Congreso Argentino de Medicina Interna 6 – 7 – 8 de mayo de 2010 Detección temprana del Cáncer Riesgo oncológico Predisposición genética Recomendaciones para un Internista Mario Luis De Romedi Córdoba - Argentina DUPLICACIÓN CELULAR DOS CÉLULAS HIJAS NORMALES Crecimiento de células normales Regulación autocrina Regulación paracrina Monocapa Proteínas que intervienen en el reconocimiento celular: Cadherinas, integrinas, selectinas, NCams (de la familia de las inmunoglobulinas) Radiación Tabaco Tóxicos alimentarios anti-oncogen P 53 Célula anormal Trata de: •Reparar el daño ó • Induce a la muerte celular programada anti-oncogen P 53 Reparación Muerte celular Inmunidad del Huésped Macrófagos atacando una célula tumoral Radiación Tabaco Tóxicos alimentarios p53 BRCA1 y 2, Retinoblastoma CANCER •SIDA •medicación •Stress Inmunidad Crecimiento de células tumorales Crecimiento dependiente de oxígeno y nutrientes Policapa En examen de microscopía electrónica, evidencia de falta de uniones desmosómicas y de uniones de tipo nexo. Génesis del cáncer 85 – 90% esporádico 5- 10 % genético / hereditario Probables causas de origen del cáncer Difícil de cuantificar con precisión, pero: •Tabaco. •Dieta. •Infecciones Son los factores de mayor importancia en el riesgo de padecer cáncer. Exposición laboral y medio ambiente < del 10 % de la mortalidad por cáncer (excepto trabajadores con asbestos) Órganos a riesgo de desarrollar cáncer de acuerdo a agresión TABACO: TABACO: • pulmón • boca • faringe • laringe • esófago • páncreas • riñón • Vejiga • colon y recto DIETA: DIETA: • esófago • estómago • colon y recto • mama? Órganos a riesgo de desarrollar cáncer de acuerdo a agresión SOL: exposición solar inadecuada. Exposición corta, intensa, en pocos días al año (ej: oficinistas en vacaciones):melanoma de piel. Exposición continua anual:(ej: trabajadores del campo): cáncer de piel no melanoma. Infecciones: relación con leucemias, linfomas (HTLV1) y en cáncer de cuello uterino (ej: HPV) Génesis del cáncer Tipos de mutaciones • Somáticas: de una sola célula. • Células germinales: la mutación la presentan todas las células del individuo Genética molecular Biología tumoral Susceptibilidad al cáncer: Componente hereditario Progresión del cáncer: Componente somático Susceptibilidad al cáncer: Componente hereditario Progresión del cáncer: Componente somático Cáncer heredo - familiar • Se observa mayor frecuencia en un determinado grupo familiar. • A edad mas temprana que el esporádico (15 – 20 años antes). • Riesgo a desarrollarlo relacionado con el parentesco. • A menudo mayor riesgo de bilateralidad. • Frecuente la localización de tumores en varios órganos. • Relacionado a inactivación de genes supresores. • Transmitido frecuentemente como autonómico dominante Lynch Henry T, y col, Principels and practice of Gynecologic Oncology 2nd edition Proceso de transformación neoplásica 1. Iniciación: se produce por un factor exógeno un cambio en la célula que la predispone a transformación neoplásica. Esta etapa puede ser reversible Se considera que el origen es monoclonal Quimioprevención Proceso de transformación neoplásica 2. Transformación La célula adquiere las características neoplásicas y comienza a proliferar. Proceso de transformación neoplásica 3. Pérdida de reconocimiento por el sistema inmune. 4. Invasión. 5. Metástasis. Posibles vías de comienzo del cáncer De novo Cambios progresivos: célula normal displasia Metaplasia Ca. In situ Ca. invasor Implicancias del modelo progresivo de la génesis del cáncer • Prevención primaria • Prevención secundaria • Tratamiento: nuevos blancos moleculares a nivel Genoma ó proteoma. Implicancias del modelo progresivo de la génesis del cáncer • Prevención primaria: • evitar exposición a tóxicos (no fumar, dieta, químicos ambientales, etc) • Quimioprevención (retinoides, tamoxifeno, raloxifeno) • Vacunas (HPV) • Cirugía con criterio de erradicar órganos en pacientes de riesgo (mastectomía, ooforectomía) ó erradicar lesiones premalignas (pólipos) Implicancias del modelo progresivo de la génesis del cáncer Prevención secundaria: diagnóstico precoz. • Campañas de screening poblacionales (en nuestro país no se hacen) • Estudio de los pacientes que acuden a la consulta diaria. Límite de detectabilidad clínica Volumen tumoral 1x10 Cirugía adyuvancia (9) Volumen crítico mts Detección temprana curación muerte Mortalidad 2006 (EUA) Todas las causas y edades 1 Enfermedades del corazón. 2 Cáncer. 3 Enfermedades cerebro-vasculares. 4 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica 4 Accidentes. 6 Diabetes. 7 Alzheimer 8 Influenza CA Cancer Journal , 2009 Principales tipos de cáncer por sexo en EUA 2009 Próstata 25% Pulmón 15% Colon y recto 10% Mama 27% Pulmón 14% Colon y recto 10% Muertes estimadas Pulmón 30% Pulmón 26% Próstata 9% Mama 15% Colon y recto 9% Colon y recto 9% Estadísticas del cáncer 2010 • Riesgo de padecer cáncer desde el nacimiento a la muerte: Hombres 1 de cada 2 Mujeres 1 de cada 3 • Se estima que 1 de cada 5 personas mueren en EEUU por cáncer. Ca Cancer Journal , 2010. Control del cáncer: Áreas de abordaje •PREVENCIÓN. •DIAGNÓSTICO PRECOZ. PRECOZ. •TRANSFERENCIA DE TECNOLOGÍA. TECNOLOGÍA. TRATAMIENTOS ÓPTIMOS. INVESTIGACIÓN EN CÁNCER. Control del cáncer: Áreas de abordaje •PREVENCIÓN: evitar que aparezca la enfermedad. •DIAGNÓSTICO PRECOZ: Detectar la enfermedad antes de que salga del órgano de origen. •TRANSFERENCIA DE TECNOLOGÍA: lograr que la población acceda a los avances tecnológicos. PREVENCIÓN PRIMARIA: •Fácil decirlo. •Difícil llevarlo a cabo. •El tabaco, los malos hábitos alimentarios sumado a falta de actividad física son responsables de 2/3 de las muertes por cáncer. Hay que educar de la población. Prevención: paradojas • Las medidas probadas, costo-efectivas, se aplican poco. • Las medidas inefectivas o conflictivas, se aplican desproporcionadamente. • Si es simple y barato, no sirve. • Si hay que modificar conductas... Olvídelo! • Qué puedo tomar, Doc, en vez de hacer “todo eso”? PREVENCIÓN PRIMARIA: Prevenir disminuye: disminuye: Aparición de nuevos casos y la probabilidad de morir por la enfermedad. PREVENCIÓN SECUNDARIA: (diagnóstico precoz) •Puede disminuir la mortalidad, •Pero no la aparición de nuevos casos. Cáncer de mama Aspectos a tener en cuenta Glándula mamaria Células lobulillares Membrana basal Células ductales Cáncer in situ (No invasor) Células tumorales Vaso linfático Vaso sanguíneo Cáncer invasor Células tumorales Vaso linfático Vaso sanguíneo Cáncer de mama Invasor Diseminación linfática Tumor Ganglios axilares subclaviculares supraclaviculares Diseminación por sangre Pulmón Hígado Tumor Hueso Vaso sanguíneo M E T A S T A S I S Cáncer de mama Prevención primaria OBJETIVO: Evitar que la enfermedad aparezca. PERO: No todas las mujeres tienen el mismo riesgo ENTONCES: Que grupo debe considerarse? Cáncer de mama Prevención Debería considerarse • aquellas mujeres con antecedentes familiares (a >n° de familiares afectados mayor riesgo). • Presencia de alteraciones genéticas que predispongan al cáncer (BRCA 1-2). • Antecedentes de biopsias previas con diagnóstico de enfermedades que puedan predisponer a la aparición de un carcinoma invasor. Cáncer de mama Prevención Que se puede sugerir: 1. Cirugía: mastectomía profiláctica. Desventaja: mutilación sin certeza de que pueda aparecer enfermedad. 2. Medicación: quimioprevención. Ventaja: medicación con buena tolerancia global. Desventaja: utilidad demostrada solo en algunos estudios internacionales (USA) y no en otros Prevención primaria del cáncer de mama: • • • • Quimioprevención con tamoxifeno Raloxifeno igualemente efectivo que tamoxifeno Vitaminas A y E: insuficiente evaluación Ooforectomía en grupos de elevado riesgo (BRCA1-2 mutados) • Mastectomía bilateral profiláctica en grupos de elevado riesgo Cálculo del riesgo: Modelo de Gail? BRCA? Cáncer de mama Prevención Primaria Requiere: •Análisis detenido para valoración de la población a riesgo. •Valoración riesgo/beneficio de las estrategias a ofrecer •Decisiones consensuadas GUÍAS PARA LA DETECCIÓN PRECOZ DEL CÁNCER de MAMA Cáncer de mama Diagnóstico precoz En las mujeres entre 50 y 69años de edad, la realización de una mamografía anual ha permitido disminuir las probabilidades de morir por la enfermedad. (RR:0,70) Beneficios de la detección temprana del Cáncer de mama • Menor necesidad de cirugías radicales. • Mayor número de cirugías conservadoras. • Menor indicación de tratamientos adyuvantes agresivos. • Mayores probabilidades de curación (reducción del riesgo de muerte en un 30 %) Detección temprana del Cáncer de mama Recomendaciones de screening para pacientes asintomáticas y riesgo normal Variación entre distintas entidades Procedimiento Autoexamen mamario Examen clínico Mamografía USPSTF ACS No Mensual recomendación > 20 años CTFPHC Sí 20-40 años c/3 50-69 años Acompañado de Mamografía años cada 1-2 años >40 años anual Anual ó bianual a partir de los 50 años >40 años anual 50-69 años anual ó bianual Recomendaciones: conclusiones Seguimiento apropiado con: •Autoexamen mamario: >20 años • Examen físico periódico: c/ 3 años de 20 a 39 años, luego anual. •Mamografía en forma regular: anual/bianual a partir de los 50 años. Preferentemente con técnica digital • RNM sólo en pacientes portadoras BRCA1-2 En mujeres con antecedentes de riesgo el chequeo debe comenzar antes (40 años ó 10 años antes del diagnóstico de la enfermedad en el familiar más joven Cáncer de próstata Prevención primaria en el Cáncer de próstata Quimioprevención Disminuir el daño al DNA Antioxidantes (Selenio) Disminuir la estimulación androgénica (Finasteride) (Dutasteride) Prevención del cáncer de próstata Quimioprevención: Prostate Cancer Prevention Trial N: 18.882 Edad > 55 PSA < 3.0 Tacto R: N Finasteride 5 mg diarios o Placebo por 7 años (Biopsia si PSA > 4.0 o tacto anormal) Cáncer prostático Sobrevida Finasteride Placebo 18.4 % 24.8 % (p:<0,001) No cambios Efectos adversos: disfunción sexual Thompson IM. N Engl J Med 2003; 349: 214-224 Screening del cáncer de próstata • Sin evidencia de prolongación de sobrevida en la población sometida a screening. • Detecta tumores “clínicamente irrelevantes” y también tumores agresivos. • Terapia óptima de la enfermedad precoz: no establecida. • Indicaciones de cirugía, radioterapia, observación? • Nivel de PSA “seguro”? Tradicionalmente, 4.0 ng/dl (en tratados con finasteride el nivel puede ser menor) Thompson IM. N Engl J Med 2004; 350: 2239-2246. Prevención del cáncer de prostata Inhibidores de la 5 alfa reductasa Dutasteride vs placebo Inhibidores de la 5 alfa reductasa en la prevención del cáncer de próstata. Resultados de meta-análisis Finasteride < de 2 años Finasteride > de 2 años < de 7 años RR: 0,65 a 1,27 NS Dutasteride > de 2 años JCO 2008 USPSTF (United States Prevention Cancer Screening Task Force) • USPSTF: considera que no hay suficiente evidencia como para recomendar screening para detección temprana del cáncer de próstata. • American Cancer Society : PSA a partir de los 50 años. • Canadian Task Force on Prevention: en contra del screening. Brawley O, Barnetts K, 2008 Quimioprevención en cáncer de próstata • No debe recomendarse rutinariamente. • Deben valorarse en equipo y con el paciente alcances y limitaciones. Recomendaciones de ASCO y Sociedad Americana de Urología JCO 2008 Detección Precoz Cáncer de próstata RECOMENDACIÓN (ACS) (hombres sin antecedentes familiares) • Determinación de Antígeno prostático específico (análisis de sangre) a partir de los 50 años 1 vez por año. (puede elevarse por patología benigna) • Control urológico, examen digital rectal 1 vez por año, a partir de los 50 años de edad. (Con antecedentes familiares debería iniciarse el control entre los 40-45 años) Diagnóstico Precoz Cáncer de colon y recto Diagnóstico Precoz Cáncer de colon y recto • Si la enfermedad se detecta limitada al órgano de origen, la probabilidad de control a 5 años es de un 90 %. • Solo en un 37 % de los pacientes al momento de la consulta se presentan con enfermedad localizada. Diagnóstico Precoz Cáncer de colon y recto Estudios que pueden recomendarse (ACS) • • • • (>50 años sin antecedentes familiares), Sangre oculta en materia fecal, una vez al año. Endoscopía recto-sigmoidea (+/- SOMF) cada 5 años. Colon por enema con técnica del doble contraste: ó Colonoscopía virtual: cada 5 años. Endoscopía colónica: cada 10 años. (Con antecedentes familiares ó alto riesgo a partir de los 40 años) Cáncer de colon y recto Alto riesgo • Antecedente personal de pólipos adenomatosos • Resección curativa de CCR. • Historia familiar de CCR ó pólipos adenomatosos en 1er grado. • Antecedentes familiares ó personales de enfermedad inflamatoria colónica. • Conocimiento de la presencia de algún síndrome hereditario HNPCC ó poliposis adenomatosa familiar. Diagnóstico precoz Cáncer de pulmón Diagnóstico precoz Cáncer de pulmón • La enfermedad detectada cuando está localizada al órgano de origen puede controlarse sólo en un 50 % de los casos a 5 años. • Algunos estudios no demuestran beneficio en sobrevida al detectarlos en estadíos tempranos. • Actualmente sólo 16% de los casos son detectados en forma temprana. • El 87% de las veces asociado a tabaquismo. Diagnóstico precoz Cáncer de pulmón • No hay evidencias de estudios que avalen métodos para la detección precoz, dado que no se ha demostrado beneficio en mejorar sobrevida. Entonces: Que debemos recomendar? Cáncer de pulmón PREVENCIÓN Todos los esfuerzos deberían estar destinados a campañas de educación y ayuda para que la gente abandone el hábito de fumar. Diagnóstico precoz Cáncer de endometrio Diagnóstico precoz Cáncer de endometrio •Edad más común es en mujeres mayores de 55 años. •Síntoma de alerta el sangrado vaginal. •La mayoría de las veces (77%aproximadamente se detecta con enfermedad limitada al útero. •En estos casos con tratamiento quirúrgico el control se logra en un 96 % de las pacientes. Diagnóstico precoz Cáncer de endometrio •No hay ninguna recomendación especial de estudio. •Mujer en menopausia consultar inmediatamente ante la presencia de sangrado vaginal inesperado. Diagnóstico precoz Cáncer de cuello uterino Cáncer de cuello uterino Diagnóstico precoz • Tumor común en nuestro país. • Curable cuando se detecta localizado al cuello. • Fácil diagnóstico precoz. (tumor de lento crecimiento) • En los países desarrollados no hay casi ninguna muerte por tumor no controlado. • Detectado tardíamente pocas posibilidades de control absoluto Cáncer de cuello uterino Diagnóstico precoz Recomendación: • Colposcopía y colpocitología oncológica en toda mujer a partir del 2° año luego inicio de las relaciones sexuales (ó a partir de los 21 años) Frecuencia: Anual por 2 determinaciones, si son normales, estudiar cada 2-3 años Prevención de Cáncer de cuello uterino Vacunación contra HPV 16-18 • La ACS recomienda vacunación para toda mujer entre 11 y 12 años de edad y entre 13 y 18 años de edad que pudieran beneficiarse de la vacunación. • El estudio con PAP y colposcopía debería continuar de acuerdo con las recomendaciones generales de mujeres no vacunadas. Diagnóstico precoz Melanoma Diagnóstico precoz Melanoma • Tumor frecuente en personas de piel blanca, ojos claros y pelo rubio. • Factor de riesgo: exposición al sol intensa en cortos períodos de tiempo. • Muy agresivo. • Rápidamente invasor. Diagnóstico precoz Melanoma • Se recomienda examen dermatológico una vez por año de lesiones pigmentadas. • Estar alerta a cambios en las lesiones névicas para su consulta inmediata (ulceración, sangrado). • Hay que recomendar y educar a los niños cuidados con la exposición solar. Conclusiones PREVENCION: • Pulmón. • Melanoma. • Mama • Cuello de útero DETECCION PRECOZ: Mama. Cuello de útero. Colon y recto. Próstata. Endometrio Chequeo para la detección precoz del cáncer Chequeo clínico para la detección precoz del cáncer •En personas entre 20-39 años de edad: Cada tres años. •En hombres y mujeres de 40 años ó más: Anual. En búsqueda de alteraciones a nivel: tiroideo, testicular, ganglionar, ovarios, región oral y piel. Chequeo para la detección precoz del cáncer Aconsejar:: Hábitos dietéticos Dejar de fumar Cuidado con el sol Actividad física Acerca de los estudios recomendables. Estrategias efectivas de Prevención del cáncer APLICABLES A TODOS: • Cambios saludables en estilo de vida • Saneamiento del medio ambiente APLICABLES A INDIVIDUOS DE ALTO RIESGO • Tests de evaluación de riesgo específico • Medidas de protección adicional • Fármacos • Intervenciones quirúrgicas Problemas: •Relacionados con la persona. (no realiza los estudios) •Falta de obra social ó de cobertura. •Relacionado con el médico (no recomienda, no instruye) •A nivel de Salud Pública: falta de programas que estimulen a realizar estos estudios de forma programada. Los médicos debemos: Informar: acerca de las medidas que han demostrado ser útiles en la detección temprana de algunos tumores. Orientar y estimular : para que se realicen los controles recomendados basados siempre en la evidencia científica y acorde a recomendaciones internacionales. Tranquilizar: Respecto a que toda enfermedad detectada tempranamente significa mayores posibilidades de curación. Diagnóstico precoz: Un desafío para todos Muchas gracias