Capsule

CAPSULE
Definizione F.U. IX: "Le capsule sono preparazioni solide, costituite da un involucro di
consistenza dura o molle di forma e capacità diverse, contenente una dose di medicamento
che, generalmente, viene somministrata in una sola volta”.
Gli involucri, anch’essi chiamati capsule sono generalmente a base di gelatina o di altre
sostanze la cui consistenza può essere modificata per aggiunta, ad esempio, di glicerolo o
di sorbitolo”.
Possono essere classificate in capsule di gelatine rigida e capsule di gelatina molle, in
dipendenza della natura del guscio.
La stragrande maggioranza delle capsule si intendono a somministrazione orale, anche se
esistono capsule di gelatina molle a somministrazione vaginale o rettale.
Capsule di gelatina molle
Capsule di gelatine rigida
CAPSULE RIGIDE
VANTAGGI
• In paragone con le compresse, per lungo tempo si è pensato, e si pensa ancora, che le
capsule abbiano una migliore biodisponibilità. Senza dubbio, con il rapido
dissolvimento del guscio e in assenza della compattazione che le polveri subiscono
nella preparazione delle compresse, un farmaco potenzialmente dovrebbe solubilizzarsi
più velocemente e quindi essere più velocemente assorbito.
•Le capsule di gelatina dura permettono una buona flessibilità di formulazione non
ottenibile con le compresse. Sono più semplici da formulare rispetto alle compresse in
quanto non necessariamente le polveri devono possedere quei requisiti di
comprimibilità indispensabili nella preparazione delle compresse. Comunque, problemi
di mescolamento, omogeneità della miscela di polveri e scorrevolezza restano molto
simili a quelli che si hanno nei processi di compressione.
•Le capsule di gelatina dura permettono una notevole poliedricità d’uso. Possono essere
riempite con polveri, granuli, minicompresse, anche in combinazione tra loro.
•Le capsule offrono notevole flessibilità anche verso i test clinici negli studi preliminari
dei farmaci.
SVANTAGGI
•Il numero di fornitori degli opercoli vuoti è limitato.
•In generale, il costo per la produzione di capsule di gelatina dura è più elevato che non
per le compresse semplici. Le apparecchiature per il riempimento delle capsule sono più
lente delle comprimitrici, anche se recentemente con l'avvento di nuovi modelli, il
divario si è ridotto.
•Le capsule non sono adatte a contenere farmaci deliquescenti o efflorescenti.
L'umidità si può trasferire dal guscio al suo contenuto, se questo è costituito da materiale
igroscopico, con conseguente aumento di fragilità e fessurazione del guscio stesso (caso
del sodio cromoglicato).
•Sali altamente solubili non dovrebbero essere somministrati in capsule di gelatina
rigida poiché la loro veloce solubilizzazione potrebbe causare irritazioni gastriche.
•Come le compresse, le capsule possono aderire alla superficie della mucosa
dell'esofago (se non accompagnate ad un bicchiere d'acqua) provocando in quel punto
dei danni a causa dell'elevata concentrazione dei farmaci; di solito le capsule aderiscono
più delle compresse. È auspicabile che il paziente rimanga un paio di minuti in piedi
dopo aver assunto la compressa o la capsula.
Le capsule rigide sono definite anche capsule opercolate.
L’opercolo è composto da due parti di forma cilindrica che si inseriscono l’une nell’altra.
La parte inferiore è definita corpo, mentre quella superiore testa.
Le capsule sono in genere autobloccanti. Presentano un sistema di prebloccaggio che
impedisce ai due opercoli (testa e corpo) di aprirsi durante il trasporto ed il caricamento
della macchina. Inoltre c’è un sistema di bloccaggio vero e proprio per evitare l’apertura
dopo il riempimento (consente la sigillatura della capsula).
CAPSULE CON INCASTRI MODELLATI
Capsule tipo “Snap fit”
Il bloccaggio avviene grazie a due anelli concentrici, uno sul
corpo ed uno sulla testa, che si incastrano l’uno sull’altro.
Hanno il meccanismo di pre-chiusura
Capsule tipo “Coni snap”
Sono l’evoluzione dello snap fit.
Hanno il bordo del corpo capsula che è
leggermente affusolato (tepered rim),
facilitandone il caricamento su macchine
incapsulatrici ad alta velocità.
Presentano
dei
forellini
per
l’eliminazione di aria e posseggono
anche il meccanismo di pre-chiusura (si
sfruttano i dimples)
Capsule tipo “DBcaps”
Una volta bloccate la testa della capsula compre quasi totalmente il corpo,
rendendo la riapertura praticamente impossibile senza rompere la capsula.
Garantiscono quindi una elevata sicurezza su possibili manomissioni della
capsula.
CAPSULE PER RIVESTIMENTO “PRESS FIT” E “X PRESS FIT”
Servono per “rivestire” compresse di dimensioni allungate (pillole), rendendole colorate e
brillanti.
•La macchina incapsulatrice predispone due mezze capsule umide e morbide.
•I bordi delle emicapsule vengono fatti combaciare.
•la saldatura avviene per riscaldaento-raffredamento.
PRODUZIONE OPERCOLI VUOTI
Gli opercoli vuoti vengono prodotti con macchine Colton inventate da 50 anni.
Si calcola che il 90% di tali macchine esistenti al mondo sono di proprietà delle seguenti
case farmaceutiche:
•Elanco Qualicaps (divisione della Eli Lilly and Co.).
•Capsugel (divisione della Warner-Lambert Co.)
•R.P. Scherer Hardcapsule Inc.
Solo ultimamente la Smith Kline & French Laboratories hanno iniziato la produzione di
capsule vuote per loro stessi, arrivando ad una produzione annuale di circa 2,5 bilioni di
pezzi.
• Immersione: coppie di cilindretti in acciaio inossidabile
opportunamente lubrificati, la cui temp. è di 22°C,
vengono immersi in una soluzione di gelatina a viscosità
controllata e alla temperatura di 50°C per pochi secondi (la
gelatina subisce una transizione gel-sol a circa 40°C)
•Rotazione: una volta risaliti dall'immersione, i cilindretti
vengono fatti ruotare per un certo periodo di tempo per
rendere uniforme la distribuzione della gelatina.
•Essiccamento: Fase delicata poiché un errato livello di
essiccamento provoca alterazioni nella consistenza finale.
Volumi di aria molto secca e a temperatura di poco
superiore a quella ambiente vengono fatti passare
attraverso i cilindretti fino a raggiungere la percentuale di
umidità desiderata. Un essiccamento troppo rapido è da
evitare perché condurrebbe ad un indurimento della
gelatina (umidità residua 12-15%).
• separazione dei films di gelatina dai cilindretti.
•Aggiustamento lunghezza: Sia il corpo che il
coperchio della capsula cadono, rimanendovi
incastrati, in fori di dimensioni opportune, dove
vengono livellati da lame affilate.
•Riunificazione corpo-coperchio: Le due parti
vengono riunite in maniera da poter pre-chiudere le
capsule e trasportarle senza che si abbia una
separazione dei due pezzi che le compongono
separazione dei films di gelatina
dai cilindretti
Rifilatura della lunghezza degli
opercoli
COMPOSIZIONE DEGLI OPERCOLI
Gelatina
Polipeptide ottenuto per idrolisi del collagene derivante dal tessuto connettivo, ossa, pelle e
tendini di animali. Gli aminoacidi più abbondanti della lunga catena polipeptidica sono
glicina e alanina. La composizione comunque varia a seconda della provenienza.
Esistono due tipi di gelatina:
• il Tipo A è prodotta per idrolisi acida dalla pelle di maiale;
• il Tipo B per idrolisi alcalina delle ossa di animali.
I due tipi di gelatine si differenziano nel punto isoelettrico (da 7 a 9 per il tipo A a da 4,8 a 5
per il tipo B) nella loro viscosità intrinseca e nella loro capacità di formare films.
Di solito si utilizza una combinazione delle due in quanto la gelatina Tipo A fornisce
limpidità e plasticità mentre la Tipo B contribuisce di più alla creazione di una struttura
rigida.
La gelatina è il componente principale degli opercoli, grazie alle sue proprietà filmogene,
rapida dissoluzione, costo contenuto, e stabilità allo stato solido. Nei paesi occidentali è
talmente diffuso l’utilizzo di gelatine che le capsule rigide sono spesso definite capsule di
gelatina rigida.
Negli ultimi anni, con il crescente sviluppo dei mercati medio-orientali ed asiatici, sono state
sviluppate capsule a base di polimeri vegetali, principalmente idrossi-propil-metil-cellulosa
(HPMC), ma anche amido o pullulano.
Additivi
Coloranti: Spesso trattasi di ossidi di ferro, essi giocano un ruolo importante
nell'identificazione del prodotto e nel rendere più piacevole la forma farmaceutica stessa.
Agenti opacizzanti: Possono essere inclusi nella formulazione per rendere opaco il guscio in
maniera da ottenere una certa protezione contro la luce o per nascondere il contenuto della
capsula stessa. Il più usato è senza dubbio il biossido di titanio.
Plasticizzanti: Servono per ridurre la fragilità dell’opercolo, rendendolo più flessibile. In
genere si usa sorbitolo o glicerolo. Anche il contenuto d’acqua gioca un ruolo importante
nel determinare la flessibilità della gelatina, che quindi può essere considerata un
plasticizzante a tutti gli effetti.
Conservanti: Tra i più usati abbiamo i parabeni.
RIEMPIMENTO DELLE CAPSULE
Esistono diversi tipi di macchine adibite a questo scopo, ma tutte hanno in comune le seguenti
operazioni:
•Rettificazione: tutte le capsule vuote sono orientate con il corpo verso il basso tramite un
apposito canale che le orienta su di un piano.
•Separazione di ciascun coperchio dal corpo: il processo si basa sulla differenza di
diametro tra il corpo ed il coperchio della capsula. Il vuoto che viene creato al di sotto del
corpo dell'opercolo, attira quest'ultimo sul fondo della cavità mentre i coperchi restano sulla
porzione superficiale del piatto che viene poi allontanato per permettere il riempimento delle
capsule.
•Dosaggio del materiale di riempimento.
•Riempimento tramite imbuto caricatore (processo semiautomatico; velocità di produzione
160000 capsule in 8 ore).
•Riempimento tramite cilindro caricatore sotto vuoto (processo automatico).
•Riempimento tramite pistone dosatore (macchine a disco dosatore e a cilindro dosatore).
•Chiusura ed espulsione delle capsule piene.
Riempimento per caduta
La quantità dosata dipende dal volume delle capsule,
come in una macchina comprimitrice.
Riempimento a coclea
Identico a quello per caduta, ma la coclea favorisce il
riempimento (adatto a materiali poco scorrevoli)
Riempimento tramite tubicini dosatori
Riempimento
gravitazionale
camera di dosaggio
a
Una camera di dosaggio viene caricata
accuratamente, e successivamente
riverserà tutto il contenuto nella
caspula.
opercolatrice da laboratorio:
il
riempimento
avviene
disponendo
la
parte
inferiore degli opercoli nelle
apposite sedi; quindi si
distribuisce la polvere rasa
e si procede alla chiusure.
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FORMULAZIONE DELLE POLVERI DA INCAPSULARE
La formulazione è molto simile a quella delle polveri destinate alla compressione diretta.
Parametri come lubrificazione, comprimibilità e scorrevolezza devono essere considerati,
anche se, rispetto al processo di compressione, alcuni diventano più importanti di altri (in
particolare la scorrevolezza diviene il parametro critico).
In particolare, la formulazione viene messa a punto tramite l’uso di:
Diluenti:
Servono per aggiustare il volume finale della miscela di polveri. In genere si usa l’amido, il
lattosio, il fosfato di calcio e la cellulosa microcristallina. Come per il processo di
compressione diretta tra i vari eccipienti sono preferiti i “i tipi” a taglia maggiore o con forma
sferica (maggiore scorrevolezza), compatibilmente con le caratteristiche dell’attivo (è difficile
ottenere una miscela omogenea tra sostanze con taglia, forma e densità molto differenti).
Glidanti
Migliorano la scorrevolezza della miscela di polvere. I più usati sono le silici colloidali.
Altri eccipienti
Può essere necessaria l’aggiunta di Tensioattivi, per favorire la bagnalibilità e quindi la
dissoluzione dell’attivo, inoltre potrebbe essere necessario l’aggiunta di disintegranti per
favorire la disgregazione del blocco di polvere all’interno della capsula.
N.B. Non devono essere presenti sostanze che reagiscono con la gelatina (tipo aldeidi) o
materiali igroscopici (seccherebbero troppo l’involucro di gelatina).
CAPSULE MOLLI
VANTAGGI
•Contengono materiale fluido o semifluido, in alcuni casi, la riproducibilità del
processo è superiore a quella che si può avere con le compresse o le capsule rigide.
• Per lo stesso motivo, si ha un più veloce rilascio del principio attivo poiché esso è già in
soluzione. Ciò è vero per farmaci idrosolubili dissolti in PEG liquidi, per farmaci
liposolubili dissolti in una fase oleosa il discorso cambia.
• Essendo chiuse ermeticamente come conseguenza del processo di produzione, le capsule
molli costituiscono una barriera verso l'azione ossidante dell'ossigeno atmosferico.
•Le capsule molli possono assumere le forme e dimensioni più svariate.
SVANTAGGI
• Sono pochissime le aziende aventi l'esperienza e l'equipaggiamento necessario per la
produzione di capsule molli. Ciò costringe le altre aziende a ricorrere a terzi per questo
eventuale tipo di forma farmaceutica, con un aumento del costo di produzione.
• La produzione di capsule molli è tutt'altro che economica specie se paragonata a quella
delle compresse.
•Non possono contenere veicoli acquosi (l’acqua consentita è al max 5%).
• I farmaci con coefficiente di ripartizione intermedio potrebbero migrare dalla fase
oleosa al guscio di gelatina.
COMPOSIZIONE DEL GUSCIO
Le componenti principali, come per le capsule rigide, sono:
• Gelatina;
• Acqua;
• Plasticizzante (glicerina, sorbitolo o glicol propilenico).
•Conservante (parabeni)
•Coloranti (ossidi di ferro)
La composizione base prevede 1 parte di gelatina, 1 parte di acqua e da 0,4 a 0,6 parti di
plasticizzante.
La principale differenze con gli opercoli di gelatina rigida è costituita dallo spessore e dal
contenuto finale di acqua (6/10%-11/15%) e dal contenuto di plasticizzante.
Nonostante il contenuto finale di acqua sia simile, la minore rigidità è assicurata dall’elevato
contenuto di plasticcizzante (30-40%).
FORMULAZIONE CAPSULE MOLLI
Le capsule molli possono contenere uno o più farmaci liquidi come tali, oppure una
soluzione, emulsione o sospensione fine del farmaco nel liquido.
Possono essere usati soli quei fluidi che non interferiscono con il guscio, ossia acqua (deve
essere meno del 5%) e alcooli a basso peso molecolare. Le emulsioni possono possono
essere utilizzate se la fase idrofila è costituita da PEGs liquidi.
Il pH del liquido contenuto nelle capsule molli deve essere compreso tra 2,5 e 7,5. Valori al
di fuori di questo intervallo possono idrolizzare la gelatina.
La fase liquida di riempimento per poter essere utilizzata deve essere sufficientemente
fluida ad una temperatura di 34°-35 °C, poiché la capsula è sigillata (i film di gelatina
vengono saldati) a circa 37°-40 °C.
In generale, i veicoli liquidi più utilizzati sono:
PEG liquidi (con PM inferiore a 600); Glicol propilenico.
Oli vegetali (soia, ricino);
Trigliceridi a media catena;
Sistemi microemulsionanti (dovrebbero formare microemulsioni a contatto con i liquidi
dello stomaco).
ESEMPI DI SPECIALITA’ MEDICINALI CONTENENTI CAPSULE MOLLI
KALETRA capsule molli
Attivi: Lotinavir, Ritonavir (anti HIV-1)
Eccipienti all’interno della capsula: acido oleico; glicole propilenico; olio di ricino poliossile
35 (emulsionante) ; acqua purificata.
Involucro molle: gelatina, sorbitolo liquido anidrizzato, glicerolo, titanio biossido (E171),
giallo tramonto (E110), trigliceridi a catena media, lecitina.
Il veicolo dei farmaci è formato dal glicole propilenico in cui sono dispersi l’acido oleico ed il
Peg 35-olio di ricino, due sostanze ad azione tensioattiva allo scopo di migliorare la solubilità
dei due attivi.
FOLINA capsule molli
Attivi: Acido folico
Eccipienti all’interno della capsula: cera d’api; olio di soia, lecitina di soia in olio di soia.
Involucro molle: gelatina, glicerolo, sodio p-idrossibenzoato di etile, sodio p-idrossibenzoato
di propile, sorbitolo, titanio biossido (E 171), eritrosina (E127), ferro ossido nero (E172).
Il veicolo è costituito da sostanze lipofile ed un emulsionante lipofilo. Probabile consistenza
semisolida o liquido molto viscoso.
PRODUZIONE CAPSULE MOLLI
Metodo Scherer
Nel procedimento Scherer due serbatoi di gelatina
calda depositano su due tamburi rotanti un film di
gelatina che solidifica progressivamente. I due film
passano su degli oliatori e poi tra due stampi cilindrici
che hanno sulla superficie degli incavi di forma
corrispondente a metà di una capsula e ruotano in
senso opposto. Nel momento in cui le capsule si
formano un iniettore collegato con un dosatore le
riempie con il liquido prestabilito. Il preparato spinge
così la gelatina dentro gli alveoli; la capsula viene
quindi saldata e poi tagliata. Le capsule vengono
successivamente sgrassate ed essiccate in corrente
d'aria calda.
Nel procedimento Scherer possono essere
preparate capsule con le forme e dimensione più
svariate
Metodo alla goccia
Il procedimento alla goccia sfrutta la tensione interfacciale tra due liquidi immiscibili che
per densità quasi uguali dà alla fase interna forma sferica. L’apparecchio è costituito da
due iniettori concentrici che vanno a finire in un contenitore contenente olio di paraffina.
Per l’iniettore esterno passa la gelatina calda per quello interno il liquido da incapsulare. Il
liquido che scende, penetrato nella paraffina liquida mantenuta a 5°C, assume forma di
gocce rotonde il cui involucro solidifica depositandosi sul fondo del recipiente.
CAPSULE A RILASCIO MODIFICATO
Capsule dure o molli a rilascio controllato sono in genere ottenuto incapsulando materiale
che è già a rilascio modificato, come granuli rivestiti, sistemi micro e nanoparticellari,
sistemi gelificati o gelificanti in situ.
VASEXTEN ® 10 MG capsule rigide a rilascio modificato
Attivi: barnidipina cloridrato (Trattamento ipertensione)
Eccipienti all’interno della capsula: carbossimetiletilcellulosa, polisorbato 80,
saccarosio, etilcellulosa, talco.
Involucro molle: biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172) e gelatina.
Dalla composizione non è possibile individuare la tipologia del contenuto, tuttavia, la
presenza dell’etilcellulosa ci suggerisce la possibilità che il contenuto sia a rilascio
controllato (ed in particolare prolungato).
L’etilcellulosa è in genere usata per rivestimenti a rilascio prolungato.
SAGGI DI CONTROLLO QUALITA’ SULLE CAPSULE
I Saggi di controllo qualità per le capsule sono descritti nella sezione 2.9 della FU Saggi e
procedimenti tecnologici.
• Uniformità di peso
Le capsule devono soddisfare il saggio per l’uniformità di massa delle forme farmaceutiche a
dose unica (Sezione 2.9.5 FU). Si pesano 20 unità e si calcola la media aritmetica; non più di
due unità possono avere una deviazione in % dal peso medio, superiore al ± 10% per capsule
di peso inferiore a 300 mg e al ± 7,5% per capsule di peso superiore a 300 mg, fermo
restando che nessuna capsula può avere una deviazione dal peso medio, superiore al doppio di
tali percentuali. Viene eseguito solo se ci sono attivi per cui non è richiesto il saggio
dell’uniformità di contenuto.
• Uniformità di contenuto
Le capsule devono soddisfare il saggio per l’uniformità di contenuto delle forme farmaceutiche
a dose unica (Sezione 2.9.6 FU).
La Farmacopea impone tale saggio nel caso in cui la quantità di principio attivo prodose sia
inferiore a 2 mg o al 2% del peso dell'unità farmaceutica. Per l'esecuzione pratica del saggio si
prelevano 10 unità e si titola il principio attivo in ciascuna di esse. Si calcolano il titolo medio
ed i limiti compresi tra ± il 15% e ± il 25% del titolo medio. Se il titolo di tutte e dieci le
unità è compreso tra ± il 15% il risultato è positivo; se 2 o più unità superano il 15% il risultato
è negativo. Se il titolo di una sola unità è compreso tra il 15% ed il 25%, si ripete il saggio su
altre 20 unità: tutte dovranno possedere un titolo compreso entro il ± 15% del valore medio.
•Dissoluzione
Può essere effettuato se richiesto.
Per le forme a rilascio convenzionale valgono i limiti riportati in tabella.
La grandezza Q e' la quantita' specificata di
sostanza attiva disciolta, espressa come
percentuale del contenuto indicato in
etichetta;
Per le forme a rilascio controllato esiste una tabella analoga. In questo caso il saggio è
obbligatorio.
• Disaggregazione
E’ richiesto per le capsule a rialascio convenzionale per le quali non è richiesto il saggio di
dissoluzione.
Si esegue il saggio disaggregazione delle compresse e delle capsule (2.9.1 FU). Vengono
testate 6 capsule, utilizzando l’appropriato apparecchio per la disgregazione (identico a
quelle usato per le compresse) ed come liquido di immersione, il mezzo specificato,
mantenuto a 37 ± 2 °C. Il saggio è soddisfatto se tutte e 6 le capsule sono disaggregate (in
questo caso si può dire disciolte o aperte, tale che il contenuto sia disperso nel liquido) in
meno di 30 minuti. Se una o due unita' non sono disaggregate, ripetere il saggio su ulteriori
dodici unita' . I requisiti del saggio sono soddisfatti se almeno sedici delle diciotto unita'
sottoposte al saggio sono disaggregate.

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