Erhaltungstherapie nach Ansprechen auf Erstlinientherapie: Was

Erhaltungstherapie nach Ansprechen auf Erstlinientherapie: Was sind die Empfehlungen?
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Potenzielle Interessenkonflikte
• Honorar für Beratertätigkeit von Pfizer AG Schweiz (auf Spital‐eigenes Konto)
• Vorsitz einer SAKK‐Studie mit Unterstützung durch Roche und Eli Lilly
• Keine weiteren Interessenkonflikte
Was erwarten unsere Patienten?
• Dass wir uns persönlich um sie kümmern und uns Zeit nehmen, die Daten zu erklären.
• Das Recht, Entscheidungen selbst zu treffen.
• Oft zu viel von onkologischen Therapien.
• Wir haben unterschiedliche Ansichten darüber, wie wir unsere Patienten informieren müssen. Brown, JCO 2012; Thiel, Breast Cancer Res Treat 2012; Sarradon, Soc Sci Med 2012; Barrak, Pall Support Care 2012
Zulassungen EMA
Pemetrexed is indicated for the maintenance treatment of patients with locally advanced or metastatic nonsquamous
NSCLC whose disease has not progressed after 4 cycles of platinum‐based first‐line chemotherapy.
Erlotinib is indicated as monotherapy for maintenance treatment in patients with locally advanced or metastatic non‐
small cell lung cancer with stable disease after 4 cycles of standard platinum‐based first‐line chemotherapy. Stand: Oktober 2012
Zulassungen CH Pemetrexed: Monotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC nach vorangegangener Chemotherapie ausser bei überwiegender plattenepithelialer Histologie. Nach vorgängiger Kostengutsprache durch den Vertrauensarzt. Erlotinib: Zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC, bei denen mindestens eine vorgängige Chemotherapie wirkungslos
geblieben ist. Nach vorgängiger Kostengutsprache durch den Vertrauensarzt. Stand: Oktober 2012
Erhaltung nach Radiochemotherapie bei Stadium III ist nicht indiziert
Kelly JCO 2008
Pemetrexed‐Erhaltungsstudien: Überblick
JMEN
PARAMOUNT
AVAPERL
POINTBREAK
Induktion mit 4 Zyklen Platin und:
Taxan oder Gemzitabine
Pemetrexed
Erhaltung im
Kontroll‐Arm
keine
keine
Pemetrexed
Bevacizumab (wie E4599)
Erhaltung im exp. Arm
Pemetrexed "switch‐
maintenance"
Pemetrexed "continuation maintenance"
Pemetrexed+ Bevacizumab
Pemetrexed+ Bevacizumab
Pemetrexed+ Bevacizumab+
Bevacizumab
Paclitaxel vs. Pemetrexed
Pemetrexed‐Erhaltungsstudien:
Publizierte Resultate
JMEN Lancet 2009
Lancet 2012
PARAMOUNT
Lancet 2012
ASCO 2012
AVAPERL
ESMO 2011
POINTBREAK
IASLC 2012
PFS
*4.3 vs 2.6
*4.1 vs 2.8
*7.4 vs 3.7
*6.0 vs 5.6
OS
*13.4 vs 10.6
*13.9 vs 11.0
(*16.9 vs 14.0 ab Induktion)
NR vs 15.7
13.4 vs 12.6 (NS)
QOL
Gewisse Symptome verzögert
‐
‐
‐
Primärer Endpunkt hervorgehoben (*P<0.05)
JMEN: Symptomkontrolle
Belani, Lancet Oncol 2012
PARAMOUNT: Study Design
 Randomized, placebo-controlled, double-blind phase III study
 Pemetrexed 500 mg/m2; Cisplatin 75 mg/m2
 Folic acid and vitamin B12 administered to both arms
Induction Therapy
4 cycles, q21d
• Previously
untreated
• PS 0/1
• Stage IIIB-IV
NS-NSCLC
Continuation Maintenance Therapy
q21d until PD
CR/PR/SD
per
RECIST
Pemetrexed
+ Cisplatin
Pemetrexed +
BSC
R
2:1
Placebo +
BSC
Paz-Arez ASCO 2012
Stratified for:
•PS (0 vs 1)
•Disease stage (IIIB vs IV) prior to induction
•Response to induction (CR/PR vs SD)
PARAMOUNT: Final OS from
Randomization
Placebo
13.9
(12.8-16.0)
28.7
11.0
(10.0-12.5)
21.7
0.9
OS Median (mo)
(95% CI)
Censoring (%)
0.8
Survival Rate (%) (95% CI)
1.0
Survival Probability
Pem
0.7
1-year
2-year
0.6
58 (53-63)
32 (27-37)
45 (38-53)
21 (15-28)
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
Time from Randomization (Months)
Patients at Risk
Pem + BSC 359
43
Placebo + BSC
23
333
15
180
12
272
2
169
8
235
0
131
3
200
166
138
105
103
0
78
65
49
79
35
PARAMOUNT: Subgroup OS Hazard Ratios
Hazard Ratio
All Randomized Patients (N=539)
Stage IV (n=490)
Stage IIIB (n=49)
Induction Response CR/PR (n=234)
Induction Response SD (n=285)
Pre-randomization ECOG PS 1 (n=363)
Pre-randomization ECOG PS 0 (n=173)
Non-smoker (n=117)
Smoker (n=418)
Male (n=313)
Female (n=226)
Age < 70 (n=447)
Age  70 (n=92)
Age < 65 (n=350)
Age  65 (n=189)
Other Histologic Diagnosis (n=32)
Large Cell Carcinoma (n=36)
Adenocarcinoma (n=471)
0.78
0.79
0.82
0.81
0.76
0.82
0.70
0.75
0.83
0.82
0.73
0.75
0.89
0.82
0.71
0.81
0.44
0.80
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Treatment Hazard Ratio (95% CI)
Favors Pemetrexed
Favors Placebo
2.5
PARAMOUNT: Induction Response Subgroups
OS Hazard Ratios
CR/PR
HR = 0.81
Hazard Ratio
0.78
0.79
0.82
0.81
0.76
0.82
0.70
0.75
0.83
0.82
0.73
0.75
0.89
0.82
0.71
0.81
0.44
0.80
All Randomized Patients (N=539)
Stage IV (n=490)
Stage IIIB (n=49)
Induction Response CR/PR (n=234)
Induction Response SD (n=285)
Pre-randomization ECOG PS 1 (n=363)
Pre-randomization ECOG PS 0 (n=173)
Non-smoker (n=117)
Smoker )n=418)
Male (n=313)
Female (n=226)
Age < 70 (n=447)
Age > 70 (n=92)
Age < 65 (n=350)
Age > 65 (n=189(
Other Histologic Diagnosis (n=32)
Large Cell Carcinoma (n=36)
Adenocarcinoma (n=471)
0.0
0.5
1.0
1.5
0
18
27
36
SD
HR = 0.76
2.0
0
Treatment Hazard Ratio (95%% CI)
Favors Pemetrexed
9
Favors Placebo
9
18
27
Time from Randomization (Months)
36
PARAMOUNT: Post-discontinuation Therapy
Pemetrexed
(N=359)
%*
Placebo
(N=180)
%*
64
72
40
43
Docetaxel†
32
43
Gemcitabine
10
8
Vinorelbine
8
6
Investigational drug
Carboplatin
Paclitaxel
Pemetrexed
Cisplatin
6
5
3
2
1
4
4
3
4
2
Patients Receiving Post
Discontinuation Therapy
Erlotinib
*Data expressed as % of randomized patients. Systemic therapies used in ≥2% of patients in either arm
are shown. †Only docetaxel usage differed significantly between arms (P=0.013).
PARAMOUNT: Possible Drug-related CTCAEs*
 Maintenance safety similar to known profile of single-agent pemetrexed1,2
Pemetrexed (N=359)
Placebo (N=180)
Grade 1/2
%
Grade 3/4
%
Grade 1/2
%
Grade 3/4
%
Fatigue†
17.5
4.7
10.6
1.1
Nausea
13.4
0.6
2.2
0
Anemia†
11.7
6.4
4.4
0.6
Vomiting
7.5
0.3
1.1
0
Mucositis/stomatitis‡
5.8
0.6
2.2
0
Neuropathy/sensory
5.3
0.3
6.1
0.6
Neutropenia†
5.0
5.8
0.6
0
Leukopenia
2.8
2.2
0
0
ALT (SGPT)
2.5
0.3
0.6
0
* Data derived from the March 2011 safety update. Toxicities of any grade, occurring in ≥5% of patients in either arm, are listed,
along with some select toxicities. †P<0.05 Fisher’s exact test of Gr 3/4 toxicities . ‡Combined term.
1
Hanna N, et al. J Clin Oncol. 2004; 2Ciuleanu T, et al. Lancet 2009
POINTBREAK: phase III trial of
bevacizumab with pemetrexed
4 cycles
Previously
untreated,
stage IIIB or IV,
non-squamous
NSCLC,
treated CNS
mets,
PS 0–1
(n=939)
Bevacizumab
15 mg/kg q3w
+ pemetrexed
Treat
to PD
Bevacizumab
15 mg/kg q3w
+ carboplatin
+ paclitaxel
Bevacizumab
15 mg/kg q3w
Treat
to PD
R
1:1
 Primary endpoint
– OS
Bevacizumab
15 mg/kg q3w
+ carboplatin
+ pemetrexed
 Secondary endpoints
– ORR and DCR
– PFS and TTP
– safety and QoL
Patel, et al. IASLC 2012 (Chicago)
Baseline characteristics (ITT population)
Patel, et al. IASLC 2012 (Chicago)
OS (primary endpoint): ITT population
1.0
Pem + CP + Bev
OS estimate
0.8
Pac + CP + Bev
HR=1.00 (0.86–1.16)
p=0.949
0.6
0.4
0.2
12.6
0
0
3
6
9
12
13.4
15
18
21
24
27
30
33
36
39
Time (months)
Patel, et al. IASLC 2012 (Chicago)
PFS: ITT population
1.0
Pem + CP + Bev
PFS estimate
0.8
Pac + CP + Bev
HR=0.83 (0.71–0.96)
p=0.012
0.6
0.4
0.2
5.6
0
0
3
6.0
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
Time (months)
Patel, et al. IASLC 2012 (Chicago)
OS: maintenance population (exploratory)
1.0
Pem + CP + Bev
OS estimate
0.8
Pac + CP + Bev
0.6
0.4
0.2
15.7
17.7
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
Time (months)
Patel, et al. IASLC 2012 (Chicago)
PFS: maintenance population (exploratory)
1.0
Pem + CP + Bev
PFS estimate
0.8
Pac + CP + Bev
0.6
0.4
0.2
6.9
8.6
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
Time (months)
Patel, et al. IASLC 2012 (Chicago)
POINTBREAK: CTCAEs (version 3) possibly
related to a study drug (safety population)
Pem + Cb + Bev
(n=442) %
Grade 3/4 (5)
Pac + Cb + Bev
(n=443) %
Grade 3/4 (5)
Anaemia*
14.5
2.7
Thrombocytopenia*
23.3
5.6
Neutropenia*
25.8
40.6
Febrile neutropenia*
1.4
4.1
Fatigue*
10.9
5.0
1.8 (0.5)
0.5 (0.7)
Thromboembolic event
3.2
2.0
Neuropathy/sensory*
0.0
4.1
Haemorrhage GI/pulmonary
Other grade 5 events
(Pem arm/Pac arm %)
Includes: CNS ischaemia (0.2/0.7); Cardiac events (0.2/0.7);
ARDS (0.5/0); Infection (0.2/0); Other haemorrhage (0.2/0.2)
*Significant difference between arms, for grade 3/4 toxicities
Patel, et al. IASLC 2012 (Chicago)
Laufende Studie ECOG 5508
Previously
untreated
stage IIIB–IV
non-squamous
NSCLC
(n=1282)
Primary endpoint
Induction therapy
4 cycles, q3w
Bevacizumab
+ carboplatin
+ paclitaxel
Bevacizumab
R
1:1:1
 OS
Secondary endpoints
Pemetrexed
 ORR
 PFS
Bevacizumab +
pemetrexed
 safety
 PK
 biomarkers
Belani, NCT01107626
Traditionell oder modern?
Eine interessante Studie wäre:
NSCLC M1
Nicht‐squamöser Subtyp
Keine EGFR‐ oder ALK‐Mutation
Fit für Chemo‐
Therapie
Induktion
Post‐Induktion
bei Progression
6 Zyklen Platin und Pemetrexed
CT alle 6 Wochen bis Progression
Docetaxel zweite Linie
4 Zyklen Platin und Pemetrexed
Pemetrexed Erhaltung
Docetaxel zweite Linie
R
Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben (OS)
Gautschi, 2012
Auch ohne Erhaltungstherapie kann ein Tumor stabil bleiben
Zustand vor der Induktion
Patientin N.J.: mit Erhaltung
Patientin K.M.: ohne Erhaltung
Zustand nach Induktion
Nach weiteren sechs Monaten
Gibt es robuste Biomarker für die Pemetrexed‐basierte Therapie?
Molekulare Diagnostik erreicht neue Dimensionen (Sept. 2012)
Gezielte Erhaltung funktioniert: SATURN und INFORM
Brugger, JCO 2011; Zhang, Lancet Oncol 2012
Gezielte Erhaltung für alle:
Therapiekonzept der Zukunft?
Evaluation
Randomisation
4 Zyklen Platin und Pemetrexed
Adenokarzinom der Lunge M1
Keine EGFR‐ oder ALK‐Mutation Material für weitere Genom‐
Analysen
Induktion
R
Erhaltung
Pemetrexed bis zur Progression
Konventioneller Arm
Experimenteller Arm
4 Zyklen Platin und Pemetrexed
Gezielte Erhaltung gemäss Tumorgenom
Primärer Endpunkt: progressionsfreies Überleben (PFS) ab Beginn Erhaltung
Gezielte Erhaltungstherapie mit individueller Auswahl aus 4‐6 molekular‐gezielten Therapien, die gemäss persönlichem Tumor‐Analyseresultat zum Einsatz kommen.
Patienten im Kontroll‐Arm erhalten die gezielte Therapie bei Progression (cross‐over). Gautschi, 2012
Zusammenfassung
• Zulassungen = Möglichkeiten ≠ Richtlinien.
• Pemetrexed ist eine Option bei gutem Allgemeinzustand und kontrolliertem Tumor nach vier Zyklen Platin. • Bei aktivierender EGFR‐Mutation Umstellung auf Erlotinib oder Gefitinib.
• Patienten ohne Therapie engmaschig kontrollieren, um rechtzeitig mit einer neuen Therapie beginnen zu können. Dank
Für Präsentationen und Anregungen: • Prof. F. Barlesi (Marseille, F)
• Prof. C. Belani (Hershey, USA)
• Prof. L. Paz‐Ares (Sevilla, E)
• Prof. T. Le Chevalier (Villejuif, F)
• Prof. S. Aebi (Luzern, CH)

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