企業における小児・難病疾患向け医薬品開発への ファーマコメトリクスの活用 1．小児・難治性疾患向け医薬品開発に関するレギュレーション 2017/01/27 M&Sワークショップ 2．小児、希少疾患向け医薬品開発におけるファーマコメトリクス 今井 康彦 日本製薬工業協会 医薬品評価委員会 臨床評価部会 1．小児・難病疾患向け医薬品のレギュレーション －指定難病と希少疾患－ 難病 （原因不明・治療法未確立・長期療養の必要性） 小児適応追加 指定難病（患者数が総人口の0.1%未満、客観的な診 断基準を有する） 希少疾患用医薬品指定（患者数が概ね５万人に満た ず、治療法が確立されていない等） 1．小児・難病疾患向け医薬品のレギュレーション －EMA COMP Orphan drug designation － 小児適応追加 1．小児・難病疾患向け医薬品のレギュレーション －FDA OMPT Orphan drug designation － 小児適応追加 1．小児・難病疾患向け医薬品のレギュレーション 小児適応追加 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ AdvisoryCommitteeforPharmaceuticalScienceandClinicalPharmacology/UCM247635.pdf 1．小児・難病疾患向け医薬品のレギュレーション －FDA OMPT Orphan drug designation － 小児適応追加 1．小児・難病疾患向け医薬品のレギュレーション 小児適応追加 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ AdvisoryCommitteeforPharmaceuticalScienceandClinicalPharmacology/UCM247635.pdf 1．小児・難病疾患向け医薬品のレギュレーション 1．小児・難病疾患向け医薬品のレギュレーション －Pediatric Extrapolation－ Full Extrapolation …Conduct （1）Adequate PK study to select dose(s) to achieve similar 小児適応追加 exposure as adults (2) Safety trials at the identified dose(s). 小児適応追加 Partial Extrapolation…Conduct （1）Adequate dose-ranging study in children PK to select dose(s) that achieve the target PD effect. http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ AdvisoryCommitteeforPharmaceuticalScienceandClinicalPharmacology/UCM247635.pdf 成人（他の年齢層）の臨床成績外 挿の可否 ＋ M&Sによる任意の用量（範囲）に おける有効性（安全性）の予測 (2) Safety trials at the identified dose(s). No Extrapolation…Conduct （1）Adequate dose-ranging study in children PK to establish dosing. (2) Safety and efficacy trials at the identified dose(s) in children. １． 小児・難病向け医薬品開発のレギュレーション • 希少疾病向け医薬品（オーファン）は、難病のうち患者数が少なく、治療 方針が確立されていない（既存の標準治療がない） • 希少疾患向け医薬品の開発における臨床薬理研究には、FDA CP Decision Tree for Rare Disease に基づき３タイプのスキームが考えられる Ⅰ. 健常被験者による評価が可能な Modified Oncology Type Ⅱ. 健常者試験実施不可能な Oncology Type Ⅲ. 例えば、開発途中に成人における治療上のエビデンスが得られた 場合のPediatric Extrapolation Type • 小児外挿アプローチは、成人（他の年齢層）において十分なエビデンスを 有する場合に限られる 1．小児・難治性疾患向け医薬品開発に関するレギュレーション 2．小児、希少疾患向け医薬品開発におけるファーマコメトリクス 2.1 小児癌の生理学的速度論モデル 2.2 抗てんかん薬の小児外挿 2.1.小児癌の生理学的速度論（PBPK)モデル ボトムアップ・アプローチ 2.1.小児癌の生理学的速度論モデル ボトムアップ・アプローチ 小児適応追加 Rinoux N., and Waters N. J., Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling in Pediatric Oncology Drug Development, Drug Metab. Dispos., 44934‐9943, July 2016., http://dt.doi.org./10.1134/dmd.115.068031 2.1. 小児癌生理学的速度論モデル （活用事例リスト） 小児癌治療薬開発における用途 薬剤（投与経路） 対象データ 個別症例のPKプロファイル予測 Busulfan (iv) Adult Imatinib (p.o.) Adult FIH試験の初回用量選択 Pinometstat (i.v.) Adult FIH試験の初回用量選択 Tazemetostat (p.o.) Adult 併治療時のPK予測 Etooposide (i.v.) Adult 相互作用の予測 6‐Mercaptopurine (i.v. and p.o.) Adult 成人PKデータの小児外挿 Methotrexate (iv. And p.o.) Adult 胎児PKに関する影響検討 Obatoclax (i.v.) Mouse PBPKによる小児外挿の解説 Cisplatin (i.v.) Dog PBPKによる小児外挿の解説 Docetaxel (i.v.) Adult 小児適応追加 個別症例のPKプロファイル予測 Rinoux N., and Waters N. J., Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling in Pediatric Oncology Drug Development, Drug Metab. Dispos., 44934‐9943, July 2016., http://dt.doi.org./10.1134/dmd.115.068031 Rinoux N., and Waters N. J., Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling in Pediatric Oncology Drug Development, Drug Metab. Dispos., 44934‐9943, July 2016., http://dt.doi.org./10.1134/dmd.115.068031 2.1. 小児癌生理学的速度論モデル（PBPK）による Pinomestat の 成人PKデータの小児外挿 A: 成人データ） 小児適応追加 Rinoux N., and Waters N. J., Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling in Pediatric Oncology Drug Development, Drug Metab. Dispos., 44934‐9943, July 2016., http://dt.doi.org./10.1134/dmd.115.068031 2.1. 小児癌生理学的速度論モデル （Pinomestat 成人PKデータの小児外挿 B: 小児予測） 小児適応追加 Rinoux N., and Waters N. J., Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling in Pediatric Oncology Drug Development, Drug Metab. Dispos., 44934‐9943, July 2016., http://dt.doi.org./10.1134/dmd.115.068031 2.2. M&Sによる小児外挿 （STEP 1‐1 Dose‐Exposure modeling by ages） 小児適応追加 Girgis I.G., Nandy P., Nye J.S., Ford L., Mpohanty S., Wang S., Ochalski S., Eerdekens M., and Cox S., Pharmacokinetic‐pharmacodynamics assessment of topiramate dosing regimens for children with epilepsy 2 to 10 years of age, Epilepsia, 51(10):1954‐1962, 2010 2.2. M&Sによる小児外挿 STEP 1‐1 Dose‐Exposure modeling by ages 小児適応追加 STEP 1‐2 PK‐PD modeling over all ages STEP 2 Prediction of marginal Exposure‐Response relationships STEP 3 Sample size estimation by Bayes borrowing using adult data STEP 4 Pediatric study design STEP 5 Clinical trial simulation Girgis I.G., Nandy P., Nye J.S., Ford L., Mpohanty S., Wang S., Ochalski S., Eerdekens M., and Cox S., Pharmacokinetic‐pharmacodynamics assessment of topiramate dosing regimens for children with epilepsy 2 to 10 years of age, Epilepsia, 51(10):1954‐1962, 2010 2.2. M&Sによる小児外挿 （STEP‐1‐2 PK‐PD modeling over all ages） 小児適応追加 Girgis I.G., Nandy P., Nye J.S., Ford L., Mpohanty S., Wang S., Ochalski S., Eerdekens M., and Cox S., Pharmacokinetic‐pharmacodynamics assessment of topiramate dosing regimens for children with epilepsy 2 to 10 years of age, Epilepsia, 51(10):1954‐1962, 2010 2.2. M&Sによる小児外挿 （STEP‐2 Prediction of Marginal Exposure Response model） 2.2. M&Sによる小児外挿 （STEP 3 Sample size estimation by Bayes borrowing） 既存成績のPPKモデルとExposure‐response Model を用いて、Dose‐ Response 関係を予測し、Bayes Borrowingによりサイズ設計 小児適応追加 Bayesian Power( ∗ ∗ ∗ ; 小児エフェクトサイズ予測値, ̅ ; 成人のエフェクトサイズ推定値, ; 小児標準誤差, ; 成人標準誤差, ; 標準正規分布関数, Girgis I.G., Nandy P., Nye J.S., Ford L., Mpohanty S., Wang S., Ochalski S., Eerdekens M., and Cox S., Pharmacokinetic‐pharmacodynamics assessment of topiramate dosing regimens for children with epilepsy 2 to 10 years of age, Epilepsia, 51(10):1954‐1962, 2010 2.2. M&Sによる小児外挿 （STEP 4 Pediatric Study design） 1. 帰無仮説 ; | , ；小児サイズ, ̅ ̅ 2 ; 成人サイズ, , 2 , ; 標準正規分布関数の1‐α点 Schoenfeld, D.A.，Hui, Z. and Finkelstein D.M., Bayesian design using adult data to pediatric trials, Clin. Trials. 6, 297‐304, 2009 2.2. M&Sによる小児外挿 （STEP‐5 Simulation） に基づく群間並行比較試験:ベイジアン・デザイン (BD) 2. ベイズ逐次デザイン(BSDs) 2‐1. 無情報量事前分布の下で、継続判断を 含むBSD（NON－H) 2‐2. 中間成績を事前情報として、継続判断を 含むBSD（SEMI－H) : | , ｛ : | , G Smania1,2, P Baiardi3, A Ceci1, M Cella1,4* and P Magni2 Model‐Based Assessment of Alternative Study Designs in Pediatric Trials. Part II:Bayesian Approaches, CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. (2016) 5, 402–410; doi:10.1002/psp4.12092; published online 17 赤； ランダム化群間並行比較試験 黒； 成人データの外挿を伴うベイジアン・デザイン 水色実線＆破線；ベイズ逐次デザイン ｜小児での効果の予測値 ）ー成人での効果の推定値（ ）｜/ G Smania1,2, P Baiardi3, A Ceci1, M Cella1,4* and P Magni2 Model‐Based Assessment of Alternative Study Designs in Pediatric Trials. Part II:Bayesian Approaches, CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. (2016) 5, 402–410; doi:10.1002/psp4.12092; published online 17 2.2. M&Sによる小児外挿 （STEP 5 Simulation） 2． 小児・難病向け医薬品開発におけるファーマコメトリクス • PBPK for Rare Disease • 希少疾患のうち、小児癌に対する治療薬の開発において、ＦＩＨ試験の用量設定 や併治療時の個別（または代表例）症例のＰＫプロファイル予測を目的として、ＰＢ ＰＫモデリングが実施されている。 • ボトムアップ・アプローチでは、当該疾患固有の症例背景や基礎データ等を含む 診療データベースの充実等により、予測精度の向上が期待される • M&S for Pediatric Extrapolation • 成人データが外挿可能な小児追加適応取得のための臨床開発では、M&Sによる 有効性や安全性の予測は重要なツールとなっている • M＆Sによる定量的な薬効予測とベイジアン・アプローチを含む革新的な試験デザ インを活用することにより、効率的な小児試験遂行が期待される G Smania1,2, P Baiardi3, A Ceci1, M Cella1,4* and P Magni2 Model‐Based Assessment of Alternative Study Designs in Pediatric Trials. Part II:Bayesian Approaches, CPT Pharmacometrics Syst. Pharmacol. (2016) 5, 402–410; doi:10.1002/psp4.12092; published online 17
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