Entwicklung extrem unreifer Frühgeborener

MEDIZIN
ORIGINALARBEIT
Entwicklung extrem unreifer Frühgeborener
Ergebnisse des Niedersächsischen Frühgeborenen-Nachuntersuchungsprojekts
Wolfgang Voss, Elke Hobbiebrunken, Uta Ungermann, Michael Wagner, Gabriele Damm
ZUSAMMENFASSUNG
Hintergrund: In Deutschland liegen keine flächendeckenden Langzeitergebnisse zur Entwicklung extrem unreifer Frühgeborener bis ins Schulalter vor.
Methode: In Niedersachsen wurden zwischen 10/2004 und 09/2008 insgesamt 437 frühgeborene Kinder (Gestationsalter< 28 Schwangerschaftswochen [SSW]) im Alter von 2 und 5 Jahren und teilweise im Alter von 10 Jahren nachuntersucht. Die 5-Jahres-Untersuchungsdaten wurden mit peri- und
neonatologischen Parametern zusammengeführt und mit Daten der Zweiund Zehnjährigen verglichen.
Ergebnisse: Die Mortalität extrem unreifer Frühgeborener betrug 25,1 %.
Von den untersuchten Fünfjährigen waren 14,1 % geistig und 17,4 % körperlich behindert. 40,4 % zeigten sprachliche Auffälligkeiten, bei 33,1 % wurden
Verhaltensauffälligkeiten beobachtet und 72,5 % erhielten therapeutische
Interventionen. Bei einer sonographisch festgestellten schweren Hirnschädigung nach der Geburt erhöhte sich die Wahrscheinlichkeit für die spätere
Manifestation einer Zerebralparese (Odds Ratio [OR]: 38,28; 99-%-Konfidenzintervall: [12,55; 116,80]) und für eine eingeschränkte kognitive Entwicklung (OR: 7,36 [2,52; 21,51]). Die Wahrscheinlichkeit für kognitive Einschränkungen stieg außerdem durch einen niedrigeren Bildungsstand der Mutter
(OR: 3,83 [1,68; 8,77]). Bei 73,1 % (242 von 331) der Zweijährigen verblieb
das kognitive Niveau auch im Alter von 5 Jahren in der gleichen Kategorie. Bei den Fünfjährigen traf dies auf 82,4 % (65 von 79) auch im Alter von
10 Jahren zu.
Schlussfolgerung: Das Untersuchungskollektiv weist ein erhebliches Risiko
für Entwicklungsstörungen auf und hat in der Folge einen großen Bedarf an
therapeutischer Versorgung. Die hier ermittelten Einflussfaktoren können dazu dienen, besonders förderungsbedürftige Patienten zu identifizieren und
frühzeitig gezielte Maßnahmen einzuleiten, um kognitive und motorische
Fähigkeiten zu verbessern. Eine bundesweite standardisierte Nachuntersuchung im Alter von 5 Jahren wäre wünschenswert.
►Zitierweise
Voss W, Hobbiebrunken E, Ungermann U, Wagner M, Damm G:
The development of extremely premature infants—results from the Lower
Saxony Longitudinal Study of Prematurity (Niedersächsisches
Frühgeborenen-Nachuntersuchungsprojekt). Dtsch Arztebl Int 2016; 113:
871–8. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0871
Sozialpädiatrisches Zentrum Auf der Bult, Hannover: Dr. med. Voss
Sozialpädiatrisches Zentrum, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsmedizin Göttingen:
Dr. med. Hobbiebrunken
Sozialpädiatrisches Zentrum, Kinderhospital Osnabrück: Dr. Ungermann, Ph.D. (University of Oregon)
Sozialpädiatrisches Zentrum, Diakonisches Werk Oldenburg: Dr. med. Wagner
Zentrum für Qualität und Management im Gesundheitswesen (ZQ), Einrichtung der Ärztekammer
Niedersachsen, Hannover: Gabriele Damm
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 51–52 | 26. Dezember 2016
C
irca 0,6 % aller Kinder in Deutschland werden mit
einem Gestationsalter unter 28 Schwangerschaftswochen (SSW) geboren (1). Bei diesen extrem unreifen
Frühgeborenen handelt es sich um ein Risikokollektiv,
dessen Überlebenschancen sich durch den medizinischen
Fortschritt in der Geburtshilfe und Neonatologie deutlich
verbessert haben (2, 3). Heutzutage überleben etwa 80 %
dieser Kinder (4) gegenüber 30 % in den späten 1970er
Jahren (5).
Mit zunehmender Überlebensrate stellt sich die Frage
nach der Langzeitentwicklung. Große internationale Studien wie die EPICure-Studie (United Kingdom [UK] und
Irland) (6), die EPIPAGE-Studie (Frankreich) (7) und die
Studie der Victorian Infant Collaborative Study Group
(Australien) (8) lassen einen hohen Anteil an Behinderungen beziehungsweise Entwicklungsstörungen erkennen.
Der Anteil der Kinder mit Zerebralparese (CP) – einer
Störung der Haltung und Bewegung, die durch eine Schädigung des sich entwickelnden Gehirns hervorgerufen wird
– liegt danach zwischen 10 und 15 %, der Anteil der geistig
Behinderten (Intelligenzquotient [IQ] < 70) zwischen 15
und 20 %, bei vor der 26. SSW Geborenen sogar bei 40 %.
In Deutschland sind prospektive Langzeituntersuchungen bis in das Schulalter selten (9, 10). Multizentrische flächendeckende Nachuntersuchungsergebnisse liegen bisher
nicht vor. Nach dem Modell der Nachuntersuchungen der
Hannoverschen Frühgeborenen-Langzeitstudie (11) ist im
Bundesland Niedersachsen 2004 das Niedersächsische
Frühgeborenen-Nachuntersuchungsprojekt, eine landesweite Nachuntersuchung extrem unreifer Frühgeborener,
initiiert worden. Ziel dieser Arbeit ist es, Aussagen zum
Überleben und zum neurologischen und kognitiven Langzeitergebnis zu treffen. Es soll vor allem den folgenden
praktisch relevanten Fragen nachgegangen werden:
● Zu welchem Zeitpunkt kann die Entwicklung dieser
Frühgeborenen ausreichend sicher prognostiziert
werden?
● Welche peri- und neonatologischen Risikofaktoren
belasten das Langzeitergebnis so, dass eine besondere Beobachtung und Förderung der Kinder notwendig werden?
Methode
Ehemalige extrem unreife Frühgeborene aus dem Geburtszeitraum 10/2004 bis 09/2008 wurden zu definierten Zeitpunkten (2, 5 und 10 Jahre) nachuntersucht. Die
5-Jahres-Untersuchungsdaten wurden mit den relevanten peri- und neonatologischen Daten zusammengeführt
und mit den Ergebnissen im Alter von 2 und 10 Jahren
871
MEDIZIN
GRAFIK
Frühgeborene < 28 SSW
Niedersachsen
(4 Jahrgänge)
n = 926
Überlebende
n = 694
2-Jahres-Nachuntersuchung
untersucht
n = 514
auswertbar
n = 510
Verstorbene
n = 232
5-Jahres-Nachuntersuchung
nicht
untersucht
n = 180
untersucht
nicht
auswertbar*2
n=4
auswertbar
n = 437
n = 433
auswertbar für Vergleich
2–5 Jahre
n = 393
10-Jahres-Nachuntersuchung
nicht
untersucht
n = 257
untersucht
nicht
auswertbar*2
n=4
auswertbar
n =101
n = 99
(noch) nicht
untersucht
n = 593*1
nicht
auswertbar*2
n=2
auswertbar für Vergleich
5–10 Jahre
n = 85
Projekteilnehmer
*1 Fortlaufende Untersuchung: Bis zur Fertigstellung des vorliegenden Beitrags war das Untersuchungsalter nur für 1,5 Jahrgänge erreicht.
*2 Ausschluss wegen Fehlbildungen oder Syndromen unabhängig von der Frühgeburtlichkeit
SSW, Schwangerschaftswochen
verglichen. Um die motorische Entwicklung im Querschnitt einzuschätzen, wurde ein Vergleichskollektiv reif
geborener Kinder in niedersächsischen Kindergärten
analysiert, das an anderer Stelle (12) ausführlich beschrieben wird.
Die statistischen Berechnungen erfolgten mit SPSS,
Version 21. Neben Vergleichen mittels Chi-Quadrat-Test
und t-Test beziehungsweise Mann-Whitney-Test wurde
in einem multiplen logistischen Regressionsmodell der
Einfluss relevanter Prädiktorvariablen auf die Entwicklung der Kinder bestimmt. Das Signifikanzniveau wurde
auf p < 0,001 festgelegt und die Zusammenhänge zwischen Einflussgrößen und abhängiger Variable werden
als Odds Ratios (OR) mit einem 99-%-Konfidenzintervall (KI) berichtet. Die Ergebnisse im Längsschnittvergleich werden mit einem 95-%-KI aufgeführt.
Die ausführliche Darstellung der Methoden ist im
eKasten zu finden.
Ergebnisse
Im Beobachtungszeitraum wurden in Niedersachsen
249 076 Kinder geboren (13), davon 926 (0,4 %) mit einem Gestationsalter < 28 SSW. Von diesen starben 232
(25,1 %) noch in der Kinderklinik und 2 (0,2 %) nach
Entlassung vor Erreichen des zweiten Lebensjahres.
872
Bei einem Gestationsalter unter 23 SSW starben alle
Kinder. Danach nahm die Überlebensrate mit dem Gestationsalter kontinuierlich zu: von 44,4 % im Gestationsalter
von 23 SSW bis auf 91,5 % im Gestationsalter von 27 SSW.
Von den 694 Überlebenden hatten 260 (37,4 %) ein Gestationsalter von 23–25 Wochen. Es konnten 437 Kinder
(63,0 % der Überlebenden) nach fünf Jahren nachuntersucht
werden (Grafik). In Tabelle 1 ist ersichtlich, dass die relevanten peri- und neonatologischen Parameter der ausgewerteten Gruppe keine wesentlichen Unterschiede zur Gesamtgruppe der überlebenden Kinder aufweisen.
Entwicklung im Alter von 5 Jahren
Die Ergebnisse der untersuchten Teilbereiche Kognition,
Sprache und Verhalten sind in Tabelle 2 dargestellt.
Bei der Beurteilung der Motorik waren 194 Frühgeborene (45,2 %) unauffällig (Tabelle 2). In dem untersuchten
Vergleichskollektiv Reifgeborener (Querschnittvergleich)
waren dagegen 89,6 % der Kinder unauffällig und nur
10,4 % zeigten Auffälligkeiten im Bereich der Motorik. Eine CP trat nicht auf (12).
Die Entwicklungsergebnisse in allen untersuchten Bereichen, mit Ausnahme des Verhaltens, unterschieden sich signifikant zwischen den zwei ausgewerteten Gestationsaltersgruppen (Tabelle 2).
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TABELLE 1
Vergleich demografischer und klinischer Parameter
behandelte
Kinder
überlebende
Kinder
ausgewertete
Kinder
nicht
nachuntersuchte
Kinder
p
(n = 926)
(n = 694)
(n = 433)
(n = 257)
Gestationsalter (Wochen)
25,5 ± 1,3
25,8 ± 1,2
25,7 ± 1,2
25,9 ± 1,1
0,190
Geburtsgewicht (g)
798 ± 207
832 ± 197
831 ± 199
837 ± 192
0,451
Geschlecht, männlich
55,1 %
52,4 %
53,3 %
51,0 %
0,548
Mehrling
25,3 %
25,3 %
24,6 %
26,4 %
0,601
Spontangeburt
13,9 %
13,1 %
14,4 %
10,7 %
0,184
pH-Wert < 7,1
4,2 %
3,4 %
3,3 %
3,6 %
0,888
schwere Hirnschädigung
(IVH III/PVH/PVL)
21,8 %
14,4 %
15,7 %
12,2 %
0,212
maschinelle Beatmung
> 2 Wochen
30,1 %
33,9 %
36,0 %
29,4 %
0,076
Sepsis
39,8 %
39,2 %
40,1 %
37,3 %
0,483
offener Ductus arteriosus
24,8 %
28,0 %
28,3 %
26,9 %
0,709
operierte nekrotisierende Enterokolitis
5,5 %
3,8 %
3,4 %
4,2 %
0,622
Daten bei Geburt
Daten der neonatologischen Versorgung
IVH III, intraventrikuläre Hirnblutung Grad 3; PVH, periventrikuläre Hirnblutung; PVL, periventrikuläre Leukomalazie
Therapien
Über die Lebensspanne betrachtet, erhielten 401 Kinder (92,6 %) Heilmitteltherapien und/oder Frühförderung. Bei 72,5 % der Frühgeborenen (n = 314) wurden
diese im Alter von 5 Jahren durchgeführt. Davon wurden bei 29,8 % (n = 129) im Rahmen der 5-JahresNachuntersuchung Therapien von den Untersuchern
neu eingeleitet.
Einflussfaktoren für den Entwicklungsverlauf
In der univariaten Analyse wurden als hochsignifikante
assoziierte Faktoren (p < 0,001) für das Risiko der Entwicklung einer CP folgenden Parameter identifiziert:
● schwere sonographisch diagnostizierte Hirnschädigung (intraventrikuläre Hirnblutung [IVH] III,
periventrikuläre Hirnblutung [PVH], periventrikuläre Leukomalazie [PVL])
● maschinelle Beatmung über zwei Wochen
● Gestationsalter < 26 SSW.
Bezüglich der kognitiven Entwicklung (IQ < 85 versus IQ ≥ 85) wurden als hochsignifikante Faktoren zusätzlich zu den drei genannten ein Geburtsgewicht unter 750 g und ein niedrigerer Bildungsstand der Mutter
festgestellt.
Die Ergebnisse der multiplen logistischen Regressionsanalyse sind in Tabelle 3 dargestellt. Für das
Risiko der Entwicklung einer CP wurde eine hohe Signifikanz für den Faktor „schwere Hirnschädigung“
(p < 0,001) auch im statistischen Modell mit schrittweiser Aufnahme der unabhängigen Variablen, das
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50,2 % der Gesamtvarianz erklärt, bestätigt. Für die
kognitive Entwicklung wurde in diesem Modell neben
dem erwartungsgemäß hohen Einfluss der schweren
Hirnschädigung auch die Variable „niedrigerer Bildungsstand der Mutter“ als wichtiger assoziierter Faktor bestätigt.
Längsschnittvergleich
Die longitudinale Beurteilung der Entwicklung ist in
Tabelle 4 beschrieben. Im Bereich der Kognition waren
die Ergebnisse für das Alter zwischen 2 und 5 Jahren
nominell weniger stabil als zwischen 5 und 10 Jahren
(unveränderte Kategorie bei 73,1 % (n = 242) versus
82,4 % (n = 65). Positive Kategorienwechsel, das heißt
verbesserte Beurteilungen, waren deutlich häufiger für
das Alter zwischen 2 und 5 als zwischen 5 und 10 Jahren (17,8 % [14,1; 22,3], [n = 59], versus 8,8 % [4,3;
17,0], [n = 7]).
Bei der Beurteilung der motorischen Entwicklung
dagegen war der Anteil der Verschlechterungen (negativer Kategorienwechsel) im Alter zwischen 2 und 5 Jahren mit 24,7 % (n = 96) hoch. Bei den Zehnjährigen dagegen wurde bei 22,4 % (n = 19) ein positiver Kategorienwechsel verzeichnet, das heißt die Kinder wurden
motorisch wieder besser beurteilt. Die Bewertung des
Verhaltens fiel sehr instabil aus. 42,6 % (n = 29) der
Kinder zeigten einen Kategorienwechsel. Der Anteil
der verhaltensauffälligen Kinder betrug im Alter von 5
Jahren 32,3 % ([22,4; 44,2], [n = 22]) und stieg im Alter von 10 Jahren auf 38,2 % ([27,6; 50,1], [n = 26]) an.
873
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TABELLE 2
Entwicklung im Alter von 5 Jahren
Teilbereich
Untersuchungsergebnis
< 28 SSW gesamt: n = 433
Untersuchungsergebnis
< 26 SSW: n = 172
Untersuchungsergebnis
26–27 SSW: n = 261
n
%
n
%
n
%
Kognition
(Test: K-ABC*1)
384
100,0
153
100,0
231
100,0
unauffällig
(IQ ≥ 85)
244
63,5
81
52,9
163
70,6
unterdurchschnittliche kognitive
Leistungsstärke (IQ 70–84)
86
22,4
40
26,1
46
19,9
geistig behindert
(IQ < 70)
54
14,1
32
20,9
22
9,5
Sprache
(Test: SETK 3–5*2)
376
100,0
151
100,0
225
100,0
unauffällig
(T-Wert ≥ 40)
224
59,6
73
48,4
151
67,1
auffällig
(T-Wert < 40)
152
40,4
78
51,6
74
32,9
Verhalten
(Elternfragebogen: CBCL 4–18*3)
344
100,0
132
100,0
212
100,0
unauffällig
(T-Wert ≤ 59)
230
66,9
86
65,1
144
67,9
Grenzbereich zur Auffälligkeit
(T-Wert 60–63)
50
14,5
17
12,9
33
15,6
klinisch auffällig
(T-Wert ≥ 64)
64
18,6
29
22,0
35
16,5
Motorik
(Kriterienkatalog siehe eKasten)
430
100,0
170
100,0
260
100,0
unauffällig
194
45,2
55
32,4
139
53,5
auffällig (laut Kriterienkatalog)
161
37,4
68
40,0
93
35,7
75 / 40
17,4 / 53,4
47 / 26
27,6 / 55,4
28 / 14
10,8 / 50,0
CP / davon gehfähig
p
< 0,001
< 0,001
0,406
< 0,001
*1 Kaufman Assessment Battery for Children
*2 Sprachentwicklungstest für drei- bis fünfjährige Kinder
*3 Child Behavior Checklist/4 –18, IQ, Intelligenzquotient; SSW, Schwangerschaftswochen
Diskussion
Die vorliegenden Daten aus einem deutschen FlächenBundesland zeigen eine über die Jahre gleichbleibende
Mortalitätsrate von 25 % bei extrem unreifen Frühgeborenen, die sich mit zunehmendem Gestationsalter
deutlich verringerte, und bestätigen ein hohes Risiko
für Entwicklungsstörungen in diesem Kollektiv. Behinderungen und Beeinträchtigungen in den Bereichen
Kognition, Sprache, Verhalten und Motorik waren bei
den Fünfjährigen sehr häufig.
Der Anteil von geistig behinderten Kindern (IQ
< 70) lag, wie auch in anderen Arbeiten (3, 8), bei den
Frühgeborenen mit 14,1 % sehr hoch. Erwartet werden
im Normkollektiv (Kaufman Assessment Battery for
Children [K-ABC]) (14) 2,3 %. Auffällig war der hohe
Anteil an Sprachentwicklungsauffälligkeiten mit 5 Jahren, der bei 40,4 % lag. In einer Kontrollstichprobe
Reifgeborener wurden hingegen 20,2 % sprachauffällige Kinder ermittelt (12). Verhaltensauffälligkeiten wur-
874
den bei 33,1 % der Fünfjährigen dokumentiert, laut der
Normierung (Child Behavior Checklist[CBCL]/4–18)
(15) wären 15 % zu erwarten.
Die Häufigkeit der CP lag mit 17,4 % höher als bei
vergleichbaren Studien, in denen sie mit 11 % angegeben wird (16, 17). Ein Grund hierfür könnte die Tatsache sein, dass Eltern von Frühgeborenen mit deutlicher Beeinträchtigung ihre Kinder regelmäßig in Sozialpädiatrischen Zentren vorstellen und somit auch
Nachuntersuchungstermine häufiger wahrnehmen.
Ferner werden offensichtlich in einem stark zentralisierten Gesundheitswesen wie in Schweden besonders
gute Ergebnisse bei der Frühgeborenenversorgung erzielt (18). Der hohe Anteil an auffälligen Kindern erklärt den Therapiebedarf von 72,5 % bei den fünfjährigen Frühgeborenen, der wesentlich höher war als bei
Reifgeborenen. Diese erhielten im Vergleichskollektiv
(12) nur in 15 % der Fälle Therapien. Dieses Ergebnis
stimmt überein mit Daten einer Untersuchung in BerDeutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 51–52 | 26. Dezember 2016
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lin (19), die zeigte, dass zur Einschulung sonderpädagogischer Förderbedarf bei extrem kleinen Frühgeborenen sehr viel häufiger erforderlich war als bei reifen
Neugeborenen.
Betrachtet man die Einflüsse peri- und neonatologischer sowie sozialer Faktoren auf das Langzeitergebnis der
Kinder, lassen sich im niedersächsischen Projekt bereits
früher berichtete (10, 20) Risikofaktoren erkennen: Ein
Gestationsalter < 26 SSW, eine schwere Hirnschädigung
und eine Beatmungsdauer > 2 Wochen erhöhten das Risiko
von Entwicklungsstörungen signifikant. Für die Entwicklung einer CP als schwerwiegendste motorische
Beeinträchtigung war die schwere Hirnschädigung der
herausragende Risikofaktor (Tabelle 3). Auf die kognitive
Entwicklung hatte neben der schweren Hirnschädigung ein
geringeres Bildungsniveau der Mutter als sozialer Risikofaktor (11) ebenfalls einen entscheidenden Einfluss. Die
Daten der Väter wurden nicht in die Auswertung einbezogen, da im beschriebenen Kollektiv ein hoher Anteil
alleinerziehender Mütter zu verzeichnen war, und der Erziehungseinfluss vonseiten der Mütter durch deren meist
höhere zeitliche Präsenz als bedeutsamer angesehen wurde.
Interessant war auch die nur im Längsschnitt zu beantwortende Frage, ob eine Prognose von Entwicklungsstörungen schon im Alter von 2 Jahren möglich beziehungsweise zuverlässig ist. Die 10-Jahres-Nachuntersuchung
diente hierbei als evaluierende Untersuchung, um den
Langzeitverlauf bis ins Schulalter zu beurteilen. Es konnte festgestellt werden, dass sich im Alter zwischen 2 und 5
Jahren noch größere Veränderungen bei der Beurteilung
sowohl im Bereich der Kognition als auch im Bereich der
Motorik ergeben können (Tabelle 4). Die Bewertung der
kognitiven Entwicklung im Alter von 5 Jahren entsprach
hingegen schon weitgehend der mit 10 Jahren, erkennbar
an einer veränderten Beurteilung (Kategorienwechsel) in
nur noch jeweils 8,8 % in beide Richtungen. Berücksichtigt man, dass zwei unterschiedliche Messinstrumente in
den beiden Altersstufen eingesetzt wurden, und bezieht
man die statistische Unsicherheit mit ein, so ist dies ein
niedriger Wert. Bei der Einschätzung der Motorik ließen
sich im Alter von 10 Jahren deutlich bessere Ergebnisse
feststellen als mit 5 Jahren. Diese können aufgrund spontaner Ausreifung zustande gekommen sein und/oder als
Therapieeffekt gewertet werden.
Am wenigsten gut vorhersehbar ist die Entwicklung
des Verhaltens, zumindest gemäß der Elternbeurteilung.
38,2 % der Kinder wurden im Alter von 10 Jahren in ihrem Verhalten als auffällig eingeschätzt, mehr als mit 5
Jahren. Interessanterweise war die Ausprägung der Verhaltensauffälligkeiten im Alter von 5 Jahren nicht vom
Gestationsalter abhängig (Tabelle 2). Der hohe Anteil
(23,5 %) beim negativen Kategorienwechsel in diesem
Bereich weist darauf hin, dass viele Eltern das Verhalten
ihrer frühgeborenen Kinder im Alter von 5 Jahren noch
positiver einschätzen als im Alter von 10 Jahren. Eine
Erklärung wäre, dass in der Schule deutlich mehr Anforderungen an die Kinder gestellt werden und mehr Regeln eingehalten werden müssen als im Kindergarten.
Demzufolge treten bestimmte Verhaltensprobleme im
Vorschulalter nicht auf beziehungsweise werden von
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TABELLE 3
Ergebnisse der multiplen logistischen Regressionsanalyse
Variable
OR
(99-%-KI)
p
schwere Hirnschädigung (IVH III/PVH/PVL)
7,36
[2,52; 21,51]
0,000
niedrigerer Bildungsstand der Mutter
3,83
[1,68; 8,77]
0,000
Geburtsgewicht < 750 g
2,50
[1,11; 5,63]
0,004
maschinelle Beatmung > 2 Wochen
1,96
[0,91; 4,24]
0,024
operierte nekrotisierende Enterokolitis
1,58
[0,22; 11,23]
0,546
Geschlecht männlich
1,43
[0,70; 2,91]
0,197
Sepsis
1,27
[0,61; 2,63]
0,396
Gestationsalter < 26 SSW
1,19
[0,52; 2,72]
0,587
Mehrlingsgeburt
1,14
[0,50; 2,59]
0,679
offener Ductus arteriosus
1,06
[0,49; 2,29]
0,853
Spontangeburt
0,83
[0,28; 2,47]
0,653
Migrationshintergrund mindestens 1 Elternteil
0,65
[0,30; 1,44]
0,164
Einflussfaktoren auf die kognitive Entwicklung*
Einflussfaktoren auf die Entwicklung einer Zerebralparese
schwere Hirnschädigung (IVH III/PVH/PVL)
38,28 [12,55; 116,80]
0,000
maschinelle Beatmung > 2 Wochen
2,74
[0,89; 8,41]
0,021
Geschlecht männlich
1,81
[0,63; 5,20]
0,146
Gestationsalter < 26 SSW
1,67
[0,48; 5,74]
0,287
Geburtsgewicht < 750 g
1,37
[0,41; 4,60]
0,505
Sepsis
1,22
[0,43; 3,48]
0,624
operierte nekrotisierende Enterokolitis
1,17
[0,11; 12,78]
0,867
niedrigerer Bildungsstand der Mutter
1,14
[0,40; 3,22]
0,754
Mehrlingsgeburt
0,93
[0,27; 3,17]
0,877
Migrationshintergrund mindestens 1 Elternteil
0,68
[0,20; 2,27]
0,404
Spontangeburt
0,67
[0,15; 3,01]
0,487
offener Ductus arteriosus
0,31
[0,09; 1,14]
0,021
*IQ < 85 versus IQ ≥ 85
IQ, Intelligenzquotient; IVH III, intraventrikuläre Hirnblutung Grad 3; 99-%-KI, 99-%-Konfidenzintervall; OR,
Odds Ratio; PVH, periventrikuläre Hirnblutung; PVL, periventrikuläre Leukomalazie; SSW Schwangerschaftswochen
den Eltern nicht wahrgenommen. Beurteilungen der
Untersucher hingegen, die das Kind in einer deutlichen
Anforderungssituation erlebten, unterschieden sich
schon bei der 5-Jahres-Nachuntersuchung stark von den
Elterneinschätzungen und wiesen bereits zu diesem Untersuchungszeitpunkt auf mögliche größere Probleme
hin (12). Daher sollte den Verhaltensproblemen durch
entsprechende Informationen der Kinder- und Hausärzte und der Eltern durch die Sozialpädiatrischen Zentren
(SPZ) frühzeitig präventiv begegnet werden.
Limitationen
Die entscheidende Limitation der vorliegenden Erhebung ist die hohe Rate nicht untersuchter Kinder des
Patientenkollektivs. Mit steigendem Alter sank die Untersuchungsrate. Im Alter von 5 Jahren konnten 63,0 %
875
MEDIZIN
TABELLE 4
Longitudinale Beurteilung der Entwicklung
n
%
%
Vergleich im Alter von 2 und 5 Jahren (n = 393)
MDI*1/IQ*2 ≥ 85
168
50,8
1
2
36
10,9
1
2
MDI* /IQ* < 70
38
11,4
MDI*1/IQ*2 70–84 → ≥ 85
40
12,1
MDI*1/IQ*2 < 70 → 70–84
19
5,7
MDI*1/IQ*2 ≥ 85 → 70–84
MDI* /IQ* 70–84
Kognition (n = 331)
27
8,2
2
3
0,9
unauffällig
154
39,6
57
14,7
Zerebralparese (CP)
53
13,6
auffällig*3→ unauffällig
22
5,6
7
1,8
85
21,9
11
2,8
IQ*2 ≥ 85
45
57,1
IQ*2 70–84
11
13,9
IQ* < 70
9
11,4
IQ*2 70–84 → ≥ 85
5
2,5
IQ* < 70 → 70–84
2
6,3
IQ*2 ≥ 85 → 70–84
5
6,3
IQ*2 70–84 → < 70
2
2,5
unauffällig
28
32,9
UEMF*4
16
18,8
CP
18
21,1
UEMF*4 → unauffällig
19
22,4
CP → UEMF*
0
0
unauffällig → UEMF*4
2
2,4
UEMF*4 → CP
2
2,4
32
47,1
1
1,5
6
8,8
3
4,4
7
10,3
1
MDI* /IQ* 70–84 → < 70
auffällig*
Motorik (n = 389)
3
CP → auffällig*3
unauffällig → auffällig*3
3
auffällig* → CP
unveränderte
Kategorie
73,1
positiver
Kategorienwechsel
17,8
negativer
Kategorienwechsel
9,1
unveränderte
Kategorie
67,9
positiver
Kategorienwechsel
7,4
negativer
Kategorienwechsel
24,7
unveränderte
Kategorie
82,4
positiver
Kategorienwechsel
8,8
negativer
Kategorienwechsel
8,8
unveränderte
Kategorie
72,8
positiver
Kategorienwechsel
22,4
negativer
Kategorienwechsel
4,8
unveränderte
Kategorie
57,4
positiver
Kategorienwechsel
19,1
negativer
Kategorienwechsel
23,5
Vergleich im Alter von 5 und 10 Jahren (n = 85)
2
Kognition (n = 79)
2
Motorik (n = 85)
4
unauffällig*5
Grenzbereich zur Auffälligkeit*6
klinisch auffällig*
7
klinisch auffällig*7→ unauffällig*5
Verhalten (n = 68)
6
Grenzbereich zur Auffälligkeit* → unauffällig*
5
7
klinisch auffällig* → Grenzbereich zur Auffälligkeit*
6
3
4,4
unauffällig*5→ Grenzbereich zur Auffälligkeit*6
7
10,3
Grenzbereich zur Auffälligkeit*6→ klinisch auffällig*7
2
2,9
7
10,3
5
unauffällig* → klinisch auffällig*
7
*1 Mentaler Entwicklungsindex (MDI) der Bayley Scales of Infant Development II (Bayley II)
*2 Intellligenzquotient (IQ) der Kaufman Assessment Battery for Children (K-ABC) bzw. Wechsler Intelligence Scales for Children IV (WISC IV)
*3 auffällig laut Kriterienkatalog (siehe eKasten)
*4 Umschriebene Entwicklungsstörung der motorischen Funktionen (UEMF) oder auffälliges UEMF-Screening bzw. auffällig laut Kriterienkatalog (siehe eKasten)
*5 T-Wert laut Normierung Child Behavior Checklist 4–18 (CBCL/4–18) ≤ 59
*6 T-Wert laut Normierung Child Behavior Checklist 4–18 (CBCL/4–18) 60–63
*7 T-Wert laut Normierung Child Behavior Checklist 4–18 (CBCL/4–18) ≥ 64
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Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 51–52 | 26. Dezember 2016
MEDIZIN
der Überlebenden nachuntersucht werden, mit 10 Jahren waren es nur noch 38,8 % der ersten eineinhalb
Jahrgänge. Ferner ist die Fallzahl der untersuchten
Zehnjährigen noch klein, weil die Examination von
zweieinhalb Jahrgängen zur Zeit der Publikation noch
nicht abgeschlossen ist. Ein Grund für die hohe „dropout“-Rate ist die steigende Mobilität der Bevölkerung
(21), so dass viele Fälle durch Wegzüge aus dem Bundesland Niedersachsen verloren gehen. Darüber hinaus
sinkt mit zunehmendem Alter das Interesse an medizinischen Untersuchungen, so wie es auch bei der Beteiligung an kinder- und jugendärztlichen Vorsorgeuntersuchungen zu erkennen ist (22, 23).
Wenn nicht alle potenziellen Teilnehmer untersucht
werden können, muss die Frage nach einer dahinterliegenden Systematik gestellt werden. Der Vergleich der
ausgewerteten fünfjährigen Kinder mit dem Gesamtkollektiv der Überlebenden im Hinblick auf die relevanten medizinischen und biologischen Risikofaktoren
(Tabelle 1) ergab in diesem Projekt jedoch keinen Anhalt für das Vorliegen eines Selektionsfaktors.
Eine mögliche ungleiche Verteilung des soziodemografischen oder kulturellen Status zwischen untersuchten und nicht untersuchten Kindern kann nicht ausgeschlossen werden. Bei der noch kleinen Fallzahl der
Zehnjährigen besteht darüber hinaus eine höhere Wahrscheinlichkeit für eine Selektion. Die motorisch stark
beeinträchtigten Kinder könnten aufgrund ihres regelmäßigen Behandlungsbedarfs in einem SPZ etwas häufiger an den Untersuchungen teilgenommen haben als
die Kinder, deren Eltern keinen Beratungsbedarf hatten.
Eine weitere Limitation liegt in der Erhebung des motorischen Status der Kinder: Bei den Zehnjährigen wurde
ein standardisiertes Verfahren, die Movement Assessment
Battery for Children-2 (M-ABC-2) (24), verwendet, bei
den Zwei- und Fünfjährigen dagegen handelte es sich um
eine Einschätzung verschiedener, wenn auch erfahrener,
Entwicklungsneurologen gemäß eines definierten Kriterienkatalogs. Das Projekt wurde nicht unter Studienbedingungen, sondern multizentrisch und eingebettet in Routineuntersuchungen in den SPZ durchgeführt.
Stärken
In der vorliegenden Arbeit werden für ein gesamtes
Bundesland Daten mehrerer Jahrgänge und Untersuchungszeitpunkte zur Häufigkeit von Behinderungen
und Beeinträchtigungen vorgelegt. Aussagen zur Entwicklung bis zum Alter von 10 Jahren liegen erstmalig
flächendeckend für deutsche Frühgeborene vor. Da sich
das Untersuchungskollektiv aus Kindern zusammensetzt, die nicht alle in Level-1-Zentren, sondern zum
Teil auch in Kliniken niedrigerer Versorgungsstufen behandelt wurden, erlaubt die Auswertung ein realistischeres Bild als Studien, die in einzelnen hochqualifizierten Zentren durchgeführt werden. Für in der Nachbetreuung tätige Ärzte ergeben sich wichtige Hinweise
auf Frühgeborene mit besonders hohen Risiken, und
damit die Möglichkeit, Kinder, die einen größeren Therapie- beziehungsweise Betreuungsbedarf haben, zu
identifizieren. Durch die Zusammenführung der UnterDeutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 51–52 | 26. Dezember 2016
suchungs- mit den peri- und neonatologischen Daten
können Aussagen über die Versorgungsqualität abgeleitet werden, die in dem 2012 in Niedersachsen initiierten Projekt zur Qualitätsentwicklung in der Neonatologie „Benchmarking in der Frühgeborenenversorgung“
(25) genutzt werden.
Fazit
Die Ergebnisse der flächendeckenden, multizentrischen
Nachuntersuchung in Niedersachsen bestätigen das bekannte hohe Risiko extrem unreifer Frühgeborener
< 28 SSW für Entwicklungsstörungen. Behinderungen
wie Zerebralparese oder Intelligenzminderung, aber
auch Sprachentwicklungsstörungen, motorische Defizite und Verhaltensauffälligkeiten sind häufig. Fast drei
Viertel der Kinder erhalten demzufolge noch Therapien
und Fördermaßnahmen im Alter von 5 Jahren.
Für die Praxis der Nachsorge der extrem unreifen
Frühgeborenen helfen die präsentierten Daten, die Kinder mit ungünstiger Entwicklungsprognose (Gestationsalter < 26 SSW, schwerwiegende Hirnschädigung,
über zwei Wochen andauernde maschinelle Beatmung,
geringerer Bildungsstand der Mutter) bereits anamnestisch zu identifizieren und ihnen besondere Beachtung
in der Entwicklungsdiagnostik und bei den Therapieangeboten zu schenken – vor allem, wenn die Risikofaktoren in Kombination auftreten.
Eine Aussage zur langfristigen motorischen und kognitiven Entwicklung der Kinder schon im Alter von 2
Jahren zu treffen, ist auch mit hoher Fachkunde nur eingeschränkt möglich. Es werden deutliche Verschiebungen der Beurteilung im Längsschnitt des Alters von 2
zu 5 Jahren festgestellt. Es darf somit die Frage gestellt
werden, ob der durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) festgelegte Zeitpunkt zur Messung der
Ergebnisqualität der neonatologischen Versorgung im
Alter von 2 Jahren ausreichend ist (26) .
KERNAUSSAGEN
● Im Alter von 5 Jahren haben 64 % der extrem frühgeborenen Kinder eine mindestens durchschnittliche kognitive Entwicklung, 60 % sind sprachlich und
45 % motorisch unauffällig.
● Behinderungen (Zerebralparese 17 %, geistige Behinderung 14 %) und Entwicklungsstörungen bei ehemaligen extrem unreifen Frühgeborenen gibt es
häufig, und sie führen zu einem Therapiebedarf bei 73 % der Fälle.
● Wichtigste Einflussfaktoren auf ein negatives Langzeitergebnis sind die in der
Neonatalperiode diagnostizierten schweren Hirnschädigungen (intraventrikuläre Hirnblutung Grad III/periventrikuläre Hirnblutung/periventrikuläre Leukomalazie), die Unreife < 26 SSW und ein niedrigerer Bildungsstand der Mutter.
● Eine prognostische Einschätzung der späteren geistigen und motorischen Entwicklung ist bei Kindern im Alter von 2 Jahren in mehr als 25 % der Fälle fehlerhaft.
● Die vorläufigen Daten der 10-Jahres-Nachuntersuchungen weisen auf einen
hohen Anteil an Verhaltensstörungen hin. Dieses Problem sollte man frühzeitig
berücksichtigen.
877
MEDIZIN
Danksagung
Dieses Projekt wird gefördert durch die Kaufmännische Krankenkasse (KKH),
die Techniker Krankenkasse und die Qualitätsinitiative e. V., Niedersächsischer
Verein zur Förderung der Qualität im Gesundheitswesen.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 4. 4. 2016, revidierte Fassung angenommen: 12. 9. 2016
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richtlinien/41 (last accessed on 23 March 2016).
Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Wolfgang Voss
Sozialpädiatrisches Zentrum Auf der Bult
Janusz-Korczak-Allee 8
30173 Hannover
[email protected]
Zitierweise
Voss W, Hobbiebrunken E, Ungermann U, Wagner M, Damm G:
The development of extremely premature infants—results from the Lower
Saxony Longitudinal Study of Prematurity (Niedersächsisches FrühgeborenenNachuntersuchungsprojekt). Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 871–8.
DOI: 10.3238/arztebl.2016.0871
@
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www.aerzteblatt-international.de
Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
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für die englische Fassung.
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 51–52 | 26. Dezember 2016
MEDIZIN
Zusatzmaterial zu:
Entwicklung extrem unreifer Frühgeborener
Ergebnisse des Niedersächsischen Frühgeborenen-Nachuntersuchungsprojekts
Wolfgang Voss, Elke Hobbiebrunken, Uta Ungermann, Michael Wagner, Gabriele Damm
Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 871–8. DOI: 10.3238/arztebl.2016.0871
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Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 51–52 | 26. Dezember 2016 | Zusatzmaterial
I
MEDIZIN
eKASTEN
Ergänzung zu den Methoden
Im vorgestellten Projekt nehmen alle neonatologischen Abteilungen, die in Niedersachsen extrem unreife Frühgeborene versorgen, teil. Im Rahmen des Entlassungsgesprächs werden alle Eltern der seit Oktober 2004 in Niedersachsen geborenen überlebenden Frühgeborenen mit einem
Gestationsalter unter 28 Schangerschaftswochen (SSW) gebeten, ihre Kinder zu Nachuntersuchungen in den elf regionalen Sozialpädiatrischen
Zentren (SPZ) vorzustellen. Nach Vorliegen der Einwilligungserklärung der Eltern, die mit dem Landesbeauftragten für den Datenschutz abgestimmt wurde, wurden für diese Arbeit extrem unreife Frühgeborene aus dem Geburtszeitraum 10/2004 bis 09/2008 zwei Jahre nach errechnetem Geburtstermin (analog Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses [G-BA], [26]) sowie im Alter von 5 (vor Schulbeginn) und 10 Jahren nach einem standardisierten Konzept nachuntersucht. Dabei konnten für die 10-Jahres-Nachuntersuchungen noch keine vier kompletten
Jahrgänge in die Auswertung eingehen, da bei Einreichung dieser Arbeit nur die Kinder der ersten eineinhalb Jahrgänge schon den 10. Geburtstag erreicht hatten.
Zu allen drei Zeitpunkten wurden die Kinder ärztlich untersucht, und es wurden anamnestische und soziodemografische Daten erhoben. Für
Kinder im Alter von 2 Jahren wurde die Mental Scale der Bayley Scales of Infant Development II (Bayley II) (e1) verwendet. Mit 5 Jahren wurden
die Kinder mit einem standardisierten Intelligenztest, der Kaufman Assessment Battery for Children (K-ABC) (14), und zwei Untertests („Verstehen
von Sätzen“ und „Morphologische Regelbildung“) aus einem Sprachtest, dem Sprachentwicklungstest für drei- bis fünfjährige Kinder (SETK 3–5)
(e2), von Psychologen untersucht. Bei den Zehnjährigen wurden die Wechsler Intelligence Scales for Children – fourth edition (WISC IV) (e3) eingesetzt. Kinder mit einem Intelligenzquotienten (IQ) beziehungsweise mentalem Entwicklungsindex (MDI) ≥ 85 wurden als unauffällig, Kinder mit
einem Wert zwischen 70 und 84 als unterdurchschnittlich und Kinder mit einem Wert < 70 als geistig behindert eingestuft. Als sprachlich auffällig
galten Kinder, die in mindestens einem Untertest einen T-Wert < 40 erreichten. Zur Erfassung des Verhaltens bearbeiteten die Eltern sowohl für
die Fünfjährigen als auch für die Zehnjährigen die deutsche Version der Child Behavior Checklist 4–18 (CBCL 4–18) (15). Das Verhalten wurde
bei einem Gesamt-T-Wert von 60–63 als im Grenzbereich zur Auffälligkeit, bei einem T-Wert > 63 als klinisch auffällig bewertet. Die Motorik der
Fünfjährigen wurde anhand eines definierten Kriterienkatalogs, der Fertigkeiten wie Einbeinstand, monopedales Hüpfen, Strichgang, Ball fangen
und Treppensteigen umfasst, beurteilt. Als motorisch auffällig galten Kinder, die in den überprüften Kriterien kein altersentsprechendes Ergebnis
erzielten. Im Rahmen der 10-Jahres-Nachuntersuchung wurde bei allen Kindern, die nicht die Diagnose einer Zerebralparese (CP) erhalten
haben, ein standardisierter Motorik-Test, die Movement Assessment Battery for Children-2 (M-ABC-2) (e4) und ein Screening-Verfahren, der
Developmental Coordination Disorder Questionnaire – German (DCDQ-G) (e5), durchgeführt. Die Diagnose und Klassifikation einer CP erfolgte
nach der Terminologie der Surveillance of Cerebral Palsy in Europe (e6). Für die Beurteilung des Bildungsstandes wurde die Schul- und Berufsausbildung sowie der ausgeübte Beruf der Mutter erhoben. Die Einteilung in hohen (≥ Fachhochschulreife) und niedrigeren Bildungsstand erfolgte
in Anlehnung an die International Standard Classification of Education (ISCED) (e7).
Das Projektmanagement und die Auswertungen erfolgten im Zentrum für Qualität und Management im Gesundheitswesen (ZQ), einer Einrichtung der Ärztekammer Niedersachsen.
● Datenbasis
Die Untersuchungsdaten wurden für die Analysen mit den relevanten peri- und neonatologischen Daten zusammengeführt. Von der Auswertung
wurden dabei vier Kinder ausgeschlossen, da sie Fehlbildungen oder Syndrome mit Entwicklungsstörungen unabhängig von der Frühgeburtlichkeit aufwiesen. Bei jedem einzelnen untersuchten Probanden wurden für eine Längsschnittauswertung die Entwicklungsergebnisse im Alter von
5 Jahren mit den Ergebnissen im Alter von 2 und 10 Jahren verglichen. Für die querschnittliche Einschätzung der motorischen Entwicklung wurde ein Vergleichskollektiv reif geborener Kinder in niedersächsischen Kindergärten analysiert. Dabei wurden auf der Grundlage der demografischen Verteilung des Frühgeborenenkollektivs Stratifizierungsvorgaben für das Vergleichskollektiv nach einem Matching-Verfahren erarbeitet.
Die Auswahl der Kontrollgruppe (n = 305) erfolgte nach den fünf demografischen Kriterien Region, Wohnlage, Geschlecht, Bildungshintergrund
der Eltern und Migrationshintergrund (12).
● Statistische Analysen
Die statistischen Berechnungen erfolgten mit SPSS, Version 21. Neben Vergleichen mittels Chi-Quadrat-Test (für binäre Zielvariablen) und t-Test
beziehungsweise Mann-Whitney-Test (für normal- beziehungsweise nichtnormalverteilte stetige Zielvariablen) wurde in einem multiplen logistischen Regressionsmodell der Einfluss relevanter Prädiktorvariablen auf die Entwicklung der Kinder bestimmt. Die Ergebnisse der Methode mit
gleichzeitiger Aufnahme der unabhängigen Variablen sind in Tabelle 3 dargestellt. Die am stärksten korrelierenden Variablen wurden anschließend mit schrittweiser Vorwärtsselektion eingegeben, wobei die Wald-Statistik als Selektionskriterium herangezogen wurde. Die Anpassungsgüte des Regressionsmodells wurde mit dem Hosmer-Lemeshow-Test beurteilt, als Maß der Varianzaufklärung wird Nagelkerkes R2 angegeben.
Das Signifikanzniveau wurde auf p < 0,001 festgelegt, und die Zusammenhänge zwischen Einflussgrößen und abhängiger Variable werden als
Odds Ratios (OR) mit einem 99-%-Konfidenzintervall (KI) berichtet.
II
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 51–52 | 26. Dezember 2016 | Zusatzmaterial

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