特 集 糖尿病患者の健康寿命延伸を目指して —老化関連因子サーチュイン・AGEs・p53 と寿命— 1 1 哺乳類の老化・寿命制御に関するNAD World 2.0の概念—SIRT1/NAMPTによって制御される組織・臓器間コミュニケーションの重要性— 特 集 糖尿病患者の健康寿命延伸を目指して —老化関連因子サーチュイン・AGEs・p53 と寿命— 哺乳類の老化・寿命制御 に関する NAD World 2.0 の概念 —SIRT1/NAMPT によって 制御される組織・臓器間 コミュニケーションの重要性— 骨格筋 NAD iNAMPT 脳 SIRT1 NAD 脂肪酸β酸化 肝臓 NAD iNAMPT SIRT1 iNAMPT 神経細胞保護• 記憶•行動 SIRT1 糖•脂質代謝 NMN 膵β細胞 NAD eNAMPT Nic 白色脂肪組織 NAD 図 1 “NAD World” のコンセプト概要 ＋ “NAD World”は，哺乳類において NAD 代謝，生物学的リズム，そして老化・寿 ＋ 命制御を結びつける全身性制御ネットワークである．NAD 依存性蛋白質脱アセチ ＋ ル 化 酵 素 SIRT1 と，NAD 合 成 系 主 要 酵 素 ニコチナミド・ ホスホリボシルトランス ＋ フェラーゼ（NAMPT）による全身性 NAD 合成系の 2 つの重要なコンポーネントから なる．NAMPT には，細胞内型，細胞外型の 2 種類が存在する（iNAMPT および eNAMPT） ．iNAMPT はさまざまな組織・臓器で発現しているが，その量は大きく異 なる（文字の大きさが iNAMPT 量の相対的な違いを示している） ．また，eNAMPT は 脂肪組織から分泌され，その酵素活性は iNAMPT よりも高く，細胞外において基質 のニコチナミド（Nic）からニコチナミド・モノヌクレオチド（NMN）を合成していると考え られる．NMN の供給は，iNAMPT 量が低い組織・臓器（たとえば膵β細胞や中枢性 ニューロン）において，非常に重要な役割を果たしている．詳細は，文献 1 〜 3 を参 照のこと． iNAMPT SIRT1 iNAMPT SIRT1 脂肪酸遊離• アディポカイン 生産分泌 インスリン分泌 その他の組織 NAD iNAMPT SIRT1 様々な機能 今井眞一郎 ワシントン大学 医学部 発生生物学部門・医学部門（兼任） ＋ dinucleotide（NAD ）依存性蛋白質脱アセチル化酵素 ＋ である SIRT1， またもう 1 つは， 哺 乳 類 NAD 合 成 系 “NAD World”の概念が 2009 年に初めて提唱されて以来，過去 8 年の間に老化・寿命のメカニズムに関する 理解が大きく進み， “NAD World”の概念を支持する結果も数多く蓄積されてきた．とくに，哺乳類の老化・ 寿命制御に重要な役割を果たすと考えられる 3 つの鍵となる組織・臓器が同定されつつある．コントロール・セ ンターとしての視床下部，エフェクターとしての骨格筋，そしてモジュレーターとしての脂肪組織である．視 ＋ 床下部は交感神経系を介して骨格筋にシグナルを送り，一方脂肪組織は全身性の NAD 合成を調節することに より視床下部の機能を遠隔的に制御する．また骨格筋は，さまざまなマイオカインを分泌することで他の組織・ ＋ 臓器の機能を調節していると考えられる．こうした組織・臓器間のコミュニケーションは，NAD 依存性蛋白 ＋ 質脱アセチル化酵素 SIRT1 と，NAD 合成の鍵酵素 NAMPT によって統括的に制御されている．本稿では， これら 3 つの組織・臓器の重要性と，それらのコミュニケーションについて概説し，そこから新たに定式化され の概念について論じる． た “NAD World 2.0” 10 ● 月刊糖尿病 2017/3 Vol.9 No.3 ミリーの活性が低下することが明らかになっている．第2に， フェラーゼ（nicotinamide phosphoribosyltransferase； 脆弱点となる組織・臓器を予測した．それは，NAMPT ＋ ＋ NAMPT）によって司られる全身性 NAD 合成系である． の発現量が非常に低いために，全身性に NAD 合成の低 SIRT1 がさまざまな組織・臓器で代謝応答の制御にあたる 下が起こると，不十分な NAD の供給とそれによるサー 重要な制御因子であるのに対し，NAMPT による NAD ＋ ＋ ＋ チュイン活性の低下によって，真っ先に機能障害に陥る， 合成系は，NAD の概日リズムを生み出し，SIRT1 活性 と予想された組織・臓器であった．そうした脆弱点の候 の制御にあたる言わばペースメーカーの役割を果たす．こ 補として，膵β細胞と，中枢性ニューロンが強く疑われ の SIRT1 と NAMPT の緊密な連携による多重のフィード た バックループが， “NAD World”のシステム・ダイナミクス べて，NAMPT の発現量が著しく低いからである 1-3） ．それはこのどちらも，他の組織・臓器の細胞に比 10） ．膵 ＋ を制御する根幹となっている． β細胞と中枢性ニューロンの NAD に対する感受性は， “NAD World”の概念は，老化・寿命制御のメカニズム 薬理学的また遺伝学的にこれらの細胞における NAD 合 に関して，いくつかの重要な予測をもたらした．第 1 に， 成を減弱させると，その機能に大きな障害が起こること ＋ で証明された 8, 10 -12） ．最後に，“NAD World”の概念は， ＋ チュインファミリーの活性低下を介して，老化を引き起こ 「老化」とは全身性 NAD 合成に対する感受性によって決 謝，生物学的リズム，そして老化・寿命制御を緊密に すさまざまな生理・病理学的変化を生じせしめる重要な 定づけられる機能的な階層性に従って起こる，生物学的 結 ぶ 全 身 性 の 統 括 的 制 御 機 構 として，2009 年 に 初 め トリガーである，という予測である．この予測は，過去約 なロバストネスの漸次的崩壊過程である，という予測を与 5 年の間に正しいことが証明されたと言ってよい．実際， えた．言い換えるならば，老化と呼ばれる現象の根幹は， て 提 唱 された ＋ ，これらの組織・臓器でサーチュインファ “NAD World”の概念は，哺乳類の生体システムにおける 全身性 NAD 合成の低下が，SIRT1 をはじめとするサー “NAD World”の概念は，哺乳類における NAD 代 4-9） の 主 要 酵 素 であるニコチナミド・ ホスホリボシルトランス ＋ はじめに とともに低下し 1-3） （ 図1 ） ．2 つの 重 要 なコンポーネント ＋ ＋ が，“NAD World”を形づくっている．1 つは，哺乳類 膵臓， 脂肪組織， 骨格筋， NAMPTによるNAD 合成系は， 全身性 NAD 合成の低下と，それによって引き起こされ サーチュインファミリー に 属 する nicotinamide adenine 肝臓，脳，といったさまざまな組織・臓器において年月 る脆弱点となる組織・臓器の機能障害である．この仮説 月刊糖尿病 2017/3 Vol.9 No.3 ● 11
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