マウス内側前頭前野前辺縁皮質領域のオピオイドδ受容体はグルタミン 酸神経伝達を抑制し不安様行動を改善する 早田暁伸 1,2)、斎藤顕宜 1)、鈴木聡 1,2)、山田美佐 1)、岡淳一郎 2)、 長瀬博 3)、山田光彦 1) 1)国立精神・神経医療研究センター 精神保健研究所 精神薬理研究部 2)東京理科大学 薬学部 薬理学研究室 3)筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構 【背景・目的】これまでに我々は、マウスの内側前頭前野前辺縁皮質領域（PL-PFC）を薬 理学的に興奮させ細胞外グルタミン酸濃度を増加させると不安様行動が示されることを報告 している。また、オピオイドδ受容体（DOR）は、PL-PFC に多数分布することが報告され ている。一方で、KNT-127 は抗不安様作用を有することが示唆されているものの、PL-PFC の DOR を介したグルタミン酸神経系の調節と不安様行動との関連は十分に明らかにされて いない。そこで本研究では、PL-PFC を薬理学的興奮させた時に伴う不安様行動の発現に対 する KNT-127 の影響について検討した。 【方法】実験には、C57BL6/N 雄性マウス 6-7 週齢を用いた。マイクロダイアリシス法によ り、PL-PFC の細胞外グルタミン酸濃度を定量した。グルタミン酸の定量には、電気化学検 出器付高速液体クロマトグラフを用いた。情動行動の評価には、オープンフィールド（OF） 試験を用いた。PL-PFC の薬理学的興奮には電位依存性 Na+チャンネル活性化薬ベラトリン を用いた。マウス PL-PFC に透析プローブを留置し、透析液を灌流させ、透析開始から 2 時 間後に被験薬物（KNT-127 / ベラトリン）を含んだ透析液を 30 分間灌流させた。薬物灌流 開始 20 分後から 10 分間の OF 試験を実施した。 【結果・考察】PL-PFC にベラトリン（100 uM）を灌流させたマウスは、細胞外グルタミン 酸濃度の有意な増加と、OF 試験における中心部への滞在時間率および移動距離率の有意な減 少を示した。KNT-127（3-30 uM）を併用させると、ベラトリンで認められたグルタミン酸 濃度の増加とそれに伴う不安様行動は完全に抑制された。興味深いことに、ベラトリン灌流 で認められたマウス扁桃体各亜核における c-Fos 陽性細胞数の有意な増加は、KNT-127 の併 用により消失した。以上のことから、KNT-127 は、PL-PFC から扁桃体に投射しているグル タミン酸神経伝達を制御し抗不安様作用を示すことが示唆された。
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