Importancia de la CIM y los puntos de corte

Factores determinantes de la efectividad de los tratamientos
antimicrobianos: Una mirada microbiológica y farmacológica
Eficacia terapéutica antimicrobiana:
Importancia de la CIM y
los puntos de corte
Dra. Patricia García
Profesor Asociado
Laboratorio de Microbiología
Escuela de Medicina
Pontificia Universidad Católica de Chile
Declaración de conflictos de interés
•
•
•
•
•
•
•
•
bioMeriux
Decton Dickinson
PV Equip
Rochem
Novartis
Pfizer
Merck Sharp&Dohme
Wyeth
Temario
1. Relación y definiciones:
Test de susceptibilidad
Concentración Inhibitoria Mínima (CIM)
Puntos de corte
2. Diferencias entre CLSI y EUCAST
3. Cambios en los puntos de corte y su justificación
4. Algunas consideraciones personales compartidas con otros
autores y conclusiones
Relaciones
Es necesaria para
determinar
Permiten
estudiar
Estudios de
susceptibilidad
CIM
Puntos de
corte
Se usar para interpretar los resultados de los estudios de susceptibilidad
Definiciones
Estudios de
susceptibilidad
•
Test realizado en una cepa bacteriana obtenida de una
infección significativa en un paciente
•
Su objetivo es predecir la eficacia terapéutica de un
agente antimicrobiano (AAM) en un paciente
infectado → No siempre cumplen este objetivo.
•
Pueden ser predictores imperfectos de la efectividad
clínica de los AAM por razones técnicas o clínicas.
Factores técnicos:
Tipo del método
Tamaño del inoculo
Tipo de caldo o agar utilizado
pH del medio
Concentración de cationes divalentes
Tiempo o temperatura de incubación
Fase de crecimiento del MO
Característica de crecimiento del MO
Factores clínicos:
Virulencia del MO
Infección localizada o diseminada
Actividad del AAM
(bactericida/bacteriostático)
Propiedades farmacocinéticas del AAM
Estado inmune del hospedero
Definiciones
CIM
• Es la concentración más baja
de un agente antimicrobiano
que inhibe el crecimiento
visible de un microorganismo
después de la incubación
durante la noche.
• Se utilizan en los laboratorios de diagnóstico,
principalmente para confirmar la resistencia a los
antibacterianos.
• Es una herramienta de investigación para determinar la
actividad in vitro de nuevos agentes antimicrobianos
Andrews JM.. Determination of minimum inhibitory concentrations. J Antimicrob Chemother. 2001 Jul;48 Suppl 1:5-16
Definiciones
•
Puntos de
corte
•
Permiten establecer criterios de interpretación del
estudio de susceptibilidad en relación a categorías:
susceptible, intermedio, resistente.
Existen tres tipos de puntos de corte:
1. Clínicos
Puntos de
corte
3. Farmacológicos
2. Epidemiológicos
Puntos de corte
•
1. Clínicos
•
Puntos de
corte
•
3. Farmacológicos
•
•
Obtenidos en base al tiempo que la
concentración del antimicrobiano está por
sobre la MIC.
Derivan de estudios en animales y se
extrapolan a humanos usando modelos
matemáticos o métodos estadísticos.
Correlación entre la MIC y la respuesta al
tratamiento.
Derivan de estudios prospectivos en
humanos que comparan los resultados del
tratamiento AAM (éxito-fracaso) en relación
a las MIC de los microorganismos
Pueden ser cambiados en algunas
circunstancias
2. Epidemiológicos
•
Distribución de las MIC en un
determinado género y especie que
permite separar la población con o sin
(wild-type) mecanismos de resistencia
Puntos de corte clínicos
Microorganismo clínicamente susceptibles (S)
La actividad antimicrobiana se asocia con una alta probabilidad de éxito terapéutico
Se lo cataloga como «S» al aplicarse un punto de corte fenotípico.
Microorganismo clínicamente intermedio (I)
La actividad de los agentes antimicrobianos se asocia con un efecto terapéutico incierto ya
que la MIC es cercana al límite de concentración alcanzada en la sangre o en los tejidos.
Incluye infecciones que podrían ser tratada adecuadamente en sitios del cuerpo donde las
drogas se concentra y alcanza altas dosis.
La categoría «I» incluye una zona buffer en la cual por factores técnicos no controlados
podrían producirse discrepancias (AAM con índice terapéutico estrecho)
Microorganismo clínicamente resistente (R)
La actividad antimicrobiana se asocia con una alta probabilidad de fracaso terapéutico.
Se lo cataloga como «R» al aplicársele un punto de corte fenotípico
Puntos de corte clínicos:
Interpretación
Los puntos de corte clínicos permiten definir categorías para la
interpretación de estudio de susceptibilidad y se representan como:
Susceptible
Intermedio
Resistente
≤ x mg/L
>x ≤ y mg/L
>y mg/L
El conocimiento de los puntos de corte utilizando métodos que evalúan
CIM permiten la extrapolación a métodos de difusión que miden halo de
inhibición.
La categorización clínica de los resultados de sensibilidad en función de los
valores establecidos por diferentes comités se realiza diariamente en los
laboratorios de microbiología clínica.
Comités mayormente utilizados son CLSI (EUA) y EUCAST (europeos)
Puntos de corte para difusión en agar
Puntos de corte epidemiológicos
Wild Type (WT)
•
•
•
Corresponden a microorganismos que no poseen mecanismos de resistencia
adquiridos ni naturales
Los puntos de cortes no se modifican en ninguna circunstancia
Microorganismos WT pueden o no responder clínicamente a la terapia
antimicrobiana
Resistencia microbiológica- Non Wild Type (NWT)
•
•
Corresponden a microorganismos que poseen mecanismos de resistencia
adquiridos o naturales.
No existe relación inherente entre los puntos de corte clínicos y los
epidemiológicos.
El punto de corte epidemiológico será aquel que diferencie una
población susceptible de otra resistente
Puntos de corte epidemiológicos
Requisitos:
• Conocer datos de la estabilidad del AAM in vitro
• Conocer preparación de la solución stock y solventes
• Conocer interferentes: pH , concentración cation
• Disponer de la menos 500 cepas: WT y con mecanismos de resistencia
conocidos.
• Presentar resultados Nº cepas /MIC (diluciones seriadas).
• Debe separar los WT de los NWT
•
•
•
•
No cambian en el tiempo.
No cambian con la distribución geográfica
No cambian entre hombres ni animales
Presentan poca variación biológica
Puntos de corte epidemiológicos
Temario
1. Relación y definiciones:
Test de susceptibilidad
Concentración Inhibitoria Mínima (CIM)
Puntos de corte
2. Diferencias entre CLSI y EUCAST
3. Cambios en los puntos de corte y su justificación
4. Algunas consideraciones personales compartidas con otros
autores y conclusiones
Diferencias entre CLSI vs EUCAST
EUCAST
CLSI
Comité con representantes nacionales de países
europeos
Dialoga con autoridades regulatorias (EMEA)
Consulta a la industria
Comité con representantes del área
médica, de área de las ciencias, de la
industria y autoridades regulatorias (FDA)
Decisiones por consenso, no por voto
Decisiones por voto
Fundada por ESCMID, ECDC y comités nacionales de
puntos de corte de países europeos
Fundada por miembros de la industria,
instituciones gubernamentales,
sociedades científicas y laboratorios
Industria tiene un rol consultivo
Industria tiene un rol como participante
5 encuentros por año
2 encuentros por año
Documentos publicados en sitio web de EUCAST y su
discusión
El razonamiento de las decisiones no se
publican
Documentos gratis
Documentos se venden
Los puntos de corte son clínicos y epidemiológicos
Los puntos de corte son sólo clínicos
Temario
1. Relación y definiciones:
Test de susceptibilidad
Concentración Inhibitoria Mínima (CIM)
Puntos de corte
2. Diferencias entre CLSI y EUCAST
3. Cambios en los puntos de corte y su justificación
4. Algunas consideraciones personales compartidas con otros
autores y conclusiones
Cambios en puntos de corte para β-lactámicos
Agente AAM
CLSI 2009 (CIM) ug/ml
CLSI 2010 (CIM) ug/ml
S
I
R
S
I
R
Cefazolina
Cefazolina 2011
≤8
16
≥32
≤1
2
≥4
2
4
Cefotaxima
≤8
16-32
≥64
≤1
Ceftriaxona
≤8
16-32
≥64
Ceftazidima
≤8
16
Aztreonam
≤8
Cefepime
8
Agente AAM
EUCAST 2011
S
R
8
-
-
2
≥4
≤1
≥2
≤1
2
≥4
≤1
≥2
≥32
≤4
8
≥16
≤1
≥4
16
≥32
≤4
8
≥16
≤1
≥4
16
32
≤1
≥4
2010 (CIM) ug/ml
2011 (CIM) ug/ml
EUCAST 2011
S
I
R
S
I
R
S
R
Ertapenem
≤2
4
≥8
≤0.25
0.5
≥1
≤0,5
≥1
Imipenem
≤4
8
≥16
≤1
2
≥4
≤2
≥8
Meropenem
≤4
8
≥16
≤1
2
≥4
≤2
≥8
Justificaciones para el cambio: opinión CLSI
►Inicialmente:
CLSI recomendó realizar pruebas de detección y confirmación de BLEE y cambiar la
penicilina, cefalosporinas y aztreonam de S a R con la confirmación de BLEE.
Justificación:
1. Observaciones que algunos productores de BLEE muestran CIM elevadas pero caían
en la categoría susceptible (utilizando puntos de corte anterior)
2. Las observaciones clínicas de los pobres resultados en pacientes con infecciones por
cepas BLEE.
3. Las pruebas de BLEE fueron una solución.
►Posteriormente:
1. Otros mecanismos de resistencia (nuevos tipos de BLEE y AmpC)  con la presencia
de múltiples enzimas se dificultaba la interpretación del test BLEE
2. Consideración de los puntos de corte epidemiológicos
3. Mejor comprensión de la PK-PD
Justificaron la revisión y el cambio de los puntos de corte……sin embargo existen
controversias y CLSI desaconsejaba hacer test BLEE
Justificación por puntos de corte epidemiológicos
Justificaciones PK (cambios concentración) /PD (inhibición bacteriana)
Clasificación de los antimicrobianos
AAM concentración dependiente
Ej. Aminoglicosidos
AAM AUC >MIC dependientes
Ej. Quinolonas, vancomicina
AAM Tiempo dependiente
Ej. Beta lactámicos
Justificaciones PK (cambios concentración) /PD (inhibición bacteriana)
Agente
% del tiempo sobre la CIM
necesario para actividad
máxima bactericida= Cura
Penicilinas
50%
Carbapenémicos
(IMI-MERO)
40%
Comentario
CIM ≥2ug/ml posibilidad de
alcanzar T>MIC 40% es >90%
CIM ≥4ug/ml posibilidad de
alcanzar T>MIC 40% es 54%
Cambios en puntos de corte para β-lactámicos
• Pareciera que hay razones suficientes para el cambio en los puntos de
corte de las cefalosporinas y los carbapenémicos en enterobacterias, sin
embargo hay muchas controversia…..
Los puntos de corte actuales del CLSI permitirían prescindir del test BLEE
↓
Controversias en cambiar puntos de corte y dejar de hacer test BLEE
•
•
•
•
•
Estudios clínicos muestran que pacientes con MIC susceptibles +BLEE fracasan a la terapia
(sin embargo son estudios con bajo número de pacientes)
Problema con el efecto inóculo , que podría no manifestarse in vitro (Mf 0.5 podría ser
“muy diluido” pero si in vivo
Existen distintos resultados de MIC con diferentes métodos
Sólo se bajaron algunos puntos de corte y otros o se bajaron muy poco o no se bajaron
(ceftazidima, aztreonam, cefepime)
Algunas BLEE son específicas para algunos sustratos: se deben testear cefota y cefta
Cambios en puntos de corte para β-lactámicos
Además hay que considerar que:
• Los cambios en los puntos de corte son un problema en la vigilancia de la
resistencia bacteriana ( hace que las tasas de R o S no sean comparables
año a año).
• Los sistemas automatizados no pueden cambiar los puntos de corte año a
año
• Sería un problema menor comparado con no poder predecir éxito
terapéutico.
• Y 2 buenas preguntas……..
¿Qué pasa con cefepime???????
¿ Qué opinan los infectólogos????
Cambios en puntos de corte para β-lactámicos
Cefepime therapy for monomicrobial bacteremia caused by cefepime-susceptible
extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae: MIC matters.
Estudio retrospectivo (2002-2007)
178 pacientes con bacteriemia BLEE
Casos:
pacientes tratados con cefepime (n=17)
Controles:
pacientes tratados con carbapenemicos (n=161)
Casos respecto de controles presentaron:
• Mayor falla clínica (OR 6.2; 95% CI, 1.7-22.5; P = .002)
• Mayor falla microbiológica (OR 5.5; 95% CI, 1.3-25.6; P = .04)
• Mayor mortalidad a 30 días (OR 7.1; 95% CI, 2.5-20.3; P < .001)
CONCLUSION
Basados en los puntos actuales de cefepime por CLSI (MIC 8ug/mL) la terapia con cefepime
es inferior a los carbapenémicos en el tratamiento de bacteriemia por enterobacrias BLEE
Encuesta a 1307 infectólogos de IDSA: conocimiento e impacto de los nuevos puntos de corte de
las cefalosporinas y utilidad del test BLEE. Respondieron 569
¿Usaría ceftazidima para tratar infecciones por
Klebsiella spp en infecciones en el caso que….
Número de
respuestas
Si
No
No
sabe
Comentarios
MIC 2ug/ml (S) con screening (+) para BLEE
439
25%
53%
22%
MIC 2 ug/ml (S) con confirmatorio (+) para BLEE
438
8%
82%
10%
MIC 8 ug/ml (I) (P de corte antiguo era S)
426
4%
84%
13%
MIC 8 ug/ml (I) con test BLEE (-)
433
16%
66%
18%
Utiliza mas BLEE que CIM
MIC 2ug/ml (S) y Ceftriaxona MIC 4ug/ml (R)
434
23%
31%
14%
32% pediría BLEE
Al parecer los infectólogos prefieren una aproximación más conservadora
Agente AAM
CLSI 2009 (CIM) ug/ml
CLSI 2010 (CIM) ug/ml
EUCAST 2011
S
I
R
S
I
R
S
R
Ceftazidima
≤8
16
≥32
≤4
8
≥16
≤1
≥4
Ceftriaxona
≤8
16-32
≥64
≤1
2
≥4
≤1
≥2
Temario
1. Relación y definiciones:
Test de susceptibilidad
Concentración Inhibitoria Mínima (CIM)
Puntos de corte
2. Diferencias entre CLSI y EUCAST
3. Cambios en los puntos de corte y su justificación
4. Algunas consideraciones personales compartidas con otros
autores y conclusiones
Conclusión
Eficacia terapéutica antimicrobiana:
Importancia de la CIM y los puntos de corte
 La importancia de la MIC es indiscutible→ sin embargo, no basta….
 Los puntos de corte contribuyen en la mejor y más sencilla interpretación de los
estudios de susceptibilidad en pacientes mas complejos .
 Finalmente el objetivo más importante de los estudios de susceptibilidad es tratar de
predecir en éxito del tratamiento…….
 En un futuro próximo la interpretación de los estudios de susceptibilidad va a
requerir considerar:
Identificación del microorganismo
La CIM
El sitio de la Infección
La concentración de la droga plasmática e idealmente tisular
La función renal
El nivel de proteínas plasmáticas
El método de administración y la frecuencia de administración
Costos
……… otros más factores que se pueden quedar atras
ID microorganismo??, CIM??, sitio??,
concentración de la droga???,
función renal?, ? proteínas plasmáticas??
Ruta y frecuencia administración???
Costos???
PK/PD????
Simulación de
Montecarlo????
¡¡Seguro van a existir aplicaciones para
iphone y ipad!!!

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