Abstract - ETH E-Collection

DISS. ETH NO° 23956
Unravelling chemical mysteries of keys steps in Pd-catalyzed
reactions and related transformations – Computations &
Experiments
A thesis submitted to attain the degree of
Doctor of Science of ETH Zürich
(Dr. sc. ETH Zürich)
Presented by
Italo Andrés Sanhueza
Master of Science in Chemical Engineering, Uppsala University
Born on March 4th 1985
Citizen of Sweden
Accepted on the recommendation of
Prof. Dr. Jeffrey W. Bode, examiner
Prof. Dr. Franziska Schoenebeck, co-examiner
2016
Abstract
Chemistry has played a fundamental part in the development of our society. This includes
novel materials, pharmaceuticals and agrochemical products, for which generations of chemists
have developed efficient processes that can convert raw materials into more valuable products. In
this context, catalysis has been a key element in the success of many chemical discoveries and
processes. However, in order to develop new efficient chemical transformations, ideally the
reactivity and behavior of pre-existing reactions should be fully understood. This applies to all types
of reactions, but especially in the design of novel catalysts, where detailed mechanistic information
can serve as a source of inspiration, as well as a source of fundamental knowledge that can guide
scientists in their quest for new chemical transformations. However, given the complexity of many
chemical reactions, obtaining mechanistic information can be highly challenging, especially when a
purely experimental approach is employed. Thus, with the dramatic improvements in computational
power and computational methodology in the past decades, computational chemistry has emerged
as a powerful tool that can be employed to explore chemical reactivity in molecular detail that was
not possible before. It should, however, be noted, that mechanistic investigations using a
computational approach have, similar to solely using an experimental approach, limitations that
need to be considered. These includes limitations in computational methodology related to for
instance solvent effects and charges, but also to the fact that the computers will only do what they
are told by the user. This in turn means that the quality of the computational results is highly
dependent on the quality of the questions asked by the user, and as such we envision that a more
powerful approach would be to combine the experimental investigation with computations, thereby
creating a synergistic force that can exploit the advantages of the two techniques and thus provide
mechanistic insights to a level, unlikely to have been reached by using solely one technique (for
more information see Chapter 1).
In this doctoral thesis we have used the advantage of the combined approach to study
important classes of transformations, particularly in the area of organometallic catalysis. In this
context, a part of this thesis was devoted to investigate the transmetallation step in Pd-catalyzed
Stille and Hiyama cross coupling reactions, where it aimed to provide mechanistic insights of high
value for the development of new efficient and selective CF3-reagents for Pd-catalyzed
trifluoromethylation processes. Notably, by using transmetallation selectivity as a mechanistic
probe, we discovered that there is a fundamental difference in Stille and Hiyama transmetallation
v
mechanism, which has previously not been appreciated nor reported. More specifically, we found
that Stille and Hiyama transmetallation gave opposite selectivity, which is surprising as both
transmetallation mechanisms have commonly been proposed to proceed via the same process.
However, by comparing product selectivities we found that the selective alkyl transfer under Stille
conditions could be attributed to a cyclic mechanism, whereas the CF3 transfer obtained under
Hiyama conditions was found to be inconsistent with a cyclic mechanism. Instead our combined
study, suggest that the observed CF3 transfer under Hiyama conditions was most likely due to an in
situ fluorine activation of the silane reagent, activating and transferring the CF3-functionality to the
Pd center via an open-ionic transmetallation pathway (Scheme I). In addition, we found that
fluoride also plays a key role in controlling the transmetallation selectivity in Stille processes, by
not solely activating the transmetallating reagent (commonly expected) but also by inducing the
transmetallation step to proceed via an open-type transmetallation process. To our knowledge this
role of fluoride (i.e. that it can control transmetallation selectivity via a change in mechanism) has
not been reported before.
Scheme I. Experimental and computational summary on the investigation on Hiyama and Stille
transmetallation selectivity. L = PPh3 or PMe3.
The above mentioned study was intended to provide mechanistic information of high value
for the aim to overcome challenges associated Pd-catalyzed trifluoromethylation processes. In this
context, as the two main challenges of this process (i.e. moisture and over-trifluoromethylation) can
be associated to using external fluoride, an approach to overcome these challenges would obviously
be to not use external fluoride. With respect to trifluoromethylation using Sn-based reagents,
CF3SnBu3 is currently the only reagent that was successful in transferring the CF3 moiety.
However, while we have exploited its efficiency in the development of Cu-mediated
vi
trifluoromethylation, as well as trifluoromethylation of carbonyls (Chapter 3), the reagent requires a
fluoride additive to transfer the desired CF3-functionality (a trait shared also by the commonly
employed silane-based trilfluoromethylation reagent TMSCF3). In our quest of designing new CF3transmetallating reagents (stannane and other), ideally we should not only have a reactive and
selective reagent, but also an electrophile (i.e. the Pd-intermediate prior to transmetallation) which
is reactive enough to undergo transmetallation without the need of external additives. Thus, as a
part of my doctoral study we explored the possibility of employing diazonium salts as their
oxidative addition to Pd(0) generates highly reactive, cationic Pd(II)-intermediates. However, with
respect to Pd-catalyzed trifluoromethylation processes, there are, certain compatibility issues related
to using diazonium salts. One obstacle is that phosphines, which are the ligands of choice in Pdcatalyzed trifluoromethylations, readily react with diazonium salts. Furthermore, Pd-catalyzed cross
coupling reactions using diazonium salts often use conditions which can introduce moisture to the
reaction, which in turn can be detrimental in trifluoromethylation reactions. Because of the
aforementioned complications, we sought to find an alternative approach and identified that
diazoethers, i.e. Ar-N=N-O-R, might be suitable substrates as they are not salts and thus soluble in
nonprotic solvents and can be dried more easily. Moreover, given that they do not have a free N 2
functionality (i.e. possess an ether protected N2-functionality) we postulated that this property might
make them compatible with phosphine ligands. However, while diazoethers have previously been
found to form under conditions often employed in Pd-catalyzed cross coupling reactions with
diazonium salts, their role in Pd-catalysis has not been investigated. Intrigued by this fact, we
investigated the role and reactivity of diazoethers in Pd-catalyzed Stille and Suzuki cross coupling
reactions with diazonium salts. By using a combined experimental and computational approach we
found that diazoethers would also not be compatible for use in Pd-catalyzed trifluoromethylation
processes (Scheme II). Instead the investigations suggest that diazoethers act more like a protected
precursor of diazonium salts and thus stop oxidative addition to Pd(0) to take place, unless a Lewis
acid is present to liberate and generate the corresponding diazonium salt in situ (Chapter 4).
Scheme II. Summary of experimental results on the reactivity of diazoether in Stille and Suzuki cross
coupling reactions.
vii
A further part of my doctoral work was focused on the role the anionic ligand in Pdmediated oxidative site-selective C-H bond functionalization with arenes. In collaboration with the
Sanford group at Michigan State University, a combined computational and experimental approach
was employed to gain insights into the role of base in affecting site-selectivity (Chapter 5). More
specifically, we investigated why product A is observed when acetate is employed as the anionic
ligand, but B is formed when carbonate is employed as the anionic ligand. To investigate the
underlying reason for these two contrasting results an exhaustive computational mechanistic study
was performed as a part of my doctoral thesis. In this context, by comparing all possible pathways
we notably found that the role of the base is not related to a change in preferred mechanism, but
instead is involved in rendering either the C-H activation step (carbonate) or the reductive
elimination step (acetate) overall selectivity controlling (Scheme III). Our computational
predictions were then validated by experimental studies.
Scheme III. Base-controlled C-H activation with X = Cl for carbonate and OAc - for acetate, BQ =
benzoquinone.
In the course of the abovementioned investigation (i.e. Chapter 5), we noticed that the
computational results were highly dependent on the choice of computational method. Particularly
from a quantitative perspective, i.e. in absolute numbers, certain concerns were raised as we
observed method-dependence/discrepancies in our computational conclusions, especially between
methods that account more or less well for dispersion.
At the time of the study (i.e. 2011) dispersion-corrected methodologies, such as D3, had
recently been introduced. Thus, with the objective of gaining further insights into the significance of
dispersion in catalysis and to evaluate its accuracy in predicting computational chemistry
computational investigations were performed (Chapter 6). These investigations showed that
dispersion corrected methodologies can accurately predict chemical reactivities. However, when
using dispersion corrected DFT in catalysis, it is important that large basis sets are employed for
viii
accurate energy descriptions of the system. Notably, by directly comparing the computational
results to experimental selectivities, we found that the computational errors can amount to
approximately 10 kcal/mol and even give wrong chemical conclusions unless a large basis set is
employed. In this context, we found that in Pd-catalysis large basis sets such as def2-TZVP and
def2-QZVP should be employed for a more accurate energy description of the system.
Aside mechanistic investigations of organometallic reactivity, a part of my doctoral studies
have also been dedicated to study organic transformations. A notable example that is presented in
this doctoral thesis is a collaborative study with the Diederich group at ETH Zürich, dealing with
the racemization mechanism of chiral cyclooctanes: a class of compounds which may in the future
be applied in development of chiral materials (Chapter 7). The racemization of several cyclooctanes
was investigated and found that, while our chemical intuition might suggest a mechanism
proceeding via a chair-like configuration, the computations showed that the racemization is
energetically favored to proceed via a boat-like configuration. Notably, these computational
predictions were found to be spot on with experimental kinetic studies performed by the Diederich
group.
ix
Zusammenfassung
Die Chemie besitzt eine tragende Rolle in der Entwicklung unserer Gesellschaft.
Generationen von Chemikern haben effiziente Prozesse entwickelt, um Rohstoffe in wertvollere
Produkte, wie zum Beispiel neue Materialien, Pharmazeutika und agrochemische Produkte,
umzuwandeln. In diesem Zusammenhang war und ist die Katalyse ein Schlüsselelement für den
Erfolg
vieler
chemischer
Entdeckungen
und
Prozesse.
Um
jedoch
neue
chemische
Transformationen zu entwickeln, sollten idealerweise sowohl Reaktivität als auch das Verhalten
bestehender Reaktionen vollends verstanden werden. Dies gilt für alle Reaktionen, aber
insbesondere für die Entwicklung neuer Katalysatoren, wo detailierte mechanistische Informationen
als Quelle von Inspiration und fundamentalem Wissen dienen, um Wissenschaftler auf deren Suche
nach neuen chemischen Transformationen zu leiten. In Anbetracht der Komplexität vieler
chemischer Reaktionen ist es jedoch oft schwierig mechanistische Informationen zu erhalten,
insbesondere wenn ein rein experimenteller Ansatz gewählt wird. Mit den dramatischen
Verbesserungen in Rechenkraft und computergestützter Methodologie in den letzten Jahrzehnten,
hat sich deshalb die computergestütze Chemie als wirkungsvolle Methode etabliert, die es
ermöglicht chemische Reaktivität bis ins molekulare Detail zu erforschen – etwas, das vorher nicht
möglich war. Es sollte jedoch erwähnt werden, dass auch für auf einem computergestützen Ansatz
basierende, mechanistische Studien, ähnlich zu rein experimentellen Methoden, Einschränkungen
bestehen, die berücksichtigt werden müssen. Diese Einschränkungen in computergestützter
Methodologie sind zum Beispiel mit Lösungsmitteleffekten und Ladungen verknüpft, aber auch
damit, dass Computer nur tun, was ihnen durch den User aufgetragen wird. Dies wiederum
bedeutet, dass die Qualität computergestützer Resulate sehr von der Qualität der vom User
gestellten Fragen abhängig ist. Daher denken wir, dass das Kombinieren von experimentellen
Studien mit Berechnungen ein wirkungsvollerer Ansatz wäre, um eine synergistische Kraft zu
erzeugen, die die Vorteile beider Techniken ausnützen kann und mechanistische Einblicke auf einer
Ebene geben kann, die höchstwahrscheinlich nicht erziehlt werden könnten, wenn nur eine der
beiden Methoden verwendet werden würde (mehr Informationen dazu im Kapitel 1).
In dieser Doktorabeit haben wir die Vorteile dieses kombinierten Ansatzes verwendet, um
wichtige Klassen von Transformationen, insbesondere im Bereich der metallorganischen Katalyse
zu erforschen. In diesem Zusammenhang, wurde ein Teil dieser Doktorabeit der Erforschung des
Transmetallierungsschrittes in Pd-katalysierten Stille und Hiyama Kreuzkupplungsreaktionen
x
gewidmet (Kapitel 2), dessen Ziel es war, mechanistische Einblicke von hohem Wert für die
Entwicklung
neuer
effizienter
und
selektiver
CF3-Reagenzien
für
Pd-katalysierte
Trifluormethylierungsprozesse zu erlangen. Insbesondere durch die Verwendung der Selektivität
während der Transmetallierung als einen mechanistischen Test, haben wir entdeckt, dass ein
fundamenteller Unterschied zwischen den Mechanismen für Stille und Hiyama Transmetallierungen
besteht, der vorher noch nicht verstanden und berichtet wurde. Insbesondere, haben wir gefunden,
dass Stille und Hiyama Transmetallierung entgegengesetzte Selektivität besitzen, was erstaunlich
ist, da normalerweise vorgeschlagen wird, dass beide Transmetallierungen durch denselben Prozess
ablaufen. Durch das Vergleichen von Produktselektivitäten haben wir jedoch entdeckt, dass der
selektive
Alkyltransfer
unter
Stille
Bedingungen
auf
einen
zyklischen
Mechanismus
zurückzuführen ist, wobei CF3-Transfer unter Hiyama Bedingungen mit diesem Mechanismus nicht
vereinbar ist. Stattdessen zeigen unsere kombinierten Studien, dass der beobachtete CF3-Transfer
unter Hiyama Bedingungen höchstwahrscheinlich auf eine in situ-Aktivierung des Silanreagenzes
durch Fluor zurückzuführen ist, das die CF3-Gruppe aktiviert und durch einen offenen, ionischen
Weg auf das Pd-Zentrum überträgt (Schema I).
Zusätzlich haben wir entdeckt, dass Fluorid auch eine Schlüsselrolle in der Kontrolle der
Transmetallierungsselektivität
in
Stille
Prozessen
spielt,
da
es
nicht
nur
das
Transmetallierungsreagenz aktiviert (normalerweise angenommen), sondern auch einen offenen,
ionischen Transmetallierungsmechanismus induziert. Nach userem Wissen wurde diese Rolle des
Fluorides (d. h. dass es die Transmetallierungsselektivität kontrollieren kann) noch nicht entdeckt.
Schema I. Zusammenfassung der experimentellen und computergestützten Untersuchung der
Transmetallierungsselektivität in Hiyama und Stille Reaktionen. L = PPh3 oder PMe3.
xi
Die oben genannte Studie sollte mechanistische Informationen liefern, die helfen könnten,
die Schwierigkeiten die mit Pd-katalysierten Trifluormethylierungsprozessen assoziiert sind, zu
überwinden.
Weil
die
zwei
Hauptschwierigkeiten
dieses
Prozesses
(Feuchtigkeit
und
Übertrifluormethylierung) mit der Verwendung von externem Fluorid assoziiert werden, wäre ein
Ansatz diese zu überwinden, kein externes Fluorid zu verwenden. Im Kontext der
Trifluormethylierung mit Sn-haltigen Reagenzien, ist CF3SnBu3 zurzeit das einzige Reagenz das
erfolgreich eine CF3-Gruppe transferrieren kann. Obwohl wir diese Effizienz erfolgreich in der
Entwicklung von Cu-katalysierten Trifluormethylierungen, sowie der Trifluormethylierung von
Carbonylen angewendet haben (Kapitel 3), benötigt das Reagenz trozdem ein Fluoridadditiv, um
die gewünschte CF3-Gruppe zu übertragen (eine Eigenschaft, die es mit dem häufig verwendeten
Silan-basierten Trifluormethylierungsreagenz TMSCF3 teilt).
In unserem Unterfangen neue CF3-Transmetallierungsreagenzien (Stannane und andere) zu
entwickeln, sollten wir idealerweise nicht nur ein reaktives und selektives Reagenz haben, sondern
auch ein geeignetes Elektrophil (das heißt, ein Pd-Intermediat zur Transmetallierung), das reaktiv
genug ist, um eine Transmetallierung ohne externe Additive zu ermöglichen. Daher wurde als Teil
meiner Doktorarbeit die Möglichkeit untersucht, Diazoniumsalze zu verwenden, da ihre oxidative
Addition an Pd(0) hoch reaktive, kationische Pd(II)-Intermediate erzeugt. In Bezug auf Pdkatalysierte
Trifluormethylierungsprozesse
ergeben
sich
durch
die
Verwendung
von
Diazoniumsalzen jedoch bestimmte Kompatibilitätsprobleme. Ein Hindernis ist, dass Phosphine,
die
Liganden
der
Wahl
für
Pd-katalysierte
Trifluormethylierungen,
bereitwillig
mit
Diazoniumsalzen reagieren. Des Weiteren benötigen Pd-katalysierte Kreuzkupplungsreaktionen oft
Reaktionsbedingungen, die Feuchtigkeit in die Reaktion einbringen können, was sich nachteilig auf
Trifluormethylierungsreaktionen auswirken kann. Aufgrund der besagten Komplikationen, suchten
wir nach einem alternativen Ansatz und identifizierten Diazoether, Ar-N=N-O-R, als
möglicherweise geeignete Substrate, weil sie keine Salze sind und daher in nicht-protischen
Lösungsmitteln löslich sind und somit besser getrocknet werden können. Da sie keine freie N 2Funktionalität besitzen (sondern eine durch eine Ether-Gruppe geschütze N2-Funktionalität),
postulieren wir, dass sie durch diese Eigenschaft mit Phosphinliganden kompatibel sein könnten.
Obwohl Diazoether unter Bedigungen gebildet werden können, die oft in Pd-katalysierten
Kreuzkupplungsreaktionen mit Diazoniumsalzen verwendet werden, wurde deren Rolle in der PdKatalyse noch nicht erforscht. Daran interessiert, haben wir die Rolle und Reaktivität von
Diazoethern in Pd-katalysierten Stille und Suzuki Kreuzkupplungsreaktionen mit Diazoniumsalzen
untersucht. Durch die Verwendung eines kombinierten Ansatzes haben wir herausgefunden, dass
Diazoether ebenfalls nicht für die Verwendung in Pd-katalysierten Trifluormethylierungsprozessen
xii
geeignet sind (Schema II). Stattdessen deuten unsere Untersuchungen an, dass Diazoether sich als
eine Art von geschützten Diazoniumsalzen verhalten und daher eine oxidative Addition zu Pd(0)
verhindern, wenn nicht eine Lewissäure vorhanden ist, die das zugehörige Diazoniumsalz in situ
freisetzen kann (Kapitel 4).
Schema II. Zusammenfassung der experimentellen Resultate zur Reaktivität von Diazoethern in Stille und
Suzuki Kreuzkupplungsreaktionen.
Ein weiterer Teil meiner Doktorarbeit konzentriert sich auf die Rolle von anionischen
Liganden in Pd-katalysierten oxidativen regioselektiven C-H Bindungsfunktionalisierungen mit
Arenen. In Zusammenarbeit mit der Sanford-Gruppe an der Michigan State University, haben wir
einen kombinierten experimentellen und computergestützen Ansatz verwendet, um Einblicke in die
Rolle der Base in der Steuerung der Selektivität zu erhalten (Kapitel 5). Insbesondere, haben wir
untersucht, wieso Produkt A erhalten wird, wenn Acetat als anionischer Ligand verwendet wird,
aber Produkt B gebildet wird, wenn Karbonat eingesetzt wird. Um den eigentlichen Grund für diese
kontrastierenden Resultate zu ermitteln, wurde im Rahmen meiner Doktorarbeit eine umfassende
computergestützte mechanistische Untersuchung durchgeführt. Durch das Vergleichen aller
möglichen Reaktionspfade konnten wir zeigen, dass die Base nicht eine Änderung im bevorzugten
Mechanismus auslöst, sondern vielmehr entweder die C-H Aktivierung (Karbonat) oder die
reduktive Eliminierung (Acetat) selektivitätsbestimmend macht (Schema III). Unsere berechneten
Voraussagen wurden dann durch experimentelle Studien validiert.
xiii
Schema III. Basen-kontrollierte C-H Aktivierung mit X = Cl für Karbonat und OAc- für Acetat, BQ =
Benzochinon.
Im Verlauf dieser Untersuchungen (siehe Kapitel 5), haben wir bemerkt, dass die
berechneten Resultate sehr von der Wahl der Berechnungsmethode abhängig sind. Insbesondere aus
quantitativer Sicht, das bedeutet, in absoluten Zahlen, ergaben sich bestimmte Bedenken, da wir,
speziell zwischen Methoden die die Dispersion mehr oder weniger gut beschreiben,
Methodenabhängigkeiten/Diskrepanzen in unseren Berechungen entdeckten.
Zur Zeit dieser Untersuchungen (2011), waren dispersionskorrigierte Methoden, wie zum
Beispiel D3, gerade eingeführt worden. Mit dem Ziel weitere Einblicke in die Signifikanz von
Dispersion in der Katalyse zu gewinnen und um die Genauigkeit in der Voraussage mittels
computergestützter Chemie zu ermitteln, wurden computergestützte Untersuchungen durchgeführt
(Kapitel 6). Diese Untersuchungen zeigten, dass dispersionskorrigierte Methoden chemische
Reaktivitäten genau vorhersagen können. Jedoch ist es bei der Verwendung dispersionskorrigierter
Methoden wichtig, dass große Basissätze verwendet werden, um eine korrekte Beschreibung der
Energie des Systems zu erhalten. Durch den direkten Vergleich experimenteller Selektivitäten mit
den berechneten Resultaten fanden wir, dass die methodenbedingten Rechenfehler bis zu 10
kcal/mol ausmachen können und sogar zu falschen Schlussfolgerungen führen, wenn kein großer
Basissatz verwendet wird. In diesem Zusammenhang konnten wir zeigen, dass in der Pd-Katalyse
große Basissätze, wie zum Beispiel def2-TZVP und def2-QZVP, benötigt werden, um eine akkurate
Beschreibung der Energie des Systems zu erhalten.
Neben mechanistischen Untersuchungen metallorganischer Reaktivitäten, wurde ein Teil
meiner Doktorarbeit dem Studium organischer Transformationen gewidmet. Ein wichtiges Beispiel
dafür ist die Zusammenarbeit mit der Diederich-Gruppe an der ETH Zürich, wo wir uns mit dem
Razemisierungsmechanismus chiraler Zyklooktane befassten, einer Klasse von Verbindungen, die
zukünftig für die Entwicklung chiraler Materialien verwendet werden könnten (Kapitel 7). Die
Razemisierung mehrerer Zyklooktane wurde mittels Berechnungen untersucht und zeigte, dass
obwohl unsere chemische Intuition einen Mechanismus nahe legt, der über eine Sessel-artige
xiv
Konfiguration verläuft, eine Razemisierung über eine Boot-ähnliche Konfiguration energetisch
bevorzugt ist. Bemerkenswerterweise, stimmten die berechneten Voraussagen genau mit den
experimentellen kinetischen Studien der Diederich-Gruppe überein.
xv

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