma formation et ma sensibilité pour
la chimie verte, j'ai apprécié d'avoir pu être complètement soutenu dans cette démarche par mon responsable de
stage.
Cette étude, très intéressante, ambitieuse et prometteuse, a permis l'accès à cinq nouveaux ligands à symétrie
C2 qui pourront être utilisés pour la catalyse de la réaction d'aldolisation de Mukaiyama.
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
29
3.2. Déroulement du stage
Ce stage de cinq mois dans un laboratoire de recherche nord-américain m'a beaucoup apporté sur le plan
scientifique et expérimental. Le groupe m'a offert une excellente formation à la paillasse et m'a permis d'acquérir un
grand nombre de compétences, très importantes à l'aube du doctorat que je débuterai à la rentrée prochaine. Ainsi, je
maîtrise maintenant les notions de suivi de réactions chimiques (par CCM, par CPV, par RMN intermédiaire), la
purification de produit brut (par colonne flash de silice, par distillation sous pression réduite, par recristallisation),
les manipulations en conditions anhydres (préparation de la verrerie, réactions en tube de Schlenk, dégazage de
solvants, etc), les techniques d'analyses chimiques (RMN en routine, mesures de point de fusion, de pouvoir
rotatoire, IR, HRMS, …), les expériences sur différentes échelles (de 0,25 mmol à 250 mmol) ainsi que tous les
gestes indispensables du chimiste, acquis grâce aux nombreuses expériences effectuées pendant ce stage.
J'ai également pu améliorer mes compétences au niveau de la recherche bibliographique, grâce à la
formation personnalisée reçue par les services de la Bibliothèque de l'Université Laval ainsi qu'aux nombreuses
recherches effectuées sur le logiciel SciFinder® tout au long de mon stage. Ces recherches ont été complétées par
l'accès à une très large sélection de périodiques scientifiques électroniquement, à l'accès à la Bibliothèque de
l'Université ainsi qu'à la possibilité de commander les derniers ouvrages parus.
Enfin, j'ai énormément apprécié la liberté qui m'a été laissée tout au long de l'avancée de mon projet, laissant
place aux initiatives personnelles dès que possible. J'ai ainsi pu mener mon projet avec une autonomie de plus en
plus importante et avec un suivi quotidien des avancées de mon travail par mon responsable de stage. J'ai en effet
apprécié la disponibilité du Professeur Thierry Ollevier, ainsi que les nombreuses discussions scientifiques que nous
avons pu avoir ensemble. Je le remercie encore pour la formation qu'il m'a apportée sur tous les plans et qui me
seront utiles pour la suite de ma carrière dans le monde de la recherche. J'ai également apprécié d'avoir pu participer
complètement à la vie du groupe, avec plusieurs responsabilités et missions qui m'ont été confiées.
Ce stage m'a également permis de découvrir le Canada, de visiter ce pays incroyable et si différent de ce que
je connaissais jusqu'à présent. L'expérience de vivre dans un autre pays, inédite pour moi jusqu'à maintenant, reste
bien différente des séjours de vacances à l'étranger que j'ai pu faire et permet de s'immiscer entièrement dans la vie
quotidienne des habitants, de découvrir leur culture et les grandes différences avec l'Europe. J'ai également pu faire
de nombreuses rencontres inoubliables pendant mes six mois de séjour à Québec.
Ce stage restera à tout point de vue une expérience inoubliable qui m'a appris énormément de choses sur le
plan scientifique, sur le plan humain, sur le Québec et ses habitants, ainsi que sur moi-même. Il m'a permis de
confirmer mon grand intérêt pour la recherche en chimie organique ainsi que mon choix d'effectuer une thèse à la
rentrée prochaine, puis d'envisager une carrière académique.
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
30
Avertissement
La partie expérimentale ("Experimental Section") regroupe les protocoles expérimentaux et les caractérisations de
l'ensemble des produits synthétisés durant le stage. Tous les spectres de caractérisation de ces produits ont été
réalisés (au minimum les spectres IR, RMN 1H et RMN 13C ont été obtenus). Pour des raisons de limitation du
nombre de pages de ce rapport, seuls les spectres RMN des principaux produits ont été regroupés dans la partie
annexe ("Appendix"). Par ailleurs, ces deux parties ont été rédigées exclusivement en anglais. Enfin, les références
bibliographiques ont été indiquées en fin de rapport et respectent les normes ACS (American Chemical Society).
EXPERIMENTAL SECTION
All reagents and solvents were purchased from commercial sources (Alfa Aesar®, Fisher, Fluka, Sigma-Aldrich®)
and used as received unless otherwise noted. The following solvents were distilled under argon before use: THF and
ether from sodium benzophenone ketyl; DMF, Et3N and CH2Cl2 from CaH2.
NMR spectra were acquired on a Varian Inova 400 MHz and IR spectra were obtained on a Nicolet 380 FT–IR of
Thermo Electron Corporation. Melting points were obtained with a Mel-Temp® of Electrothermal®, HRMS spectra
on the 6210 Time-of-Flight LC/MS of Agilent Technologies and optical rotations with a digital polarimeter DIP–360
of Jasco®.
2-Bromo-6-methylpyridine (compound 2):50
To a 48% aqueous solution of hydrobromic acid (3.8 mL, 70 mmol, 7 equiv) was added 2-amino-6Br methylpyridine 1 (1.08 g, 10 mmol, 1 equiv). Bromine (3.7 mL, 30 mmol, 3 equiv) was added
N
dropwise to the solution under magnetic stirring. The temperature was maintained between –8 °C and
–15 °C with a dry ice/water/methanol (50:50) bath. Then, a 10 M aqueous solution of sodium nitrite
(2.07 g, 3 mL H2O, 30 mmol) was added slowly, maintaining the solution temperature below –8 °C . The solution
was stirred for 0.5 h at the same temperature. The mixture was neutralized with aqueous sodium hydroxyde until
pH >10, extracted with Et2O (3 x 30 mL) and the combined organic phases were washed with water (3 x 10 mL),
brine (2 x 10 mL) and dried over MgSO4. After filtration and concentration under reduced pressure (rotary
evaporator), the residue was purified by chromatography on silica gel (eluent: Hexane/EtOAc 98:2), affording the
desired bromomethylpyridine 2 (yellow oil, 1.41 g, 82%).
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.50
(s, 3H).
13
C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 160.1, 141.4, 138.8, 125.2, 123.3, 24.4.
2-Bromopyridine-6-carboxylic acid (compound 3):52
2-bromo-6-methylpyridine 2 (25.7 g, 149 mmol, 1 equiv) and KMnO4 (23.7 g, 149 mmol,
Br 1 equiv) were refluxed for 1.5 h in H2O (400 mL). Another portion of KMnO4 (23.7 g, 149 mmol,
N
1 equiv) was added, the resulting reaction mixture was refluxed for 18 h. The reaction mixture
HOOC
was filtered over celite. The filtrate was concentrated to about 200 mL and acidified until pH 3
(1 N HCl). The precipitate was filtered off, washed with H2O (20 mL) and dried in vacuo to give the desired
bromopyridinecarboxylic acid 3 (white solid, 9.97 g, 36%).
mp 187 °C (Lit. 190 °C).89
1
H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 13.50 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (dd,
J = 7.7, 1.1 Hz, 1H).
13
C NMR (d6-DMSO, 100 MHz): δ 165.4, 150.0, 141.8, 141.3, 132.2, 125.0.
IR (ATR, ZnSe crystal, neat): νmax 3049, 2845, 1693, 1255 cm-1.
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
31
2-Bromopyridine-6-ethylester (compound 4):59
To ethanol (40 mL), thionyl chloride (3.32 mL, 45.8 mmol, 1.5 equiv) was dropped slowly at
Br 0 °C under argon. To the resulting mixture, 2-bromopyridine-6-carboxylic acid 3 (6.20 g,
N
30.55 mmol, 1 equiv) was added dropwise and the mixture was refluxed for 4 h under argon. The
EtOOC
solvent was evapored under reduced pressure (rotary evaporator) to afford 2-bromopyridine-6ethylester 4 (yellow oil, 6.33 g, 90%).
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.48
(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13
C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 164.1, 151.8, 148.7, 140.3, 128.4, 124.1, 62.6, 14.6.
IR (ATR, ZnSe crystal, neat): νmax 3082, 2983, 1720 cm-1.
2-Bromopyridine-6-methylalcohol (compound 5):59
To the suspension of 2-bromopyridine-6-ethylester 4 (9.00 g, 39.1 mmol, 1 equiv) in ethanol
Br (45 mL), sodium borohydride (1.48 g, 39.1 mmol, 1 equiv) was added under magnetic stirring at
N
0 °C. The mixture was stirred at 0 °C for 3 h under argon. Another portion of sodium borohydride
HO
(1.48 g, 39.1 mmol, 1 equiv) was added and the mixture was stirred at 0 °C for 3 h. The mixture
was treated with satured aqueous ammonium chloride solution (50 mL), extracted with Et2O (3 x 40 mL) and the
combined organic phases were washed with water (2 x 10 mL), brine (2 x 10 mL) and dried over MgSO4. After
filtration and evaporation under reduced pressure (rotary evaporator, then high vacuum), the desired product 5 was
obtained (yellow oil, 5.95 g, 81%).
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.75
(s, 2H).
13
C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 161.6, 150.6, 139.7, 122.9, 119.3, 64.4.
IR (ATR, ZnSe crystal, neat): νmax 3353, 2919 cm-1.
2-Bromo-6-(bromomethyl)pyridine (compound 6):43
A solution of 2-bromopyridine-6-methylalcohol 5 (3.17 g, 16,85 mmol) in 45 wt% hydrobromic
Br acid in acetic acid (20 mL) was refluxed for 15 h. Then, the mixture was neutralized with aqueous
N
sodium hydroxyde until pH > 13, extracted with Et2O (3 x 70 mL) and the combined organic
Br
phases were washed with water (2 x 15 mL), brine (2 x 15 mL) and dried over MgSO4. After
filtration and evaporation under reduced pressure (rotary evaporator), the desired product 6 was obtained (pinkish
solid, 4.23 g, 99%).
mp 73 °C.
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.56 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.50
(s, 2H).
13
C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 158.3, 139.6, 127.8, 124.0, 122.7, 32.7.
L-Proline methyl ester hydrochloride (compound 7b):65
To a solution of L-proline (20.0 g, 173.7 mmol, 1 equiv) in methanol (300 mL) was added
thionyl chloride (18.9 mL, 260.5 mmol, 1.5 equiv) dropwise at 0 °C. After complete addition,
COOMe, HCl the reaction mixture was stirred at room temperature for 4 h. Excess methanol and thionyl
N
chloride were removed under reduced pressure. The residue obtained was washed with Et2O
H
(2 x 40 mL) and dried under vacuum to give the desired product 7b (green hygroscopic solid,
28.0 g, 97%).
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 10.47 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.53 (s, 1H), 3.42 (s, 1H),
2.34 (s, 1H), 2.06 (m, 3H).
13
C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 169.5, 59.5, 53.8, 46,2, 28.9, 23.9.
N-Benzyl-(S)-proline methyl ester (compound 7c):69
L-proline methyl ester hydrochloride 7b (20.0 g, 123.0 mmol, 1 equiv) was suspended in
CH2Cl2 (110 mL). After the addition of Et3N (41,1 mL, 294.9 mmol, 2.4 equiv), a large amount
COOMe
N
of precipitate was produced in 5 min, which was filtered off. Benzyl chloride (14.1 mL,
123.0 mmol, 1 equiv) was mixed with the filtrate and stirred for 15 h at room temperature. The
Ph
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
32
reaction mixture was diluted with EtOAc (200 mL), washed with water (2 x 75 mL) and brine (2 x 25 mL) and dried
over MgSO4. Solvents were evaporated under reduced pressure (rotary evaporator, then high vacuum at 60 °C for
2 h) to give the desired product 7c (orange oil, 25.08 g, 93%).
[α]D22 = –64.4 (c = 3.6, CH2Cl2) (Lit. –65.3).90
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.34–7.19 (m, 5H), 3.88 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (d, J = 12.7 Hz, 1H),
3.24 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.76 (m, 1H).
13
C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 174.7, 138.3, 129.5, 128.4, 127.4, 65.5, 58.9, 53.5, 52.0, 29.6, 23.2.
IR (ATR, ZnSe crystal, neat): νmax 3027, 2951, 1732, 1170 cm-1.
N-Benzyl-(S)-(-)-α,α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol (compound 7d):43
A commercial solution of PhMgBr in THF (130 mL, 1 M, 3.2 equiv) was added dropwise under
OH
argon to a solution of N-benzyl-proline methyl ester 7c (8.91 g, 40.6 mmol, 1 equiv) in dry THF
N
(44 mL) under magnetic stirring at 0 °C. After stirring for 15 h at room temperature, saturated
Ph
Ph
aqueous NH4Cl (250 mL) was added and the resulting mixture was diluted with Et2O (300 mL).
Ph
The solution was extracted with Et2O (2 x 90 mL). The combined organic phases were washed
with H2O (3 x 50 mL), brine (2 x 30 mL), dried over MgSO4 and evaporated under reduced pressure (rotary
evaporator). The residue was recrystalized with CH2Cl2/pet ether to obtain the desired product 7d (white solid,
11.99 g, 86%).
mp 111 °C (Lit. 113–115 °C)91
[α]D22 = +85.4 (c = 1, CHCl3) (Lit. +87.5).92
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45–7.05 (m, 11H), 4.94 (s, 1H),
3.98 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.96
(m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.63 (m, 1H).
13
C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 148.3, 147.0, 140.0, 128.9, 128.5, 128.4, 128.3, 127.2, 127.1, 126.7, 126.5, 126.1,
125.9, 125.8, 78.3, 70.9, 60.9, 55.8, 30.1, 24.5.
IR (ATR, ZnSe crystal, neat): νmax 3436, 3052, 2961 cm-1.
(S)-(-)-α,α-Diphenyl-2-pyrrolidinemethanol (compound 7e):69
The N-benzyl-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol 7d (5.89 g, 17.2 mmol) was stirred in the presence
OH of 10% Pd(OH)2/C (1.2 g) in MeOH (150 mL) under H2 (balloon) for 30 h at room temperature.
N
Ph The mixture was filtered through a pad of celite and rinsed with MeOH. The solvent was
Ph
evaporated under reduced pressure (rotary evaporator) and the residue was purified by
H
chromatography on silica gel (eluent: EtOAc 100%), affording the desired debenzylated product 7e
(white solid, 4.27 g, 98%).
mp 74 °C (Lit. 76 °C).91
[α]D22 = –66.0 (c = 2.34, CHCl3) (Lit. –54.6).93
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.23 (m, 2H), 4.30
(m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.68 (m, 4H).
13
C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 148.4, 145.7, 128.5, 128.3, 126.7, 126.6, 126.2, 125.8, 77.4, 64.8, 47.1, 26.6, 25.8.
IR (ATR, ZnSe crystal, neat): νmax 3367, 3061, 2959 cm-1.
((S)-1-((6-Bromopyridin-2-yl)methyl)pyrrolidin-2-yl)diphenylmethanol (compound 8):
Dibromide 6 (2.51 g, 10 mmol, 1 equiv) was added in one portion to a stirred and cooled
Br solution of (S)-prolinol 7e (2.53 g, 10 mmol, 1 equiv) and K2CO3 (2.76 g, 20 mmol, 2 equiv)
in dry DMF (50 mL). The ice bath was removed after the addition and the resulting solution
N
was allowed to stir at room temperature for 24 h before it was diluted with water (70 mL) and
N
Et2O (70 mL). The two phases were separated and the aqueous phase was extracted with Et2O
(3 x 25 mL). The combined organic phases were washed with water (2 x 15 mL), brine
OH
(2 x 10 mL), dried over MgSO4 and evaporated under reduced pressure (rotary evaporator,
Ph Ph
then high vacuum). The residue was purified by chromatography on silica gel (eluent:
Hexane/EtOAc 95:5 to 70:30), affording the desired product (white powder, 3.59 g, 85%).
mp 120–122 °C.
[α]D22 = +52.4 (c = 1, CHCl3).
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
33
H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30
(t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.15–7.00 (m, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.07 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 3.33
(m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.82–1.64 (m, 3H).
13
C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 160.0, 148.9, 148.1, 146.7, 136.6, 128.4, 128.3, 126.7, 126.5, 126.0, 125.9, 122.8,
122.1, 78.3, 71.2, 62.5, 56.0, 29.9, 24.7.
IR (ATR, ZnSe crystal, neat): νmax 3331, 2824 cm-1.
HRMS: Calcd for C23H25N2O [M+H]+ 345.1961, found 345.1970.
1
Dichlorobis(benzolitrile)palladium(II):81
Anhydrous palladium(II) chloride (300 mg, 1.69 mmol, 1 equiv) was suspended in benzonitrile
Cl
NCPh Pd PhCN (7.5 mL, 73 mmol, 43 equiv) and the mixture was warmed to 100 °C for 24 h. The red solution
Cl
obtained was filtered while still warm, and the filtrate was poured into low-boiling petroleum ether
(40 mL). The product, light yellow in color, was removed by filtration, washed with additional quantities of
petroleum ether and dried under reduced pressure, affording the desired complex (yellow solid, 399 mg, 93%).
(S,S)-6,6'-bis((Methylpyrrolidin-2-yl)diphenylmethanol))-2,2'-bipyridine (compound 9):
Method of Ni coupling: To a solution of NiCl2·6H2O (285 mg, 1.2 mmol,
1.2 equiv) in dry and degassed DMF (7 mL) at 70 °C under argon in a Schlenk
N
N
tube, triphenylphosphine (1.26 g, 4.8 mmol, 4.8 equiv) was added to give a blue
N
N
solution. Zinc powder (137 mg, 2.1 mmol, 2.1 equiv) was then added and the
resulting mixture was stirred for 1 h which resulted in the formation of a darkOH
HO
brown mixture. Compound 8 (423 mg, 1 mmol, 1 equiv) was added slowly and
Ph Ph
Ph Ph the mixture was stirred for 40 h. After the mixture was allowed to cool to room
temperature, 5% aqueous NH3 (15 mL) was added. The aqueous layer was extracted with Et2O (3 x 30 mL) and the
combined organic layers were washed with water (6 x 10 mL) and with brine (2 x 10 ml). The solution was dried
over MgSO4 and the solvent was removed under reduced pressure to furnish a pale yellow solid. The desired product
was not completely isolated by purification by column chromatography (eluent: Hexane/EtOAc 99:1 then 80:20 and
0:100). Mixed fractions and a part of the isolated desired product 9 were obtained (white solid, 37 mg, 11%).
Method of Pd coupling: To a solution of PdCl2(PhCN)2 (38.4 mg, 0.1 mmol, 0.1 equiv) in dry and degassed DMF
(9 mL) in a Schlenk tube were added 8 (479 mg, 1 mmol, 1 equiv) and tetrakis(dimethylamino)ethylene (TDAE)
(462 µL, 2 mmol, 2 equiv) at room temperature. After stirring at 50 °C for 40 h, another part of PdCl2(PhCN)2
(38.4 mg, 0.1 mmol, 0.1 equiv) was added. Two similar parts of this compound were added after 72 h and 96 h.
After 5 days of reaction, the solution was cooled to room temperature and H2O (30 mL) was added. The aqueous
layer was extracted with Et2O (5 x 25 mL). The combined organic layers were washed with H2O (5 x 7 mL), brine
(3 x 10 mL) and dried over MgSO4. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified
by column chromatography on silica gel (eluent: Hexane/EtOAc 98:2 then 50:50 and 0:100), affording the desired
ligand 9 (white solid, 106 mg, 31%).
Alternative method (strategy b'): 6,6'-bis(bromomethyl)-2,2'-bipyridine 12 (152 mg, 0.44 mmol, 1 equiv) was
added in one portion to a stirred and cooled solution of (S)-prolinol 7e (248 mg, 0.98 mmol, 2.2 equiv) and K2CO3
(595 mg, 4.30 mmol, 8.8 equiv) in dry DMF (3.5 mL). The ice bath was removed after the addition and the resulting
solution was allowed to stir at room temperature for 22 h before it was diluted with water (60 mL) and Et2O
(60 mL). The two phases were separated and the aqueous phase was extracted with Et2O (3 x 25 mL). The combined
organic phases were washed with water (3 x 15 mL), brine (2 x 10 mL), dried over MgSO4 and evaporated under
reduced pressure (rotary evaporator, then high vacuum). The residue was difficult to be purified by chromatography
on silica gel because product 9 and prolinol 7e have essentially the same polarity and a mixed fraction was obtained
(white solid, Rdtcalc. = 34%).
mp 143–145 °C.
[α]D22 = +30.0 (c = 1, CHCl3).
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 6H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 4H), 7.29
(t, J = 7.7 Hz, 4H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 7.7 Hz,
2H), 5.14 (s, 1H), 4.15 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 2H), 3.43 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.78
(m, 2H), 1.66 (m, 4H).
13
C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 159.3, 155.6, 148.2, 146.8, 137.3, 128.4, 128.3, 126.6, 126.5, 126.0, 122.6, 119.4,
78.3, 70.9, 62.1, 56.0, 43.4, 30.0, 24.7.
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
34
IR (ATR, ZnSe crystal, neat): νmax 3213, 2871 cm-1.
HRMS: Calcd for C46H47N4O2 [M+H]+ 687.3694, found 687.3694.
6,6'-bis(Methylalcohol)-2,2'-bipyridine hydrochloride (compound 11'):85
To a solution of PPh3 (10.49 g, 40 mmol, 4 equiv) and NiCl2·6H2O (2.40 g, 10 mmol,
1 equiv) in dry DMF was addded Zn (660 mg, 10 mmol, 1 equiv) and the resultant
N
N
suspension was stirred for 1 h at 50 °C. 2-Bromopyridine-6-methylalcohol 5 (1.88 g,
HCl
HO
OH 10 mmol, 1 equiv) was added to the deep red suspension and the reaction mixture was
stirred for 3 h. The solution was poured into a mixture of 29% aqueous NH3 (30 mL), H2O (30 mL) and satured
EDTA/K2CO3 (15 mL) and extracted with CHCl3/IPA (3:1, 5 x 60 mL). The combined organic phases were
evaporated and Et2O (400 mL) was added into the resultant mixture. This phase was washed with H2O (10 x 5 mL).
The solution was dried over MgSO4 and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved
in CH2Cl2 (50 mL) and HCl gas was bubbled through the solution to give a white suspension. Suction filtration gave
the salt 11' (white solid, 302 mg, 14%).
mp 214–216 °C (Lit. 208–212 °C).85
1
H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.70
(s, 4H).
13
C NMR (d6-DMSO, 100 MHz): δ 161.8, 151.6, 140.5, 122.6, 120.8, 36.9.
IR (ATR, ZnSe crystal, neat): νmax 3213, 2871 cm-1.
6,6'-bis(Bromomethyl)-2,2'-bipyridine (compound 12):43
A solution of bipyridine hydrochloride 11' (215 mg, 0.85 mmol) in 45 wt% hydrobromic
acid in acetic acid (10 mL) was refluxed for 22 h. Then, the mixture was neutralized with
N
N
aqueous sodium hydroxyde until pH > 10, extracted with Et2O (3 x 60 mL) and the
Br
Br
combined organic phases were washed with water (3 x 15 mL), brine (2 x 15 mL) and
dried over MgSO4. After filtration and evaporation under reduced pressure (rotary evaporator, then high vacuum),
the desired product 12 was obtained (white solid, 227 mg, 78%).
mp 186–188 °C (Lit. 180–181 °C).94
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.39 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 2H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz,
2H), 4.63 (s, 4H).
13
C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 156.5, 155.7, 138.2, 123.8, 120.7, 34.4.
bis-(4-Fluoromethyl-phenyl)-pyrrolidin-2-yl-methanol (compound 13):86
F A solution of 1-bromo-4-fluorobenzene (1.31 mL, 12 mmol, 3.4 equiv) in THF (20 mL) was
added to Mg (292 mg, 12 mmol, 3.4 equiv) under argon. The Grignard was initiated with the
aid of an oil bath at 70 °C. The mixture was refluxed until the complete consumption of Mg
(after about 1.25 h). After cooling, the Grignard solution was added dropwise under argon to
N
OH
the solution of N-benzyl-proline methyl ester 7c (764 mg, 3.5 mmol, 1 equiv) in dry THF
H
(10 mL) under magnetic stirring at 0 °C. After stirring for 20 h at room temperature, saturated
aqueous NH4Cl (60 mL) was added and the resulting mixture was diluted with Et2O (90 mL).
F
The solution was extracted with Et2O (2 x 40 mL). The combined organic phases were washed
with H2O (3 x 10 mL), brine (2 x 10 mL), dried over MgSO4 and evaporated. The residue was recrystalized with
CH2Cl2/pet ether to obtain a white solid (1.12 g, 85%).
This solid was stirred in the presence of 10% Pd(OH)2/C (70 mg) in MeOH (15 mL) under H2 (balloon) for 48 h at
room temperature. The mixture was filtered through a pad of celite and rinsed with MeOH. The solvent was
evaporated and the residue was purified by chromatography on silica gel (eluent: EtOAc 100%), affording the
desired debenzylated product 13 (white solid, 828 mg, 97%).
mp 67–69 °C (Lit. 68–70 °C).95
[α]D22 = –82.8 (c = 1.1, CH2Cl2) (Lit. –87.6).43
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.51 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 6.98 (m, 4H), 4.19 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 1.74
(m, 2H), 1.57 (m, 2H).
13
C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 163.0, 162.9, 160.6, 160.5, 144.0, 141.4, 127.8, 127.7, 127.4, 127.3, 115.3, 115.0, 76.8,
64.7, 47.0, 26.6, 33.3.
IR (ATR, ZnSe crystal, neat): νmax 3386, 2979, 1212 cm-1.
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
35
Pyrrolidin-2-yl-bis-(4-trifluoromethyl-phenyl)-methanol (compound 14):86
CF3 Same procedure than compound 13, using a solution of 4-bromobenzotrifluoride for Grignard
preparation. (white solid, 495 mg, 79%)
mp 63–65 °C (Lit. 64–66 °C).86
[α]D22 = –64.4 (c = 1.0, CHCl3) (Lit. –59.0).86
N
OH
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.57
H
(m, 4H), 4.30 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
13
C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 151.6, 148.7, 129.6 (q, JC-F = 32.3 Hz), 129.0 (q,
J
CF3
C-F = 32.3 Hz), 126.5, 126.1, 125.7 (q, JC-F = 271.7 Hz), 125.6 (q, JC-F = 271.7 Hz), 125.5 (q,
JC-F = 3.8 Hz), 125.4 (q, JC-F = 3.8 Hz), 77.2, 64.4, 47.1, 26.6, 25.7.
IR (ATR, ZnSe crystal, neat): νmax 3360, 2876, 1326 cm-1.
bis-(3,5-bis-Trifluoromethyl-phenyl)-pyrrolidin-2-yl-methanol (compound 15):86
F3 C
Same procedure than compound 13, using a solution of 1-bromo-3,5bis(trifluoromethyl)benzene for Grignard preparation. (white solid, 557 mg, 81%)
mp 98–102 °C (Lit. 102–104 °C).96
CF3
[α]D22 = –56.1 (c = 1.1, CHCl3) (Lit. –51.0).97
N
OH
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.10 (s, 2H), 8.02 (s, 2H), 7.79 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 4.40
H
(m, 1H), 3.08 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
13
CF 3
C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 149.7, 146.8, 132.3 (q, JC-F = 32.9 Hz), 132.0 (q,
F3 C
JC-F = 32.9 Hz), 126.3, 125.9, 123.5 (q, JC-F = 274.3 Hz), 121.7 (q, JC-F = 3.8 Hz), 121.5 (q,
JC-F = 3.8 Hz), 76.9, 64.4, 47.1, 26.9, 25.7.
IR (ATR, ZnSe crystal, neat): νmax 3408, 2877, 1123 cm-1.
(R)-1-[(6-Bromopyridin-2-yl)methyl]pyrrolidin-3-ol (compound 16):
Dibromide 6 (251 mg, 1 mmol, 1 equiv) was added in one portion to a stirred and cooled
Br solution of (R)-3-hydroxypyrrolidine (81 µL, 1 mmol, 1 equiv) and K2CO3 (276 mg,
N
2 mmol, 2 equiv) in dry DMF (5 mL). The ice bath was removed after the addition and the
N
resulting solution was allowed to stir at room temperature for 1 week before it was diluted
HO
with water (70 mL) and Et2O (70 mL). The two phases were separated and the aqueous
phase was extracted with Et2O (3 x 25 mL). The combined organic phases were washed with water (3 x 15 mL),
brine (3 x 10 mL), dried over MgSO4 and evaporated under reduced pressure (rotary evaporator, then high vacuum).
The residue was purified by chromatography on silica gel (eluent: Hexane/EtOAc 70:30 to 0:100), affording the
desired product 16 (brown oil, 80 mg, 19%).
[α]D22 = +18.5 (c = 0.42, CHCl3).
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56
(m, 1H) 4.20 (s, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.10 (m, 1H).
13
C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 154.4, 141.9, 139.9, 128.5, 124.1, 70.3, 62.1, 59.8, 52.8, 34.3.
IR (ATR, ZnSe crystal, neat): νmax 3352, 2963, 1261, 1093 cm-1.
HRMS: Calcd for C23H25N2O [M+H]+ 257.0284, found 257.0287.
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
36
APPENDIX
Compound 2
2-bromo-6-methylpyridine
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz)
Br
N
13
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
C NMR (CDCl3, 100 MHz)
37
Compound 3
2-bromopyridine-6-carboxylic acid
1
H NMR (d6-DMSO, 400 MHz)
Br
N
HOOC
13
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
C NMR (d6-DMSO, 100 MHz)
38
Compound 4
2-bromopyridine-6-ethylester
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz)
Br
N
EtOOC
13
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
C NMR (CDCl3, 100 MHz)
39
Compound 5
2-bromopyridine-6-methylalcohol
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz)
Br
N
HO
13
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
C NMR (CDCl3, 100 MHz)
40
Compound 6
2-bromo-6-(bromométhyl)pyridine
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz)
Br
N
Br
13
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
C NMR (CDCl3, 100 MHz)
41
Compound 7e
(S)-(-)-α,α-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz)
N
H
13
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
OH
Ph
Ph
C NMR (CDCl3, 100 MHz)
42
Compound 8
((S)-1-((6-bromopyridin-2-yl)methyl)pyrrolidin-2-yl)diphenylmethanol
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz)
Br
N
N
Ph
13
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
OH
Ph
C NMR (CDCl3, 100 MHz)
43
Compound 9
(S,S)-6,6'-bis((methylpyrrolidin-2-yl)diphenylmethanol))-2,2'-bipyridine
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz)
N
N
OH
Ph
Ph
13
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
N
N
HO
Ph
Ph
C NMR (CDCl3, 100 MHz)
44
Compound 9
gCOSY NMR (CDCl3, 400 MHz)
DEPT NMR (CDCl3, 100, 400 MHz)
HMQC NMR (CDCl3, 100, 400 MHz)
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
45
Compound 11'
6,6'-bis(methylalcohol)-2,2'-bipyridine hydrochloride
1
H NMR (d6-DMSO, 400 MHz)
N
HO
13
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
HCl
N
OH
C NMR (d6-DMSO, 100 MHz)
46
Compound 12
6,6'-bis(bromomethyl)-2,2'-bipyridine
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz)
N
Br
13
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
N
Br
C NMR (CDCl3, 100 MHz)
47
Compound 13
bis-(4-fluoromethyl-phenyl)-pyrrolidin-2-yl-methanol
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz)
F
N
H
OH
F
13
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
C NMR (CDCl3, 100 MHz)
48
Compound 14
bis-(4-fluoromethyl-phenyl)-pyrrolidin-2-yl-methanol
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz)
CF3
N
H
OH
CF3
13
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
C NMR (CDCl3, 100 MHz)
49
Compound 15
Bis-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-pyrrolidin-2-yl-methanol
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz)
F3 C
CF3
N
OH
H
F3 C
13
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
CF3
C NMR (CDCl3, 400 MHz)
50
Compound 16
(R)-1-[(6-bromopyridin-2-yl)methyl]pyrrolidin-3-ol
1
H NMR (CDCl3, 400 MHz)
Br
N
N
HO
13
Nouvelles méthodes catalytiques en chimie verte
C NMR (CDCl3, 400 MHz)
51
REFERENCES
(1) Anastas, P. T.; Warner, J. C. Green Chemistry : Theory and Practice; Oxford University Press: Oxford, 1998; pp 11–54.
(2) Département de chimie de l'Université Laval : Groupe de recherche de Thierry Ollevier [Online]
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(3) Département de chimie de l'Université Laval [Online] http://www.chm.ulaval.ca (accessed Apr 4, 2009).
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Mr Jérémie CISSOU

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