Les immunosuppresseurs (Diapos)

1
Introduction
2
La réponse immunitaire chez l’homme est composée
de deux mécanismes majeurs : L’immunité à
médiation cellulaire dans laquelle les lymphocytes T
jouent un rôle central et l’immunité humorale qui
représente l'immunité liée aux lymphocytes B et à la
production d'anticorps.
LES
IMMUNOSUPPRESSEURS
!
!
Dr Myriam RAZGALLAH KHROUF
A-H-U-pharmacologie, CNGMO
Introduction
3
Introduction
4
Parmi les lymphocytes T (LT) on distingue deux soustypes : les LT CD4+ auxiliaires ou T helper (TH) et
les LT CD8+ ou cytotoxique.
Les LTH (LT CD4+) ont, comme leur nom l’indique, une
fonction d’aide envers les autres cellules actrices de
la réponse immunitaire. Ils permettent le
développement et l’amplification des réponses
immunitaires humorales et cellulaires et modulent
l’activité des phagocytes par la production de
cytokines.
Les LT CD8+, cytotoxique, sont impliqués dans
l’élimination des cellules infectées ou transformées. Introduction
5
Introduction
6
En effet, les LT expriment à leur surface un récepteur
appelé TCR (T Cell Receptor).
La liaison spécifique du RCP de la cellule T au
complexe peptide-CMH de classe II induit la
prolifération de la cellule CD4+ et la libération de
cytokines.
Cette réponse des cellules T-CD4 avec production de
lymphokines est indispensable au développement
des deux autres composants de la réponse
immunitaire : les cellules T cytotoxiques et la réponse
anticorps.
!
C’est grâce à ce récepteur que les LT peuvent
détecter la présence de leur antigène complexé à
une molécule de CMH (Complexe majeur
d’histocompatibilité, ou HLA) du soi à la surface
d’une cellule présentatrice d’antigène (CPA)
Introduction
7
Introduction
8
La reconnaissance et la liaison du RCP des cellules TCD8 au complexe peptide-CMH de classe I, de
concert avec les lymphokines des cellules T-CD4
auxiliaires, conduit à la formation de cellules T
cytotoxiques capable de lyser spécifiquement des
cellules cibles exprimant le peptide-CMH spécifique
à leur surface.
La réponse humorale quant à elle est médiée par les
lymphocytes B et leurs RCP cellulaires de surface
(immunoglobuline membranaires) qui sont capable
de reconnaitre les épitopes présents à la surface de
molécules protéiques intactes.
Le développement d’une réponse anticorps requiert
l’activation des cellules T-CD4 auxiliaires et
l’interaction de ces cellules et de leurs lymphokines
avec les cellules B, dont l’immunoglobuline de
surface a lié l’antigène protéique
Introduction
9
Introduction
10
Une fois cette coopération cellulaire se met en place,
les cellules B prolifèrent, se différencient en
plasmocytes et secrètent des molécules d’anticorps
capable de se fixer aux épitopes de surface des
molécules de protéines.
Le développement d’une réponse immunitaire
primaire demande 8 à 14 jours.
Une partie de cette réponse concerne la formation
de cellules « mémoires » T et B
Elles constituent un système à long terme, capable
d’une réponse rapide lors d’un contact ultérieur avec
l’antigène (réponse anamnestique ou secondaire)
par le développement d’une réponse cellulaire T et
anticorps en 1 à 3 jours après l’exposition à
l’antigène, pour une neutralisation ou destruction
rapide de celui-ci.
Introduction
11
12
Schématiquement, les étapes du développement
d’une réponse immunitaires sont :
1-La reconnaissance spécifique de l’antigène
étranger.
2-L’activation des cellules immunitaires CD4
auxiliaires et la synthèse des cytokines (interleukines,
interférons).
3-La prolifération et la différenciation
lymphocytaire.
Introduction
13
Introduction
14
Ainsi, l’immunosuppression peut être obtenue en
bloquant ces différents niveaux de réponses :
- La présentation de l’antigène, l’activation
lymphocytaire, la prolifération lymphocytaire, la
migration lymphocytaire et elle peut être obtenue
aussi par une déplétion lymphocytaire
Introduction
15
Introduction
16
En pratique la majorité des immunosuppresseurs
actuellement utilisés bloquent la prolifération
lymphocytaire en inhibant les signaux de
reconnaissance et d’activation et/ou la synthèse
d’acides nucléiques
Premier Signal (Signal 1): L'activation des
lymphocytes T CD4, déclenchée par la stimulation
du récepteur T (TCR), aboutissant à la synthèse de
cytokines, en particulier d'interleukine-2 (IL2).
Introduction
17
Introduction
18
En effet, la stimulation du TCR entraîne des
phosphorylations intracellulaires conduisant à l'activation
de la calcineurine.
La calcineurine activée permet la déphosphorylation d'un
facteur de transcription cytoplasmique: le NFAT (nuclear
factor of activated T cells).
NFAT déphosphorylé peut alors, en association à la
calcineurine, migrer du cytoplasme vers le noyau et se
fixer sur des séquences régulatrices de gènes de
cytokines et induire la synthèse de cytokines comme
l'IL-2.
Introduction
19
Introduction
20
Les molécules qui bloquent ce premier signal
précoce, sont des inhibiteurs de la calcineurine, ils
bloquent la transcription de cytokines (ciclosporine et
tacrolimus) et bloquent le passage de G0 en G1 du
cycle cellulaire,
Second Signal (Signal 2): En réalité, l'induction de la
transcription du gène de l'IL-2 nécessite, en plus de
NFAT, l'action coordonnée de plusieurs facteurs de
transcription tels que NF-kB, AP-1, et OCT-1.
L'activation nucléaire de ces facteurs dépend en grande
partie d'un autre signal d'activation du lymphocyte T.
Les molécules qui inhibent ce deuxième signal sont des
inhibiteurs de la co-stimulation (corticoïdes et certains
anticorps monoclonaux). En l’absence de ce second
signal, le lymphocyte T devient anergique.
Introduction
21
Introduction
22
Troisième signal (Signal 3) : Les cytokines
synthétisées, en particulier l'IL-2, sous l'action
conjointe de ces deux signaux, se fixent sur leur
récepteur de haute affinité et transmettent un
troisième signal de progression du cycle cellulaire de
phase G1 en phase S. Le récepteur de l'IL-2 est
composé de 3 chaînes α (CD25), β et γ.
Introduction
23
Introduction
24
Ce troisième signal implique l'activation de la
protéine mTor (mammalian Target of rapamycine)
qui contrôle la progression du cycle cellulaire. Les
molécules qui inhibent ce troisième signal sont des
inhibiteurs de l'action des cytokines (sirolimus,
certains anticorps monoclonaux).
Introduction
25
Introduction
26
Quatrième signal (Signal 4) : La progression dans
le cycle conduit à la division cellulaire et à la
prolifération clonale des lymphocytes T. La mitose
nécessite une duplication et une synthèse d'acides
nucléiques à partir de bases puriques et
pyrimidiques. Les molécules qui inhibent cette
synthèse d'acides nucléiques sont des
antiprolifératifs ( Azathioprine, MMF) et constituent
le quatrième niveau d'action des
immunosuppresseurs.
Introduction
27
Introduction
28
Il existe deux limitations importantes à l’utilisation
des immunosuppresseurs :
La première est un risque accru d’infection de tous
types, incluant des bactéries, virus et champignons,
mais aussi diverses infections opportunistes
inhabituelles.
Correspondance déficit immunitaire et risque
infectieux :déficits en cellules phagocytaires
(tuberculose, aspergillose), déficits en lymphocytes T
(infections opportunistes, infections virales (EBV,
CMV), champignons, interférence avec la réponse
immunitaire humorale,• déficits en lymphocytes B
(germes pyogènes, infections bactériennes)
Introduction
Introduction
29
30
Les médicaments immunosuppresseurs utilisés en
Transplantation :
Les différents immunosuppresseurs utilisés en pratique
clinique en transplantation peuvent être répartis en 4
classes majeures :
Les Glucocorticoïdes Les inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine et
tacrolimus)
Les médicaments antiprolifératifs/ anti-métabolique
Les préparations d’anticorps
La seconde limitation importante est l’augmentation
du risque de survenue de lymphomes et de
pathologies maligne apparentées qui ont été
identifiés dans le cadre de la transplantation, et
dont certaines au moins sont en relation avec une
diminution de la réponse immunitaire à l’infection
par le virus Epstein Barr (mononucléose infectieuse,
lymphome de Burkitt, carcinome naso-pharyngé,
maladie de Hodgkin…) en plus d’autre mécanisme
qui restent encore à élucider.
Glucocorticoïdes
Inhibiteurs de la
31
calcineurine
Les médicaments
antiproliferatifs/
antimétabolique
Médicaments
Site d’action
Effet
Prednisone (cortancy®) et
Methylprednisone (Solumedrol®)
Cyclosporine (Neoral®, Sandimum®)),
liaison à la Cyclophilline
Tacrolimus
(Prograf ®) liaison à la FKBP
Transcription du
Génome
Interaction avec le RCP au GR
Régulation de l’expression de certains gènes Sirolimus (Rapamune®), Everolimus
(Afinitor®)
liaison à la FKBP
Inhibiteur de la
mTOR
Azathioprine
(Imurel ®), 6-Mercaptopurine
(Purinethol ®) : Analogue des purines
Mycophenolate mofetil (Cellcept®),
acide mycophenolique (Myfortic®)
Methotexate (MTX®)
Cyclophosphamide (Endoxan®)
Les préparations
d’Anticorps
Anticorps polyclonaux ATGAM®,
Thymoglobulin
Anticorps monoclonaux
Muromonab, Ac anti-IL2
Basiliximab = Simulect®,
Daclizumab = Zenepax® Inhibiteur de la
Calcineurine
ADN ou ARN
Ionisine
monophosphate
deshydrogenase
Il inhibe la
dihydrofolate
reductase
ADN ou ARN
Plan
!
Inhibition d’une enzyme nécessaire à la
synthèse d’une interleukine IL2 indispensable à
l’activation des LT T
Arrêt de la progression du cycle cellulaire et
blocage de la prolifération
!
Inhibiteurs de la synthèse des purines
Inhibiteurs de la synthèse des purines
Inhibiteurs de la synthèse des purines et des
pyrimidines
alkyle l’ADN, particulièrement dans les cellules
en prolifération
Lymphocytes
Lyses des lymphocytes
Cible spécifique :
CD3 ou RCP à IL2
Blocage de l’activation des lymphocytes
32
!
!
Structure chimique
Mécanisme d’action
Pharmacocinétique et interaction
médicamenteuse
Effets indésirable et pharmacovigilance
33
34
Les
Glucocorticoïdes : Les glucocorticoïdes sont utilisés seuls ou associés à
d’autre immunosuppresseurs pour la prévention du
rejet de la Greffe et pour le traitement des
maladies auto-immunes.
1-Les Glucocorticoïdes : Mécanisme d’action : 35
Mécanisme Génomique :
36
!
La plupart des effets pharmacologiques des GC ne
sont pas immédiats, il faut un délai pour que les
effets se manifestent. Ceci est du à leur mécanisme
génomique (modification de l’expression d’un gène,
avec régulation positives ou négative). Néanmoins,
certaines actions immédiates par l’intermédiaire de
RCP membranaires ont été aussi observées.
Les corticoïdes interagissent avec des récepteurs spécifiques dans les tissus
cibles pour réguler l'expression du gène nécessaire à la modification de
la synthèse de certaines protéines spécifique.
Pénétration des corticoïdes dans la cellule par diffusion passive
Au niveau du cytoplasme : Interaction avec le RCP au Glucocorticoïdes
(GR)
Modification de sa conformation : passage de la forme inactivée
(stabilisée par d’autres protéines (Heat-shok proteines and
immunophilline) à la forme activée
Translocation nucléaire du complexe GC-RCP
Interaction de ce complexe GC-RCP avec l’ADN au niveau du site GRE
(éléments de réponse aux corticoïdes)
Régulation de la Transcription des gènes (ADN➔ ARNm)
1-Les Glucocorticoïdes : 37
1-Les Glucocorticoïdes : 38
➔Augmentation de l’expression du gène codant pour
les lipocortines : augmentation de la synthèse des
lipocortines (inhibiteur de la phospholipase A2 ) :
effets anti-inflammatoire
➔Diminution de l’expression du gène codant pour la
COX2, collagenase et la stromelysine (enzymes
impliquées dans la destruction des articulations) : Effets
anti-inflammatoires
1-Les Glucocorticoïdes : 1-Les Glucocorticoïdes : 39
40
➔ Diminution de l’expression du gène codant pour
plusieurs cytokines : Diminution de la synthèse des
cytokines, inhibition de la prolifération des cellules T,
effet lymphopéniant périphérique rapide et transitoire
en particulier à forte doses : effets
immunosuppresseurs
Les corticoïdes sont aussi utilisés pour maitriser les
réactions allergiques qui peuvent survenir lors de
l’utilisation de certains médicaments tels que : les
globulines anti-lymphocytaires ou les anticorps
monoclonaux.
41
42
Les Inhibiteurs de la
calcineurines : Ciclosporine (Neoral®,
Sandimum®) et Tacrolimus (Prograf®)
Bien qu’ils ne partagent pas d’analogies de
structures chimiques et qu’ils réagissent avec des
cibles biochimiques différentes, ces deux
médicaments la ciclosporine et le tacrolimus
produisent des effets identique sur la transduction du
signal dans les lymphocytes T, conduisant à l’effet
immunosuppresseur désiré.
Mécanisme d’action
Structures chimique de la ciclosporine 43
44
La ciclosporine (Neoral®), Sandimum®) :
La ciclosporine inhibe très sélectivement les
lymphocytes T en supprimant la réponse cellulaire
précoce aux stimuli antigéniques et régulateurs.
La ciclosporine appartient à une famille de polypeptides cyclique dérivés du
champignon Tolypocladium inflatum Gams. Elle est formée de 11 résidus aminoacides
disposés selon une structure cyclique.
Le tacrolimus est un antibiotique extrait de la fermentation d’un bouillon du
microorganisme du sol, streptomyces tsukubaensis.
La ciclosporine est lipophile et très hydrophobe. Elle doit donc être solubilisée pour une
utilisation thérapeutique.
Mécanisme d’action
45
Mécanisme d’action
46
L’effet immunosuppresseur apparait après la
formation d’un complexe obtenu par la liaison de la
ciclosporine à une protéine fixatrice cytosolique, la
cyclophiline.
Ce complexe se lie ensuite à la calcineurine inhibant
ainsi l’activité phosphatase de cette dernière.
La déphosphorylation est indispensable pour le
passage des protéines cytosolique de régulation
dans le noyau.
Ainsi l’inhibition de l’activité de la calcineurine
conduira à la suppression d’une cascade
d’évènement qu’elle stimule tels que :
Inhibition de la transcription de nombreux gènes des
cellules T qui codent pour la synthese de cytokines
spécifique, particulièrement pour l’interleukine -2
Mécanisme d’action
47
48
Le Tacrolimus (Prograf®)
Le tacrolimus inhibe l’activation des cellules T en se
fixant à une protéine fixatrice cytosolique, la FKBP
(FK binding protein). Le complexe tacrolimus-FKBP
se lie de façon stable à la calcineurine et inhibe
l’activité phosphatase de cette dernière, ce qui
bloque les événements indispensable à l’expression
précoce des gènes qui codes pour les lymphokines.
Le tacrolimus est plus puissant que la ciclosporine.
49
50
Les médicaments antiprolifératifs / antimétabolique :
Sirolimus (Rapamune®), Everolimus (Afinitor®),
6-Mercaptopurine (Purinethol®), Azathioprine
(Imurel ®),
Mycophenolate Mofetil (Cellcept®), acide
mycophenolique (Myfortic®)
methotrexate (MTX®),
Cyclophosphamide (Endoxan®).
!
Plusieurs médicaments cytotoxiques sont utilisés en
cancérologie ont montré un effet immunosupresseur.
Sirolimus (Rapamune®), Everolimus
(Afinitor®),
51
Mécanisme d’action 52
Structures chimique du sirolimus
Le Sirolimus, appelé également Rapamycine (Rapamune ®) est une lactone
macrocyclique produite à partir d'une bactérie filamenteuse Streptomyces
hygroscopicus
L’Everolimus, (40-O-[2-Hydroxyl] Ethyl-Rapamycin) est un analogue chimique et
clinique du sirolimus.
Sirolimus inhibe l’activation et la prolifération des
lymphocytes T induite par l’IL2.
L’effet immunosuppresseur du Sirolimus apparait
après la formation d’un complexe obtenu par la
liaison du Sirolimus à une protéine fixatrice
cytosolique, la FKBP (FK binding protein).
53
54
Ce complexe inhibe une protéine kinase la mTOR
(enzyme clef dans la progression du cycle cellulaire).
L’inhibition de la mTOR bloque la progression du
cycle cellulaire de la phase G1 à la phase S.
Azathioprine (Imurel®), 6-Mercaptopurine (Purinethol®),
55
Mécanisme d’action 56
Une fois absorbé, l’AZA est totalement et
rapidement transformé en 6-MP.
La 6-MP sera ensuite métabolisée selon trois voies
enzymatiques compétitives, deux voies
d’élimination et une voie produisant les
métabolites actifs.
L’azathioprine est un antimétabolite purique. C’est le
promédicament de la 6-mercaptopurine (Purinethol®). Il
contient un groupement imidazole attaché à un soufre en
position 6 du cycle purique.
Mécanisme d’action 57
Mécanisme d’action 58
La première voie fait intervenir la XO, conduisant à
l’acide thiourique, métabolite inactif excrété dans
les urines ;
La seconde voie d’élimination, sous la dépendance
de la TPMT, permet la conversion de la 6-MP en 6MMP, un métabolite inactif, en utilisant la SAM (Sadénosyl L-méthionine ) comme donneur de
méthyle;
Mécanisme d’action 59
Mécanisme d’action 60
La troisième voie est la voie des métabolites actifs.
Elle passe initialement par l’hypoxanthine guanine
phosphoribosyltransférase (HGPRT), conduit, après
plusieurs transformations enzymatiques, notamment
grâce à des kinases successives, à la formation de
dérivés mono-di-tri-phosphorylés, les 6thioguanine nucléotides (6-TGN), métabolites
actifs, incorporés à l’ADN ou à l’ARN ;
La 6-thioinosine monophosphate (6-TIMP) est
également un substrat de la TPMT qui la transforme
en 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MeTIMP),
elle-même convertie via des kinases en dérivés
mono- di- puis tri-phosphorylés, les 6méthylmercaptopurine ribonucléotides 6-MMP(R). Ce
sont de puissants inhibiteurs de la synthèse des
purines.
Mécanisme d’action 61
Mécanisme d’action 62
➔Inhibition de la biosynthèse des nucléotides normaux
entrant dans la constitution des acides nucléiques et
empêche ainsi la prolifération de cellules participant à
la détermination et à l'amplification de la réponse
immune.
!
Lorsque la TPMT (enzyme cytosolique au niveau du foie et
des reins, connu pour son important polymorphisme
génétiques) est peu ou pas active, en raison d'une mutation
du gène, une plus grande quantité de 6-TGN est formée
et le patient est exposé à un risque accru de toxicité.
➔ Accumulation des 6-TGN ➔ Toxicité hématologique
L'effet immunosuppresseur de l'azathioprine peut
n'apparaître qu'après plusieurs mois de traitement.
Mécanisme d’action 63
64
Lorsque au contraire, nous avons une importante
activité de la TPMT, en raison d'une mutation du
gène, une plus grande quantité de 6-MMP sera
formé et le patient est exposé à un risque accru de
toxicité.
!
!
Lorsque l’activité de la TPMT est élevée ➔
Accumulation des 6-MMP(R)➔Toxicité hépatique
Le dosage de 6-TGN intraérythrocytaire peut aider
au suivi thérapeutique, en particulier pour expliquer
une mauvaise tolérance inhabituelle ou une toxicité
sévère, pour dépister un déficit en TPMT ou pour
résoudre un problème de compliance du traitement
Mercaptopurine (Purinethol®) 65
66
Mécanisme d’action
!
La mercaptopurine est une prodogue inactive.
Pour avoir un effet immunosupresseur ou cytotoxique,
elle doit être transformée dans la cellule, par voie
enzymatique, en des métabolites actifs, les
nucléotides thioguanidiques ou 6-TGN, ou bien en 6MMP via la transformation par la thiopurine
méthyltransférase (TPMT).
Mycophenolate Mofetil et Acide
mycophenolique
67
68
Mycophenolate Mofetil
(Cellcept®)et Acide
mycophenolique
(Myfortic®)
Structure chimique du Mycophenolate Mofetil:
Le mycophenolate mofetil est le 2-morpholinoéthyl ester de l’acide
mycophenolique
L’acide mycophénolique peut aussi être obtenu par fermentation de plusieurs
espèces de Pénicillium
Mécanisme d’action 69
Mécanisme d’action
70
L’acide mycophenolique (MPA), métabolite actif du
mycophenolate mofétil, est un inhibiteur puissant de
l’inosine monophosphate déshydrogénase, enzyme
indispensable à la synthèse de novo des purines.
L’effet fonctionnellement sélectif du MPA sur le
système immunitaire vient de la dépendance des
cellules T et B pour la voie de synthèse de novo par
rapport à la voie alterne de biosynthèse purique qui
passe par l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyl
transférase.
Mécanisme d’action
71
Mécanisme d’action
72
Les lymphocytes, qui ne peuvent pas ou peu disposer
de voie alterne de synthèse purique, sont plus affectés
que les autres cellules de la moelle osseuse et que les
cellules parenchymateuses qui l’utilisent plus
facilement ➔ le MPA a un effet cytostatique plus
marqué sur les lymphocytes que sur les autres cellules
Méthotrexate (MTX®)
73
74
Autres médicaments
antiprolifératifs et cytotoxiques :
Mécanisme d’action :
Dans la cellule, le méthotrexate se lie rapidement à
son enzyme cible, la DHFR (enzyme nécessaire à la
réduction du folate en tetrahydrofolate) ainsi que
d’autres enzymes folates dépendantes
!
Methotrexate
Cyclophosphamide
Méthotrexate (MTX®)
75
Méthotrexate (MTX®)
76
Mécanisme d’action :
L’inhibition de la DHFR ➔ carence intracellulaire en
co-facteurs tetrahydrofolique nécessaires à la
synthèse de purines et du thymydate
Le Methotrexte après métabolisation intracellulaire,
agit parallèlement sous forme de dérivés
polyglutamates actifs.
Mécanisme d’action :
L’inactivation de cette enzyme, inhibe la réduction de
l’acide dihydrofolique (DHF) en acide
tetrahydrofolique (THF).
!
➔Accumulation importante d’un substrat inhibiteur
toxique le FH2 polyglutamate.
Méthotrexate (MTX®)
77
Cyclophosphamide (Endoxan ®) :
78
Mécanisme d’action :
Le cyclophosphamide appartient à la sous classe des
moutardes à l’azote des composés Alkylants.
Le mécanisme d’action immunosuppresseur du
cyclophosphamide est identique a son mécanisme
anticancéreux. Le cyclophosphamide alkyle l’ADN,
particulièrement dans les cellules en prolifération, il
interfère donc avec la synthèse et la fonction de
l’ADN
79
80
4-Les anticorps
monoclonaux et
polyclonaux
Il existe actuellement sur le marché plusieurs
préparation d’anticorps ayant un effet
immunosuppresseurs et sont utilisés pour le traitement
et la prévention du rejet.
!
Ces anticorps exercent leur effet contre des cibles
présentes au niveau de la surface des lymphocytes.
Les anticorps polyclonaux
81
82
Il existe trois préparations anti-lymphocytaire T
humains d’origine animale, l’une est obtenue à partir
de sérum de cheval ( Lymphoglobuline ®) et les
deux autres sont à base de sérum de lapin
(Thymoglobuline ®, Globulines antilymphocytaires).
Les globulines antilymphocytes ou antithymocytes ont
été préparées contre les lymphocytes ou les
thymocytes par injection répétées de cellules
humaines à des receveurs non humains (par exemple
des chevaux)
!
Ils provoquent ainsi une déplétion de lymphocytes T
humains rapide et massive. L’immunisation vis à vis
des Ig d’origine animale est observée chez environ
40 % de patients.
Les globulines antithymocytes, Thymoglobulin ATGAM®: 83
84
la globuline antithymocyte est une immunoglobuline
purifiée préparée commercialement à partir de sérum
de cheval, de lapin, de mouton ou de chèvre après
immunisation des animaux par des lymphocytes
thymique humains.
C’est un immunosuppresseur sélectif agissant sur les
lymphocytes T. La déplétion lymphocytaire constitue
probablement le principal mécanisme de
l'immunosuppression
La globuline anti-thymocyte se fixe à la surface des
lymphocytes T circulants (CD2, CD3, CD4, CD8, CD
25…), ce qui provoque une lymphopénie et une
disparition des réponses immunologique Tdépendantes
Muromonab-CD3 85
86
Les anticorps monoclonaux
Mécanisme d’action : La glycoprotéine CD3 des lymphocytes T est en
contact immédiat avec le complexe de
reconnaissance de l’antigène.
Quand Muronab-CD3 se fixe à la glycoprotéine
CD3, l’antigène ne peut pas se fixer sur le complexe
de reconnaissance ➔ inhibition de la réponse
immunitaire T-dépendante. Cet effet est rapide
puisque la totalité des lymphocytes disparait du
sang en quelques minutes.
!
Les anticorps monoclonaux produisent des réponses
immunosuppressive mieux ciblée et prévisible que
celle dues aux anticorps polyclonaux.
Anticorps anti-IL2 Basiliximab = Simulect®,- Daclizumab = Zenepax®
87
88
Mécanisme d’action :
!
Ce sont des anticorps monoclonaux chimériques
dirigés contre l’une des chaînes du récepteur de
l’interleukine 2 (=IL2) présent dans les lymphocytes
activés.
Ils empêchent la fixation de l’IL2 à son récepteur et
bloquent ainsi l’action de l’IL2
!
Pharmacocinétique des
Immunosuppresseurs
Pharmacocinétique des
immunosuppresseurs
89
90
!
!
!
Pharmacocinétique des
Inhibiteurs de la
calcineurines
Ciclosporine (Neoral®, Sandimum ®)
Tacrolimus (Prograf®)
Caractéristiques pharmacocinétiques de la ciclosporine
91
92
!
!
Ciclosporine (Neoral®, Sandimum ®)
Absorption
(molécule
très
lipophile)
Paramètres
pharmacoc
inétiques
de la Distribution
ciclosporin
e
La nouvelle formulation de la ciclosporine a été mise au
point pour améliorer l’absorption digestive.
La biodisponibilité de la forme microémulsion (soluté
buvable ou capsule) est supérieure à celle obtenue avec la
formulation initiale avec une variabilité inter et intra patient
moindre, La biodisponibilité est de l’ordre de 50 %.
L’ingestion d’un repas gras retarde significativement
l’absorption de l’ancienne formulation mais pas la nouvelle.
La ciclosporine se distribue largement dans l’organisme Vd
13 l/kg. Dans le sang total la ciclosporine est répartie à
50% environ au niveau des érythrocytes, Dans le plasma,
90 % environ de la ciclosporine sont liés aux protéines.
Métabolisme La ciclosporine est largement transformée par le foie,
et élimination essentiellement par le CYT P450 3A. Plus de 30
métabolites ont été identifiés avec des différences interindividuelles importantes, T ½ vie est d’environ 6h
La ciclosporine est éliminée par les fèces à partir de la bile
(6% au niveau des urines)
D’ordre
L'utilisation conjointe de médicaments nephrotoxiques (aciclovir,
pharmacodyn vancomycine, aminosides, AmB…) augmente le risque de toxicité
amique
rénale de la ciclosporine. Si une telle association est nécessaire, il faut
renforcer la surveillance biologique rénale.
Hyperkaliemiants surtout en cas IR : L'association avec les sels de K,
les diurétiques hyperkaliémiants, les IEC, les antagonistes de
l'angiotensine II, les AINS, les héparines : majore le risque
d'hyperkaliémie
93
94
Rq : Sandimmum® et Néoral® ne sont pas
bioéquivalent, d’où la nécessité d’une adaptation
posologique et d’un suivi thérapeutique, en cas de
substitution
Inducteurs
Millepertuis, carbamazepine, phénobarbital, phénytoine, rifampicine :
enzymatique diminution des concentrations plasmatiques de ciclosporine, en raison
de son effet inducteur enzymatique, avec risque de baisse
Interactions
d'efficacité, voire d'annulation de l'effet, pouvant entraîner un risque
médicament
de rejet.
euses
de la
Inhibiteurs
Fluconazole, voriconazole, eryhtromycine, jus de pamplemousse …
ciclosporine
enzymatique Augmentation des concentrations sanguines de ciclosporine (inhibition
du métabolisme hépatique de la ciclosporine).
Autres type
d’interaction
Rosuvastatine, simvastatine Risque majoré d'effets indésirables
(concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse par diminution
du métabolisme des statines
Des interactions possibles avec d’autres médicaments ayant une
forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple AINS,
anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être
prises en considération.
Vaccins vivants atténués : Risque de maladie généralisée
éventuellement mortelle.
95
96
!
!
Tacrolimus (Prograf®)
Le suivi
thérapeutique :
L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale
(aciclovir, vancomycine, aminosides, amphotericine B …) propre
augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est
D’ordre
pharmacodyn nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.
L'association avec les sels de K, les diurétiques hyperkaliémiants, les
amique
IEC, les antagonistes de l'angiotensine II, les AINS, les héparines :
majore le risque d'hyperkaliémie
Caractéristiques pharmacocinétiques du Tacrolimus
97
Le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus gastrointestinal. La biodisponibilité est environ de 25 %. Chez des sujets
sains.
Absorption L’absorption est max à jeun. Ils sont diminués en présence d'aliments,
l'effet étant plus prononcé après un repas riche en graisses et
moindre après un repas riche en hydrates de carbone.
La cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être
décrite par un modèle bicompartimental. Dans la circulation
Paramètr
systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes. Dans
es
Distribution le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux
pharmaco
protéines plasmatiques.
cinétiques
Le tacrolimus est largement distribué dans l'organisme. Le Vd est de
47,6 l en moyenne.
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie
(principalement par le cytochrome P450-3A4), Un métabolisme
gastro-intestinal par le CYP3A4 dans la paroi intestinale a
également été observé. Plusieurs métabolites ont été identifiés
Métabolisme La ½ vie est longue et variable, est d'environ 43 heures.
et élimination le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d'être éliminé
principalement par voie biliaire.
99
98
Millepertuis, carbamazepine, phénobarbital, phénytoine, rifampicine :
I n d u c t e u r s diminution des concentrations plasmatiques de ciclosporine, en raison de
enzymatiques son effet inducteur enzymatique, avec risque de baisse d'efficacité,
voire d'annulation de l'effet, pouvant entraîner un risque de rejet.
Interactions
Fluconazole, voriconazole, eryhtromycine, jus de pamplemousse, les
médicamen
teuses I n h i b i t e u r s inhibiteurs de la protéase du VIH Augmentation des concentrations
enzymatiques sanguines de ciclosporine et de la créatininémie (inhibition du
métabolisme hépatique de la ciclosporine).
Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ;
Des interactions possibles avec d’autres médicaments ayant une forte
affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple AINS,
anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être
Autres types prises en considération.
d’interactions Vaccins vivants atténués : Risque de maladie généralisée
éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà
immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
100
Les deux molécules se caractérisent par :
! Marge
thérapeutique étroite (efficacité/
néphrotoxicité)
! Variabilité interindividuelle de la cinétique
! Relations concentration-effet et concentrationtoxicité
! Interactions médicamenteuses
! Pas de mesure directe de l ’effet
! Méthodes de dosages sensibles et spécifiques
La Ciclosporine (Neoral®, Sandimum®) :
!
La concentration résiduelle : La valeur de la
concentration résiduelle de la ciclosporine, à
l’état d’équilibre, (les dosages étant effectués
par une méthode déterminant spécifiquement
la ciclosporine inchangée) dans une fourchette
comprise entre 100 et 300 ng/ml dans le sang
total.
101
102
Intérêts et limites du C0
Intérêts et limites du C2
!
!
! facile
pour le patient
! facile pour le personnel médical (flexible)
! peu cher
! N’est pas le meilleur index d’exposition
! faible prédicteur de rejet aigu ou de toxicité
! meilleure
corrélation C2 que C0 avec AUC (0.92 vs
0.40);
! facteur clinique et créatinine meilleurs pour C2,
! Objectif C2 : 300-600 ng/ml
! Biais dans l’estimation du C2 en fonction de l ’erreur
sur le temps de prélèvement
C0 conduit à des modifications de doses trop
fréquentes
Le tacrolimus :
103
104
AUC 0-12 h et AUC 0-4 h
!
! AUC0-4
représente 50 à 60% de l’AUC0-12
! différentes combinaisons de prélèvements
! Peu de validations prospectives
! Pb de mauvaise estimation, erreur individuelles de
prédiction peuvent atteindre 50%
! Strict respect des horaires de prélèvement
Forte corrélation entre l'AUC et les concentrations
résiduelles sur sang total à l'état d'équilibre.
Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur
sang total permet donc une bonne estimation de
l'exposition systémique.
Cible thérapeutique : conc° < 10 ng/ml corrélé avec
une bonne tolérance
Certaines études annoncent que C3, C4 et C6h mieux
corrélés à l ’AUC que le C0, et d’autres parlent de
l’AUC simplifié 0-4h
105
106
Rq : Aussi bien pour la ciclosporine que le
tacrolimus : les fourchettes des concentrations
plasmatiques varient en fonction du type de greffe
et de la période de prescription (délai entre la
greffe et le suivi thérapeutique).
!
!
Pharmacocinetiques des
médicaments antiprolifératifs /
antimétabolique :
Caractéristiques pharmacocinétiques du Sirolimus
107
108
Absorption
!
!
Pharmacocinetiques des
médicaments antiprolifératifs /
antimétabolique : Sirolimus
Paramètre
pharmaco
cinétiques
Distribution
Métabolis
me et
élimination
Après administration de la solution orale Rapamune, le sirolimus est
rapidement absorbé. La disponibilité générale du sirolimus est d’environ
20%
Effet des repas riches en graisse : diminution de 34 % de la Cmax de
sirolimus, une augmentation de 3,5 fois du délai d’atteinte de la
concentration maximale sans influence de l’efficacité du traitement. ➔LA
Rapamune doit toujours être prise de la même façon, soit avec des
aliments, soit sans aliments
Après l’administration de la solution orale Rapamune, le rapport moyen
concentration sanguine/concentration plasmatique du sirolimus s’est élevé à
36 %
Le sirolimus est métabolisé en grande partie par l’isoenzyme CYP3A4
dans la paroi intestinale et le foie, et est expulsé des entérocytes de
l’intestin grêle par la P-glycoprotéine, agissant comme une pompe
d’efflux.
Par conséquent, l’absorption du sirolimus et son élimination subséquente de
la circulation générale peuvent être influencées par les médicaments qui
influent sur ces protéines : (Inhibiteurs de la PGP : vérapamil)
Après l’administration d’une dose unique de sirolimus, on retrouve une
partie importante (91 %) de la dose dans les selles et une faible
proportion (2,2 %) dans l’urine, La T1/2 vie d’élimination terminale 62
heures
Caractéristiques pharmacocinétiques du Sirolimus
109
La prudence s’impose lorsque des médicaments ou substances
néphrotoxiques
surveillance attentive avec les inhibiteur de l’HMG-CoA réductase ou
D’ordre
un fibrate visant à détecter une élévation éventuelle des lipides.
pharmacodyn Association avec les inhibiteurs de la calcineurines : des cas de
amique
syndrome hémolytique et urémique, de purpura thrombocytopénique
thrombotique et de microangiopathie thrombotique provoqués
Interactions Inducteurs
médicamen enzymatiques
teuses
les inducteurs de la CYP3A4 et de la P-glycoprotéine peuvent diminuer
les concentrations de sirolimus
Les inhibiteurs de la CYP3A4 CYP3A4 (comme le kétoconazole, le
Inhibiteurs voriconazole, l’itraconazole, la télithromycine ou la clarithromycine) et
enzymatiques de la P-glycoprotéine peuvent accroître les concentrations de sirolimus
110
!
!
Pharmacocinetiques des
médicaments antiprolifératifs /
antimétabolique : Everolimus
Vaccins : Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse aux
vaccins. Par conséquent, durant le traitement par Rapamune, l’efficacité
Autres types des vaccins pourrait être réduite.
d’interactions Tout vaccin composé d’agents vivants doit être évité, notamment le BCG
et les vaccins antirubéoleux, antipoliomyélitique (à prise orale).
Caractéristiques pharmacocinétiques de l’Everolimus
Caractéristiques pharmacocinétiques de l’Everolimus
111
Paramètres
PK et
Interactions
médicamenteu
ses de
l’everolimus
après administration orale, les concentrations maximales de
l’évérolimus sont atteintes en 1 à 2 h après l’administration
Effet de la nourriture : la Cmax et l’AUC de l’évérolimus sont
réduites respectivement de 60 % et de 16 % lors de
Absorption l’administration des comprimés avec un repas riche en graisses
Le rapport sang-plasma de l’évérolimus est dépendant de la
concentration (de 17 % à 73 % sur l’intervalle de 5 à 5.000 ng/
Distribution ml). La liaison aux protéines plasmatique de 74 %. Vd est de 110
litres
L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la glycoprotéine-P.
Excrétion : après administration d’une dose unique de l’évérolimus,
la majorité (80 %) de la radioactivité a été retrouvée dans les
fécès, et seule une quantité minime (5 %) a été excrétée dans les
Métabolism urines.
La molécule mère n’a été détectée ni dans les urines ni dans les
e et
élimination fécès. La demi-vie d’élimination est de 28 ± 7 h.
Les inducteurs du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme de l’évérolimus et
en diminuer les concentrations sanguines (Carbamazépine, phénobarbital,
phénytoïne ; antiviraux anti-VIH : efavirenz, névirapine).
Inducteurs
Rifampicine : le traitement préalable de la Rifampicine suivies d’une dose
enzymatiqu unique d’Everolimus a augmenté la clairance de l’évérolimus approximativement
112 es du CYT
d’un facteur 3 et diminué respectivement la Cmax et l’AUC de l’évérolimus de
450 3A4
58 % et 63 %.
Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 et de la PgP peuvent augmenter les
concentrations sanguines de l’évérolimus (fluconazole ; érythromycine ; inhibiteurs calciques : vérapamil, nicardipine,
diltiazem ; antiprotéases : nelfinavir, indinavir, amprénavir).
Ciclosporine (inhibiteur du CYP3A4 et de la PgP) : la biodisponibilité de
Inhibiteurs
l’évérolimus est significativement augmentée par l’administration concomitante
enzymatiqu
es du CYT de ciclosporine. Au cours d’une étude à dose unique chez des volontaires sains,
450 3A4 la ciclosporine sous forme de microémulsion (Néoral) a entraîné une
augmentation de l’aire sous la courbe (AUC) de l’évérolimus de 168 % (46
%-365 %) et de sa Cmax de 82 % (25 %-158 %)
Autres types
d’interactions
Vaccination : les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse vaccinale;
L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée.
Caractéristiques pharmacocinétiques de l’Azathioprine (Imurel®), 6-Mercaptopurine
(Purinethol®),
L'azathioprine est rapidement absorbée après administration orale
L'azathioprine se dissocie rapidement in vivo en 6-MP et en un dérivé
114
Absorption méthylnitro-imidazole. La 6-MP traverse facilement les membranes cellulaires et est
convertie intracellulairement en thio-analogues de la purine.
113
!
Distribution
!
Pharmacocinetiques des
médicaments antiprolifératifs /
antimétabolique : l’Azathioprine
(Imurel®), 6-Mercaptopurine
(Purinethol®),
La 6-MP : Qu'elle soit ou non administrée directement ou dérivée in vivo de
l'azathioprine, est principalement éliminée sous forme de métabolite oxydé inactif
de l'acide thio-urique: l'acide 6-thiourique. Cette oxydation est provoquée par la
xanthine oxydase, enzyme inhibée par l'allopurinol.
La demi-vie plasmatique est de 3 à 5 heures, la demi-vie de la 6-MP, entre 38
et 114 minutes.
Jusqu'à 50 % de la dose est excrétée dans les urines durant les premières 24
heures suivant l'administration.
Métabolisme Seule une faible quantité d'azathioprine administrée est excrétée sous forme
et élimination inchangée, dans l'urine.
L'élimination est urinaire sous forme, principalement, d'acide thio-urique inactif.
Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, il peut être nécessaire de
réduire la posologie, probablement en raison de la diminution de l'élimination
des métabolites actifs de l'azathioprine.
Le métabolisme de l'azathioprine est également altéré chez les patients atteints
d'insuffisance hépatique. La conversion en forme active est diminuée et, en
particulier, la dégradation en métabolites éliminables est diminuée
L'allopurinol, exercent un effet inhibiteur sur le métabolisme de l'azathioprine en
bloquant une enzyme, la xanthine oxydase. En cas de co-administration
Allopurinol d'allopurinol, avec l'azathioprine, la dose de cette dernière doit être réduite au
quart de la dose originale
115
Si l'azathioprine est associée à d'autres immunosuppresseurs, comme la ciclosporine
Immunosupr et le tacrolimus, le risque accru d'immunosuppression excessive doit être pris en
resseurs considération.
Dérivés de
l'acide
aminosalicy
lique :
inhibiteurs
de
l'enzyme
TPMT
Une attention particulière est recommandée lors d'administration simultanée avec
des dérivés de l'acide aminosalicylique (l'olsalazine, la mésalazine, la
sulfasalazine, la sulphasalazine), qui sont des inhibiteurs de l'enzyme TPMT.
(effet myélotoxique plus élevé (accumulation 6-TGN).
Il est souhaitable d'établir le phénotype et le génotype du patient, quand cela est
possible et approprié, avant l'administration de l'azathioprine, à la recherche d'un
déficit possible en thiopurine méthyltransférase.
Succinylchol l'azathioprine potentialise le blocage neuromusculaire provoqué par la
ine
succinylcholine (curare)
Inhibition de l'effet anticoagulant de la warfarine a été rapportée quand elle est
administrée avec l'azathioprine (INR, une attention particulière lors de l’arrêt de
l’azathioprine)
L'administration concomitante de l'azathioprine avec la
triméthoprime,
Autre
sulfaméthoxazole, la cimétidine ou l'indométacine augmente le risque d'aplasie
médullaire
L'azathioprine se distribue rapidement dans tout le corps.
Suivi thérapeutique
116
Les déterminations des concentrations
plasmatiques d'azathioprine ou de 6-MP n'ont
aucune valeur pronostique en ce qui concerne
l'efficacité ou la toxicité de ces composés
117
!
!
Pharmacocinétiques des
médicaments antiprolifératifs /
antimétabolique : Mycophenolate
Mofetil (Cellcept®) et Acide
mycophenolique (Myfortic®)
Caractéristiques pharmacocinétiques du Mycophenolate Mofetil (Cellcept®) et Acide
mycophenolique (Myfortic®)
Après administration orale, l’absorption du mycophénolate sodique est quasiment
complète. La biodisponibilité est de 94%, le MMF est une prodrogue du MPA.
Le temps d'obtention de la concentration maximale de MPA est d'environ 1,5-2
118
Absorption heures.
l'administration de Myfortic avec un repas riche en graisses n'a pas eu d'effet sur
l'AUC du MPA : le paramètre PK le plus pertinent pour la relation avec l'efficacité.
Le volume de distribution à l'état d'équilibre du MPA est de 50 litres. L'acide
mycophénolique et le glucuronide de l'acide mycophénolique sont tous deux fortement
Distribution liés aux protéines plasmatiques (90%). La concentration de MPA libre peut
augmenter en cas de diminution des sites de fixation protéique (urémie, insuffisance
hépatique, hypoalbuminémie, utilisation de médts à forte fixation)➔ un risque accru
d'effets
liés au métabolisé
MPA.
Le
MPA indésirables
est principalement
par la glucuronyl transférase en glucuronide
phénolique du MPA, le glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG)
La majeure partie du MPA est excrétée par voie urinaire sous forme de MPAG.
Cycle enterohepatique : Le MPAG excrété dans la bile peut être déconjugué par la
flore intestinale. Le MPA qui résulte de cette déconjugaison peut ensuite être
réabsorbé. Environ 6 à 8 heures après l'administration de Myfortic, un second pic de
Métabolism concentration du MPA peut être observé.
La demi-vie du MPA est d’environ 12 heures et sa clairance de 8,6 l/h
e et
élimination La pharmacocinétique du MPA est apparue inchangée sur l'intervalle de fonction
rénale allant d'une fonction normale à une fonction nulle
Une hépatopathie consistant en une atteinte prédominante de la fonction biliaire, par
exemple une cirrhose biliaire primitive, peut avoir un effet différent
Caractéristiques pharmacocinétiques du Mycophenolate Mofetil (Cellcept®) et Acide
mycophenolique (Myfortic®)
119
+ Aciclovir et ganciclovir : augmentation des concentrations plasmatiques du
glucuronide de l'acide mycophénolique (MPAG) et d’aciclovir/ganciclovir, résultant
vraisemblablement d’une compétition au niveau de la sécrétion tubulaire rénale
!
Antiacides avec hydroxyde de magnésium et hydroxyde d'aluminium : Lors de
l’administration simultanée de Myfortic et d’antiacide contenant de l'hydroxyde de
Mg et AL➔ diminution de l’ASC et de la Cmax du MPA
!
Cholestyramine et médicaments fixant les acides biliaires Il convient d'être prudent
en cas d'administration concomitante de Myfortic et de médicaments pouvant fixer
les acides biliaires, comme la cholestyramine ou le charbon activé, car l’exposition
au MPA et l'efficacité de Myfortic pourraient être diminuées.
!
Ciclosporine et tacrolimus : modification au niveau des AUC du MPA
!
+ Vaccins vivants atténués Il convient de ne pas administrer de vaccins vivants aux
patients immunodéprimés
120
Il existe une grande variabilité entre les patients
(AUC varie dans un rapport de 1 à 10). L’utilisation
d’une dose unique pour tous les patients est remise
en question et qu’un suivi pharmaco-thérapeutique
semble nécessaire pour optimiser l’efficacité du
MMF
Caractéristiques pharmacocinétiques du Methotrexate
121
122
Après administration orale chez l'adulte, le produit est rapidement
absorbé, le pic sérique est obtenu en 1 heure. Pour les faibles doses (0,1
mg/kg), l'absorption est presque complète, elle est faible pour des
Absorption doses plus importantes.
!
!
Pharmacocinétiques des
médicaments antiprolifératifs /
antimétabolique : Méthotrexate
Quelle que soit la voie d'administration, le passage de méthotrexate
Distribution dans le sang et les tissus est très rapide.
Le métabolisme est intracellulaire, il a lieu principalement dans les
cellules néoplasiques et dans les hépatocytes.
Le MTX, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière
Métabolism hématoméningée.
L'élimination est principalement rénale.
e et
élimination La demi-vie plasmatique est de l'ordre de deux heures, avec une
fixation protéique de l'ordre de 50 %
Médicaments nephrotoxiques : L'utilisation conjointe de médicaments ayant une
toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité du MTX
!
123
Antivitamine K Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours
des affections tumorales ➔ Contrôle plus fréquent de l'INR
!
Probénécide et penicillines : Augmentation de la toxicité hématologique du
méthotrexate. Inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le
probénécide
Acide acétylsalicylique utilisé à doses antalgiques, antipyrétiques ou antiinflammatoires: Majoration de la toxicité notamment hématologique du MTX
(diminution de sa clairance rénale du MTX par les anti-inflammatoire)
Interactions Triméthoprime Augmentation de la toxicité hématologique du MTX (deplacement
médicamente de sa fixation aux proteines plasmatiques et de sa secretion rénale ainsi
qu'inhibition de la dihydrofolate réductase).
uses
Phenytoine : Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption
digestive de phénytoïne, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte
d'efficacité du MTX par augmentation de son métabolisme hépatique par la
phénytoïne.
Phénylbutazone toutes formes y compris locales Quelle que soit la dose du MTX :
Augmentation de la toxicité hématologique du MTX (diminution de la clairance
rénale du méthotrexate par les anti-inflammatoires)
Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, tacrolimus, sirolimus)
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.
124
!
!
Pharmacocinetiques des
médicaments antiprolifératifs /
antimétabolique :
Cyclophosphamide, Endoxan®
Caractéristiques pharmacocinétiques du Cyclophosphamide
125
Absorption
Paramètres
pharmacoci
nétiques
La molécule initiale est une prodrogue inactive (activé par
le CYT P450), bien absorbé par voie orale, la CC
plasmatique est atteinte une heure après l’administration
orale
Elle est hydroxylée dans le foie par les microsomes
hépatiques aboutissant essentiellement à la formation du 4hydroxy-cyclophosphamide et à son tautomère l'aldocyclophosphamide puis à la moutarde phosphoramide
(métabolite actif) et à l'acroleine (métabolite urotoxique).
Le temps moyen de demi-vie plasmatique du
Métabolisme et cyclophosphamide varie de 4 à 7 heures
élimination Son élimination à l'état inchangé ainsi que celle de ses
métabolites est essentiellement urinaire.
127
+ Phénytoïne:
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la
phénytoïne par le cytotoxique ou risque d'augmentation de la toxicité ou de la
perte d'efficacité du cytotoxique due à l'augmentation du métabolisme hépatique
par la phénytoïne.
126
+ Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide)
Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
+ Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine). Immunodépression
excessive avec risque de lymphoprolifération
Interactions + Vaccin contre la fièvre jaune: Association contre – indiquée : Risque de maladie
médicamente vaccinale généralisée mortelle.
uses
Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est
majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser
un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
128
!
Pharmacovigilance des
immunosupresseurs
Pharmacovigilance des
inihibiteurs de la calcineurine :
ciclosporine et tacrolimus
Pharmacovigilance des inihibiteurs de la calcineurine : ciclosporine et tacrolimus
Ciclosporine Nephrotoxicité : (75% des malades) aiguë, réversible, dose-dépendante. Hypertension artérielle par vasoconstriction des artérioles afférente et efférente
du rein ! réduction de la filtration glomérulaire +rétention sodée.
129
Hepatotoxicité, Elévation transitoire de la bilirubinémie, des phosphatases
alcalines et des gamma GT. Neurotoxicité , Tremblements des extrémités.
Hyperkaliémie
Hyperplasie gingivale (favorisée par une mauvaise hygiène bucco-dentaire et
l'utilisation de certaines dihydropyridines).
Hypercholestérolémie
Hirsutisme. Troubles gastro-intestinaux (anorexie, nausées, vomissements, diarrhée).
Tacrolimus
Pharmacovigilance des
antimetabolites : inihibiteurs de
la mTOR : Sirolimus et Everolimus
Profil de toxicité semblable à celui de la ciclosporine
Néphrotoxicité: atteinte rénale par nécrose tubulaire, IR chronique, hématurie
Neurotoxicité : tremblements, paresthésie, anxiété nervosité, insomnie, troubles de
l’audition (acouphènes surdité)
Hypertension artérielle
Troubles électrolytiques et métaboliques: hyperglycémie (diabétogène)
hyperlipidémie hyperkaliémie, hypomagnesiemie
Troubles visuels: vision trouble, photophobie, troubles oculaires, cataracte,
photophobie
Syndromes lymphoprolifératif associé a EBV
Risque potentiel de cancer de la peau
Pharmacovigilance des antimétabolites : Inhibiteurs de la mTOR : Sirolimus et Everolimus
131
130
Sirolimus Anomalie de la cicatrisation : Cicatrisation lente de plaies opératoires
Infection : des voies urinaires et Symptômes ressemblant à ceux du rhume ou de
la grippe, Fièvre ou frissons
Troubles de la vision
problème de peau (éruption cutanée, l'acné, une sécheresse de la peau)
• Constipation, Diarrhée Nausées ou dérangements d’estomac Maux de ventre
Ballonnement abdominal
• Maux de tête, Insomnie • Tremblements, Sentiment d’anxiété
• Douleurs aux articulations, aux os ou au dos, Enflure des mains, des pieds, des
chevilles ou de la partie inférieure des jambes, Faiblesse, essoufflement
Saignement ou apparition de bleus anormaux
• Accumulation ou rétention de liquide
• Accélération du rythme cardiaque ou palpitations cardiaques
• Ulcère de la bouche ou herpès labial, Kystes ovariens
Cancer de la peau
Everolimus pneumopathie non infectieuse (y compris une maladie interstitielle);
AFINITOR® infections; insuffisance rénale.
ulcères de la bouche, Elévation des triglycérides, toux, diarrhée et constipation,
problème de peau (tel qu'une éruption cutanée, l'acné, une sécheresse de la
peau ou des démangeaisons), fièvre, faible quantité de globules blancs (les cellules
sanguines qui combattent les infections), vomissements, douleur à l'estomac,
convulsions, maux de tête, étourdissements, congestion ou écoulement nasal,
l’Azathioprine
(Imurel®), 6Mercaptopurine
(Purinethol®),
132
Comme tous les cytotoxiques : toxicité envers les cellules qui ont une
croissance rapide (celle de la moelle : leucopenie, thrombopenie, du tractus
gastro-intestinal)
Toxicité hépatique : cholestase
Mutagenicité et cancérogénicité
Mycophenolate
Mofetil
(Cellcept®) et
Acide
mycophenolique
(Myfortic®)
Appareil digestif: diarrhée, douleurs abdominales
Hémorragie digestive, ulcère gastroduodénal, atrophie des villosités
intestinale, Leucopénie, thrombopénie, anémie, Augmentation de l’acide
urique, Hyperlipidémie, Hyper bilirubinémie, élévation des enzymes
hépatique
!
!
!
!
stomatites ulcéreuses, nausées et douleurs abdominales (ulcérations buccales
et diarrhées sont des signes de surdose), ulcérations digestives ; perforations
intestinales ; atteintes hématologiques : agranulocytoses, thrombopénies,
anémies ; atteintes hépatiques aiguës à forte dose ou chroniques à dose plus
faible et au long cours, avec cirrhose et fibrose hépatique ; insuffisances
rénales, nécroses tubulaires ;
pneumopathies interstitielles ; atteintes cutanées : acnés, ecchymoses,
ulcérations, troubles de la cicatrisation; photosensibilisation, alopécies,
irritations oculaires, convulsions Le méthotrexate est tératogène et
cancérogène
Endoxan
Cystite hemmoragique ➔ mesna (uromitexan) et une bonne hydratation
Cardiotoxicité, Pancytopenie severe, Alopecie, Nausée, vomissement
Ulcération des muqueuses, Altération des ongles, hyperpigmentation de la
peau
Methotrexate
Pharmacovigilance des Anticorps :
La thymoglobuline
133
134
!
Pharmacovigilance des
Anticorps :
Administration sous surveillance médicale stricte en milieu
hospitalier
!
Des réactions associées à la perfusion sont susceptibles de se
produire après l’administration de Thymoglobuline et ce, dès la
première ou la seconde perfusion au cours d’un seul cycle de
traitement par Thymoglobuline : fièvre, frissons, dyspnée,
nausées/vomissements, diarrhées, céphalées, hypotension/
hypertension, malaise, éruptions cutanées, urticaire
.
anaphylaxie ou un syndrome sévère de relargage des
cytokines (SRC) par les monocytes et les lymphocytes activés
!
La survenue d’une thrombopénie et/ou une leucopénie
(notamment lymphocytopénie et neutropénie) a été notée ces
affections sont réversibles après adaptations posologiques.

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