La recherche sur le cancer en Suisse
Une publication sur les projets de recherche soutenus par
la fondation Recherche suisse contre le cancer, la Ligue suisse
contre le cancer et les ligues cantonales en 2012
Edition 2013
Impressum
© Fondation Recherche suisse contre le cancer (RSC) et Ligue suisse contre
le cancer (LSC)
Reproduction uniquement sur autorisation du Secrétariat scientifique de
la Ligue Suisse contre le cancer et de la Recherche suisse contre le cancer
(également extraits).
Editeur et informations:
Secrétariat scientifique
Ligue suisse contre le cancer
Effingerstrasse 40
Case postale 8219
CH­3001 Bern
Tél. +41 31 389 91 16
Fax +41 31 389 91 62
scientific­office @ liguecancer.ch
www.liguecancer.ch /recherche
Date de publication: novembre 2013
Tirage français:
Tirage allemand:
Tirage anglais:
1550 Ex.
4900 Ex.
350 Ex.
Responsable:
Rolf Marti, Dr rer. nat.
Responsable du Secrétariat scientifique, Ligue suisse contre le cancer, Berne
Directeur de la fondation Recherche suisse contre le cancer, Berne
Direction du projet et rédaction:
Kurt Bodenmüller, lic. phil. nat.
Chargé de communication du Secrétariat scientifique
Ligue suisse contre le cancer et fondation Recherche suisse
contre le cancer, Berne
Rédaction :
Wolfgang Wettstein
Conseiller en relations publiques RP/ASRP, Zurich
w.wettstein @ sunrise.ch
Collaboration rédactionnelle: Stéphanie Buvelot Frei, Dr rer. nat.,
Secrétariat scientifique, Ligue suisse contre le cancer, Berne
Traduction française: Sophie Neuberg, Berlin
Traduction anglaise: Ellen Russon, East Sandwich, Massachusetts, USA
Photos: Pia Zanetti, Zurich
Photo de couverture: l’image montre des cordes de violon attachées en­
semble. Elles sont faites à partir de boyaux naturels, de matière synthétique
ou de fil d’acier, entourés de fil d’aluminium ou d’argent.
L’éditeur remercie les maisons Jecklin & Co. AG, Zurich, Musikpunkt Lohri,
Blasinstrumente und Percussion, Lucerne, et Fischerei A. Gerny GmbH,
Zurich, pour leur soutien.
Graphisme: Atelier Richner, Visuelle Gestaltung, Berne
www.atelierrichner.ch
Impression: Ast & Fischer AG, Wabern
L’édition actuelle du rapport ainsi que les éditions 2012, 2011, 2009,
2006 et 2004 peuvent être téléchargées au format PDF sous:
www.liguecancer.ch/rapportrecherche
Cette publication paraît également en allemand et en anglais. Ces éditions sont
également disponibles sous: www.liguecancer.ch/rapportrecherche.
Pia Zanetti (*1943) Après sa formation de photographe à Bâle, elle a vécu
pendant huit ans à Rome et à Londres en tant que photographe indé­
pendante. Elle vit en Suisse depuis 1971, a deux fils et une fille adultes.
Elle vit et travaille à Zurich.
Reportages d’Amérique Latine, Afrique, Asie centrale, Inde, Vietnam,
Bangladesh, Europe de l’Est et de l’Ouest.
Publications: entre autres dans Paris­Match, Stern, Espresso, du, Neue
Zürcher Zeitung – rubrique: Zeitbilder, Das Magazin, Annabelle, Spick.
Divers livres, catalogues et livres scolaires. Relations publiques: magazines
clientèle, brochures illustrées, rapports de gestion.
Photos présentes dans des collections publiques et privées. Acquisitions
de la Confédération et de la Fondation Suisse pour la Photographie.
www.fotozanetti.com
La recherche sur le cancer en Suisse
Sommaire
4 Editorial
Thomas Cerny et Jakob R. Passweg
6 20 millions de francs pour d’excellents travaux de recherche sur le cancer
Rolf Marti
20 Organisations partenaires et organes
Kurt Bodenmüller
24 La Commission scientifique
28 Prix de la recherche : des distinctions généreusement dotées pour des travaux
de recherche exceptionnels sur le cancer
31 Stratégie nationale contre le cancer 2014 – 2017
Champs d’action et projets dans le domaine de la recherche
Kathrin Kramis-Aebischer
36 Promotion de la recherche par les ligues cantonales et régionales contre le cancer
Hans Kaspar Schulthess
38 Liste des projets de recherche, institutions et programmes soutenus en 2012
43 Présentation des projets de recherche, institutions et programmes soutenus en 2012
57 Programmes de recherche : encouragement de la recherche translationnelle et clinique
Kurt Bodenmüller
58 Collaborative Cancer Research Projects (CCRP)
Le projet de recherche achevé en bref
Recherche biomédicale fondamentale
61 Du diagnostic personnalisé au traitement individualisé
Matthias Rössle et Holger Moch
65 Liste des projets de recherche achevés en 2012
66 Présentation des projets de recherche achevés en 2012
74 Liste des projets de recherche acceptés en 2012
77 Présentation des projets de recherche acceptés en 2012
Recherche clinique
89 Tendances de la recherche en radiothérapie
Günther Gruber
96 Liste des projets de recherche achevés en 2012
97 Présentation des projets de recherche achevés en 2012
105 Liste des projets de recherche acceptés en 2012
108 Présentation des projets de recherche acceptés en 2012
Recherche psychosociale
117 Application des résultats de recherche psycho-oncologique
à la pratique clinique
Jürg Bernhard
122 Liste des projets de recherche achevés en 2012
123 Présentation des projets de recherche achevés en 2012
126 Liste des projets de recherche acceptés en 2012
127 Présentation des projets de recherche acceptés en 2012
Recherche épidémiologique
131 Etude des séquelles à long terme des cancers chez l’enfant
Claudia E. Kuehni et Corina S. Rueegg
137 Liste des projets de recherche achevés en 2012
138 Présentation des projets de recherche achevés en 2012
142 Liste des projets de recherche acceptés en 2012
143 Présentation des projets de recherche acceptés en 2012
Editorial
4
Plus de 20 millions de francs : tel est le nouveau montant record par lequel la fondation Recherche suisse
contre le cancer, la Ligue suisse contre le cancer et les
ligues cantonales et régionales contre le cancer ont
soutenu la recherche universitaire sur le cancer l’année passée. Plus de 80 % de ces fonds sont allés aux
projets de recherche indépendants, soit à des travaux
prometteurs dans les différentes disciplines de l’oncologie dont les objectifs et la mise en œuvre reposaient sur les idées des chercheurs.
La promotion de la recherche au cours des dernières
années montre un net accroissement du nombre de
chercheurs qui s’efforcent d’obtenir des subsides
pour leurs projets de recherche indépendants. Or,
les fonds de promotion de la recherche sont limités.
La concurrence se durcit donc, ce qui est fondamentalement positif pour la qualité des travaux de recherche financés. Mais cette médaille a son revers : le
nombre de requêtes que la Commission scientifique
évalue comme de bonne qualité mais qui ne peuvent
pas être financées faute de moyens est depuis un
certain temps en augmentation. Ceci est bien sûr décevant pour les chercheurs concernés.
Toutefois, les dons ayant augmenté, nous avons heureusement pu doubler depuis 15 ans les fonds de promotion de la recherche disponibles. Mais en même
temps, les montants demandés par les chercheurs ont
presque triplé. Ceci se traduit notamment par un taux
de succès (montants accordés par rapport aux montants demandés) en baisse à tout juste 31 % actuellement.
Thomas Cerny
Jakob R. Passweg
5
Le conseil de fondation de la Recherche suisse contre
le cancer et le comité de la Ligue suisse contre le cancer ont réagi à cette évolution. Ainsi le nombre de
membres de la Commission scientifique a-t-il été aug-
Prof. Dr med. Thomas Cerny
menté (17 au lieu de 15) afin de limiter l’accroissement
Président de la fondation Recherche suisse
de la charge de travail due à l’évaluation des requêtes.
contre le cancer
De plus, le montant maximal des subsides par projet
et le nombre maximal de projets en cours par chercheur ont été réduits de manière à pouvoir financer
un plus grand nombre de travaux de recherche. Le
mot d’ordre essentiel des organisations partenaires
reste en revanche inchangé : seuls les meilleurs pro-
Prof. Dr med. Jakob R. Passweg
jets sont soutenus.
Président de la Ligue suisse contre le cancer
Cette sixième édition du rapport de recherche
montre quels sont les objectifs poursuivis par les
projets retenus par les organisations partenaires
en 2012 et quels sont les résultats apportés par les
travaux de recherche achevés l’année passée. Nous
remercions une nouvelle fois de tout cœur nos do­
nateurs pour leur fidélité et leur générosité. Nous
­remercions aussi les chercheurs pour leur travail sans
relâche dans la recherche et la lutte contre le cancer
ainsi que toutes les personnes qui ont participé à
cette publication.
20 millions de francs pour d’excellents
travaux de recherche sur le cancer
6
En 2012, la somme de 20,2 millions de francs est
Grâce aux progrès enregistrés dans le dépistage, le
allée à la recherche universitaire sur le cancer
diagnostic et le traitement, on parvient actuellement
en Suisse. En plus d’un nouveau montant record de
à guérir plus de la moitié des malades, c’est-à-dire
17,1 millions de francs de la fondation Recherche
qu’ils sont encore en vie plus de cinq ans après leur
suisse contre le cancer (RSC) et de la Ligue suisse
diagnostic de cancer, nombre d’entre eux plus de
contre le cancer (LSC), 3,1 millions de francs pro­
dix, voire plus de 20 ans après. Par ailleurs, le cancer
venaient des ligues cantonales et régionales contre
évolue de plus en plus souvent vers une maladie
le cancer (LCC). Nos remerciements vont à tous
chronique. En extrapolant les chiffres de plusieurs
les généreux donateurs.
registres cantonaux des tumeurs, on peut estimer que
près de 300 000 personnes en Suisse sont ou ont été
Depuis plus de 20 ans, la RSC, la LSC et quelques LCC
sous traitement pour un cancer, soit plus de deux fois
sont en tête des organisations à but non lucratif pour
plus qu’il y a 20 ans (figure 1). Sachant que l’espé-
ce qui est de l’encouragement de la recherche onco-
rance de vie continue à augmenter en Suisse et que
logique dans les universités, les hôpitaux et les insti-
plus de la moitié des cancers concernent des per-
tutions universitaires de recherche en Suisse. Tandis
sonnes de plus de 65 ans, le nombre de ces survivants
que la RSC se consacre exclusivement à la promotion
au cancer (« cancer survivors ») va lui aussi continuer
de la recherche, la LSC et les LCC s’investissent à large
à augmenter.
échelle dans la lutte contre le cancer. Avec le soutien
aux personnes atteintes de cancer et à leurs proches
L’espoir grâce à la recherche
ainsi que la prévention et le dépistage, la promotion
Dans la lutte contre le cancer, la recherche est particu-
de la recherche est aussi une priorité essentielle.
lièrement porteuse d’espoir. Les efforts considérables
déployés dans le monde entier en sciences biomédi-
Le cancer en Suisse : un aperçu
cales et en développement dans le domaine de l’onco-
Un diagnostic de cancer est un événement marquant
logie ont pour but d’améliorer les chances de survie et
et douloureux pour les personnes touchées, mais aussi
la qualité de vie des patients atteints d’un cancer. Le
pour leurs proches. Quelque 37 000 personnes déve-
plus souvent, les progrès apportés par des projets ou
loppent chaque année un cancer et environ 16 000
des études individuels sont petits. Mais si l’on consi-
patients meurent chaque année de cette maladie. En
dère ces nombreuses petites étapes sur une durée de
moyenne, plus d’une personne sur trois développe un
dix ou vingt ans, on voit nettement les progrès accom-
cancer au cours de sa vie. Environ un décès sur quatre
plis. La RSC, la LSC et les LCC se concentrent donc
est dû au cancer. Chez les personnes de moins de 75
particulièrement sur le soutien ciblé à des projets pro-
ans, le cancer est la cause de décès la plus fréquente.
mettant un bénéfice aussi direct que possible pour les
patients, ce que l’on appelle la recherche orientée vers
le patient.
Dr rer. nat. Rolf Marti
Responsable du Secrétariat scientifique, Ligue suisse contre le cancer, et directeur
de la fondation Recherche suisse contre le cancer, Berne
Un soutien est accordé à tous les aspects de la re-
services de santé et sur les résultats (travaux contrô-
cherche sur le cancer. La recherche biomédicale fon-
lant la qualité, l’efficacité et les coûts des prestations
damentale s’efforce, en général sur la base d’expé-
médicales).
riences en laboratoire, d’approfondir la compréhension
des processus moléculaires et cellulaires qui régissent
Une équipe bien rôdée
la genèse, la multiplication et la diffusion des cellules
Le principal critère de sélection des projets soutenus
cancéreuses dans l’organisme. La recherche clinique
financièrement est toujours l’excellente qualité des
travaille d’une part avec les patients, par exemple
travaux soumis. Cette ambition est assurée par les
dans le but d’optimiser des traitements existants.
membres de la Commission scientifique qui, en co-
D’autre part, elle étudie les cellules cancéreuses et les
opération avec d’autres experts de rang internatio-
tissus tumoraux des personnes touchées, par exemple
nal, évaluent les requêtes des chercheurs selon des
à la recherche de nouveaux biomarqueurs et de points
critères scientifiques sévères et clairement définis. Les
d’attaque spécifiques (« targets ») dans le but d’amé-
membres de la commission sont d’éminents experts,
liorer les méthodes diagnostiques ou d’élaborer des
réputés pour leur travail, spécialisés dans les diffé-
médicaments mieux ciblés.
rents domaines pertinents pour la recherche oncologique.
La recherche psychosociale se consacre aux effets
psychiques et sociaux du cancer afin d’améliorer la
Le Secrétariat scientifique fait office de centre de
qualité de vie des personnes touchées et de leurs
compétences et de plaque tournante opérationnelle
proches. La recherche épidémiologique étudie par
pour l’encouragement de la recherche. Il est respon-
exemple à quelle fréquence les cancers apparaissent
sable de la mise au concours, de l’ensemble du dé-
dans la population et quels facteurs de risque in-
roulement de l’évaluation des requêtes ainsi que du
fluencent le risque de cancer. Les projets encouragés
contrôle du financement et de la qualité des projets
peuvent aussi être issus des domaines sciences de la
soutenus. La Commission scientifique et le Secrétariat
santé, prévention, santé publique, recherche sur les
scientifique travaillent à la fois pour la RSC et pour la
Figure 1
Estimation du nombre de personnes vivant en Suisse chez lesquelles un diagnostic de cancer a jamais été posé,
1990 – 2010 (tous cancers invasifs, sauf cancers de la peau non mélaniques)
Augmentation 1990 – 2010 : + 107 %
Nombre de survivants au cancer en milliers
300
250
200
150
100
50
0
1990
1995
2000
Nombre d’années depuis le diagnostic (augmentation en %) :
<1 (+ 55 %)
1– 4 (+ 84 %)
5 – 9 (+ 129 %)
10 – 19 (+ 133 %)
2005
> 20 (+ 140 %)
Source: Herrmann C, Cerny T, et al. Cancer survivors in Switzerland: a rapidly growing population
to care for. BMC Cancer. 2013 ;13:287.
2010
7
8
LSC. Les forces sont ainsi regroupées, ce qui permet
viennent de la RSC et 20 % de la LSC. Avec les fonds
de réduire les dépenses administratives, d’assurer un
apportés par les LCC, cela signifie que 20,2 millions
précieux transfert du savoir-faire et d’utiliser les dons
de francs ont été investis en 2012 dans la recherche
avec efficacité.
universitaire sur le cancer.
Chiffres records pour la recherche sur le cancer
Répartition des subsides
L’année 2012 a été une nouvelle année record pour la
Les projets de recherche indépendants sont et restent
RSC et la LSC. Les deux organisations ont investi au
de loin le principal axe de la promotion de la recherche
total 16,8 millions de francs dans l’encouragement
par la RSC et la LSC. 83 % des fonds ont été attribués
de 72 projets de recherche, boursiers et organisations
à ce domaine, tandis que 10 % des fonds sont allés à
de recherche (figure 2), soit près de 3 % de plus que
six organisations suisses de recherche sous forme de
l’année précédente. Les contributions à des congrès,
contributions à des prestations de base, 5 % ont été
ateliers et organisations internationales ne sont pas
attribués à des boursiers et 2 % ont été utilisés pour
comprises dans cette somme. S’y ajoutent 3,1 millions
d’autres projets. Ces derniers sont par exemple des
de francs apportés par les LCC en 2012 pour sou-
colloques, congrès et ateliers scientifiques, ainsi que
tenir 53 projets de recherche et institutions, le plus
des organisations internationales telles que l’EORTC
souvent dans le canton de la ligue en question.
Charitable Trust (fondation d’encouragement de la
recherche de la European Organisation for Research
and Treatment of Cancer).
Au total, contributions à d’autres projets comprises,
la RSC et la LSC ont investi en 2012 17,1 millions de
francs dans la promotion de la recherche sur le cancer
La répartition en pourcentage des fonds accordés
(tableau 1). La répartition entre les deux organisa-
aux quatre domaines d’encouragement montre une
tions est restée stable : environ 80 % des fonds pro-
situation stable par rapport à l’année précédente. En
Figure 2
Fonds investis par la RSC, la LSC et les LCC dans l’encouragement de la recherche (projets
de recherche indépendants, bourses, programmes de recherche, organisations de recherche)
depuis la création de la RSC en 1990. Ces chiffres ne comprennent pas les contributions à
d’autres projets (congrès, ateliers, etc.). Les fonds d’encouragement de la recherche des LCC
ne sont relevés de manière centralisée et publiés dans ce rapport que depuis 2009.
Montant en millions de CHF
20
3,9
3,3
3,1
18
16
4,5
3,2
3,3
2,4
3,1
14
12
2,1
10
11,5
2,6
13,1
13,2
10
11
13,6
2,9
1,3
8
6
2,3
9,2
9,5
05
06
8,9
9,1
08
09
1,7
4,9
4
3,5
3,6
1990
95
2
0
2000
Recherche suisse contre le cancer (RSC)
Ligues cantonales contre le cancer (LCC)
07
Ligue suisse contre le cancer (LSC)
2012
nombres absolus en revanche, quelques modifica-
dans la ville fédérale. Les 14 % de subsides restants
tions sont à noter. Ce sont les organisations de re-
en 2012 sont allés aux cantons de Genève, du Tessin,
cherche qui ont connu la plus forte croissance des
de Saint-Gall, d’Argovie, de Lucerne et de Fribourg.
fonds accordés : près de 17 % ou 250 000 francs de
plus que l’année précédente. Les montants accordés
Concurrence entre les projets de recherche
aux boursiers ont enregistré une augmentation de
indépendants
114 000 francs ou 14 % par rapport à 2011. Les
Tandis que les fonds disponibles pour les projets de
autres projets ont reçu environ 25 % de moins que
recherche indépendants restaient stables, la concur-
l’année précédente. Les projets de recherche indé-
rence s’est accrue entre les chercheurs pour accéder
pendants ont reçu 14,2 millions de francs, soit un
à ces fonds limités (tableau 2). Au total, 170 requêtes
montant à peu près identique à celui de 2011 (14,1
de projets ont été soumises au Secrétariat scientifique
millions de francs).
en 2012, soit un tiers de plus que l’année précédente.
Tandis que 72 requêtes étaient déposées en février,
La figure 3 montre la répartition des subsides de la
elles étaient au nombre de 98 en août. Dans la me-
RSC et de la LSC entre les principales institutions
sure où 94 requêtes de projets ont été déposées en
dans les différents cantons. L’essentiel des fonds
février 2013, on peut supposer que ces chiffres ne
(86 %) est allé aux sites de hautes écoles et d’hô-
sont pas une exception statistique mais reflètent plu-
pitaux universitaires de Lausanne, Zurich, Bâle et
tôt une nouvelle tendance.
Berne. Par rapport à l’année précédente, les modifications suivantes sont à noter pour ces sites : Lau-
Sur les 170 requêtes déposées, le conseil de fondation
sanne : + 4 %, Zurich : – 16 %, Bâle : + 50 %, Berne :
de la RSC et le comité de la LSC ont accordé 14,2 mil-
+ 26 %. A Berne, une bonne partie des subsides (1,7
lions de francs à 66 projets de recherche. Le taux de
million de francs) est allée, non pas aux projets de
succès par rapport au nombre de requêtes n’est donc
recherche indépendants, mais à quatre organisations
que de 39 %, soit nettement inférieur à celui de l’an-
de recherche dont le centre de coordination se trouve
née précédente où il avait atteint près de 50 %. Le
Tableau 1
Aperçu de la promotion de la recherche par la RSC et la LSC
Nombre de requêtes déposées et montants demandés, nombre de requêtes acceptées et montants accordés en 2012
(tous secteurs confondus)
Projets de recherche
indépendants
Bourses
Organisations
de recherche
Autres*
51
8
6
8
73
10 998
821
1760
195
13 774
80 %
6%
13 %
1%
100 %
Total
RSC
Nombre de requêtes acceptées
Montants accordés en kCHF
Rapport au total des montants accordés
LSC
Nombre de requêtes acceptées
15
2
0
14
31
Montants accordés en kCHF
3 165
97
0
70
3 332
Rapport au total des montants accordés
95 %
3%
0%
2%
100 %
Total RSC et LSC
Nombre de requêtes déposées
170
12
6
22
210
Nombre de requêtes acceptées
66
10
6
22
104
Montants demandés en kCHF
46 110
1 207
1 760
265
49 342
Montants accordés en kCHF
14 163
918
1 760
265
17 106
83 %
5%
10 %
2%
100 %
Rapport au total des montants accordés
* Fonds accordés à des congrès scientifiques, des ateliers, des organisations internationales
9
Figure 3
Répartition entre les cantons des subsides attribués de la RSC et de la LSC en 2012
Canton
AG
BE
10
BS
Nombre
de projets
Montant
en kCHF
Taux
PSI / Hôpital cantonal
Prix
3
1
213
5
98 %
2%
Total
4
218
1%
SAKK / IBCSG / GOPS / RSCE
Université / Hôpital de l’Ile
Bourses
6
12
1
1 694
2 316
57
42 %
57 %
1%
Total
19
4 067
23 %
FMI
Université / Hôpital universitaire
Bourses
5
11
1
1 046
2 144
47
32 %
66 %
2%
Total
17
3 237
19 %
FR
Université
Total
1
1
110
110
100 %
1%
GE
Université / HUG
Prix
7
1
1 267
5
100 %
0%
Total
8
1 272
7%
Hôpital cantonal
Total
1
1
155
155
100 %
Hôpital cantonal
Bourses
1
1
186
59
76 %
24 %
Total
2
245
1%
IELSG
IOSI / IRB
Bourses
1
3
1
200
235
39
42 %
50 %
8%
Total
5
474
3%
EPFL
Université / CHUV
Bourses + prix de recherche
8
8
5
1 647
1 660
509
43 %
44 %
13 %
Total
21
3 816
22 %
NICER
ETHZ
Université / Hôpital universitaire
Bourses
1
4
17
3
200
480
2 817
318
5%
13 %
74 %
8%
Total
25
3 815
22 %
103
17 409
100 %
LU
SG
TI
VD
ZH
Montant total
1%
kCHF 0
Abréviations
AG
PSI = Paul Scherrer Institut
BE
SAKK = Groupe suisse de recherche clinique sur le cancer
IBCSG = International Breast Cancer Study Group
GOPS = Groupe d’oncologie pédiatrique suisse
RSCE = Registre suisse du cancer de l’enfant
BS
FMI = Friedrich Miescher Institut
GE
HUG = Hôpitaux universitaires de Genève
TI
IELSG = International Extranodal Lymphoma Study Group
IOSI = Istituto oncologico della Svizzera italiana
IRB = Istituto di ricerca in biomedicina
VD
EPFL = Ecole polytechnique fédérale de Lausanne
CHUV = Centre hospitalier universitaire vaudois
ZH
NICER = Institut national pour l’épidémiologie et l’enregistrement du cancer
ETHZ = Eidgenössische Technische Hochschule Zürich
2 000
4 000
6 000
Tableau 2
Attribution des fonds de la RSC et la LSC au sein des projets de recherche indépendants
Recherche biomédicale fondamentale
Nombre de requêtes déposées
Montants demandés en kCHF
Rapport au total des montants demandés
2011
2012
Modification par
rapport à l’année
précédente
69
87
+ 26 %
19 061
25 241
+ 32 %
58 %
55 %
–3 %
29
31
+ 7%
Montants accordés en kCHF
7 559
7 190
–5 %
Rapport au total des montants accordés
54 %
51 %
–3 %
Taux de succès (requêtes)
42 %
36 %
–6%
Taux de succès (montants)
40 %
29 %
– 11 %
Nombre de requêtes déposées
39
58
+ 49 %
Montants demandés en kCHF
9 793
14 920
+ 52 %
Rapport au total des montants demandés
30 %
32 %
+2%
21
20
–5%
Montants accordés en kCHF
4 556
4 146
–9%
Rapport au total des montants accordés
32 %
29 %
–3 %
Taux de succès (requêtes)
54 %
34 %
– 20 %
Taux de succès (montants)
47 %
28 %
– 19 %
Nombre de requêtes acceptées
11
Recherche clinique
Nombre de requêtes acceptées
Recherche psychosociale
Nombre de requêtes déposées
10
12
+ 20 %
Montants demandés en kCHF
1 953
2 727
+ 40 %
6%
6%
0%
6
5
– 17 %
Rapport au total des montants demandés
Nombre de requêtes acceptées
Montants accordés en kCHF
931
693
– 26 %
Rapport au total des montants accordés
7%
5%
–2%
Taux de succès (requêtes)
60 %
42 %
– 18 %
Taux de succès (montants)
48 %
25 %
– 23 %
Nombre de requêtes déposées
9
13
+ 44 %
Montants demandés en kCHF
1 822
3 222
+ 77 %
6%
7%
+1%
Recherche épidémiologique
Rapport au total des montants demandés
Nombre de requêtes acceptées
Montants accordés en kCHF
7
10
+ 43 %
1 034
2 134
+ 106 %
7%
15 %
+8%
Taux de succès (requêtes)
78 %
77 %
–1%
Taux de succès (montants)
57 %
66 %
+9%
Nombre de requêtes déposées
127
170
+ 34 %
Montants demandés en kCHF
32 629
46 110
+ 41 %
63
66
+5%
14 080
14 163
+1%
Rapport au total des montants accordés
Tous projets confondus
Nombre de requêtes acceptées
Montants accordés en kCHF
Taux de succès (requêtes)
50 %
39 %
– 11 %
Taux de succès (montants)
43 %
31 %
– 12 %
51
29 20
(proportions des
montants en %)
12
rapport entre les fonds accordés et les fonds deman-
La recherche épidémiologique a obtenu 15 % des
dés a lui aussi diminué, passant de 43 % en 2011 à
fonds accordés pendant l’année sous revue, soit plus
31 % dans l’année sous revue. Les raisons de l’aug-
de deux fois plus que l’année précédente. Dans ce
mentation considérable du nombre de requêtes dé-
domaine, le taux de succès a augmenté, passant à
posées ne sont pas encore claires. En revanche, les
66 % (2011 : 57 %). La recherche psychosociale a
conséquences sont parfaitement claires, par exemple
connu une évolution inverse : 5 % seulement des sub-
l’augmentation notable de la charge de travail pour
sides sont allés à ce domaine de recherche, le taux de
les membres de la Commission scientifique : tandis
succès passant à 25 % (2011 : 48 %). Dans ces deux
qu’en 2011, chaque membre de la commission traitait
domaines de recherche, la fluctuation annuelle des
en moyenne 17 requêtes de recherche, il était chargé
taux de succès est surtout due au nombre relative-
de 23 requêtes en 2012. Par conséquent, il a été dé-
ment faible de requêtes soumises et accordées. Si
cidé d’augmenter le nombre de membres de la com-
l’on compare le nombre de requêtes accordées et le
mission en 2013 (17 au lieu de 15).
nombre de requêtes soumises, on aboutit aux taux de
Evolution des taux de succès
tale, 34 % pour la recherche clinique, 42 % pour la
Sur les subsides accordés aux projets de recherche
recherche psychosociale et 77 % pour la recherche
indépendants, la majeure partie (51 %) est allée à la
épidémiologique.
succès suivants : 36 % pour la recherche fondamen-
recherche fondamentale. En même temps, c’est dans
ce domaine de recherche que la concurrence était la
Projets de bonne qualité mais n’ayant pas pu être
plus grande pour obtenir des subsides (tableau 2). Le
financés
taux de succès par rapport aux montants demandés a
Logiquement, vu l’augmentation considérable du
été de 29 % dans l’année sous revue (2011 : 40 %). La
nombre de requêtes et des sommes demandées tan-
recherche clinique a obtenu 29 % des fonds accordés.
dis que les fonds sont pratiquement inchangés, les
Il s’agit aussi bien d’études portant sur des patients,
taux de succès diminuent. Cette évolution est par-
que de projets de recherche en laboratoire sur du ma-
ticulièrement problématique pour les projets dits
tériel biologique humain (p. ex. recherche translation-
« approved but not funded » ou ABNF. Il s’agit de re-
nelle). Dans ce domaine, le taux de succès est passé
à 28 % en 2012 (2011 : 47 %).
Tableau 3
Attribution des fonds de la RSC et la LSC pour les projets de recherche indépendants,
par domaine de recherche et par année, 2003 – 2012
2003
2004
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
Montants en millions de CHF
4,75
6,00
4,18
5,14
6,12
4,35
4,80
7,00
7,56
7,19
Pourcentage du montant total
65 %
56 %
49 %
52 %
56 %
48 %
47 %
59 %
54 %
51 %
Recherche biomédicale fondamentale
Recherche clinique
Montants en millions de CHF
2,19
3,31
3,36
3,31
3,85
2,90
3,96
3,14
4,56
4,15
Pourcentage du montant total
30 %
31 %
40 %
34 %
35 %
32 %
39 %
26 %
32 %
29 %
Montants en millions de CHF
0,14
1,00
0,61
0,74
1,05
0,84
0,70
0,36
0,93
0,69
Pourcentage du montant total
2%
9%
7%
7%
9%
9%
7%
3%
7%
5%
Montants en millions de CHF
0,22
0,37
0,31
0,74
0,00
0,93
0,74
1,40
1,03
2,13
Pourcentage du montant total
3%
4%
4%
7%
0%
11%
7%
12 %
7%
15 %
7,30
10,68
8,46
9,93
11,02
9,02
10,20
11,90
14,08
14,16
Recherche psychosociale
Recherche épidémiologique
Tous projets confondus
Montants en millions de CHF
quêtes de projets que la Commission scientifique a
comité espèrent ainsi désamorcer le problème dans
évaluées comme étant de bonne qualité et dont elle a
une certaine mesure. Après évaluation, il est prévu de
recommandé le financement, mais que le conseil de
décider dans un avenir proche si ces nouvelles condi-
fondation de la RSC et le comité de la LSC n’ont pas
tions doivent rester en vigueur à long terme.
pu retenir faute de moyens. En 2011, on comptait 15
projets ABNF, tous du domaine de la recherche fon-
Une évolution positive a été enregistrée dans l’acqui-
damentale. Un an plus tard, leur nombre avait plus
sition ciblée de fonds auprès de fondations qui assu-
que doublé. Sur 33 requêtes ABNF, 21 projets étaient
ment tout ou partie des coûts d’un projet de recherche
issus de la recherche fondamentale et 12 de la re-
dont la qualité a été vérifiée par la Commission scien-
cherche clinique. Dans les domaines de la recherche
tifique. Un million de francs a ainsi été récolté en 2012
psychosociale et épidémiologique, tous les projets
pour la recherche sur le cancer. Ni les donateurs, ni les
recommandés par la commission ont été financés au
fondations n’ont une influence sur le choix et les ob-
cours des deux années.
jectifs des projets. Seuls les chercheurs sont responsables du contenu des travaux de recherche et la com-
L’accroissement énorme du nombre de requêtes en
mission de leur sélection.
général (+ 34 %) et du nombre de requêtes d’excellente qualité, les projets dits ABNF (+ 120 %), a poussé
Accent mis sur la recherche orientée vers le patient
le conseil de fondation de la RSC et le comité de la
Le principal critère de sélection dans tous les do-
LSC à agir. Ainsi, un chercheur ne peut désormais plus
maines de recherche est la qualité des projets. De
être requérant principal que pour un seul projet de re-
plus, le soutien ciblé de la recherche orientée vers le
cherche en cours (et requérant secondaire pour deux
patient est une priorité importante de l’encourage-
autres projets). Le montant maximum des subsides
ment de la recherche par la RSC et la LSC. En font
par requête est de 250 000 francs (contre 350 000
partie par exemple des études d’optimisation de trai-
francs jusqu’à présent). Le conseil de fondation et le
tements dans le cadre de la recherche clinique par
lesquelles il s’agit de déterminer un déroulement et
Organisations de recherche soutenues
une combinaison de traitements promettant le plus
En 2009, la RSC a commencé à mettre des fonds à la
grand succès possible du traitement, ou encore des
disposition d’organisations suisses de recherche sur
travaux de recherche psychosociale visant à amélio-
le cancer établies, pour des prestations de base que
rer la qualité de vie des personnes touchées et de
ces organisations fournissent au profit de la re-
leurs proches. De même, la recherche sur les sciences
cherche translationnelle, clinique et épidémiologique
de la santé, sur les services de santé et sur les résul-
en Suisse. En particulier la recherche clinique requiert
tats ainsi que les travaux épidémiologiques visent le
tellement de temps et de ressources qu’un hôpital ou
plus souvent un bénéfice direct pour les patients et
une institution de recherche ne peut pas assurer la
leur entourage.
réalisation d’essais cliniques de manière individuelle
sans un soutien externe, à la fois en personnel et fi-
14
La règle de répartition visée pour l’encouragement de
nancier.
la recherche orientée vers le patient est la suivante :
60 % des subsides attribués aux projets de recherche
Des services tels que l’élaboration de protocoles
indépendants doivent lui être réservés, ou 40 % pour
d’études, la coordination d’études multicentriques et
la recherche clinique et 20 % pour la recherche psy-
internationales ainsi que des tâches administratives
chosociale, en sciences de la santé, en épidémiologie,
requises pour demander l’autorisation d’une étude
etc. 40 % des fonds doivent aller à la recherche fon-
auprès de Swissmedic et des commissions d’éthique
damentale. En 2012, la répartition a été la suivante :
revêtent une valeur inestimable pour la recherche
recherche fondamentale : 51 %, recherche clinique :
clinique sur le cancer. Dans le domaine de l’épidé-
29 %, recherche psychosociale et épidémiologique :
miologie du cancer également, les chercheurs ont
20 %. La répartition des fonds attribués aux projets
besoin du savoir-faire et des ressources des registres
de recherche indépendants s’est équilibrée au cours
cantonaux et nationaux des tumeurs pour la collecte,
des dix dernières années à un peu plus de 50 % pour
la gestion et l’analyse des données. Le soutien finan-
la recherche fondamentale et un peu moins de 50 %
cier de ces organisations de recherche est donc éga-
pour la recherche orientée vers le patient.
lement un instrument d’encouragement de la recherche orientée vers le patient.
Tableau 4
Organisations de recherche soutenues
Attribution des fonds de la RSC sur la base de conventions de prestations,
par organisation de recherche et par année, 2009 – 2012
Montants en kCHF
2009
2010
2011
2012
GOPS
100
100
100
150
IBCSG
560
560
560
560
IELSG
120*
120*
120*
200
NICER
–
–
200
200
RSCE
–
–
50
50
SAKK
600
600
600
600
–
–
1 630
1 760
SENDO
Total
80*
1 460
80*
1 460
Abréviations
GOPS
Groupe d’oncologie pédiatrique suisse
IBCSG
International Breast Cancer Study Group
IELSG
International Extranodal Lymphoma Study Group
NICER
Institut national pour l’épidémiologie et l’enregistrement du cancer
RSCE
Registre suisse du cancer de l’enfant
SAKK
Groupe suisse de recherche clinique sur le cancer
SENDO South European New Drug Organisation (intégrées dans le SAKK à partir de 2011)
* autrefois programme de recherche de la RSC
« International Clinical Cancer Research Groups » (ICP)
Fonds pour des prestations clairement définies
Groupe d’oncologie pédiatrique suisse (GOPS) :
La RSC réserve chaque année à cet instrument un
150 000 francs, Registre suisse du cancer de l’enfant
maximum de 2 millions de francs ou de 20 % du bud-
(RSCE) : 50 000 francs.
get annuel de promotion de la recherche. Ces fonds
sont distribués de manière spécifique à cinq ou six
Promotion de la recherche par les ligues
organisations de recherche importantes qui réalisent
cantonales contre le cancer
ou soutiennent depuis des années la recherche sur
En 2012, les ligues cantonales et régionales contre le
le cancer. Les prestations de base sont rétribuées sur
cancer (LCC) ont à nouveau soutenu financièrement
la base de conventions de prestations dans lesquelles
bon nombre de projets de recherche et d’institutions,
le budget annuel est lié à des objectifs de recherche
principalement dans leur canton (tableau 5). Il s’agit
clairement définis et à des obligations de reporting et
de 53 projets de recherche et institutions, dont plu-
d’évaluation.
sieurs registres cantonaux des tumeurs, financés pour
15
la somme totale de 3,1 millions de francs. Tandis que
Les contributions de la RSC entendent apporter un
le nombre de projets financés restait pratiquement
soutien à ce travail indispensable et essentiel. La
inchangé, les fonds accordés ont à nouveau diminué
condition est que les institutions assurent leur finan-
(– 5 %). Etant donné que la promotion de la recherche
cement à long terme de manière autonome, indé-
n’est pas la principale priorité de la plupart des LCC
pendamment de ces contributions. En 2012, la RSC a
ou que d’autres tâches sont de plus en plus souvent
soutenu les six organisations de recherche suivantes
au premier plan, l’engagement de la RSC et de la LSC
par un montant de près de 1,8 million de francs (ta-
est d’autant plus important.
bleau 4 et brève présentation, pages 16/17) : Groupe
suisse de recherche clinique sur le cancer (SAKK) :
A noter les contributions financières exceptionnelles
600 000 francs, International Breast Cancer Study
de la Ligue genevoise contre le cancer qui a investi
Group (IBCSG) : 560 000 francs, Institut national
1,1 million de francs dans la promotion de la re-
pour l’épidémiologie et l’enregistrement du cancer
cherche, soit 36 % des fonds engagés par les LCC,
(NICER) : 200 000 francs, International Extranodal
plus de deux fois plus que la ligue zurichoise (un peu
Lymphoma Study Group (IELSG) : 200 000 francs,
moins de 0,6 million de francs, soit 17 %) et la ligue
Tableau 5
Aperçu de la promotion de la recherche par les ligues cantonales et régionales contre le cancer
Nombre de projets et d’institutions soutenus et montants accordés en 2012 en comparaison avec 2011
Nombre
de projets et
institutions
soutenus
en 2011
Nombre
de projets et
institutions
soutenus
en 2012
Modification
par rapport
à 2011
(absolue)
Montants
accordés
en 2011
en kCHF
Montants
accordés
en 2012
en kCHF
Modification
par rapport
à 2011
(relative)
Argovie
3
1
–2
279,5
60,0
– 79 %
Bâle
7
10
+3
270,0
280,0
+4%
8
9
+1
500,1
490,0
–2%
11
12
+1
944,0
1 131,9
+ 20 %
Ligue
cantonale
Berne
Genève
Grisons
1
1
0
5,0
5,0
0%
Neuchâtel
1
1
0
124,9
144,0
+ 15 %
Suisse centrale
2
2
0
133,0
110,0
– 17 %
Suisse orientale
0
2
+2
0,0
120,0
–
Tessin
6
4
–2
290,0
210,0
– 28 %
Thurgovie
0
2
+2
0,0
33,0
–
Vaud
1
0
–1
19,4
0,0
–
728,4
551,5
– 24 %
3 294,3
3 135,4
–5%
Zurich
12
9
–3
Total
52
53
+1
16
Les organisations de recherche soutenues en 2012 en bref
Groupe suisse de recherche clinique sur le cancer (SAKK)
Le SAKK est un institut de recherche universitaire décentralisé qui effectue depuis 1965 des
essais cliniques sur le traitement du cancer dans tous les grands hôpitaux suisses. Il comprend
un vaste réseau d’une vingtaine de groupes de recherche ainsi qu’un centre de coordination
à Berne. Pour les tumeurs rares, il travaille en coopération avec des groupes sélectionnés
à l’étranger. Son but est d’améliorer les traitements, d’étudier l’efficacité et l’innocuité de
nouveaux traitements (radiothérapie, médicaments, chirurgie) et de faire progresser
les directives de traitement. En 2012, plus de 900 patients adultes ont participé à plus
de 40 essais cliniques du SAKK. Il s’agit d’une organisation indépendante, d’utilité publique,
qui ne poursuit aucun
intérêt commercial.
International Breast Cancer Study Group (IBCSG)
Le groupe d’étude international sur le cancer du sein réalise depuis 1977 des études cliniques
universitaires dans le but d’encourager la recherche sur le cancer du sein, de coordonner les
activités de recherche internationales et d’améliorer le traitement des patientes atteintes d’un
cancer du sein. L’IBCSG est un groupe d’étude multicentrique doté d’un centre de coordination à Berne, d’un centre de gestion des données et de statistiques aux Etats-Unis et d’un
laboratoire de pathologie de référence en Italie qui travaille pour l’ensemble de l’organisation.
En Suisse, toutes les cliniques universitaires, de nombreux hôpitaux cantonaux ainsi que
d’autres hôpitaux et oncologues en cabinets participent aux études de l’IBCSG. En 2012,
près de 1700 patientes ont participé à des essais cliniques de l’IBCSG.
Institut national pour l’épidémiologie et l’enregistrement du cancer (NICER)
NICER a pour but d’améliorer l’épidémiologie du cancer en Suisse. A cet effet, la fondation
coordonne le travail des registres cantonaux et régionaux des tumeurs, rassemble leurs données, les analyse à l’échelon national et les met à la disposition des différents acteurs. Des
registres des tumeurs existent dans les cantons suivants: BS/BL, FR, GE, GR/GL, JU, LU, NE,
SG/AI/AR, TI, VD, VS, ZG et ZH. A partir de 2013/2014, les cantons d’Argovie et de Thurgovie auront aussi des registres des tumeurs et à partir de 2014/2015 également celui de Berne.
Dans le cadre du monitorage, l’évolution de l’épidémiologie du cancer est analysée ainsi
que la qualité de la prise en charge. De plus, NICER contribue au perfectionnement de la
recherche épidémiologique sur le cancer, réalise des publications et renforce la formation et
la formation continue dans ce domaine.
International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG)
L’IELSG est un groupe d’étude multicentrique créé en 1998 à Ascona et doté d’un centre de
coordination et de gestion des données à Bellinzone. Il a pour but d’encourager la recherche
sur les lymphomes extra-ganglionnaires et de coordonner les activités de recherche internationales. Etant donné que ces lymphomes peuvent apparaître dans différents organes, il faut
varier les traitements en conséquence et analyser leur efficacité séparément. Pour obtenir un
nombre de cas suffisant, il faut réaliser des études multicentriques. Actuellement, plus de
200 instituts internationaux participent à ce réseau. L’IELSG coordonne simultanément entre
cinq et dix essais cliniques auxquels participent environ 350 à 400 patients par an.
Groupe d’oncologie pédiatrique suisse (GOPS)
Le GOPS est actif depuis 35 ans dans la recherche clinique et épidémiologique sur le cancer
dans le domaine de l’oncologie pédiatrique. Le but est d’améliorer les traitements et la qualité
de vie des enfants et des adolescents atteints d’un cancer et de réduire l’incidence du cancer
chez l’enfant. Le GOPS est une association indépendante, active à l’échelon national, dont
le siège est à Berne. Toutes les divisions d’oncologie pédiatrique des hôpitaux suisses en sont
membres, dont celles des cinq hôpitaux universitaires, ainsi que le Registre suisse du cancer
de l’enfant. Les cancers étant relativement rares chez l’enfant et l’adolescent (180 à 200 nouveaux cas par an en Suisse), la recherche n’est possible que dans le cadre de coopérations
internationales. Actuellement, plus de 20 essais cliniques du GOPS sont en cours et environ
125 patients y participent.
Registre suisse du cancer de l’enfant (RSCE)
Le RSCE est le registre national des tumeurs de l’enfant et de l’adolescent en Suisse. Il existe
depuis 1976 et consigne tous les cancers qui se déclarent jusqu’à l’âge de 20 ans. De plus, il
documente le traitement et réalise des études à long terme sur la santé et la qualité de vie des
enfants guéris. Il contribue ainsi à la recherche sur les causes du cancer chez les enfants et
les adolescents, à l’amélioration des traitements et à la prévention des séquelles à long terme.
Le RSCE est rattaché à l’Institut de médecine sociale et préventive de l’Université de Berne
et coopère étroitement avec le GOPS. Le RSCE, financé par différentes sources, a récolté à ce
jour les données de plus de 8700 jeunes patients.
18
bernoise (environ 0,5 million de francs, soit 16 %).
Evaluation de la promotion de la recherche
Les 31 % restants proviennent des huit ligues sui-
Afin d’assurer un emploi des dons aussi responsable
vantes : des deux Bâles, tessinoise, neuchâteloise, de
et profitable que possible, la promotion de la re-
Suisse orientale, de Suisse centrale, argovienne, thur-
cherche par la RSC et la LSC est soumise depuis
govienne et grisonne. Enfin, les huit ligues restantes
quelques temps à une évaluation par une entreprise
n’ont pas déclaré de contributions au profit de la re-
externe spécialisée. Cette évaluation se base essen-
cherche sur le cancer en 2012. Les travaux de re-
tiellement sur trois méthodes : (1) une analyse biblio-
cherche et institutions soutenus par les LCC sont pré-
métrique qui consiste à évaluer quantitativement et
sentés aux pages 36 et suivantes.
qualitativement les publications scientifiques issues
des travaux de recherche financés ; (2) une enquête
Tableau 6
Vue d’ensemble de la promotion de la recherche par la RSC, la LSC et les LCC
Nombre de requêtes acceptées et montants accordés en 2012 ainsi qu’évolution en pour cent par rapport à 2011
(tous secteurs confondus)
Projets de recherche
indépendants
Bourses
Organisations
de recherche
Autres*
Total
RSC
Nombre de requêtes acceptées
Montants accordés en kCHF
51
+6%
8
+ 33 %
6
+ 20 %
8 + 100 %
73
+ 16 %
10 998
+ 1%
821
+9%
1 760
+ 8%
195
+ 20 %
13 774
+3%
LSC
Nombre de requêtes acceptées
Montants accordés en kCHF
15
0%
2
+ 100 %
–
–
14
– 33 %
31
– 16 %
3 165
+ 1%
97
+ 80 %
–
–
70
– 63 %
3 332
–1%
53
+2%
–
–
–
–
–
–
53
+2%
3 135
–5%
–
–
–
–
–
–
3 135
–5%
119
+3%
10
+ 43 %
6
+ 20 %
22
– 12 %
157
+3%
17 298
0%
918
+ 14 %
1 760
+8%
265
– 25 %
20 241
+ 1%
LCC
Nombre de requêtes acceptées
Montants accordés en kCHF
Total RSC, LSC et LCC
Nombre de requêtes acceptées
Montants accordés en kCHF
Modification par rapport à 2011
* Fonds accordés à des congrès scientifiques, des ateliers,
des organisations internationales
68 16 16
(proportions des
montants en %)
19
qualitative auprès de plus de 450 scientifiques ayant
déposé une requête de recherche au cours des cinq
dernières années ; (3) une inspection d’une journée
du Secrétariat scientifique par des experts internationaux choisis qui se rendent sur place (« on-site visit »).
Dans un esprit de transparence, les résultats de cette
évaluation seront bientôt rendus accessibles au public
et communiqués en résumé dans le prochain rapport
de recherche.
Aperçu de la promotion de la recherche en 2012
Au total, la promotion de la recherche par la RSC, la
LSC et les LCC a enregistré un léger plus par rapport à
l’année précédente. 157 projets de recherche, bourses,
organisations ou institutions de recherche et autres
projets ont été financés à hauteur de 20,2 millions de
francs, soit une augmentation de 1 % par rapport à
l’année précédente (tableau 6). Cette légère hausse
est imputable uniquement à la RSC qui a augmenté
les fonds investis en 2012 tandis que l’engagement
financier de la LSC et des LCC a diminué. La RSC a
apporté plus de deux tiers des fonds, la LSC un peu
moins d’un sixième et les LCC de même. Ce résultat
très réjouissant a été une nouvelle fois rendu possible
par le soutien généreux et fidèle de nos nombreux
donateurs. Au nom de toutes les organisations, nous
souhaitons les en remercier du fond du cœur.
Dr rer. nat. Rolf Marti
Rolf Marti dirige le Secrétariat
scientifique et est responsable de
l’encouragement de la recherche
depuis 2003. Il est membre de la
direction de la Ligue suisse contre le
cancer et directeur de la fondation
Recherche suisse contre le cancer.
En tant que responsable de la plateforme « Recherche », l’un des points
forts actuels de son travail est la
mise en œuvre du Programme national contre le cancer 2011 – 2015.
Tél. +41 31 389 91 45
[email protected]
www.liguecancer.ch / recherche
www.recherchecancer.ch
Organisations partenaires et organes
20
Recherche suisse contre le cancer (RSC)
Ligue suisse contre le cancer (LSC)
La fondation Recherche suisse contre le cancer
La Ligue suisse contre le cancer s’investit pour que
existe depuis 1990. Elle collecte des dons afin de
moins de personnes tombent malades du cancer,
promouvoir la recherche sur le cancer dans tous ses
souffrent et décèdent de ses suites, pour que plus
domaines : recherche fondamentale, clinique, épidé-
de personnes guérissent du cancer, et que les per-
miologique et psychosociale. Elle s’attache particu-
sonnes touchées et leurs familles trouvent aide et
lièrement à soutenir des projets orientés vers le pa-
réconfort à toutes les phases de la maladie ainsi
tient, dont les résultats apportent un bénéfice aussi
qu’en fin de vie. En tant qu’organisation faîtière na-
direct que possible aux malades. C’est le conseil de
tionale, elle regroupe 19 ligues cantonales et régio-
fondation de la RSC, présidé par Prof. Dr med. Tho-
nales en Suisse et dans la principauté de Liechten-
mas Cerny, qui est responsable de l’attribution des
stein. Elle a été fondée en 1910, son siège est à
fonds aux chercheurs. Pour sélectionner les projets
Berne. La direction stratégique est assurée par le
de recherche à soutenir, il s’appuie sur les recom-
comité, présidé par Prof. Dr med. Jakob R. Passweg.
mandations de la Commission scientifique (WiKo).
La LSC est une organisation à but non lucratif,
Ce collège d’experts reconnus, issus de la recherche
financée essentiellement par des dons. Ses princi-
sur le cancer et de l’oncologie médicale, étudie les
pales activités sont le soutien aux personnes at-
requêtes en fonction de critères clairement définis.
teintes d’un cancer et à leurs proches, la prévention
La RSC soutient également l’élaboration et la mise
et le dépistage du cancer ainsi que la promotion de
en œuvre de mesures de lutte contre le cancer en
la recherche. Un autre point fort est la formation et
Suisse, notamment le « Programme national contre
la formation continue pour les spécialistes du do-
le cancer 2011 – 2015 ».
maine médical.
Contact
Contact
Fondation Recherche suisse contre le cancer
Ligue suisse contre le cancer
Effingerstrasse 40
Effingerstrasse 40
Case postale 7021
Case postale 8219
CH-3001 Berne
CH-3001 Berne
Tél. +41 31 389 91 16
Tél. +41 31 389 91 00
info @recherchecancer.ch
info @liguecancer.ch
www.recherchecancer.ch
www.liguecancer.ch
Kurt Bodenmüller, lic. phil. nat.
Chargé de communication du Secrétariat scientifique, Ligue suisse contre le cancer,
et de la fondation Recherche suisse contre le cancer, Berne
21
Ligues cantonales contre le cancer (LCC)
Ligues cantonales contre le cancer
Dans les 19 ligues cantonales et régionales contre le
en Suisse romande et au Tessin
cancer, les personnes atteintes de cancer et leurs
– Ligue fribourgeoise contre le cancer /
proches peuvent se faire conseiller personnellement
Krebsliga Freiburg
et individuellement par des spécialistes, tant sur les
– Ligue genevoise contre le cancer
questions relatives au traitement que sur les ques-
– Ligue jurassienne contre le cancer
tions financières ou d’organisation. Les collaborateurs
– Ligue neuchâteloise contre le cancer
des LCC accompagnent les personnes touchées, sou-
– Ligue valaisanne contre le cancer / Krebsliga Wallis
vent sur une longue durée, et les soutiennent dans les
– Ligue vaudoise contre le cancer
situations difficiles. Ils donnent des renseignements
– Lega ticinese contro il cancro
relatifs au droit et aux assurances et aident à réorganiser la situation sociale et financière. Ils mettent la
Ligues cantonales et régionales contre le cancer
personne en contact avec d’autres institutions de
en Suisse alémanique et au Liechtenstein
soutien telles que les services d’aide et de soins à do-
– Krebsliga Aargau
micile. Si une personne touchée se retrouve en diffi-
– Krebsliga beider Basel
culté financière à cause de sa maladie, elle peut de-
– Bernische Krebsliga /
mander un soutien financier. Les LCC organisent des
Ligue bernoise contre le cancer
réunions de groupes et des cours qui permettent aux
– Krebsliga Graubünden
personnes touchées de parler de leurs peurs et de
– Krebsliga Ostschweiz
leurs expériences et d’apprendre à gérer leur maladie.
– Krebsliga Schaffhausen
Certaines ligues proposent un soutien psycho-onco-
– Krebsliga Solothurn
logique spécialisé pour les enfants dont un parent est
– Thurgauische Krebsliga
atteint d’un cancer. De plus, il existe dans certains
– Krebsliga Zentralschweiz
cantons un service de soins ambulatoire en oncologie
– Krebsliga Zürich
qui propose des soins à domicile pour les patients at-
– Krebsliga Zug
teints de cancer.
– Krebshilfe Liechtenstein
Les LCC déploient leurs activités en Suisse et dans la
principauté de Liechtenstein. Toutes les LCC ne proposent pas les mêmes prestations. Leur type et leur
ampleur dépendent fortement des ressources financières et en personnel des différentes ligues ainsi que
des offres d’autres prestataires.
Le conseil de fondation de la Recherche suisse contre le cancer
Le conseil de fondation de la Recherche suisse contre le cancer (RSC) comporte un représentant
du comité de la Ligue suisse contre le cancer (LSC), du Groupe suisse de recherche clinique sur
le cancer (SAKK) et du Groupe d’oncologie pédiatrique suisse (GOPS). S’y ajoutent un expert
de chacune des diverses orientations de la recherche ainsi que des personnalités indépendantes.
Le président de la fondation est, depuis 2009, Prof. Dr med. Thomas Cerny, son vice-président
est Prof. Dr med. Richard Herrmann.
22
Les huit membres du conseil de fondation sont :
Président
Prof. Dr phil. Hans Hengartner
Prof. Dr med. Thomas Cerny
Langnau am Albis
Représentant de la recherche
fondamentale en oncologie
depuis 2009
Médecin-chef du Département
d’oncologie/hématologie
Hôpital cantonal de Saint-Gall
Ancien président de la LSC
depuis 2009
Vice-président
Dr med. Eduard Holdener
Prof. Dr med. Richard Herrmann
Therwil
Personnalité indépendante
depuis 2009
Chef du Département de la recherche
clinique
Hôpital universitaire de Bâle
Ancien président du SAKK et représentant
de la recherche clinique sur le cancer
depuis 2009
Prof. Dr med. Matthias Egger
Trésorier
Directeur de l’Institut de médecine
sociale et préventive
Université de Berne
Représentant de la recherche
épidémiologique sur le cancer
depuis 2009
Gallus Mayer
Erika Forster-Vannini
Prof. Dr med. Nicolas von der Weid
Conseillère aux Etats
Saint-Gall
Personnalité indépendante
depuis 2012
Médecin-adjoint en onco-hématologie
Médecin-chef adjoint en pédiatrie
Hôpital universitaire des enfants
des deux Bâle
Ancien président du GOPS et représentant de la recherche en pédiatrie
depuis 2009
Expert financier
Responsable finances et comptabilité
Notenstein Privatbank AG
Saint-Gall
depuis 2009
Le comité de la Ligue suisse contre le cancer
L’organe suprême de la Ligue suisse contre le cancer (LSC) est l’assemblée des délégués, dont font
partie les représentants des ligues cantonales et régionales contre le cancer. Le comité assure la
direction stratégique de la LSC. Ses membres représentent différentes disciplines impliquées dans
la lutte contre le cancer ainsi que différentes régions de notre pays. Prof. Dr med. Jakob R. Passweg
est président de la LSC depuis 2010, la fonction de vice-président est assurée par PD Dr med. Gilbert
Bernard Zulian.
23
Les dix membres du comité sont :
Président
Lucienne Bigler-Perrotin
Prof. Dr med. Jakob R. Passweg
Directrice
Ligue genevoise contre le cancer
depuis 2009
Médecin-chef du Service d’hématologie
Hôpital universitaire de Bâle
depuis 2007
Vice-président
Trésorier
PD Dr med. Gilbert Bernard Zulian
Gallus Mayer
Médecin-chef du Service de médecine
palliative
Hôpital de Bellerive
Hôpitaux universitaires de Genève
depuis 2009
Expert financier
Responsable finances et comptabilité
Notenstein Privatbank AG
Saint-Gall
depuis 2009
Ancien président
Dr med. Hans Neuenschwander
Prof. Dr med. Thomas Cerny
Médecin-chef Palliative care
Ospedale regionale di Lugano
depuis 2010
Médecin-chef du Département
d’oncologie/hématologie
Hôpital cantonal de Saint-Gall
depuis 1998
Irène Bachmann-Mettler
Martin Nobs, lic. phil.
Cheffe de projet
Institut de médecine générale
Université de Zurich
Présidente de Soins en oncologie Suisse
depuis 2003
Directeur
Ligue bernoise contre le cancer
depuis 2009
Prof. Dr med. Daniel Betticher
Dr phil. Brigitta Wössmer
Médecin-chef de la Clinique
de médecine
HFR Fribourg, hôpital cantonal
depuis 2006
Psychologue en chef Psychosomatique
Hôpital universitaire de Bâle
Présidente de la Société suisse
de psycho-oncologie (SSPO)
depuis 2011
La Commission scientifique
24
Membres de la WiKo 2013 (de gauche à droite) : Ruth Chiquet Ehrismann (à partir de 2013), Rolf Marti
(responsable du Secrétariat scientifique), Maria Blettner, Holger Moch, Martin Pruschy, Beat W. Schäfer,
Silke Gillessen (à partir de 2013), Emanuele Zucca (à partir de 2013), Martin F. Fey (président), Freddy Radtke,
Simone Benhamou, Adrian Ochsenbein, Friedrich Stiefel, Hans-Uwe Simon, Jürg Schwaller (à partir de 2013),
Kurt Fritzsche et Curzio Rüegg (à partir de 2013) (absent de la photo : Primo Schär).
La Commission scientifique (WiKo) est chargée d’éva-
sous-commissions spécialisées, d’autre part à assurer
luer les demandes de soutien d’un projet de recherche
la prise en compte des nouvelles tendances dans
qui sont soumises par les chercheurs à la fondation
toutes les branches de la recherche. Nommés pour
Recherche suisse contre le cancer (RSC) ou à la Ligue
trois ans, les membres de la WiKo peuvent être réélus
suisse contre le cancer (LSC). Dans le cadre d’un pro-
à deux reprises au maximum.
cessus dit de peer review (évaluation par les pairs), la
WiKo procède selon des critères strictement définis
Prof. Dr med. Martin F. Fey est président de la WiKo.
(voir l’encadré « Critères d’une recherche sur le cancer
Les membres de la commission sont issus des disci-
de haute qualité »). La question essentielle pour l’ex-
plines suivantes :
pertise scientifique est toujours celle de savoir si un
– recherche biomédicale fondamentale :
projet de recherche apportera selon toute vraisemblance de nouvelles connaissances eu égard à la prévention, la survenue ou le traitement du cancer.
quatre membres
– recherche clinique orientée vers le patient :
deux membres
– recherche clinique axée sur le laboratoire :
Les quinze membres de la WiKo sont d’éminents experts de la recherche, réputés pour leur travail, spécialisés dans les domaines pertinents pour la recherche
sur le cancer. Cette large représentation de toutes les
disciplines vise d’une part à éviter la formation de
deux membres
– épidémiologie et prévention du cancer :
deux membres
– recherche psychosociale et autres (recherche
en santé publique) : deux membres
– recherche translationnelle : deux membres
Chaque requête de subsides est évaluée par deux
membres de la WiKo. De plus, ils demandent en
moyenne trois expertises externes (reviews) pour
chaque requête. Pendant l’année sous rapport, la
WiKo a évalué au total 170 requêtes, dont environ la
moitié pour des projets de recherche fondamentale,
soit une augmentation du nombre de requêtes de
34 % par rapport à l’année précédente. La charge de
travail a augmenté en conséquence : en 2012, chaque
membre de la WiKo a traité en moyenne 23 requêtes,
soit 25 % de plus qu’en 2011.
La commission se réunit deux fois par an afin de discuter en détail des requêtes évaluées par ses membres
ainsi que par les experts externes (reviewers) (voir
l’encadré « Déroulement de l’évaluation des requêtes »). Sur cette base, un palmarès des requêtes
que la WiKo recommande au conseil de fondation de
la RSC ou au comité de la LSC pour encouragement
est établi.
Les moyens financiers étant limités, il n’est malheureusement jamais possible de financer tous les projets que la WiKo évalue comme de bonne qualité et
donc dignes d’être soutenus. Ces projets sont appelés « approved but not funded » (ABNF). En 2012, ceci
a concerné 33 projets qui, en dépit de leur bonne
qualité, n’ont pas pu être financés, soit plus de deux
fois plus qu’en 2011 (15 projets ABNF).
Au niveau opérationnel, la WiKo est soutenue dans
sa tâche importante et de grande responsabilité par
le Secrétariat scientifique de la LSC et de la RSC. Celui-ci organise la mise au concours et l’évaluation des
requêtes, et assure le contrôle de qualité des projets
soutenus.
Critères d’une recherche sur le cancer
de haute qualité
L’évaluation de la qualité scientifique des requêtes de
recherche se base sur les critères suivants :
– Pertinence pour le cancer : le projet apporte-t-il de
nouvelles connaissances sur les causes, la prévention
ou le traitement du cancer ?
– Originalité ou signification socio-économique :
le projet est-il original et innovant (pour les projets
de recherche fondamentale) ou a-t-il une signification
socio-économique (pour les projets de recherche
clinique ou épidémiologique) ?
– Choix des méthodes : les méthodes proposées pour
réaliser le projet sont-elles les plus appropriées ?
– Faisabilité : le projet est-il réalisable du point de vue
du financement, du personnel et de l’organisation ?
– Mérites antérieurs : de quels mérites scientifiques le
requérant ou le groupe de projet peuvent-ils se
prévaloir jusqu’à présent et quelle est la qualité de
leurs publications ?
Déroulement de l’évaluation des requêtes
La requête est enregistrée par le Secrétariat
scientifique.
<
La requête est attribuée à deux membres de
la Commission scientifique (WiKo) experts dans
la discipline correspondante (p. ex. recherche
fondamentale ou psycho-oncologie).
<
Les deux membres de la WiKo proposent des
experts externes (reviewers).
<
Le Secrétariat scientifique demande aux experts
externes s’ils acceptent d’évaluer la requête.
<
La requête est évaluée. Entre quatre et six évaluations (reviews) sont rédigées pour chaque requête,
dont deux par des membres de la WiKo.
<
Les évaluations sont collectées par le Secrétariat
scientifique et rassemblées sous forme d’un dossier.
<
La requête est discutée en détail lors de la réunion
semestrielle de la WiKo.
<
Suite à la réunion de la WiKo, le Secrétariat scientifique établit un compte-rendu détaillé ainsi qu’un
palmarès des requêtes conformément aux recommandations de la commission.
<
Le palmarès est soumis aux comités de la fondation
Recherche suisse contre le cancer et de la Ligue
suisse contre le cancer, lesquels décident quelles
requêtes bénéficieront d’un soutien financier.
<
Le Secrétariat scientifique informe le requérant de la
décision. Les évaluations sont mises à sa disposition
sous forme anonymisée.
25
Les membres de la Commission scientifique
Président
Prof. Dr med. Holger Moch
Prof. Dr med. Martin F. Fey
Institut de pathologie clinique
Hôpital universitaire de Zurich
Zurich, Suisse
depuis 2006
Clinique universitaire d’oncologie médicale
Hôpital de l’Ile, Hôpital universitaire
de Berne
Berne, Suisse
depuis 2006
26
Prof. Dr phil. Simone Benhamou
Prof. Dr med. Felix Niggli
Unité 946 – Variabilité génétique et
maladies humaines
Institut national de la santé et
de la recherche médicale (INSERM)
Paris, France
depuis 2011
Division d’oncologie
Hôpital des enfants de Zurich
Hôpitaux pédiatriques universitaires
Zurich, Suisse
2002 – 2012
Prof. Dr rer. nat. Maria Blettner
Prof. Dr med. Adrian Ochsenbein
Institut de biométrie médicale,
d’épidémiologie et d’informatique
Université Johannes Gutenberg
Mayence
Mayence, Allemagne
depuis 2010
Clinique universitaire d’oncologie
médicale
Hôpital de l’Ile, Université de Berne
Berne, Suisse
depuis 2006
Prof. Dr phil. Gerhard Christofori
Prof. Dr sc. nat. Martin Pruschy
Institut de biochimie et de génétique
Université de Bâle
Bâle, Suisse
2004 – 2012
Clinique de radio-oncologie
Hôpital universitaire de Zurich
Zurich, Suisse
depuis 2010
Prof. Dr med. Kurt Fritzsche
Prof. Dr phil. Freddy Radtke
Division de médecine psychosomatique
et de psychothérapie
Clinique universitaire
Fribourg-en-Brisgau
Fribourg-en-Brisgau, Allemagne
depuis 2009
Institut suisse de recherche
expérimentale sur le cancer (ISREC)
Ecole polytechnique fédérale
de Lausanne (EPFL)
Epalinges, Suisse
depuis 2007
Dr phil. Brian A. Hemmings
Prof. Dr sc. nat. Beat W. Schäfer
Institut Friedrich Miescher
pour la recherche en biomédecine
Bâle, Suisse
2003 – 2012
Division d’oncologie
Hôpital des enfants de Zurich
Hôpitaux pédiatriques universitaires
Zurich, Suisse
depuis 2012
Prof. Dr phil. Primo Schär
Prof. Dr med. et Dr phil. Hans-Uwe Simon
Département de biomédecine
Université de Bâle
Bâle, Suisse
depuis 2010
Institut de pharmacologie
Université de Berne
Berne, Suisse
depuis 2008
Prof. Dr med. Cristiana Sessa
Prof. Dr med. Friedrich Stiefel
Institut d’oncologie de la Suisse
italienne
Hôpital San Giovanni
Bellinzone, Suisse
2000 – 2012
Service de psychiatrie de liaison
Centre hospitalier universitaire vaudois
(CHUV)
Lausanne, Suisse
depuis 2007
27
Prix de la recherche : des distinctions
généreusement dotées pour des travaux de
recherche exceptionnels sur le cancer
28
Avec le Prix Robert Wenner, la Ligue suisse contre
Depuis 1983, le Prix Robert Wenner de la Ligue suisse
le cancer récompense régulièrement des scienti­
contre le cancer récompense régulièrement des cher-
fiques pour leurs excellents travaux de recherche
cheurs en cancérologie âgés de moins de 45 ans pour
dans le domaine du cancer. Le Prof. Joerg Huelsken
des résultats de recherche exceptionnels et des publi-
a reçu le Prix Robert Wenner 2012 pour ses travaux
cations scientifiques remarquées. Ce prix a été fondé
de recherche sur les cellules souches cancéreuses.
par Robert Wenner, gynécologue bâlois décédé en
De plus, le Prof. Roger Stupp a reçu le Prix de la
1979. Les lauréats reçoivent 100 000 francs, dont
Ligue pour son engagement de longue date dans le
80 000 en tant que contribution à un projet de re-
domaine de la recherche sur les tumeurs cérébrales
cherche en cours et 20 000 à utiliser librement. Cette
et pulmonaires. Le SWISS BRIDGE AWARD n’a pas
distinction signifie pour le lauréat à la fois un honneur
été attribué l’année passée.
pour les travaux accomplis et une incitation à pour-
Prix de la Ligue suisse contre le cancer 2012
Le Prix de la Ligue suisse contre le cancer est décerné depuis 1960 à des personnalités
qui se sont illustrées par des travaux scientifiques exceptionnels ou par un engagement
rare dans la promotion d’activités scientifiques dans les domaines de la prévention et du
dépistage du cancer, ainsi que dans la lutte contre cette maladie. Cette distinction vient
également récompenser de grands mérites au bénéfice de la Ligue suisse contre le cancer
et de ses objectifs. Attribué en général tous les ans, le prix est doté de 10 000 francs.
Le Prof. Dr med. Roger Stupp a reçu le Prix 2012 de la Ligue suisse contre
le cancer pour les progrès significatifs réalisés grâce à son engagement
dans le traitement des patients atteints de tumeurs cérébrales et pulmonaires ainsi que pour son rôle déterminant dans la recherche européenne
sur le cancer.
Rares sont les cancérologues suisses qui, comme Roger Stupp, se fixent pour objectif d’associer la recherche biologique sur le cancer avec le traitement médical. Depuis le début de cette
année, il dirige le Centre anticancéreux de l’Hôpital universitaire de Zurich. Auparavant,
il a dirigé l’unité multidisciplinaire de traitement des tumeurs cérébrales du Centre hospitalier
universitaire vaudois (CHUV) et de l’Université de Lausanne et a été médecin-chef en oncohématologie aux hôpitaux de Vevey et de Monthey. Depuis de nombreuses années, il est
l’initiateur et le responsable d’études cliniques de grande ampleur à l’échelle européenne,
avec pour objectif d’améliorer le traitement des patients atteints de tumeurs cérébrales
malignes et de cancer du poumon à un stade avancé.
Le succès de cette stratégie – du laboratoire au lit du patient et retour du lit du patient au
laboratoire – se manifeste dans les améliorations du traitement du glioblastome: les méthodes
élaborées sous son égide sont aujourd’hui considérées comme les normes internationales de
traitement. De même, dans le domaine du cancer du poumon et des tumeurs de la tête et du
cou, Roger Stupp est un expert internationalement reconnu. Il a influencé et fait avancer de
manière décisive la recherche clinique sur le cancer en Europe. En juin 2012, il a été nommé
président de la plus importante institution de recherche clinique sur le cancer en Europe, la
European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC).
www.liguecancer.ch / prixdelaligue
29
suivre ses efforts. La majeure partie de la somme allouée devant être réinvestie dans la recherche, ce prix
de recherche aide le lauréat à poursuivre ses travaux
en cours ou à se lancer dans un nouveau projet.
Les cellules souches cancéreuses en point de mire
Le Prof. Dr rer. nat. Joerg Huelsken dirige à l’Institut
suisse de recherche expérimentale sur le cancer
(ISREC) de l’EPFL le laboratoire d’étude des cellules
souches cancéreuses. En novembre dernier, il a reçu
le Prix Robert Wenner 2012 pour ses travaux de
recherche révolutionnaires sur les cellules souches
cancéreuses. Ses travaux ont contribué de manière
déterminante à la compréhension de la manière dont
les cellules cancéreuses pilotent la croissance tumorale et forment des métastases. Par la combinaison de
méthodes de recherche les plus modernes et d’une
focalisation claire sur la résolution d’un problème, ses
succès scientifiques sont bien établis et de nombreuses publications notamment dans les revues spécialisées les plus éminentes en attestent.
La compréhension de la biologie du cancer a connu
ces dernières années une transformation fondamentale. On sait aujourd’hui que les tissus tumoraux ne se
composent pas de cellules similaires qui se multiplient
en permanence, mais de divers types de cellules organisés de manière hiérarchique et possédant différentes fonctions. Un type de cellules particulier,
appelé cellules souches cancéreuses, a été identifié
jusqu’à présent dans plusieurs types de cancer, par
exemple la leucémie, le cancer du cerveau, le cancer
du sein, le cancer colorectal, le cancer de la prostate
et le cancer de la peau. Ces cellules sont non seulement responsables de la croissance tumorale à long
terme et donc de la résistance aux traitements et des
récidives, mais probablement également de la formation de métastases. Plus de 80 % des décès dus au
cancer sont imputables à ces foyers redoutés de cellules cancéreuses ayant migré dans d’autres organes.
Prof. Dr rer. nat. Joerg Huelsken,
lauréat du Prix Robert Wenner
2012
Joerg Huelsken est né en 1968 à
Oberhausen (Allemagne). Après
ses études de biologie et son
doctorat en biologie moléculaire,
obtenu en 1998 à l’Université
Humboldt de Berlin, il a fait de
la recherche pendant quatre ans
au Centre Max Delbrück de médecine moléculaire, à
Berlin. En 2003, son parcours le mène à l’Institut suisse
de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC) à Epalinges, où il travaille d’abord comme responsable de projet dans le cadre du pôle de recherche national (PRN)
« Oncologie moléculaire ». En 2005, il est nommé professeur assistant à l’EPFL. Depuis 2008, il est titulaire de la
chaire « Signal Transduction in Oncogenesis », sponsorisée
par la société Debiopharm. En 2011, il a été nommé professeur extraordinaire à l’EPFL et dirige depuis à l’ISREC
le laboratoire d’étude des cellules souches cancéreuses.
Il vit avec sa famille à Denges, près de Lausanne.
30
Objectif à long terme : empêcher les métastases
Joerg Huelsken et son équipe sont parvenus pour
la première fois à mettre en évidence des cellules
souches cancéreuses dans des tumeurs cutanées de
souris et à les bloquer dans le modèle animal. L’astuce : en interrompant la communication des cellules
souches cancéreuses avec les cellules de leur environnement (niche), ils ont pu stopper la croissance
tumorale chez la souris, voire faire disparaître complètement des tumeurs existantes. Concrètement, les
chercheurs ont bloqué la bêta-caténine, élément important de la voie de signalisation Wnt, laquelle joue
un rôle décisif pour la survie des cellules souches
cancéreuses dans les tumeurs cutanées.1
Kurt Bodenmüller, lic. phil. nat.
Kurt Bodenmüller est microbiologiste et travaille depuis 1997 dans
le domaine de la communication
scientifique. Il a longtemps été
conseiller dans une entreprise internationale de relations publiques
et communication. Depuis 2008,
il est chargé de communication du
Secrétariat scientifique de la Ligue
suisse contre le cancer et de la
fondation Recherche suisse contre
le cancer.
Tél. +41 31 389 93 31
[email protected]
www.liguecancer.ch/recherche
www.recherchecancer.ch
Récemment, Joerg Huelsken et son équipe ont réalisé
une nouvelle percée en expérimentation animale : en
réprimant la périostine, une autre protéine essentielle qui active la voie de signalisation Wnt et soutient la croissance des cellules souches cancéreuses,
ils sont parvenus à empêcher les cellules de former
de nouveaux foyers tumoraux dans d’autres organes.
Là encore, ils ont interrompu la communication entre
les cellules souches tumorales et leurs niches tissulaires locales. Résultat : les cellules normales ont
cessé d’aider les cellules souches cancéreuses à coloniser un autre site et à s’y multiplier. Au lieu de cela,
ces dernières ont disparu au bout de quelques jours
ou sont restées à un état inactif. 2
Joerg Huelsken, biologiste moléculaire, a à présent
pour objectif de faire bénéficier la clinique des
connaissances acquises en laboratoire. Si l’on parvient un jour à attaquer chez l’homme les cellules
souches cancéreuses de manière ciblée et efficace,
on pourra non seulement stopper la croissance tumorale, mais empêcher également la formation de
métastases. Ce serait un tournant dans le traitement
du cancer.
www.liguecancer.ch /prw
Références bibliographiques
1. Malanchi I, Peinado H, Kassen D, Hussenet T,
Metzger D, Chambon P, Huber M, Hohl D, Cano A,
Birchmeier W, Huelsken J. Cutaneous cancer stem
cell maintenance is dependent on beta-catenin
signalling. Nature. 2008 ; 452: 650 – 3.
2. Malanchi I, Santamaria-Martínez A, Susanto E,
Peng H, Lehr HA, Delaloye JF, Huelsken J. Interactions
between cancer stem cells and their niche govern
metastatic colonization. Nature. 2011 ; 481: 85 – 9.
Stratégie nationale contre le cancer 2014 – 2017
Champs d’action et projets dans le domaine
de la recherche
31
En automne 2011, le Parlement fédéral a accepté
à l’unanimité la motion « Stratégie nationale de
lutte contre le cancer. Pour une meilleure efficacité
et une plus grande égalité des chances ». Sur man­
– un diagnostic intelligent et un traitement basé
sur les connaissances les plus récentes,
– un accompagnement psychosocial et des soins
palliatifs » (PNC II, p. 5).
dat du « Dialogue Politique nationale suisse de la
santé », Oncosuisse, s’appuyant sur cette base et en
Dès le début, il y avait consensus sur le fait que la
coopération avec de nombreux acteurs et experts,
mise en œuvre politico-stratégique du PNC II exigeait
a élaboré un projet de « Stratégie nationale contre
une focalisation et un regroupement tenant compte à
le cancer 2014 – 2017 ». Celui­ci a été adopté début
la fois des ressources limitées, des structures établies
juillet 2013 par la Confédération et les cantons.
en Suisse et des projets en cours dans le champ thé-
Le résultat de ce processus intensif sont quinze
matique. Le PNC II permet de déduire trois grands
projets répartis dans sept champs d’action des trois
principes:
secteurs Prévention et dépistage, Prise en charge
– Coordination et coopération: il est essentiel
et Recherche, les priorités et le regroupement des
d’optimiser la coopération entre tous les do-
activités ayant été déterminés parmi un grand
maines impliqués et d’assurer une coordination
nombre d’activités.
systématique des activités prévues.
– Prise en charge intégrée: les personnes atteintes
Il y a une dizaine d’années, le premier Programme
d’un cancer bénéficient à toutes les phases
national contre le cancer (PNC I) était élaboré sur
d’un accompagnement et d’un soutien de manière
l’initiative d’Oncosuisse. Sur cette base, le deuxième
à pouvoir maintenir et promouvoir une haute
Programme national contre le cancer pour la Suisse
2011 – 2015 (PNC II) a été lancé en janvier 2011.
qualité de vie.
– Meilleure qualité possible et égalité des chances:
Celui-ci avait été élaboré sous la direction d’Onco-
les habitants doivent avoir les mêmes chances
suisse en coopération avec les organisations suisses
de dépistage, de diagnostic et de soins médicaux,
de lutte contre le cancer et avec le soutien de la
infirmiers, psycho-oncologiques, psychosociaux,
Confédération et des cantons. Le rapport publié en
réadaptatifs et palliatifs.
janvier 2011 s’appuyait sur la perspective intégrative
du PNC I et décrivait dix domaines cruciaux ainsi
Ce faisant, il faut considérer les trois secteurs Pré-
que plus de 100 objectifs et recommandations pour
vention et dépistage, Prise en charge et Recherche
améliorer la lutte contre le cancer et la rendre plus
comme un processus global complexe. Il importe pa-
efficace.
rallèlement d’envisager une stratégie orientée vers la
maladie et axée sur les ressources.
Trois objectifs étaient au premier plan: tous les habitants de la Suisse devaient « avoir le même droit à
– un risque bas de cancer grâce à la prévention et
au dépistage précoce,
Dr phil. Kathrin Kramis­Aebischer
Directrice de la Ligue suisse contre le cancer et responsable de la direction opérationnelle du Programme
national contre le cancer 2011 – 2015 et de la Stratégie contre le cancer, Berne
Sous l’égide d’Oncosuisse, un vaste projet durant de
Les champs d’action et les projets du secteur
mai 2012 à mai 2013 et impliquant un grand nombre
Recherche ont été élaborés avec la collaboration de
d’organisations et d’institutions a permis d’élaborer
divers experts issus de différentes disciplines sous
des propositions de champs d’action cruciaux et de
la direction du Dr rer. nat. Rolf Marti en tant que
projets de mise en œuvre dans les secteurs Préven-
directeur de la plateforme.
tion et dépistage, Prise en charge et Recherche. Dans
le cadre d’une consultation à grande échelle, ceux-ci
ont été discutés par de nombreux experts et les priorités ont été déterminées. Suite à la consultation, le
rapport sur la stratégie a été approuvé par la Conférence suisse des directrices et directeurs cantonaux
32
de la santé (CDS) en mai 2013 et le Conseil fédéral
en a pris connaissance en juillet 2013.
C’est ainsi que la première « Stratégie nationale
contre le cancer 2014 – 2017 » a vu le jour, disposant
donc d’un large appui, tant scientifique et médical
que politique. Avec quinze projets prioritaires dans
sept champs d’action, la stratégie montre pour les
trois secteurs Prévention et dépistage, Prise en
charge et Recherche des voies concrètes permettant
d’atteindre les objectifs définis dans le PNC II. La
principale condition est l’engagement commun de
tous les acteurs en partenariat pour que tous les
patients atteints d’un cancer bénéficient d’une prise
en charge efficace de la meilleure qualité possible.
Dr phil. Kathrin Kramis-Aebischer
Après quelques années d’activité
en tant qu’enseignante de cycle
primaire et pédagogue curative,
Kathrin Kramis-Aebischer a suivi
des études de psychologie clinique
et de sciences de l’éducation à
l’Université de Fribourg. Elle a
soutenu sa thèse de psychologie
pédagogique sur le stress et
la gestion du stress tout en suivant une formation de
psychothérapeute SGGT/SPCP. Au cours des 25 dernières
années, elle a acquis énormément d’expérience dans la
recherche, la direction et l’enseignement ainsi que dans
le conseil en organisation et développement. Elle a dirigé
l’Institut de formation continue de la Haute école pédagogique de Berne, avant de prendre la direction de la
Ligue suisse contre le cancer le 1er septembre 2011. Sur
mandat d’Oncosuisse, elle a assuré la direction opérationnelle de l’élaboration de la Stratégie nationale contre le
cancer 2014 – 2017.
Tél. +41 31 389 91 23
[email protected]
www.liguecancer.ch
Stratégie nationale contre le cancer 2014 – 2017
(Extrait du domaine « Recherche », pages 34 – 37. Dialogue de la Politique nationale (éd.). Rapport
« Stratégie nationale contre le cancer 2014 – 2017 ». Berne: Oncosuisse ; 2013, disponible sous :
http://www.nationalegesundheit.ch/fr/projets/strategie-nationale-contre-le-cancer-2014-2017/
index.html)
Le domaine de la recherche est centré sur deux champs. Dans le champ d’action Promotion de
la recherche, l’accent est mis sur des orientations de la recherche encore peu développées. Dans le
champ d’action Epidémiologie et monitorage, l’accent est mis sur la poursuite du développement
d’éléments permettant de collecter des données uniformisées à l’échelle nationale.
Champ d’action 6: Promotion de la recherche
Dans le domaine du cancer, la recherche occupe une place très importante. En recherche fondamentale, la Suisse occupe même une place dans le peloton de tête au niveau international. Mais
il existe aussi des secteurs de la recherche qui doivent être développés. On citera à cet égard la
recherche clinique universitaire et translationnelle non axée sur le marché, les secteurs de recherche
portant sur des thèmes transversaux comme les soins palliatifs, la réadaptation, la psycho-oncologie et la recherche sur les services de santé. Les projets et activités en cours des différents acteurs
de ces domaines de recherche doivent par conséquent être poursuivis.
Objectifs du champ d’action:
1) La recherche clinique et translationnelle est encouragée par une collaboration systématique
et coordonnée.
2) Le transfert des résultats issus de la recherche fondamentale vers le secteur thérapeutique
et la recherche clinique est amélioré.
3) L’échange et la constitution de réseaux entre chercheurs sont en particulier renforcés pour
la recherche menée sur des thèmes transversaux.
4) La recherche sur les services de santé est mise sur pied et renforcée.
Projet 6.1: Recherche sur les services de santé
En Suisse, la recherche sur les services de santé est une orientation de recherche nouvelle et bénéficiant d’une assise institutionnelle encore faible. Les nouvelles approches intégratives dans la prise
en charge mettent en avant des thèmes de recherche qui réclament une vision interdisciplinaire
renforcée incluant des aspects sociologiques, économiques et politiques, et englobant la recherche
d’accompagnement et la recherche évaluative. L’Académie suisse des sciences médicales a constitué
un noyau qu’il s’agit de développer.
Objectifs du projet et mesures:
1) La recherche sur les services de santé est développée et institutionnalisée.
– Une communauté de recherche regroupant les associations professionnelles et les sociétés
spécialisées est créée, communauté qui stimule les échanges sur les questions de recherche
importantes.
– Il importe de fonder une société spécialisée pour la recherche sur les services de santé.
– Un projet de Programme national de recherche (PNR) « Recherche sur les services de santé »
est élaboré et sera soumis au prochain cycle de sélection des PNR.
2) Les thèmes de recherche axés sur la pratique sont pris en compte et soumis à une recherche
interdisciplinaire.
– Les problèmes de santé publique, d’économie de la santé, de prise en charge palliative et
de soins figurent au centre des travaux de recherche des différentes hautes écoles et différents
hôpitaux.
– La collaboration entre les chercheurs des différentes hautes écoles est renforcée.
3) Dans le cadre de leurs compétences, l’Office fédéral de la santé publique (OFSP) et la Conférence
suisse des directeurs cantonaux de l’instruction publique (CDIP) soutiennent la recherche sur les
services de santé (y compris les données relatives aux résultats) en tant qu’activité de recherche
autonome et importante, et utilisent les résultats pour la planification.
Objectifs PNC II: La recherche sur les services de santé et sur les résultats sont développées
(PNC II, pp. 81, 146, 159, 170).
Projet 6.2: Recherche clinique et translationnelle
La nécessité d’agir pour promouvoir la recherche clinique et translationnelle reste plus que jamais
d’actualité. Au-delà des priorités de l’industrie pharmaceutique, déterminées entre autres par les
exigences du marché, les projets de recherche doivent viser davantage à la résolution de problèmes
cliniques quotidiens, et notamment à l’optimisation des traitements (outcome research). Il faut
en outre continuer à renforcer la recherche translationnelle en mettant en place d’autres réseaux
et plates-formes de coordination. A cet égard, il faut thématiser de manière ciblée des questions
relatives à l’échange entre les chercheurs et les utilisateurs de la pratique clinique.
34
L’axe prioritaire de recherche « Molecular Oncology – From Basic Research to Therapeutic Approaches » (2001 – 2013) du Fonds Nationale Suisse (FNS), qui s’emploit à promouvoir les échanges
entre les investigateurs et les responsables de leur application clinique, est exemplaire à cet égard.
Le Centre du Cancer Lausanne, une institution créée à l’initiative du FNS et conjointement financée
et dirigée par le Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), l’Université de Lausanne, l’Ecole
Polytechnique Fédérale de Lausanne (EPFL) et la fondation ISREC, a pour but de renforcer notamment la recherche translationnelle.
Il s’agit maintenant de poursuivre et de développer autant que possible les activités et initiatives en
cours et d’en ajouter de nouvelles afin d’instaurer durablement un réseau de recherche translationnelle, transversale et clinique de haute qualité en Suisse.
Objectif du projet et mesures:
1) Les conditions-cadres de la recherche clinique sont améliorées.
– Les procédures d’autorisation et de mise en œuvre fixées dans la nouvelle Loi relative à
la recherche sur l’être humain (LRH, qui entrera en vigueur au 1er janvier 2014) font l’objet
d’une évaluation.
– Les propositions de projets de recherche à long terme en oncologie sont conçues dans
le cadre des mises au concours du FNS et des cycles de sélection des Pôles de recherche
national (PRN) en coordination avec les institutions privées de soutien à la recherche.
– Les hôpitaux, les hautes écoles, les sociétés spécialisées et les institutions de soutien à
la recherche créent, dans le cadre de leurs compétences, des conditions de recherche et des
systèmes d’incitation plus attractifs pour les chercheurs cliniciens dans le but d’accroître
les activités de recherche et d’améliorer les perspectives professionnelles.
– Les instances responsables planifient des programmes d’entraînement postgradués à l’intention
du personnel médical actif dans la recherche.
– Davantage de projets de recherche clinique axés sur les patients sont mis en œuvre, en particulier des études d’optimisation des traitements (surtout en oncologie pédiatrique).
– La recherche translationnelle est implantée dans les hautes écoles et les centres d’excellence
(des initiatives de la recherche sur le cancer dans le domaine de la recherche translationnelle
sont soutenues par des plates-formes de transfert).
– Les échanges entre chercheurs travaillant dans la recherche fondamentale, la recherche translationnelle et la recherche clinique sont encouragés.
– Les hautes écoles et les hôpitaux universitaires et cantonaux coopèrent pour mettre en place
des programmes de thèse dans le domaine clinique à l’intention des chercheurs, l’accent étant
mis sur les questions de recherche clinique et translationnelle.
Objectifs PNC II: Un plus grand nombre de connaissances issues de la recherche fondamentale
trouvent leur application en clinique grâce au renforcement de la recherche translationnelle et
clinique. Les conditions-cadres pour la recherche clinique sur le cancer sont améliorées. L’activité
de recherche s’en trouve accrue et les perspectives professionnelles sont améliorées (PNC II,
pp. 81– 82).
Champ d’action 7: Epidémiologie et monitorage
Des données valides, basées sur des directives internationales, sont indispensables pour la planification et la coordination d’une stratégie de lutte contre le cancer. Les présentes données tirées des
registres des tumeurs ne sont pas encore collectées de manière uniformisée ni à l’échelle nationale
en ce qui concerne les adultes. La collecte de même que le traitement des données via le centre
national de coordination qu’est l’Institut national pour l’épidémiologie et l’enregistrement du cancer
(NICER) doivent être développés en conséquence, afin qu’ils répondent à une planification optimale
de la prévention et du dépistage (programmes de dépistage, par exemple) et de la prise en charge
(qualité du traitement, par exemple) ainsi qu’à l’examen de questions spécifiques de la recherche, en
particulier de la recherche sur les résultats. Dans le domaine pédiatrique, le Registre suisse du cancer
de l’enfant recense déjà depuis des années de manière uniformisée et à l’échelle nationale des données relatives au cancer chez l’enfant, y compris des données portant sur le traitement, la qualité
thérapeutique et la recherche sur les résultats.
L’instauration prévue d’une loi fédérale sur l’enregistrement des maladies oncologiques vise à introduire une réglementation légale uniforme du registre des tumeurs à l’échelle de toute la Suisse.
Objectifs du champ d’action:
1) L’enregistrement du cancer est développé, ancré dans les structures existantes et coordonné
au niveau national.
2) Il existe une loi fédérale sur l’enregistrement des maladies oncologiques.
3) La formation de base et la formation continue en épidémiologie sont développées.
4) Le financement de la collecte et de l’évaluation des données est assuré.
5) Les résultats sont analysés et publiés.
6) L’établissement de liens entre les données des registres des tumeurs et d’autres banques
de données est possible.
Projet 7.1: Loi fédérale sur l’enregistrement des maladies oncologiques (LEMO)
Les registres cantonaux des tumeurs permettent de planifier, de mesurer les résultats et de coordonner les mesures de politique de santé en matière de prévention et de dépistage, de prise en charge et
de recherche. A l’heure actuelle, tous les cantons ne disposent pas encore d’un registre des tumeurs
pour les adultes, et la collecte des données n’est pas uniformisée. La loi fédérale en cours d’élaboration permettra de réaliser une collecte de données sur le cancer uniformisée à l’échelle nationale
dans des conditions-cadres harmonisées. La loi fournit aussi les bases requises pour les programmes
de dépistage et le traitement ainsi que pour le contrôle de leur efficacité. La procédure de consultation relative au projet de loi s’est achevée au premier trimestre 2013.
Objectif du projet et mesure:
1) Les travaux d’élaboration des bases légales nécessaires sont poursuivis.
– La mise en application de la loi sur l’enregistrement des maladies oncologiques sera préparée
suffisamment tôt avec la participation des acteurs concernés.
Objectifs PNC II: Collecte uniformisée à l’échelle de la Suisse d’un ensemble de données minimum
dans les registres des tumeurs cantonaux ou régionaux, coordination par un organe national
d’enregistrement du cancer (PNC II, p. 23). Aménagement d’une loi fédérale spécifique pour le
recensement des cancers et d’autres maladies (PNC II, p. 23).
Projet 7.2: Données enregistrées sur la qualité du traitement et l’interdépendance entre
les données
Etant donné la genèse différente des registres cantonaux des tumeurs existant aujourd’hui, les données collectées de manière décentralisée ne sont pas uniformisées et ne correspondent pas partout
aux critères internationaux d’un registre moderne et performant. Les données relatives à la qualité
des traitements font notamment défaut.
Objectifs du projet et mesures:
1) Des bases techniques sont créées afin de pouvoir collecter des données relatives à la qualité
thérapeutique après l’entrée en vigueur de la LEMO.
– Des données relatives aux résultats du dépistage et de la qualité thérapeutique sont collectées.
– Les indicateurs de la qualité sont compatibles avec les critères internationaux et permettent
d’établir des comparaisons avec l’étranger.
2) Les données collectées sont accessibles aux autorités et au public.
– Elles sont disponibles pour des études épidémiologiques et peuvent être mises en lien
avec d’autres banques de données.
Objectifs PNC II: Collecte uniformisée des données à l’échelle nationale dans les registres des
tumeurs cantonaux ou régionaux, coordination par un organe national de recensement des cancers.
Collecte des données de qualité élevée et dont le degré de saisie correspond aux critères internationaux. Participation au monitorage de la qualité thérapeutique et des coûts en relation avec
l’introduction de la tarification SwissDRG (PNC II, pp. 24, 146, 159, 170).
Projet 7.3: Transfert des connaissances en pratique et en politique
Les besoins en termes de données fiables et politiquement importantes devraient augmenter à
l’avenir. Jusqu’à présent, les données disponibles n’ont pas encore été suffisamment utilisées dans
les milieux politiques, en particulier dans la planification des services de santé. Pour ce faire, des
mesures spécifiques sont nécessaires. Les données doivent être traitées en conséquence et il faut
organiser le transfert de ces données vers les responsables politiques. Les données des registres des
tumeurs sont de nature à étayer scientifiquement la politique de la santé (prévention, programmes
de dépistage) et la qualité thérapeutique.
Objectif du projet et mesure:
1) Les processus de décision politiques sont de plus en plus fondés sur des preuves.
– Une plateforme est instaurée pour le transfert d’informations de la recherche vers les milieux
politiques.
Objectif PNC II: Utilisation cohérente des données épidémiologiques comme base de décisions
dans la prévention du cancer et la politique de la santé (PNC II, p. 24).
35
Promotion de la recherche par les ligues
cantonales et régionales contre le cancer
36
En tant qu’association, la Ligue contre le cancer
25 ans de créer une commission sur le cancer en tant
est constituée de 19 ligues cantonales et régio­
qu’organisme autonome, extérieur à la ligue. En tant
nales ainsi que d’une organisation faîtière, la Ligue
qu’organe indépendant et compétent, sa mission est
suisse contre le cancer. En 2012, onze ligues canto­
essentiellement de conseiller la Ligue zurichoise
nales – dont la Ligue zurichoise contre le cancer –
contre le cancer dans l’attribution de ses fonds à des
ont soutenu des projets et des institutions de
projets de recherche scientifique sur le cancer ainsi
recherche sur le cancer pour un montant de
que dans la coordination des activités de recherche
3,1 millions de francs au total. A Zurich, c’est la
et dans la représentation de la recherche sur le can-
Commission cantonale zurichoise sur le cancer qui
cer dans le canton de Zurich. Il a semblé logique de
est responsable de l’attribution des fonds. Il s’agit
demander au gouvernement du canton de Zurich,
d’un organe d’experts composé à parts égales de
représenté à l’époque par la Direction de l’éducation
représentants de la Ligue contre le cancer et du
en tant qu’organisation faîtière du domaine universi-
canton de Zurich. Elle s’engage en particulier dans
taire, de faire office de partenaire.
le renforcement du site de recherche zurichois.
La fondation officielle a eu lieu le 15 mars 1978 par
En 2012, la Ligue zurichoise contre le cancer a sou-
la signature d’un contrat qui détermine la composi-
tenu la recherche sur le cancer dans son canton à
tion de la commission de la façon suivante :
hauteur de quelque 560 000 francs. Les requêtes re-
– le doyen en tant que représentant de la Faculté
çues se montaient à 1 767 750 francs. En moyenne,
de médecine, d’office ;
les fonds de promotion de la recherche des cinq
– trois membres délégués par le Conseil d’Etat, dont
dernières années se montaient à 850 000 francs. Ces
deux experts scientifiques désignés par la Faculté
chiffres contribuent à renforcer le site de recherche
de médecine et un représentant de la Direction de
zurichois dont l’importance est soulignée par la pré-
l’éducation ;
sence de l’Ecole polytechnique fédérale et de l’Uni-
– trois membres désignés par la Ligue contre le can-
versité de Zurich ainsi que de l’Hôpital universitaire
cer, dont un délégué de la Société des médecins
et des synergies qui en découlent. L’attractivité du
site de recherche pour les scientifiques est due entre
du canton de Zurich ;
– le président de la commission élu par le Conseil
autres à la haute qualité de vie fournie par Zurich et
d’Etat sur demande de la Commission cantonale
sa région.
zurichoise sur le cancer.
C’est la Commission cantonale zurichoise sur le can-
L’organisation, les droits et les devoirs de la commis-
cer qui est responsable du choix des requêtes dignes
sion et la démarche à respecter concrètement pour
d’être soutenues. Afin d’assurer la plus grande trans-
la procédure d’évaluation et la décision, ainsi que les
parence possible du processus de sélection et d’évi-
droits et les devoirs des requérants sont consignés
ter en même temps tout conflit d’intérêts, la Ligue
dans le règlement et dans les directives de procédure
zurichoise contre le cancer a décidé il y a environ
à caractère obligatoire.
Dr med. Hans Kaspar Schulthess
Président de la Commission cantonale zurichoise sur le cancer, membre du comité de la Ligue zurichoise
contre le cancer, médecin spécialiste en gastro­entérologie et médecine interne, Zurich
Le symposium 2012, organisé en coopération avec la
Les membres de la Commission cantonale zurichoise
sur le cancer:
Ligue zurichoise contre le cancer, s’est tenu sous la
– Dr med. Hans Kaspar Schulthess, Zurich, président
– Prof. Dr med. et Dr sc. nat. Bruno Fuchs, chef de
la chirurgie tumorale, Hôpital universitaire Balgrist
– Prof. Dr med. et Dr med. dent. Klaus W. Grätz, doyen
de la Faculté de médecine, Université de Zurich
– Jörg Kehl, chef de la division du corps professoral,
Université de Zurich
– Prof. Dr med. Holger Moch, directeur de l’Institut de
pathologie clinique, Hôpital universitaire de Zurich
– Prof. Dr med. David Nadal, chef de la division d’infectiologie et d’hygiène hospitalière, Hôpital des enfants
de Zurich
– Prof. Dr med. Miklos Pless, médecin-chef en oncologie
médicale, Hôpital cantonal de Winterthour
– Prof. Dr med. Rolf A. Stahel, médecin-adjoint, Clinique
d’oncologie, Hôpital universitaire de Zurich
titre « Projets de recherche sur le cancer prometteurs
forme d’une conférence publique en soirée, sous le
dans le canton de Zurich ». La soirée était animée par
un membre de la commission et trois chercheurs ont
présenté leurs projets financés par la Ligue zurichoise contre le cancer. Les sujets étaient les suivants : « Cause de la fatigue associée au cancer »,
« Une tumeur cancéreuse se compose de différentes
cellules » et « Vaccins et cancer, l’exemple du cancer
de l’estomac ». Ce dernier exposé en particulier a
montré de manière exemplaire comment la science
peut, en raison de résultats tout à fait inattendus,
aboutir à des connaissances entièrement nouvelles
susceptibles d’orienter la recherche dans une nouvelle direction. Le public a visiblement pris plaisir à
côtoyer de près des chercheurs, à leur poser directement des questions et à jeter un coup d’œil dans les
La promotion de la recherche par les ligues contre le
coulisses de leur travail. La Ligue zurichoise contre
cancer a pour but de soutenir la recherche non com-
le cancer et la Commission cantonale zurichoise sur
merciale sur le cancer en Suisse et est devenue un
le cancer espèrent que de telles manifestations d’in-
pilier important et incontournable de la recherche
formation contribueront à maintenir la disposition
oncologique hautement spécialisée. Les moyens
de la population à donner pour la recherche sur le
financiers que cela implique sont en majeure partie
cancer et à conserver le bon niveau actuel des dons
issus de dons et de legs d’innombrables personnes, le
en dépit de la situation économique difficile.
plus souvent anonymes, qui souhaitent contribuer
ainsi à la lutte contre le cancer. Dans la plupart des
cas, les donateurs n’ont pas de conception concrète
de la recherche sur le cancer et doivent donc se
contenter de l’espoir que leur don sera utilisé à bon
escient par les ligues contre le cancer et les commissions responsables.
Afin de pallier ce déficit, la Commission cantonale
zurichoise sur le cancer a décidé il y a trois ans qu’au
lieu de réaliser comme jusqu’alors un symposium
pour scientifiques tous les quatre ans, elle organiserait un symposium d’information annuel, dans un
langage compréhensible par tous, à l’intention des
donateurs actuels et potentiels ainsi que du grand
public. Le but est que les visiteurs apprennent ce
qu’est la recherche sur le cancer et comment se déroule normalement un projet de recherche : collecte
de connaissances assurées, formulation d’une supposition ou d’une hypothèse, vérification de celle-ci
à l’aide de données obtenues par des observations
systématiques ou des expériences, conclusions par
comparaison de l’hypothèse avec les données obtenues, formulation d’une perspective.
Dr med. Hans Kaspar Schulthess
Hans Kaspar Schulthess est
médecin spécialisé en gastroentérologie et médecine interne.
Pendant plus de 25 ans, il a
exercé à Zurich dans son cabinet
médical où il était en contact
quotidien avec des patients atteints de cancer. Il est membre
du comité de la Ligue zurichoise
contre le cancer depuis de nombreuses années et préside depuis 2003 la Commission cantonale zurichoise
sur le cancer.
Tél. +41 44 262 03 28
[email protected]
www.krebsliga-zh.ch /de /dienstleistungen_klz / forschung
37
Promotion de la recherche par les ligues cantonales et régionales contre le cancer
Liste des projets de recherche, institutions et programmes soutenus en 2012
Sont indiqués les montants accordés pour 2012.
Krebsliga Aargau
Kuehni Claudia E. | CHF 60 000.–
Bereich Internationale Gesundheit und Umwelt und Schweizer Kinderkrebsregister (SKKR),
Institut für Sozial- und Präventivmedizin, Universität Bern, Bern
The educational situation in childhood cancer survivors in Switzerland
38
Krebsliga beider Basel
Bentires­Alj Mohamed | CHF 50 000.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
Inhibition of the calcium-activated chloride channel TMEM16A / ANO1 reduces breast cancer growth
Bubendorf Lukas | CHF 15 000.–
Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel, Basel
Diagnostic significance of ERG expression in biopsies of early detected prostate cancer
Chiquet­Ehrismann Ruth | CHF 50 000.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
SAP-dependent MKL1 signalling in tumour progression
Hemmings Brian A. | CHF 50 000.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
DNA damage-mediated HSET-dependence in cancer cells and its potential for cancer therapy
Iezzi Giandomenica | CHF 12 500.–
Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel
Phenotypic and functional characterization of tumour-infiltrating and peripheral blood monocyte subsets
from patients with colorectal cancer
Kind André B. | CHF 20 000.–
Frauenklinik, Universitätsspital Basel, Basel
Human papillomavirus types in cervical cancer in Malawi – do we have the right vaccine to start immunization?
Mindt Thomas L. | CHF 12 500.–
Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Universitätsspital Basel, Basel
Novel antagonistic radiopeptide mimetics for the diagnosis and therapy of cancer
Rentsch Cyrill A. | CHF 15 000.–
Urologische Klinik, Universitätsspital Basel, Basel
New markers for treatment response to radiotherapy in prostate cancer
Sommer Gregor | CHF 5000.–
Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Universitätsspital Basel, Basel
Assessment of treatment response in patients with metastatic neuroendocrine carcinoma under metabolic
radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC using diffusion- and perfusion-weighted magnetic resonance imaging
Tzankov Alexandar | CHF 50 000.–
Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel, Basel
Clonal relationship of relapsing lymphomas
Bernische Krebsliga /Ligue bernoise contre le cancer
Gautschi Oliver | CHF 59 000.–
Medizinische Onkologie, Luzerner Kantonsspital, Luzern
SAKK 19 /09: bevacizumab, pemetrexed and cisplatin, or erlotinib and bevacizumab for advanced
non-squamous NSCLC stratified by EGFR mutation status. A multicentre phase II trial including biopsy
at progression (BIO-PRO trial)
Karamitopoulou­Diamantis Eva | CHF 70 000.–
Institut für Pathologie, Universität Bern, Bern
Role of microRNAs and PTEN /PI3K /AKT pathway in pancreatic cancer progression from localized to metastatic
disease: relationship to tumour budding, prognosis and response to adjuvant therapy
Novak Urban | CHF 75 000.–
Universitätsklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern
Whole-exome sequencing of aggressive mediastinal lymphomas in two female siblings
Pabst Thomas | CHF 50 000.–
Universitätsklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern
Randomized evaluation of vinorelbine versus gemcitabine for mobilization of peripheral stem cells
in myeloma patients undergoing autologous stem cell transplantation
Reyes Mauricio | CHF 30 000.–
Institut für Chirurgische Technologien und Biomechanik (ISTB), Universität Bern, Bern
Medical image analysis for brain tumour studies
Saurer Leslie | CHF 45 000.–
Institut für Pathologie, Universität Bern, Bern
Significance of triggering receptor expressed on myeloid cells-1 (TREM-1) in experimental colorectal cancer
(CRC) development and its role as prognostic marker in human CRC
Schardt Julian | CHF 30 000.–
Institut für Medizinische Onkologie, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern
Investigating the combined cytotoxic effect of the Cox-2 inhibitor celecoxib and the proteasome inhibitor
bortezomib in leukaemic cells
40
Schmitt Kurrer Anja Maria | CHF 76 000.–
Institut für Pathologie, Universität Bern, Bern
The role of angiogenesis and hypoxia signalling in the response prediction to targeted therapy of pancreatic
neuroendocrine tumours pNET
von Gunten Stephan | CHF 55 000.–
Institut für Pharmakologie, Universität Bern, Bern
Siglec-7 and Siglec-9 receptors on NK cells: expression and function in cancer
Ligue genevoise contre le cancer
Ansari Marc | CHF 80 000.–
Département de pédiatrie, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Pharmacogenomics of childhood cancer
Clement­Schatlo Virginie | CHF 200 000.–
Service de neurochirurgie, Département des neurosciences cliniques, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG),
Genève
The biology of cancer-initiating cells
Cohen Marie | CHF 109 168.–
Département de gynécologie et d’obstétrique, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Novel therapeutic approaches against ovarian cancer recurrence
Dietrich Pierre­Yves | CHF 135 000.–
Service d’oncologie, Département de médecine interne, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Identification and validation of glioma antigens: towards immunotherapies for brain tumours
Irminger Irmgard | CHF 50 000.–
Département de gynécologie et d’obstétrique, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Regulation of the oncogenic isoforms of the tumour suppressor BARD1 in cancer by microRNAs and
non-coding RNAs
Kruithof Egbert | CHF 50 000.–
Faculté de médecine, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Epigenetic regulation of tissue factor and plasminogen activator in acute promyelocytic leukaemia cells
Mandriota Stefano | CHF 25 000.–
Département de pédiatrie, Division d’onco-hématologie, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Assessment of the carcinogenicity of aluminium chloride in human mammary gland epithelial cells
Mandriota Stefano | CHF 100 230.–
Département de pédiatrie, Division d’onco-hématologie, Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
The ATM /p53 signalling pathway in the regulation of cellular senescence
Reith Walter | CHF 111 159.–
Département de pathologie et d’immunologie, Faculté de médecine, Université de Genève, Genève
Identifying the cellular functions and regulatory networks that underlie the link between microRNA-155
and cancer
Thore Stéphane | CHF 90 000.–
Département de biologie moléculaire, Faculté des sciences, Université de Genève, Genève
Steroid receptor RNA activator: a new target for modulating the hormonal response in cancer cells
Tille Jean­Christophe | CHF 70 000.–
Département de pathologie clinique, Faculté de médecine, Université de Genève, Genève
Role of heparan sulfate in endometrioid carcinoma: tissue remodelling, angiogenesis and lymphangiogenesis
Zaïdi Habib | CHF 111 337.–
Département de radiologie, Faculté de médecine, Université de Genève, Genève
Multitracer molecular imaging of tumour metabolism, cell proliferation and hypoxia: a pathway to personalized
targeted therapy
Krebsliga Graubünden
von Moos Roger | CHF 5000.–
Medizinische Onkologie und Hämatologie, Kantonsspital Graubünden, Chur
Patient management study: telephone follow-up regarding new symptoms during treatment
with oral fluoropyrimidine
Ligue neuchâteloise contre le cancer
Registre neuchâtelois des tumeurs | CHF 144 037.–
Registre neuchâtelois des tumeurs, Neuchâtel
Contribution au registre des tumeurs
Krebsliga Ostschweiz
Böhm Steffen | CHF 20 000.–
Centre for Cancer & Inflammation, Queen Mary University, London, United Kingdom
Interleukin-6 in high-grade serous ovarian cancer
Ludewig Burkhard | CHF 100 000.–
Institut für Immunbiologie, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen
Systems biology approach to molecularly characterize the lung cancer microenvironment
Thurgauische Krebsliga
Kodex­Stiftung | CHF 3000.–
Kodex-Stiftung für Suchtmittel-Prävention, Frauenfeld
Beitrag an Kodex-Programm
Krebsregister Thurgau | CHF 30 000.–
Thurgauische Stiftung für Wissenschaft und Forschung, Frauenfeld
Beitrag an Krebsregister
Lega ticinese contro il cancro (Fondazione ticinese per la ricerca sul cancro)
Bertoni Francesco | CHF 80 000.–
Laboratorio di oncologia sperimentale, Istituto oncologico della Svizzera italiana (IOSI), Bellinzona
The methylome of splenic marginal zone lymphoma: an integration of epigenetic, genetic and clinical data
Frattini Milo | CHF 50 000.–
Istituto cantonale di patologia, Locarno
Investigation of the role of NEU3 in colorectal carcinogenesis and in the prediction of efficacy
of EGFR targeted therapies
Grassi Fabio | CHF 40 000.–
Istituto di ricerca in biomedicina (IRB), Bellinzona
Purinergic signalling in the pathophysiology of central nervous system infiltration in T-cell leukaemia
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Thelen Markus | CHF 40 000.–
Istituto di ricerca in biomedicina (IRB), Bellinzona
Detailed study of the interactions and subcellular distribution of the tumourigenic chemokine receptor
CXCR7/RDC1 in lymphocytes
Krebsliga Zentralschweiz
Diebold Joachim | CHF 50 000.–
Zentralschweizer Krebsregister, Luzerner Kantonsspital, Luzern
Do the new possibilities for targeted therapy lead to an improvement in survival rates of advanced
lung cancer patients in central Switzerland?
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Heinimann Karl | CHF 60 000.–
Forschungsgruppe Humangenetik, Universität Basel, Basel
Comprehensive genetic analysis of Lynch syndrome colorectal cancers by exome-wide sequencing
Krebsliga Zürich
Bernasconi Michele | CHF 66 300.–
Experimentelle Infektiologie und Krebsforschung, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich
Role of proprotein convertases in paediatric sarcomas: useful theragnostic targets?
Bornhauser Beat | CHF 61 300.–
Forschungsgruppe Leukämie /Onkologie, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich
Large scale drug response profiling to identify new targets in refractory leukaemia
Cancer Network Zurich | CHF 10 000.–
Universität Zürich, Zürich
Beitrag an Symposium 2012
Dedes Konstantin | CHF 52 880.–
Klinik für Gynäkologie, Universitätsspital Zürich, Zürich
Screening for novel synthetic lethal treatment approaches in endometrial cancer: a drug library based approach
Raineteau Olivier | CHF 70 420.–
Zentrum für Neurowissenschaften Zürich, Universität Zürich und ETH Zürich, Zürich
E proteins as transcriptional targets in experimental gliomas
Renner Christoph | CHF 54 696.–
Klinik und Poliklinik für Onkologie, Medizinbereich Innere Medizin-Onkologie, Universitätsspital Zürich, Zürich
Boosting of NY-ESO-1 specific re-directed T-cells
Riediger Thomas | CHF 57 880.–
Institut für Veterinärphysiologie, Vetsuisse-Fakultät, Universität Zürich, Zürich
Pharmacological inhibition of inflammatory nuclear factor k B signalling as a possible treatment approach
against the cancer anorexia /cachexia syndrome
Sartori Alessandro A. | CHF 78 000.–
Institut für Molekulare Krebsforschung, Universität Zürich, Zürich
MicroRNA-mediated repression of CtIP implications for genomic instability and lymphomagenesis
Schäfer Beat | CHF 100 000.–
Abteilung Onkologie, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich
Transcriptional repression of PAX3 / FOXO1 by fenretinide
Présentation des projets de recherche, institutions et programmes soutenus en 2012
Textes dans la langue originale
Krebsliga Aargau
Kuehni Claudia E. | Die Schulsituation von ehemaligen
Kinderkrebspatienten in der Schweiz
Bereich Internationale Gesundheit und Umwelt und
Schweizer Kinderkrebsregister (SKKR), Institut für Sozialund Präventivmedizin, Universität Bern, Bern
The educational situation in childhood cancer survivors
in Switzerland
Laufzeit: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2012
Im Rahmen der Swiss Childhood Cancer Survivor Study
wollten wir die Probleme und das Befinden von ehemaligen Kinderkrebspatienten («Survivors») im Schulalltag beschreiben und mit den Angaben ihrer Geschwister vergleichen. Dazu wurden Survivors und Geschwister im Alter
von 8 bis 20 Jahren mittels Fragebogen zur Schulsituation
befragt. Informationen zur Krebserkrankung stammten
aus dem Schweizer Kinderkrebsregister. Wir haben 830
Fragebogen von Survivors und 227 Rückmeldungen von
Geschwistern erhalten. Die Survivors hatten im Vergleich
zu ihren Geschwistern häufiger eine Klasse wiederholt
(23 % vs. 12 %). Am meisten betroffen waren Survivors
mit Migrationshintergrund, ehemalige Hirntumor-Patienten sowie Survivors, die eine Knochenmarktransplantation erhalten haben, bei denen die Diagnose im Alter von
5 bis 10 Jahren gestellt wurde oder die einen Krankheitsrückfall erlitten haben. Das Wohlbefinden in der Schule
(sich glücklich fühlen, gut zurechtkommen, aufmerksam
sein) unterschied sich zwischen Survivors und Geschwistern nicht signifikant. Manche Survivors mussten eine
Klasse wiederholen. Sie fühlten sich an der Schule aber
genauso wohl wie ihre Geschwister.
Krebsliga beider Basel
Bentires-Alj Mohamed | Die Blockierung eines Chlorid­
kanals hemmt das Wachstum von Brustkrebszellen
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung
(FMI), Basel
Inhibition of the calcium-activated chloride channel
TMEM16A /ANO1 reduces breast cancer growth
Laufzeit: 01. 06. 2012 – 31. 12. 2013
Das Amplicon 11q13 ist eine der am häufigsten vervielfältigten chromosomalen Regionen in Tumoren und beinhaltet unter anderem das Gen für den Calcium-aktivierten
Chloridkanal TMEM16A /ANO1. Unsere Ergebnisse zeigen erstmals, dass ANO1 in Brustkrebszelllinien und primären Tumoren vervielfältigt ist und der Expressionslevel
mit dem Grad der Erkrankung korreliert. Die Verminderung der Expression oder die Hemmung der Aktivität von
ANO1 in 11q13-amplifizierten Zellen hemmt Signalwege,
die das Wachstum der Zelle steuern (EGFR, CAMKII, ERK,
AKT) und induziert den Zelltod (Apoptose). ANO1 dürfte
daher ein möglicher neuer therapeutischer Angriffspunkt
in 11q13-amplifizierten Krebsarten sein.
Bubendorf Lukas | Diagnostische Bedeutung
der ERG­Expression in Biopsien von früh entdeckten
Prostatakarzinomen
Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel, Basel
Diagnostic significance of ERG expression in biopsies
of early detected prostate cancer
Laufzeit: 01. 06. 2012 – 31. 05. 2013
Die Genfusion TMPRSS2-ERG kommt in 50 % aller Prostatakarzinome vor und spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung dieser Tumoren. Seit Kurzem lässt sich die Genfusion einfach und indirekt mittels Immunhistochemie in
Gewebeschnitten darstellen. Wir haben die Häufigkeit und
die Verteilung der ERG-Expression anhand von Stanzbiopsien von 256 Patienten mit frühen Prostatakarzinomen untersucht. Dabei zeigte sich, dass die ERG-Genfusion auch
in rund 50 % dieser frühen Karzinome vorkommt. In 12 %
der 169 Patienten mit 2 oder 3 befallenen Biopsien fanden
sich Krebsherde mit unterschiedlichem ERG-Status (positiv
bzw. negativ), was auf zwei voneinander unabhängig entstandene Krebsherde in derselben Prostata hinweist. Ob
diese klonale Tumorheterogenität eine klinische Bedeutung im Hinblick auf die Prognose oder die Therapieplanung hat, muss in weiteren Studien untersucht werden.
Chiquet-Ehrismann Ruth | Wie entstehen Metastasen?
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung
(FMI), Basel
SAP-dependent MKL1 signalling in tumour progression
Laufzeit: 01. 05. 2012 – 31. 01. 2013
Viele Krebspatientinnen und -patienten können geheilt
werden, solange sich die Krebszellen noch nicht im Körper
ausgebreitet haben. Sobald der Tumor jedoch Ableger, sogenannte Metastasen, in weiteren Organen gebildet hat,
wird die Behandlung erschwert, da diese Ableger nicht
mehr operativ entfernt werden können. Um in Zukunft die
Metastasenbildung verhindern zu können, müssen wir zunächst einmal die entsprechenden Entstehungsvorgänge
erforschen. Dabei haben wir entdeckt, dass Proteine, die
unsere Zellen verbinden, eine wichtige Rolle spielen. Ein
Beispiel ist das Protein Tenascin-C, das in Tumoren stark
angereichert ist. Je mehr Tenascin-C ein Tumor enthält,
desto wahrscheinlicher ist es, dass Metastasen entstehen.
Natürlich ist Tenascin-C nicht allein verantwortlich. Die
Identifizierung zusätzlicher Faktoren hilft uns, weitere Aspekte der Tumorausbreitung im Körper zu verstehen. Dies
bildet die Grundlage zur Entwicklung neuer Medikamente,
die gezielt in diesen Vorgang eingreifen und dadurch die
Metastasierung verhindern oder reduzieren können.
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Hemmings Brian A. | Das Protein HSET als potenzieller
Angriffspunkt für die Krebstherapie
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung
(FMI), Basel
DNA damage-mediated HSET-dependence in cancer
cells and its potential for cancer therapy
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Iezzi Giandomenica | Immuntherapie bei
Dickdarmkrebs
Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel
Phenotypic and functional characterization of tumourinfiltrating and peripheral blood monocyte subsets from
patients with colorectal cancer
Das kolorektale Karzinom ist die dritthäufigste maligne Tumorart weltweit, wobei die Prävalenz in den Industrienationen höher ist als in Entwicklungsländern. In der Schweiz
werden jährlich rund 6000 Fälle neu diagnostiziert und
Dickdarmkrebs ist bei beiden Geschlechtern für rund
1600 Todesfälle pro Jahr verantwortlich. Die Mortalitätsrate in der Schweiz übersteigt jene der anderen Länder Europas bei Weitem. Im klinischen Alltag können kolorektale
Karzinome abhängig von der anatomischen Lokalisation
und dem Tumorstadium multimodal, das heisst chirurgisch
und gegebenenfalls mittels Radio-Chemotherapie in meist
kurativer Absicht behandelt werden. Trotzdem überleben
lediglich 60 % der behandelten Patientinnen und Patienten ihre Tumorerkrankung. Der hohe Anteil letztlich nicht
geheilter Patienten macht effizientere und komplementäre
Behandlungsstrategien notwendig. Der Fokus unserer Forschung liegt auf bestimmten Untergruppen von Immunzellen, sogenannten Monozyten, die im Zentrum neuer
therapeutischer Strategien stehen könnten. Wir wollen
insbesondere herausfinden, ob es möglich ist, in Blutproben von Patienten mit einem kolorektalen Karzinom
anhand der Anzahl und bestimmter Reifungsmerkmale der
Monozyten das krankheitsfreie Überleben vorauszusagen.
Unser langfristiges Ziel ist es, Mechanismen zu identifizieren, wie Monozyten zur Immunantwort gegen den Tumor
beitragen könnten.
Kind André B. | Infektionen mit Humanem Papilloma­
virus in Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs
in Malawi – haben wir schon den richtigen Impfstoff
dagegen?
Frauenklinik, Universitätsspital Basel, Basel
Human papillomavirus types in cervical cancer in
Malawi – do we have the right vaccine to start
immunization?
Es ist inzwischen belegt, dass Gebärmutterhalskrebs
durch verschiedene Typen von Humanen Papillomaviren
ausgelöst wird, und seit einigen Jahren sind Impfungen gegen die beiden häufigsten Typen in den Industrienationen
auf dem Markt erhältlich. In Malawi sowie in ganz Südostafrika, einer der ärmsten Regionen der Welt, in denen
am meisten Gebärmutterhalskrebserkrankungen auftreten, sind bisher kaum Untersuchungen zu den verschiedenen Typen durchgeführt worden. Deshalb ist nicht klar,
bei wie vielen Patientinnen eine Gebärmutterhalskrebserkrankung durch einen der kommerziell verfügbaren Impfstoffe verhindert werden könnte. In Gewebeproben von
Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs aus Malawi werden wir die Typen von Humanen Papillomaviren analysieren, um herauszufinden, ob einer der verfügbaren Impfstoffe auch dort eingesetzt werden könnte.
Mindt Thomas L. | Neuartige radioaktiv markierte
Peptidanaloga für die Diagnose und Therapie von Krebs
Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin,
Universitätsspital Basel, Basel
Novel antagonistic radiopeptide mimetics for
the diagnosis and therapy of cancer
Laufzeit: 01. 05. 2012 – 31. 12. 2012
Radioaktiv markierte Peptide haben sich für die Diagnose
und die Therapie von bestimmten Tumoren bewährt. Die
eingesetzten Peptide weisen oft eine sehr geringe Stabilität auf und werden im Körper oft innerhalb weniger Minuten abgebaut. Es ist bekannt, dass modifizierte, stabilisierte Varianten der Peptide länger im Blut zirkulieren und
damit die Anreicherung der Radioaktivität im Tumorgewebe verbessert werden kann. Unser Forschungsprojekt
befasst sich mit der Entwicklung neuartiger stabilisierter
Radiopeptide. Dabei werden labile Bindungen des Moleküls systematisch durch stabile synthetische Analoga ersetzt. Die Herausforderung besteht darin, dass die neuen
Peptide eine verbesserte Stabilität aufweisen sollen und
gleichzeitig ihre ausgeprägt hohe Affinität zu den entsprechenden Rezeptoren von Krebszellen aufrechterhalten wird. Die neu entwickelten Forschungspräparate sollen in Zukunft für onkologische Fragestellungen in der
Nuklearmedizin Anwendung finden.
Rentsch Cyrill A. | Evaluation neuer Therapiemarker
bei Patienten, die wegen Prostatakrebs bestrahlt
werden
Urologische Klinik, Universitätsspital Basel, Basel
New markers for treatment response to radiotherapy
in prostate cancer
Laufzeit: 01. 06. 2012 – 31. 12.2013
Die Nachkontrolle von Patienten, deren Prostatakarzinom
mittels Bestrahlung behandelt wurde, erfolgt mitunter
durch Messung und Bewertung des Verlaufs des PSAWerts (Prostata-spezifisches Antigen). Nach einer Strahlentherapie regenerieren sich PSA-bildendes Normalgewebe und allenfalls nicht ausreichend bestrahltes
Krebsgewebe der Prostata, sodass es oft schwierig einzuschätzen ist, ob ein nur langsam abfallender oder gar
ansteigender PSA-Wert nach einer Strahlentherapie von
einem ungenügend behandelten Prostatakrebs oder aber
von normalem Prostatagewebe herrührt. Ideal wäre daher
ein Marker, durch den der unmittelbare Therapieerfolg
und das Rezidivrisiko präziser und früher vorausgesagt
werden könnten als über den Verlauf des PSA-Werts.
Damit könnten Risikopatienten rechtzeitig alternative
Therapien angeboten werden. Wir bestimmen deshalb
nicht nur den PSA-Wert vor, während und nach der Strahlentherapie, sondern auch neue Marker im Urin und im
Blut und bewahren einen Teil dieser Proben für spätere
Forschungsarbeiten zu Biomarkern auf.
Sommer Gregor | Beurteilung des Therapie­
ansprechens von Patienten auf neuroendokrine Tumor­
mittel mittels Magnetresonanztomografie
Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin,
Universitätsspital Basel, Basel
Assessment of treatment response in patients with
meta static neuroendocrine carcinoma under metabolic
radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC using
diffusion- and perfusion-weighted magnetic resonance
imaging
Laufzeit: 01. 10. 2011 – 31. 12. 2013
Die Klinik für Nuklearmedizin des Universitätsspitals
Basel ist durch die Entwicklung der Therapiesubstanzen
90
Y-DOTATOC und 177Lu-DOTATOC seit Ende der 1990erJahre führendes Zentrum der Schweiz und eines der
grössten Zentren weltweit für die Behandlung von neuroendokrinen Tumoren. Die Beurteilung des Erfolgs einer
DOTATOC-Therapie basiert seit ihrer Einführung auf der
Messung des Grössenverlaufs der Tumoren mithilfe der
Computertomografie (CT). Der grosse Nachteil dabei
ist jedoch, dass eine definitive Beurteilung erst drei Monate nach Therapieabschluss möglich ist. Dies bedeutet
für die betroffenen Patienten nicht nur eine lange Zeit der
Ungewissheit, sondern erschwert zudem den Therapeuten den Einblick in frühe Effekte der Therapie. Ziel dieser
Studie ist es, zu zeigen, dass sich durch den Einsatz der diffusionsgewichteten und perfusionsgewichteten Magnetresonanztomografie (MRT) der Erfolg einer Therapie
mit 90Y-DOTATOC bereits zwei Tage nach Behandlungsbeginn vorhersagen lässt.
Tzankov Alexandar | Klonale Verwandtschaft
rezidivierender Lymphome
Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel, Basel
Clonal relationship of relapsing lymphomas
Laufzeit: 01. 09. 2012 – 31. 12. 2013
Lymphome stellen eine heterogene Erkrankungsgruppe
dar. Die meisten sind gut therapierbar, jedoch tritt bei
10 – 50 % der Patientinnen und Patienten die Erkrankung wieder auf. Solche Wiederauftritte werden als
aggressivere, da therapieresistente Rezidive der Primärerkrankung angesehen. Dieses Konzept wird jedoch inzwischen durch neuere Studienergebnisse infrage gestellt.
Sie haben gezeigt, dass es sich bei Lymphomrückfällen
zum Teil auch um klonal unverwandte Zweitneoplasien
handeln kann. Möglicherweise sollten solche Patienten
nicht mit den aggressiveren Rezidivtherapien, sondern mit
Therapien für Primärerkrankungen behandelt werden. Ziel
unseres Forschungsprojekts ist es, die klonale Verwandtschaft von rezidivierten follikulären diffusen grosszelligen
B-Zell- und Hodgkin-Lymphomen mit den Primärerkrankungen auf der molekularen Ebene zu untersuchen. Dafür
werden genetische Anomalien zwischen beiden Erkrankungsmanifestationen verglichen. Zusätzlich kann die
Identifikation wiederauftretender Aberrationsmuster bei
rezidivierten Lymphomen auch von diagnostischer oder
therapeutischer Relevanz sein.
Bernische Krebsliga / Ligue bernoise contre le cancer
Gautschi Oliver | Therapieoptimierung bei
fort geschrittenem nicht­kleinzelligem Lungenkrebs
Medizinische Onkologie, Luzerner Kantonsspital, Luzern
SAKK 19/09: bevacizumab, pemetrexed and cisplatin,
or erlotinib and bevacizumab for advanced nonsquamous NSCLC stratified by EGFR mutation status.
A multicentre phase II trial including biopsy at progression (BIO-PRO trial)
Laufzeit: 01. 04. 2012 – 31. 03. 2014
Mehr als 3700 Menschen werden jährlich in der Schweiz
mit der Diagnose Lungenkrebs konfrontiert. In der
Schweiz stagnieren die Inzidenz und die Mortalität bei
Männern, während sie bei Frauen nach wie vor steigen.
Lungentumoren im Frühstadium werden in kurativer Absicht operiert. Leider haben mehr als 70 % der Patienten
bereits zum Zeitpunkt der Diagnose Metastasen. Bis vor
Kurzem war die Chemotherapie die Therapie der Wahl.
Vor wenigen Jahren wurden aber Mutationen im EGFRGen (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) entdeckt,
was neue therapeutische Möglichkeiten eröffnet hat. Aus
diesem Grund lancierte die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK) die
Studie SAKK 19 /09. Diese untersuchte die Wirkung von
Erlotinib (einem EGFR-Hemmer) und Bevacizumab bei Patienten mit einer EGFR-Mutation. Patienten ohne EGFRMutation erhielten eine platinbasierte Chemotherapie
und Bevacizumab. Bei Fortschreiten der Tumorerkrankung
wurde eine neue Gewebeprobe entnommen. Das aktuelle
Labor-Forschungsprojekt untersucht nun die Proben aus
der SAKK 19 /09-Studie auf verschiedene Biomarker.
Diese Marker sollen in Zukunft helfen, die Systemtherapie
im Sinne einer «personalisierten Medizin» optimal auf die
individuelle Patientensituation abzustimmen.
Karamitopoulou-Diamantis Eva | Bauchspeichel­
drüsenkrebs: Entwicklung von der lokalen zur metasta­
sierenden Krankheit
Institut für Pathologie, Universität Bern, Bern
Role of microRNAs and PTEN /PI3K /AKT pathway in
pancreatic cancer progression from localized to metastatic disease: relationship to tumour budding, prognosis and response to adjuvant therapy
Laufzeit: 01. 04. 2013 – 31. 03. 2015
Das Pankreaskarzinom hat eine 5-Jahres-Überlebensrate
von weniger als 5 %. Trotz unseres Verständnisses der molekularen Veränderungen der frühen Karzinogenese werden die später auftretenden Ereignisse der Tumorentwicklung, die die Invasion und die Metastasierung ermöglichen,
noch nicht verstanden. Das sogenannte «Tumour Budding» (Tumorzellsprossung), also das Vorkommen einzelner Tumorzellen oder kleiner Zellgruppen an der Invasionsfront von Karzinomen, tritt beim Pankreaskarzinom
häufig auf und ist mit einem verminderten krankheitsfreien Überleben und Gesamtüberleben verbunden. Der
zelluläre Signalübertragungsweg PTEN/PI3K ist in Krebszellen häufig mutiert. MicroRNAs (kleine, nicht-kodierende RNA-Moleküle) regulieren die Genexpression auf
posttranslationaler Ebene und können die Tumorinvasion
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und die Metastasierung beeinflussen, indem sie die Aktivität von PTEN modifizieren. Dieses Forschungsprojekt
wird dazu beitragen, die Auswirkungen von spezifischen
microRNAs und PTEN auf die Therapieresistenz des Pankreaskarzinoms zu bestimmen. Dies wird uns ermöglichen,
Einblicke in die Spätstadien der Entwicklung von Bauchspeicheldrüsenkrebs zu gewinnen, die helfen, neue therapeutische Interventionsmöglichkeiten zu identifizieren.
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Novak Urban | DNA­Sequenzbestimmung
bei aggressivem Lymphdrüsenkrebs
Universitätsklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital,
Universitätsspital Bern, Bern
Whole-exome sequencing of aggressive mediastinal
lymphomas in two female siblings
Laufzeit: 01. 06. 2012 – 31. 09. 2013
Das diffus grosszellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist das
häufigste Lymphom bei Erwachsenen. In westlichen Ländern macht dieser Typ rund 35 % aller Lymphome aus.
DLBCL ist heterogen in Bezug auf die Morphologie, genetische Läsionen und klinische Merkmale. Aufgrund der
Zellen, aus denen sich der Tumor entwickelt, lassen sich
drei ausgeprägte Untertypen unterscheiden. Diese weisen
keine morphologischen Unterschiede auf, zeigen jedoch
ein unterschiedliches klinisches Verhalten. Das heutige
Wissen über genetische Läsionen im DLBCL hat sich im
Lauf der Jahre aus einzelnen Genanalysen entwickelt.
Dank der jüngsten Fortschritte in der DNA-Sequenzierung
können heute ganze Genome auf genetische Veränderungen hin untersucht werden.
Obwohl insgesamt selten, treten maligne Lymphome familiär gehäuft auf. Das Verständnis solcher vererbbaren
bösartigen Tumoren ermöglicht es, neue molekulare Marker und therapeutische Ansätze zu finden. Wir haben Zugang zu den Proben einer Familie, in der zwei Schwestern
(22- und 31-jährig) von Lymphomen betroffen waren. Bisherige Analysen haben sowohl unterschiedliche wie auch
gemeinsame Charakteristika gezeigt. Mittels Sequenzierung des kompletten Exoms werden die Lymphome der
beiden Schwestern auf sämtliche Veränderungen in jenen
DNA-Abschnitten, die für Proteine kodieren, hin untersucht und ausgewertet. Gemeinsame genetische Läsionen
sollen identifiziert und deren Häufigkeit in verschiedenen
Lymphomen beurteilt werden.
Pabst Thomas | Mobilisierung peripherer Stammzellen
im Rahmen von Stammzelltransplantationen bei
Myelompatienten
Universitätsklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital,
Universitätsspital Bern, Bern
Randomized evaluation of vinorelbine versus
gemcitabine for mobilization of peripheral stem cells
in myeloma patients undergoing autologous stem cell
transplantation
Laufzeit: 01. 04. 2013 – 31. 03. 2015
Die autologe Stammzellentransplantation ist ein medizinisches Verfahren, mit dem Stammzellen (jene Zellen, aus
denen die Zellen des gleichen Typs hervorgehen) entnommen, gelagert und zu einem späteren Zeitpunkt derselben
Person zurückgegeben werden. In Verbindung mit einer
hoch dosierten Chemotherapie stellt dieses Verfahren
einen Eckpfeiler der heute gängigen Behandlung von
unter 70-jährigen Patientinnen und Patienten mit einem
Multiplen Myelom dar. Die Behandlungsmethode hat die
allgemeine Überlebensrate nachweislich signifikant verbessert. Die bei dieser Krebsart eingesetzte Chemotherapie wird gut toleriert und reduziert den Tumor wirksam.
Allerdings kann als schlimmste Nebenwirkung eine periphere Neuropathie auftreten. Die Neuropathie ist auch
eine häufige Nebenwirkung bei der Entnahme der autologen Stammzellen für die Transplantation. Ziel unseres
Projekts ist es, das Standardverfahren für die Entnahme
der Stammzellen mit einem neuen Verfahren, das keine
Neuropathie verursacht, zu vergleichen. Im Erfolgsfall
könnte die neue Methode die Nebenwirkungen der Behandlung des Multiplen Myeloms verringern.
Reyes Mauricio | Medizinische Bildanalyse für
Hirntumorstudien
Institut für Chirurgische Technologien und Biomechanik
(ISTB), Universität Bern, Bern
Medical image analysis for brain tumour studies
Laufzeit: 01. 04. 2013 – 31. 03. 2015
Hirntumoren sind selten, sind jedoch für die Patientinnen
und Patienten mit einer schlechten Überlebensrate verbunden. Die bildgebende Magnetresonanztomografie
(MRI) ist die Methode der Wahl, um Hirntumoren nichtinvasiv zu identifizieren und zu analysieren. In Spitälern
kommen für die Diagnose gleichzeitig mehrere unterschiedliche MRI-Modalitäten zum Einsatz. Zurzeit besteht
die radiologische Untersuchung, mit der das Ansprechen
eines Tumors auf die Therapie analysiert wird, aus zweidimensionalen Messungen. Eine volumetrische, dreidimensionale Tumoruntersuchung würde eine genauere
Analyse erlauben. Doch der klinische Einsatz dieser Methode wurde bisher durch einen Mangel an zuverlässigen
Instrumenten für solche Untersuchungen behindert.
Im Verlauf der letzten Jahre haben wir Instrumente für
die automatische Analyse von Hirntumorbildern entwickelt. Das Ziel des vorliegenden Projekts ist die Konsolidierung der bisherigen Entwicklungen und die klinische
Einführung dieser Untersuchungsmethode. In erster Linie
wollen wir deren Genauigkeit, Robustheit und Geschwindigkeit verbessern. Als Nächstes streben wir eine Auswertung sämtlicher verfügbarer 3D-Informationen an. Drittens beabsichtigen wir, eine gründliche Evaluation und
Validation mittels umfangreicher klinischer Daten durchzuführen. Das Projekt soll zudem untersuchen, inwieweit
unser Bildanalyseinstrument die aktuell verwendeten
Messkriterien ersetzen könnte. Das Instrument ermöglicht
genauere und objektivere Interpretationen von Hirntumoren.
Saurer Leslie | Die Rolle des Rezeptors TREM­1 bei der
Entstehung von Dickdarmkrebs und sein Potenzial als
neuer prognostischer Marker
Institut für Pathologie, Universität Bern, Bern
Significance of triggering receptor expressed on myeloid
cells-1 (TREM-1) in experimental colorectal cancer
(CRC) development and its role as prognostic marker
in human CRC
Laufzeit: 01. 05. 2013 – 30. 04. 2014
Zellen und entzündliche Botenstoffe der angeborenen Immunabwehr können massgeblich an der Tumorentstehung
beteiligt sein. So ist erwiesen, dass Patientinnen und Patienten mit einer Colitis ulcerosa ein erhöhtes Darmkrebsrisiko haben. Unsere Forschungsgruppe konnte kürzlich
zeigen, dass eine Verhinderung von TREM-1-vermittelten
Signalen im Tiermodell einer Colitis eine schützende Wirkung hat. TREM-1 ist ein auf myeloiden Zellen exprimierter Rezeptor, der angeborene Immunantworten massgebend verstärken kann. Wir möchten nun die Rolle von
TREM-1 bei der Entstehung von Dickdarmkrebs erforschen. Dazu werden wir TREM-1-defiziente Mäuse in einem experimentellen Dickdarmkrebsmodell mit WildtypMäusen vergleichen. Wir möchten zudem systematisch
untersuchen, ob die Expression von TREM-1 auf tumor-
assoziierten Makrophagen in Gewebeproben von Patienten mit einem Kolonkarzinom mit einem aggressiveren
Krankheitsverlauf verbunden ist und so eventuell einen
neuen prognostischen Marker sowie einen Ansatz zur
Therapie darstellen könnte.
Schardt Julian | Untersuchung der kombinierten
Wirkung zweier Krebsmedikamente auf Leukämiezellen
Institut für Medizinische Onkologie, Inselspital,
Universitätsspital Bern, Bern
Investigating the combined cytotoxic effect of the
Cox-2 inhibitor celecoxib and the proteasome inhibitor
bortezomib in leukaemic cells
Laufzeit: 26. 11. 2012 – 25. 05. 2013
Die akute myeloische Leukämie (AML) macht bei Erwachsenen etwa 80 % aller akuten Leukämien aus. Sie ist überwiegend eine Erkrankung des höheren Lebensalters; das
Durchschnittsalter bei Diagnosestellung liegt bei 72 Jahren. Gemäss bevölkerungsbasierten Studien haben über
60-Jährige eine 5-Jahres-Überlebensrate von lediglich
3– 8 %. Neuartige Behandlungsstrategien sind daher erforderlich.
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Gewisse Stressbedingungen wie Nährstoffentzug oder
chemische Schädigung, die die Proteinausreifung im endoplasmatischen Reticulum (ER) unterbrechen, aktivieren einen körpereigenen Stresssignalweg, den sogenannten
«Ungefaltete-Proteine-Reaktionspfad» (unfolded protein
response (UPR) pathway), um das zelluläre Gleichgewicht
wiederherzustellen. Stellt sich die zelluläre Homöostase
nach Aktivieren des UPR, beispielsweise durch vermehrte
Produktion der Proteinfaltungsmoleküle (Chaperone),
nicht ein, löst die Zelle die Apoptose (programmierter
Zelltod) aus. Der Abtransport von falsch gefalteten Proteinen aus dem ER hängt vom Vorhandensein funktionierender zytosolischer Proteasomen ab. Werden daher Zellen mit einem aktivierten UPR mit Proteasomen-Inhibitoren
behandelt, könnte dies zu einer Ansammlung falsch gefalteter Proteine im ER und letztlich zur Apoptose führen.
Mittels Screening konnten wir den Cox-2-Inhibitor Celecoxib als diejenige Substanz identifzieren, die den UPR in
leukämischen Zellen wirksam aktiviert. In unserem Forschungsprojekt wollen wir prüfen, ob die Vorbehandlung
mit Celecoxib die leukämischen Zellen für eine darauffolgende Behandlung mit Proteasomen-Inhibitoren (z. B.
Bortezomib) empfindlicher macht und letztlich zum
Zelltod führt. Wir möchten zudem bestimmen, welches
Verhältnis der Substanzen den maximalen apoptotischen
Effekt bewirkt. Wir hoffen, dass diese Erkenntnisse im
Labor in naher Zukunft in die klinische Anwendung überführt werden können.
Schmitt Kurrer Anja Maria | Zielgerichtete Therapien
bei neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse
Institut für Pathologie, Universität Bern, Bern
The role of angiogenesis and hypoxia signalling in the
response prediction to targeted therapy of pancreatic
neuroendocrine tumours pNET
Laufzeit: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2014
Mehr als 50 % der Patientinnen und Patienten mit einem
endokrinen Pankreastumor (pNET) erleiden ein Tumorrezidiv und sterben daran. Es ist schwierig vorauszusagen,
bei welchen Patienten die Krebskrankheit nach erfolgter
Therapie wieder auftreten wird. Bis vor Kurzem waren die
Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Rezidiven
sehr eingeschränkt. Mittlerweile weiss man, dass ein Teil
der rezidivierenden pNET auf eine sogenannte zielgerichtete Therapie anspricht. Allerdings ist nicht bekannt, woran man die entsprechenden Tumoren erkennen kann.
Kürzlich konnte unsere Forschungsgruppe zeigen, dass ein
Teil der sporadisch auftretenden pNET eine Inaktivierung
des VHL-Gens aufweist. Diese Tumoren sind mit einem
ungünstigen Verlauf assoziiert. In unserem Projekt erforschen wir die diesen Tumoren zugrunde liegenden
Mechanismen anhand von humanen Geweben und Zelllinien. Unser Ziel ist es einerseits, eine molekulare Untergruppe von pNET zu definieren, die auf eine spezifische
zielgerichtete Therapie anspricht. Andererseits untersuchen wir, wie man diese Untergruppe zuverlässig erkennen kann. Die Ergebnisse unserer Forschung haben das
Potenzial, die klinisch-therapeutische Behandlung dieser
Tumoruntergruppe zu verbessern.
von Gunten Stephan | Siglec­7­ und Siglec­9­
Rezeptoren auf natürlichen Killerzellen: Ausprägung
und Funktion bei Krebs
Institut für Pharmakologie, Universität Bern, Bern
Siglec-7 and Siglec-9 receptors on NK cells: expression
and function in cancer
Laufzeit: 01. 04. 2013 – 31. 03. 2014
Unser Forschungsinteresse gilt den molekularen Mechanismen, die die Entzündung und die Krebsentstehung
kontrollieren. Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) spielen
eine wichtige Rolle in der natürlichen Immunabwehr.
Siglec-7 und Siglec-9, Mitglieder einer erst kürzlich entdeckten Klasse von Rezeptoren auf menschlichen NKZellen, haben in letzter Zeit besondere Aufmerksamkeit
hinsichtlich ihrer Fähigkeit zur Vermittlung von Zelltod,
Hemmung der Zellvermehrung sowie Blockierung zellulärer Prozesse erhalten. Diese Rezeptoren interagieren
mit spezifischen Kohlenhydratliganden (Sialoglykane).
Wir haben unlängst gezeigt, dass diese Liganden sowohl
in menschlichen Tumorzelllinien unterschiedlichen Ursprungs als auch in Gewebsbiopsien von Melanompatienten vermehrt vorkommen. Nun möchten wir die Rolle
von Siglec-7- und Siglec-9-Rezeptoren und ihrer Liganden
in der immuno logischen Tumorabwehr und in der Resistenz gegenüber NK-Zellen weiter untersuchen. Diese Experimente sollen unsere Kenntnisse über die Rolle von Siglec-Rezeptoren bei verschiedenen Krebsarten verbessern.
Sie könnten zur Identifikation neuer diagnostischer oder
prognostischer Biomarker und neuer Therapiestrategien
bei Krebs führen.
Ligue genevoise contre le cancer
Ansari Marc | La pharmacogénomique chez les enfants
atteints de cancer
Département de pédiatrie, Hôpitaux universitaires de
Genève (HUG), Genève
Pharmacogenomics of childhood cancer
Durée: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2012
Clement-Schatlo Virginie | La biologie des cellules
initiatrices de cancer
Service de neurochirurgie, Département des neurosciences cliniques, Hôpitaux universitaires de Genève
(HUG), Genève
The biology of cancer-initiating cells
Durée: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2012
Les gliomes sont les tumeurs cérébrales primaires les plus
fréquentes chez l’homme et comptent parmi les cancers
les plus agressifs et difficiles à traiter malgré les progrès de
la chirurgie, de la radiothérapie et de la chimiothérapie.
Ces dernières années, il a été montré que plusieurs types
de cancers, y compris les gliomes, possèdent ce qu’on
appelle des cellules souches cancéreuses constituant une
sous-population minoritaire parmi l’ensemble des cellules
tumorales, capable de proliférer indéfiniment et d’alimenter la croissance de la tumeur tout en résistant aux traitements actuels. Pour combattre spécifiquement les cellules
souches cancéreuses, il est indispensable de comprendre
leur fonctionnement biologique. Notre groupe a contribué à la connaissance des cellules souches des gliomes en
développant une méthode efficace pour les isoler. Ceci
nous permet d’étudier leurs caractéristiques cellulaires
mais aussi leur contribution à l’organisation et à l’architecture tissulaire de la tumeur. Ce projet de recherche est divisé en deux axes à la fois distincts mais complémentaires
et qui s’inscrivent dans la suite logique de notre voie de
recherche et d’expérience.
Une des caractéristiques majeures des tumeurs est la capacité de recruter de nouveaux vaisseaux pour assurer un
apport efficace d’oxygène et d’éléments nutritifs aux cellules tumorales. Ce phénomène appelé angiogenèse est
associé à la progression maligne des gliomes mais l’interaction des cellules souches tumorales avec les vaisseaux
du tissu nerveux et leur dépendance de l’angiogenèse est
mal connue. Dans notre premier objectif de recherche,
nous étudierons spécifiquement cet aspect de la biologie
des gliomes et nous espérons à long terme que nos résultats permettront de constituer une connaissance de base
indispensable à une stratégie de traitement ciblé des cellules souches tumorales des gliomes et de l’angiogenèse.
Etant donné que notre groupe est spécialisé dans l’isolation et la caractérisation de ces cellules, nous espérons
utiliser la technologie que nous avons développée pour
isoler et caractériser des cellules initiatrices d’autres types
de tumeurs. Nous nous concentrerons ici sur l’étude du
mélanome pour les raisons suivantes: premièrement, le
mélanome malin métastatique fait partie des cancers les
plus agressifs, le pronostic vital d’un patient atteint de ce
type de cancer demeurant extrêmement faible. Deuxièmement, lors du développement embryonnaire, les cellules de la crête neurale sont à l’origine des cellules gliales
et mélanocytaires. De par cet ancêtre commun, nous
émettons l’hypothèse que les cellules à l’origine du gliome
et du mélanome peuvent partager des propriétés physiologiques, phénotypiques et moléculaires très proches.
Pour ces raisons, nous proposons que le second objectif
de recherche consiste à isoler les cellules initiatrices de
mélanomes à partir de tissu tumoral de patients humains,
de définir les caractéristiques spécifiques à ces cellules
pouvant constituer une nouvelle cible thérapeutique, afin
de pouvoir développer une nouvelle approche dans le traitement des mélanomes malins métastatiques en se basant
sur notre technologie développée dans le gliome.
Cohen Marie | Nouvelles approches thérapeutiques
contre la récidive du cancer de l’ovaire
Département de gynécologie et d’obstétrique, Hôpitaux
universitaires de Genève (HUG), Genève
Novel therapeutic approaches against ovarian cancer
recurrence
Durée: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2014
Le cancer de l’ovaire affecte 600 à 700 femmes chaque
année en Suisse. Il représente la principale cause de décès
parmi les cancers gynécologiques. La plupart des cancers
de l’ovaire est diagnostiquée à un stade avancé, lorsque le
taux de survie est très faible. A un stade avancé de la maladie, la thérapie standard est la chirurgie cytoréductrice,
suivie de chimiothérapie. Suite à cela, la plupart des
patientes présentera une rémission; malheureusement, la
majorité d’entre elles rechutera. Une des stratégies pour
diminuer la mortalité liée au cancer de l’ovaire serait donc
de raréfier les rechutes en utilisant une thérapie ciblée
après le traitement standard.
La «glucose-related protein 78» (GRP78) est une protéine
chaperone impliquée dans le repliement des protéines,
nécessaire à la survie des cellules stressées comme les
cellules cancéreuses. La GRP78 est suspectée d’induire
l’invasion des cellules tumorales et semble jouer un rôle
critique dans la résistance de certaines cellules cancéreuses à la chimiothérapie. Cette protéine est localisée
dans le réticulum endoplasmique, mais elle est également
observée à la surface des cellules cancéreuses et deviendrait ainsi un «antigène associé aux tumeurs». Nous avons
d’ailleurs récemment montré la présence d’auto-anticorps
anti-GRP78 dans le sérum de patientes atteintes d’un
cancer de l’ovaire. Ces anticorps favorisent l’apoptose et
diminuent l’invasivité des cellules de cancer de l’ovaire.
La localisation membranaire de la GRP78 spécifique des
cellules cancéreuses suggère qu’elle pourrait également
représenter une cible thérapeutique. C’est pourquoi nous
proposons de développer une thérapie ciblée combinant
traitements photodynamique, chimiothérapie et immunothérapie pour lutter contre les récidives du cancer de
l’ovaire. A ces fins, nous utiliserons des vecteurs chargés
en principe actif anti-cancéreux et /ou des photosensibilisateurs recouverts d’anticorps reconnaissant le même
épitope que les anticorps purifiés de sérum de patientes
atteintes d’un cancer de l’ovaire dans lesquels seront
encapsulés les drogues et /ou les photosensibilisateurs.
Dietrich Pierre-Yves | L’identification et la validation
d’antigènes de gliome: vers une immunothérapie des
cancers du cerveau
Service d’oncologie, Département de médecine interne,
Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Identification and validation of glioma antigens:
towards immunotherapies for brain tumours
Durée: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2013
Depuis plus de 10 ans, les objectifs de notre recherche
sont de mieux comprendre comment notre système immunitaire peut nous défendre contre le développement
des tumeurs dans le cerveau et, sur cette base, de développer des nouvelles stratégies thérapeutiques de type
immunothérapies. Déclencher une réponse immunitaire
efficace et utiliser les lymphocytes comme «cellules
tueuses» des cellules tumorales semble maintenant réaliste, mais il est capital que cette action soit sélective,
c’est-à-dire que les lymphocytes n’attaquent que les cellules tumorales, tout en respectant les cellules normales
du cerveau. Jusqu’à présent, cette sélectivité semblait impossible, en l’absence de structures (appelées antigènes)
exprimées sélectivement par les cellules tumorales (et pas
ou peu par les cellules normales). Cet obstacle semble
levé. En effet, grâce à une collaboration avec une spin-off
de l’Université de Tübingen (Immatics), nous avons pu
identifier 10 antigènes de gliome qui semblent particulièrement intéressants.
L’objectif de ce projet est de caractériser ces antigènes,
afin de s’assurer qu’ils sont (1) hyper-exprimés par les
cellules tumorales (leur quasi absence d’expression sur
les cellules normales devrait fortement diminuer le risque
d’auto-immunité et de toxicité); (2) immunogéniques,
c’est-à-dire capables de déclencher une réponse du système immunitaire, non seulement chez les individus sains,
49
mais également chez les patients souffrant de gliome; (3)
exprimés par les cellules souches de gliome, qui jouent un
rôle essentiel dans la résistance de ces cancers aux traitements conventionnels (radiothérapie, chimiothérapie).
Nous espérons ainsi confirmer que ces antigènes de
gliome sont des cibles idéales pour les futures immunothérapies, tant dans les stratégies vaccinales, que dans les
stratégies de thérapie cellulaire.
50
Irminger Irmgard | Régulation des isoformes pro­
oncogéniques du suppresseur de tumeurs BARD1 dans
les cancers par les microARN et l’ARN non­codant
Département de gynécologie et d’obstétrique, Hôpitaux
universitaires de Genève (HUG), Genève
Regulation of the oncogenic isoforms of the tumour
suppressor BARD1 in cancer by microRNAs and
non-coding RNAs
Durée: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2013
BARD1 est le partenaire principal de BRCA1 dont certaines mutations prédisposent au cancer du sein. L’activité
ubiquitine-ligase de BARD1-BRCA1 joue un rôle dans de
nombreuses fonctions onco-suppressives notamment au
niveau du cycle cellulaire, de la régulation de la transcription et de la répartition de l’ADN endommagé. L’expression de différentes isoformes de BARD1, résultant d’épissage alternatif, est impliquée dans les cancers du sein, du
côlon et du poumon. L’étude des mécanismes régulant
l’expression de BARD1 est donc particulièrement importante.
Nos résultats préliminaires ont montré que le microARN
miR-203 régule l’expression de BARD1 dans les cellules
cancéreuses. Les microARN sont considérés comme d’importants régulateurs de la carcinogenèse et peuvent être
utilisés en clinique comme biomarqueurs et agents ou
cibles thérapeutiques. Nous avons découvert une nouvelle
isoforme non-codante de BARD1 (9’L) exprimée dans les
cellules cancéreuses. Son expression est corrélée à l’expression d’autres isoformes de BARD1 et elle est surexprimée de manière significative dans les tissus cancéreux.
Nous suggérons donc que l’ARN 9’L inhibe les microARN
suppresseurs de tumeurs et induit l’expression d’isoformes oncogéniques de BARD1. Ce mécanisme de régulation des microARN par des «ARN leurres» n’a été décrit
que récemment et semble jouer un rôle significatif dans la
carcinogenèse.
Dans ce projet, nous proposons d’évaluer plus en détails le
rôle de miR-203 et d’autres microARN dans la régulation
de BARD1. Nous confirmerons les propriétés d’ARN leurre
de 9’L et nous évaluerons ses fonctions dans la régulation
de BARD1 et des microARN. Nous évaluerons également
l’intérêt de 9’L et de miR-203 pour le diagnostic chez le
patient dans une large cohorte. Enfin, nous traduirons nos
recherches dans un système test pour une application
clinique. La recherche proposée ici a donc non seulement
une valeur scientifique fondamentale pour la biologie des
cancers mais permettra aussi l’utilisation de ses résultats
vers des méthodes cliniques innovantes.
Kruithof Egbert | Régulation épigénétique de facteurs
tissulaires et d’activateur du plasminogène dans les
cellules de leucémie promyélocytaire aiguë
Faculté de médecine, Hôpitaux universitaires de Genève
(HUG), Genève
Epigenetic regulation of tissue factor and plasminogen
activator in acute promyelocytic leukaemia cells
Durée: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2012
La leucémie promyélocytaire aiguë présentait, encore récemment, une mortalité élevée. Normalement, les cellules
promyélocytaires se différencient en cellules matures.
Dans la leucémie promyélocytaire, il y a fusion entre deux
gènes PML et le gène du récepteur de l’acide rétinoïque
(RAR). La protéine résultante (PML-RAR) empêche la différenciation des cellules promyélocytaires, induite par des
concentrations normales de l’acide rétinoïque (vitamine
A). Ceci entraîne une expansion du nombre de ces cellules
empêchant la formation d’autres cellules du sang. Des
problèmes, souvent mortels, d’anémie, de défense contre
les pathogènes et saignements surviennent alors. Un
traitement à hautes doses d’acide rétinoïque permet de
forcer les cellules leucémiques promyélocytaires à se
différencier et à la formule sanguine de se rétablir.
Une complication de la leucémie et du traitement à l’acide
rétinoïque est la coagulation intra-vasculaire disséminée
(CIVD), ce qui a pour effet d’épuiser les facteurs de coagulation, conduisant à des saignements souvent mortels.
L’acide rétinoïque forme un complexe avec les RAR qui se
fixe à l’ADN. Ceci induit un changement dans l’environnement de l’ADN avec des effets positifs comme la différenciation de cellules leucémiques et des effets négatifs
comme sur la coagulation sanguine. Ces modifications de
l’environnement de l’ADN sans qu’il y ait modification de
la séquence de l’ADN appartiennent aux «modifications
épigénétiques». Nous avons récemment montré dans
d’autres types cellulaires que la production de divers facteurs de coagulation était modifiée par certains modulateurs épigénétiques. Une meilleure compréhension des
mécanismes épigénétiques qui régulent l’expression des
facteurs de coagulation par les cellules leucémiques promyélocytaires et la différenciation de ces cellules pourrait
améliorer la prise en charge de patients leucémiques.
Mandriota Stefano | Evaluation de la cancérogénicité
du chlorure d’aluminium dans les cellules épithéliales
humaines des glandes mammaires
Département de pédiatrie, Division d’onco-hématologie,
Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
Assessment of the carcinogenicity of aluminium
chloride in human mammary gland epithelial cells
Durée: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2012
Les sels d’aluminium, présents dans les déodorants à des
concentrations élevées, sont suspectés depuis longtemps
d’être carcinogènes pour le sein, suite à l’absorption et au
drainage lymphatique à partir de la peau. Cependant, à ce
jour, aucune donnée épidémiologique ou expérimentale
ne permet de tirer de conclusions à ce sujet. Dans notre laboratoire, en utilisant des modèles de cellules épithéliales
humaines mammaires normales, nous avons constaté que
les sels d’aluminium, à des concentrations jusqu’à 100 000
fois inférieures à celles présentes dans les déodorants, induisent des changements morphologiques et fonctionnels
typiques de la transformation maligne, que ce projet propose d’étudier en détail en vue de leur impact potentiel
sur les mécanismes de la carcinogenèse du sein et la santé
publique.
Mandriota Stefano | La voie de signalisation ATM / p53
dans la régulation de la sénescence cellulaire
Département de pédiatrie, Division d’onco-hématologie,
Hôpitaux universitaires de Genève (HUG), Genève
The ATM /p53 signalling pathway in the regulation of
cellular senescence
Durée: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2014
La protéine suppresseur de tumeur p53 joue un rôle clé
dans l’induction de la sénescence cellulaire, un obstacle
important au développement du cancer. Cependant, très
peu de choses sont connues concernant les médiateurs de
la sénescence cellulaire induite par p53. CEACAM1 est un
membre de la superfamille des immunoglobulines dont
l’expression est souvent perdue dans les tumeurs humaines
et qui présente plusieurs caractéristiques des suppresseurs
de tumeurs dans plusieurs systèmes expérimentaux, y
compris chez les souris n’exprimant plus CEACAM1
(knock-out).
Nous savons peu de choses sur les mécanismes par lesquels CEACAM1 exerce sa fonction de suppresseur de tumeur. Nous avons récemment constaté que CEACAM1 est
fortement régulée à la hausse au cours de la réponse cellulaire aux cassures double brin de l’ADN et que la régulation positive est médiée par la voie de signalisation ATM
(ataxia telangiectasia mutated) / p53. Le silençage stable
de CEACAM1 a montré que CEACAM1 est requis pour
l’induction de la sénescence cellulaire par p53 en réponse
aux dommages de l’ADN. Ces résultats montrent que
CEACAM1 est un élément clé de la réponse cellulaire aux
dommages à l’ADN médiée par ATM/p53. De plus, cela
fait de CEACAM1 le premier gène suppresseur de tumeur
établi jouant un rôle dans la sénescence cellulaire en aval
de p53. Nos travaux sont détaillés dans un manuscrit en
cours de révision pour Cell Death and Differentiation.
Dans ce projet, nous proposons d’élucider le rôle de
CEACAM1 dans l’induction de la sénescence cellulaire.
Compte tenu de la nouveauté de l’identification de
CEACAM1 comme composant de la voie de signalisation
ATM/ p53 en réponse aux dommages de l’ADN et des
caractéristiques bien définies de CEACAM1 comme suppresseur de tumeur, nous croyons fermement que le projet apportera des nouvelles perspectives dans le rôle de
p53 et de CEACAM1 en tant que suppresseurs de tumeur
et dans la régulation de la sénescence cellulaire.
Reith Walter | Identification des fonctions cellulaires
et gènes régulés par le microARN oncogénique miR­155
Département de pathologie et d’immunologie, Faculté
de médecine, Université de Genève, Genève
Identifying the cellular functions and regulatory networks that underlie the link between microRNA-155
and cancer
Durée: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2014
Les microARN forment une classe de petits ARN simple
brin non-codants et très conservés. En s’appariant à des
ARN messagers cibles, ils entraînent leur dégradation ou
la répression de leur traduction en protéines. La régulation
post-transcriptionnelle par ces microARN est impliquée
dans un grand nombre de fonctions physiologiques essentielles ainsi que dans plusieurs maladies, en particulier,
dans l’apparition et le développement du cancer. Le
microARN-155 (miR-155) a été impliqué dans le développement du cancer, mais les gènes cibles de ce microARN
n’ont pas encore été identifiés.
L’objectif de cette étude est de mieux comprendre le lien
entre le miR-155 et le cancer en élucidant ses fonctions
biologiques ainsi que ses gènes cibles dans les cellules
dendritiques (DC). Nous avons récemment entrepris des
études sur le rôle des microARN dans la différentiation, la
maturation et la fonction des DC. Nous avons démontré
que l’activation du miR-155 est une caractéristique générale et conservée de la maturation des DC. De plus, l’analyse des DC de souris knock-out pour le miR-155 ont démontré que l’induction du miR-155 est nécessaire à la
maturation des DC. A l’aide d’approches fonctionnelles et
d’analyses génomiques, nous avons montré que le facteur
de transcription c-Fos représente une cible directe du miR155 et que la répression de son expression est nécessaire
à la maturation des DC.
Dans de futures expériences, nous proposons d’étudier en
détail l’expression, l’activité enzymatique et la régulation
d’une nouvelle cible potentielle du miR-155, l’arginase 2.
Etant donné le rôle connu de l’arginase dans la progression et le développement des tumeurs, nous explorerons
les conséquences de la dérégulation de son expression, en
particulier sur l’activation et la prolifération des cellules T.
Ces études devraient nous permettre de mieux comprendre les mécanismes contrôlés par le miR-155 dans le
développement des tumeurs.
Thore Stéphane | Une nouvelle cible pour moduler
la réponse hormonale dans les cellules cancéreuses
Département de biologie moléculaire, Faculté des
sciences, Université de Genève, Genève
Steroid receptor RNA activator: a new target for
modulating the hormonal response in cancer cells
Durée: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2013
Les cancers spécifiques de certains organes comme ceux
touchant le sein, le pancréas ou le côlon ont en commun
le fait que leur croissance et leur dangerosité dépendent
étroitement de la présence de certaines hormones. L’étude
de l’impact de ces hormones sur la physiologie de la cellule, qu’elle soit saine ou cancéreuse, est donc primordiale. Ces études nous permettront de mettre au point des
traitements qui cibleront les mécanismes biologiques
identifiés comme dépendant des hormones et ainsi de
pouvoir mieux éliminer les cellules cancéreuses. Durant les
dix années écoulées, il a été montré que la régulation de
la transcription par les récepteurs aux hormones était un
des mécanismes fondamentaux liés aux hormones. Lors
de l’étude de la régulation de la transcription par les hormones, un ARN dénommé «Steroid Receptor RNA Activator (SRA RNA)» s’est avéré jouer un rôle de modulateur
capable d’amplifier ou d’inhiber l’action des hormones sur
la transcription. Cet ARN est le premier en son genre qui
démontre une action de ce type, et représente à lui seul un
nouveau niveau de régulation des voies d’activation par
les hormones.
51
52
L’obtention de modèles moléculaires décrivant l’association spécifique du SRA RNA avec certains récepteurs nucléaires aux hormones ou des partenaires impliqués dans
la réponse cellulaire aux hormones est essentielle à notre
compréhension de son action. De plus, ces modèles atomiques pourront être utilisés pour identifier et/ou mettre
au point des molécules capables de modifier son action.
Grâce à ces recherches, nous disposerons de plus de possibilités pour lutter contre les cancers positifs aux hormones. Nous pourrons utiliser les molécules nouvellement
identifiées seules ou en combinaison ce qui limitera d’autant les possibilités pour les cellules cancéreuses de développer des capacités de résistance, un problème récurrent
dans le traitement des cancers.
et des techniques optiques et acoustiques permet d’accéder au niveau moléculaire. En second lieu, le développement des outils moléculaires: radiomarquage, traceurs et
sondes optiques, magnétiques, acoustiques, bénéficie
désormais de la puissance de l’ingénierie moléculaire. Les
promesses de l’imagerie moléculaire sont considérables en
sciences fondamentales: pouvoir enfin étudier le vivant,
explorer de façon longitudinale migration cellulaire, différentiation, sénescence, réponse aux facteurs environnementaux. En médecine expérimentale, l’imagerie moléculaire est incontournable pour identifier les déterminants
moléculaires des processus pathologiques in situ, évaluer
les nouvelles thérapies moléculaires comme la thérapie
génique, accélérer le développement des médicaments
(délivrance des principes actifs, mesure de l’efficacité des
vecteurs), etc.
Tille Jean-Christophe | Rôle des héparans sulfates
anticoagulants dans l’angiogenèse tumorale dans le
carcinome endométrioïde de l’utérus
Département de pathologie clinique, Faculté de
médecine, Université de Genève, Genève
Role of heparan sulfate in endometrioid carcinoma:
tissue remodelling, angiogenesis and lymphangiogenesis
Durée: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2013
Ce projet propose de développer les outils hardware et
logiciels permettant de réaliser une imagerie multimodale
haute résolution dédiée à la recherche sur le cancer. Un
principe novateur et original pour la conception d’un tomographe TEP est proposé pour l’exploration de la sphère
ORL. Le développement d’outils logiciels permettant la
fusion et l’analyse des images ainsi obtenues fait aussi
partie de cette proposition. Ce modèle sera d’abord validé
avant son application en clinique.
L’angiogenèse et la lymphangiogenèse permettent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et lymphatiques
dans l’endomètre suivant un processus physiologique lors
du cycle ovarien et pathologique dans la croissance tumorale. Les héparans sulfates anticoagulants lient et activent
l’antithrombine comme l’héparine. Ils sont présents dans
la membrane basale endothéliale et confèrent des propriétés antithrombotiques à l’endothélium sain. La distribution et la modulation des héparans sulfates anticoagulants durant la plasticité tissulaire n’est pas connue. Ils
semblent être diminués dans des conditions pathophysiologiques permissives à l’invasion cellulaire des tissus. Nous
étudions la fonction des héparans sulfates anticoagulants
dans la plasticité vasculaire et tissulaire durant l’invasion
tumorale de l’endomètre in vivo et in vitro. Les données
obtenues dans cette étude permettront d’évaluer le potentiel thérapeutique des héparans sulfates anticoagulants comme modulateurs de l’invasion tissulaire dans le
cancer de l’endomètre.
Zaïdi Habib | Imagerie moléculaire multi­traceurs
du métabolisme tumoral, prolifération cellulaire et
hypoxie: un pas vers le traitement ciblé personnalisé
Département de radiologie, Faculté de médecine,
Université de Genève, Genève
Multitracer molecular imaging of tumour metabolism,
cell proliferation and hypoxia: a pathway to personalized targeted therapy
Durée: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2012
L’imagerie moléculaire est une nouvelle discipline qui visualise le fonctionnement des cellules et les processus moléculaires sur le vivant. L’émergence de l’imagerie moléculaire est d’abord la conséquence des progrès remarquables
des techniques d’imagerie non invasive. L’amélioration de
la résolution spatiale en tomographie d’émission de positrons (TEP) ou de simples photons (SPECT) permet aujourd’hui l’exploration des rongeurs de laboratoire, alors
que la sensibilité de détection de la résonance magnétique
Krebsliga Graubünden
von Moos Roger | Patientenmanagement­Unter­
suchung: Telefon­Follow­up bezüglich neuer Symp­
tome bei der Therapie mit Fluoropyrimidin per oral
Medizinische Onkologie und Hämatologie, Kantonsspital
Graubünden, Chur
Patient management study: telephone follow-up
regarding new symptoms during treatment with oral
fluoro pyrimidine
Laufzeit: 01. 09. 2011 – 31. 12. 2012
Mit diesem Forschungsprojekt werden die folgenden Ziele
verfolgt: Die Nebenwirkungen von Capecitabine sollen
früher erkannt werden. Auf diese Weise kann die Beratung über die zu treffenden Massnahmen zur Linderung
der Nebenwirkungen möglichst früh stattfinden. Die Patienten lernen mit den Nebenwirkungen umzugehen und
wissen, was sie dagegen unternehmen können. Dadurch
können Therapieabbrüche und Therapiepausen vermieden werden. Die Patienten fühlen sich während der Behandlung betreut und unterstützt und werden in ihrem
Selbstmanagement gefördert.
Ligue neuchâteloise contre le cancer
Registre neuchâtelois des tumeurs
Le registre neuchâtelois des tumeurs existe depuis 1972.
Il est géré par un comité technique et scientifique. Le financement est assuré en partie par l’Etat (subvention fixe
de 115 000 francs par an) et par la Ligue neuchâteloise
contre le cancer.
Krebsliga Ostschweiz
Böhm Steffen | Interleukin­6 beim hochgradig­serösen
Ovarialkarzinom
Zielort: Centre for Cancer & Inflammation, Queen Mary
University, London, United Kingdom
Interleukin-6 in high-grade serous ovarian cancer
Laufzeit: 01. 05. 2012 – 30. 04. 2013
Ziel dieses Projekts ist es, die Behandlung einer häufigen
Form von Eierstockkrebs zu verbessern. Eierstocktumoren bestehen wie viele andere Tumorarten nicht nur aus
Krebszellen. Etwa 50 % des Krebsgewebes werden durch
normale Zellen gebildet. Diese Zellen werden durch die
Krebszellen angelockt und umprogrammiert, indem die
Krebszellen chemische Signale aussenden, insbesondere
sogenannte Zytokine. In unserem Labor konnte gezeigt
werden, dass eines dieser Zytokine – Interleukin-6 (IL-6) –
für diese Rekrutierung besonders wichtig ist. Und es wurden Medikamente studiert, die IL-6 blockieren. Diese haben auch eine Wirkung bei Patientinnen mit Eierstockkrebs
gezeigt. Allerdings wirken diese Medikamente wahrscheinlich bei jenen Patientinnen am besten, deren Tumoren die grösste Menge IL-6 produzieren, sowie in Kombination mit einer Chemotherapie. Dieses Projekt zielt
darauf ab, einen Bluttest zu entwickeln, mit dem sich abschätzen lässt, wie viel IL-6 ein Tumor produziert. Zudem
soll die beste Kombination von Anti-IL-6-Antikörper und
der Chemotherapie gefunden werden.
Ludewig Burkhard | Molekulare Charakterisierung
der Mikroumgebung in Lungentumoren
Institut für Immunbiologie, Kantonsspital St. Gallen,
St. Gallen
Systems biology approach to molecularly characterize
the lung cancer microenvironment
Laufzeit: 01. 01. 2012 – 31. 12. 2015
Neben den eigentlichen Tumorzellen, die unterschiedliche
genetische Veränderungen aufweisen, finden sich in allen
Tumoren auch normale Zellen der Mikroumgebung, die
entartete Tumorzellen mit Nährstoffen und Überlebensfaktoren versorgen. Das Ziel dieses Projekts ist es, neue
Erkenntnisse über die Mikroumgebung in Lungentumoren
zu gewinnen. Am Kantonsspital St. Gallen wurden entsprechende Modellsysteme und Analysemethoden entwickelt, um Tumorstromazellen in Lungentumoren zu markieren und zu charakterisieren und um zu testen, ob eine
gezielte Schädigung dieser Zellen einen therapeutischen
Vorteil mit sich bringt. Wir erwarten, dass die Definition
von einzigartigen Zielstrukturen auf Tumorstromazellen
die Entwicklung von verbesserten therapeutischen Ansätzen und genaueren Diagnosemethoden fördert.
Thurgauische Krebsliga
Kodex­Stiftung
Kodex ist ein dreistufiges Programm zur SuchtmittelPrävention für Jugendliche. Es wird von der politisch und
konfessionell neutralen Kodex-Stiftung sowie von lokalen
Kodex-Vereinen oder Stützpunkten durchgeführt und
finanziert. Diese haben gemeinnützigen Charakter und
sind keine Abstinenten-Organisationen.
Krebsregister Thurgau
Um eine effektive evidenzbasierte Prävention, Früherkennung, Forschung und Therapie, aber auch Pflege, Palliation, Psychoonkologie und Rehabilitation zu betreiben,
benötigen wir Daten und Grundlagen. Epidemiologische
und klinische Krebsregister liefern uns diese.
Lega ticinese contro il cancro (Fondazione ticinese
per la ricerca sul cancro)
Bertoni Francesco | Le méthylome du lymphome
de la zone marginale splénique: intégration de
l’épigénétique, la génétique et données cliniques
Laboratorio di oncologia sperimentale, Istituto oncologico
della Svizzera italiana (IOSI), Bellinzona
The methylome of splenic marginal zone lymphoma:
an integration of epigenetic, genetic and clinical data
Durée: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2012
Le projet cherche à clarifier, au niveau de la biologie
moléculaire, les caractéristiques d’un type particulier de
lymphome de la rate, afin d’être en mesure d’offrir des
traitements plus ciblés.
Frattini Milo | Enquête sur le rôle de NEU3 dans
la carcinogenèse colorectale et dans la prédiction
de l’efficacité des thérapies ciblant EGFR
Istituto cantonale di patologia, Locarno
Investigation of the role of NEU3 in colorectal
carcinogenesis and in the prediction of efficacy of
EGFR targeted therapies
Durée: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2013
Il s’agit d’une analyse d’un certain nombre de protéines
interagissant directement avec EGFR, un récepteur cellulaire cible de thérapies spécifiques des cancers colorectaux et du poumon, ayant pour but d’identifier les patients
qui pourraient bénéficier de ces traitements.
Grassi Fabio | Signalisation purinergique dans la
physiopathologie de l’infiltration du système nerveux
central dans les leucémies à cellules T
Istituto di ricerca in biomedicina (IRB), Bellinzona
Purinergic signalling in the pathophysiology of central
nervous system infiltration in T-cell leukaemia
Durée: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2013
Le projet cherche à analyser l’interaction de certains activateurs et du gène NOTCH qui est important pour le développement de certains types de leucémies. Ces résultats
pourraient facilement conduire à la mise au point de nouvelles techniques thérapeutiques dans cette leucémie,
typique en particulier chez les enfants.
53
Thelen Markus | Etude détaillée des interactions et de
la distribution subcellulaire du récepteur de chimiokine
tumorigène CXCR7/RDC1 dans les lymphocytes
Istituto di ricerca in biomedicina (IRB), Bellinzona
Detailed study of the interactions and subcellular
distribution of the tumourigenic chemokine receptor
CXCR7/RDC1 in lymphocytes
Durée: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2013
54
Les chimiokines sont de petites protéines secrétées par les
cellules. Certaines chimiokines contrôlent les cellules du
système immunitaire, en particulier les globules blancs.
Des défauts au niveau des chimiokines pourraient conduire
à une prolifération anormale du système lymphatique et
représentent donc une des causes possibles de certains
lymphomes.
Krebsliga Zentralschweiz
Diebold Joachim | Führen die neuen Möglichkeiten der
zielgerichteten Therapie bei fortgeschrittenen Lungen­
karzinomen zu einer Verbesserung der Überlebensraten
bei Lungenkrebspatienten in der Zentralschweiz?
Zentralschweizer Krebsregister, Luzerner Kantonsspital,
Luzern
Do the new possibilities for targeted therapy lead to an
improvement in survival rates of advanced lung cancer
patients in central Switzerland?
Laufzeit: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2013
Aufgrund der Zahlen des Zentralschweizer Krebsregisters
soll der Frage nachgegangen werden, bei wie vielen Patienten die neuen Therapien grundsätzlich infrage kommen, bei wie vielen Patienten die neuen Medikamente effektiv eingesetzt werden und ob die neuen Therapieansätze
zu einer Verbesserung der Überlebenschancen auch im
klinisch-onkologischen Alltag führen. Hierbei werden
durch die Korrelation der Krebsregisterdaten mit den histopathologischen Befunden und den genetischen Analysen auch neue Informationen gewonnen, die in Zukunft
das Einsatzgebiet der neuen zielgerichteten Therapien
und die Prognose der Patienten besser definieren lassen.
Heinimann Karl | Genetische Analyse von Dickdarm­
krebs beim Lynch­Syndrom
Forschungsgruppe Humangenetik, Universität Basel,
Basel
Comprehensive genetic analysis of Lynch syndrome
colorectal cancers by exome-wide sequencing
Laufzeit: 01. 01. 2011 – 31. 12. 2012
Das Lynch-Syndrom, auch als hereditäres Non-PolyposisColi-Syndrome HNPPC bekannt, ist die häufigste Erbanlage, die zu Krebs führen kann. Die Patienten und
Patientinnen erkranken vor allem an Dickdarm- und
Gebärmutterkrebs. Durch die Analyse des Genoms von
Dickdarmkrebs bei Lynch-Syndrom-Patienten werden
die Entstehungsmechanismen von Dickdarmkrebs beim
Lynch-Syndrom aufgeklärt und wertvolle allgemeine Hinweise zur intestinalen Karzinogenese gewonnen.
Krebsliga Zürich
Bernasconi Michele | Die Rolle von Proprotein­
Konvertasen in pädiatrischen Sarkomen: nützliche
therapeutische Zielstrukturen?
Experimentelle Infektiologie und Krebsforschung,
Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich
Role of proprotein convertases in paediatric sarcomas:
useful theragnostic targets?
Die Behandlung von Tumorerkrankungen bei Kindern erfolgt anhand spezifischer Bedürfnisse, da der übermässige
Einsatz von Chemotherapeutika und vor allem der Radiotherapie zu erheblichen Spätfolgen führen kann. Nebst der
Entwicklung von neuartigen Therapiemöglichkeiten ist es
daher ein Ziel unserer Forschungsarbeiten, neue Therapieziele zu identifizieren. Wir haben eine Familie von Proteasen (proteolytische Enzyme) identifiziert, die eine wichtige
Rolle beim Wachstum von pädiatrischen Sarkomen spielt.
Wir werden die Funktion dieser Proteasen in pädiatrischen
Sarkomen genauer untersuchen, um sie als Ziel für neue
Therapien einsetzen zu können. In diesem Projekt erhoffen
wir uns, neue Protokolle zur Behandlung von pädiatrischen
Sarkomen mit weniger Nebenwirkungen gewinnen zu
können.
Bornhauser Beat | Identifizierung neuer Zielstrukturen
bei refraktären Leukämien mittels gross angelegter
Bestimmung des Ansprechprofils auf Medikamente
Forschungsgruppe Leukämie /Onkologie, Kinderspital
Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich
Large scale drug response profiling to identify new
targets in refractory leukaemia
Die Behandlung von Rückfällen bei Kindern mit einer Leukämie stellt eine grosse Herausforderung dar. Mithilfe einer mikroskopiebasierten Analyseplattform erfassen wir
systematisch das Ansprechen von Proben von Leukämiepatienten auf eine Vielzahl von neuen therapeutischen
Substanzen und vergleichen diese Profile mit der genetischen Information, um spezifische Muster zu erkennen.
Wir hoffen aufgrund der Resultate, neue Therapieansätze
zur Behandlung von Rezidivpatienten entwickeln zu
können.
Cancer Network Zurich | Beitrag an Symposium 2012
Universität Zürich, Zürich
Das Symposium 2012 des Cancer Network Zurich wurde
in Zusammenarbeit mit der Krebsliga Zürich im Anschluss
an deren jährliche Mitgliederversammlung am 24. Mai im
Festsaal des Alterszentrums Hottingen unter dem Titel
«Vielversprechende Krebsforschungsprojekte im Kanton
Zürich» als öffentlicher Vortragsabend durchgeführt. Unter der Moderation von Prof. Dr. med. Miklos Pless stellten
drei Forscher ihre von der Krebsliga Zürich finanzierten
Forschungsprojekte vor. Prof. Dr. med. Adriano Fontana
ging der Ursache der Müdigkeit bei Krebsleiden nach.
Prof. Dr. med. Holger Moch setzte sich mit der Problematik auseinander, dass Krebs aus unterschiedlichen Zellen
zusammengesetzt ist. Schlussendlich zeigte Prof. Dr. Anne
Müller anhand ihrer Studie über Impfungen bei Krebs am
Beispiel Magenkrebs, wie aufgrund von unerwarteten Ergebnissen vollständig neue Erkenntnisse gewonnen wer-
55
den können. Allen Referenten ist es gelungen, ihre Projekte in allgemein verständlicher Sprache zu präsentieren,
sodass sich die Zuhörer einen Überblick über die hohe
Qualität und Originalität der Krebsforschung in Zürich
sowie über das Engagement der Forscher verschaffen
konnten.
Raineteau Olivier | E­Proteine als therapeutische Ziele
bei Hirntumoren
Zentrum für Neurowissenschaften Zürich, Universität
Zürich und ETH Zürich, Zürich
E proteins as transcriptional targets in experimental
gliomas
Dedes Konstantin | Screening nach neuen Kombina­
tionstherapien zur Behandlung von Gebärmutterkrebs
Klinik für Gynäkologie, Universitätsspital Zürich, Zürich
Screening for novel synthetic lethal treatment
approaches in endometrial cancer: a drug library
based approach
Hirntumoren beinhalten Stammzellen. Diese Zellen sind
resistent gegen klassische Behandlungen wie Chemo- und
Radiotherapie und sind deshalb für das Wiederauftreten
von Tumoren nach einer Behandlung mitverantwortlich.
Unser Ziel ist es, unsere Kenntnisse über neurale Stammzellen auf Tumorstammzellen zu übertragen, um neue
therapeutische Ansätze zu entwickeln, basierend auf der
Manipulation von (b)HLH-Transkriptionsfaktoren, den
E-Proteinen.
Ziel des Projekts ist es, neue zielgerichtete Kombinationstherapien für PARP-Inhibitoren beim Gebärmutterkrebs
zu entdecken. Mithilfe eines Medikamenten-Array-Screenings, welches Hunderte von unterschiedlichen In hibitoren umfasst, werden die aussichtreichsten Kombinationen an verschiedenen Gebärmutterkrebs-Zelllinien
untersucht.
Renner Christoph | Umprogrammierung von T­Zellen
mit Antikörpern
Klinik und Poliklinik für Onkologie, Medizinbereich Innere
Medizin-Onkologie, Universitätsspital Zürich, Zürich
Boosting of NY-ESO-1 specific re-directed T-cells
Durch das Einschleusen von monoklonalen Antikörpern in
T-Zellen können diese umprogrammiert und damit gezielt
gegen Tumorzellen gerichtet werden. Die Effektivität dieses neuen immuntherapeutischen Ansatzes soll in sogenannten humanisierten Mäusen, das heisst Mäusen mit
einem menschlichen Immunsystem, getestet werden.
56
Riediger Thomas | Neue Behandlungsansätze zur
Therapie des Anorexie­Kachexie­Syndroms
Institut für Veterinärphysiologie, Vetsuisse-Fakultät,
Universität Zürich, Zürich
Pharmacological inhibition of inflammatory nuclear
factor k B signalling as a possible treatment approach
against the cancer anorexia/cachexia syndrome
Die krebsbedingte Hemmung der Nahrungsaufnahme
(Anorexie) und der damit verbundene Körpergewichtsverlust (Kachexie) stellen ein schwerwiegendes klinisches
Problem bei Krebspatienten dar und haben negative Auswirkungen auf den Behandlungserfolg. Das Signalmolekül
Nuclear Factor Kappa B (NF- kB) ist vermutlich an der
Entstehung der Anorexie beteiligt, die durch das Gehirn
vermittelt wird. In tierexperimentellen Studien testen wir,
ob die pharmakologische Hemmung von NF-kB das
Anorexie-Kachexie-Syndrom abschwächt. Ein weiteres
Ziel ist es, die Gehirnstrukturen und Nervenzellen zu
identifizieren, die an der Hemmung der Nahrungsaufnahme beteiligt sind. Dies könnte zur Entwicklung weiterer Behandlungsansätze beitragen.
Sartori Alessandro A. | Die Rolle des Proteins CtIP
bei der DNA­Reparatur und der Krebsentstehung
Institut für Molekulare Krebsforschung, Universität
Zürich, Zürich
MicroRNA-mediated repression of CtIP implications for
genomic instability and lymphomagenesis
Mutationen in der DNA, der Trägersubstanz der Erbinformation, können zur Entstehung von Krebs führen. Da der
Mensch ständig mutagenen Substanzen ausgesetzt ist,
sind unsere Zellen mit verschiedenen DNA-Reparatursystemen ausgerüstet. Das Protein CtIP spielt eine wichtige
Rolle bei der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen,
und ungenügende Mengen von CtIP führen im Mausmodell zur Entstehung von Tumoren (Lymphomen). In
diesem Projekt untersuchen wir, ob die Proteinmenge von
CtIP durch microRNAs kontrolliert wird und ob die Deregulierung von microRNAs einen Mangel an CtIP zur Folge
hat, was wiederum die Entstehung von Krebs begünstigen
kann.
Schäfer Beat | Regulation des Gens PAX3 / FOXO1
mittels Fenretinid
Abteilung Onkologie, Kinderspital Zürich, UniversitätsKinderkliniken, Zürich
Transcriptional repression of PAX3 / FOXO1 by
fenretinide
Vitamin-A-Derivate werden aktuell intensiv auf eine mögliche Anwendung als neue Krebsmedikamente getestet.
Über ihren genauen Wirkungsmechanismus gibt es allerdings unterschiedliche Theorien. Wir untersuchen in diesem Projekt auf molekularer Ebene die Auswirkungen einer Behandlung mit Fenretinid auf das Rhabdomyosarkom,
einen Tumor bei Kindern. Neue Erkenntnisse erwarten wir
dabei insbesondere durch die Untersuchung der transkriptionellen Regulation des für diesen Tumor wichtigen
Fusionsgens PAX3/ FOXO1.
Programmes de recherche : encouragement
de la recherche translationnelle et clinique
57
Pendant la période 2002 – 2012, la fondation Re-
Au total, 10,1 millions de francs sont allés à six CCRP.
cherche suisse contre le cancer (autrefois Oncosuisse)
Le dernier projet a été achevé en 2012. Compte tenu
a soutenu la recherche translationnelle et clinique
de l’ampleur des fonds engagés à long terme dans les
dans le cadre de deux programmes d’encouragement
CCRP, ceux-ci ont été abandonnés en 2011 au profit
particuliers : «Collaborative Cancer Research Pro-
du soutien de travaux de recherche translationnels au
jects» (CCRP) et «International Clinical Cancer Re-
sein des projets de recherche indépendants.
search Groups» (ICP). Les travaux des deux derniers
ICP ont été achevés en 2011. Ils ont été remplacés en
2009 par un soutien financier à des institutions de recherche clinique par le biais de conventions de prestations (voir à ce sujet l’article sur les organisations de
recherche, pages 14 – 17).
Les Collaborative Cancer Research Projects (CCRP)
Les CCRP permettaient de soutenir des collaborations
de recherche multidisciplinaires pendant une durée
de cinq ans au maximum. Ils étaient focalisés sur
l’encouragement de la recherche translationnelle, qui
vise à raccourcir le trajet «du laboratoire au chevet du
malade» et à accélérer ainsi l’application médicale des
découvertes de la recherche fondamentale au bénéfice des patients. Les CCRP étaient des projets complexes, caractérisés par la réalisation simultanée de
plusieurs sous-projets dans différents instituts. Le but
visé était que des spécialistes de différentes disciplines scientifiques et médicales poursuivent un objectif commun, échangent mutuellement leurs idées,
leur savoir-faire et les résultats de leurs travaux, de
manière à améliorer et à accélérer l’acquisition de
nouvelles connaissances.
Kurt Bodenmüller, lic. phil. nat.
Chargé de communication du Secrétariat scientifique, Ligue suisse contre le cancer,
et de la fondation Recherche suisse contre le cancer, Berne
Collaborative Cancer Research Projects (CCRP)
Projet de recherche achevé
Sommer Lukas et al. | CCRP OCS 01972-12-2006 | CHF 1 898 500.–
Abteilung Zell- und Entwicklungsbiologie, Anatomisches Institut, Universität Zürich, Zürich
Neural crest-derived cancer stem cells in melanoma: their role in initiation, progression and therapeutic
response
58
Le projet de recherche achevé en bref
Texte dans la langue originale
Sommer Lukas et al. | Neuralleistenstammzellen in
der Tumorbiologie des Melanoms: ihre Rolle in Tumor­
entstehung und Therapie
Neural crest-derived cancer stem cells in melanoma:
their role in initiation, progression and therapeutic
response
CCRP OCS 01972-12-2006
Laufzeit: 01. 01. 2008 – 31. 12. 2012
CHF 1 898 500.–
Der schwarze Hautkrebs, auch Melanom genannt, ist
besonders aggressiv und kommt in der Schweiz immer
häufiger vor. Bis vor Kurzem ging man davon aus, dass ein
Tumor aus vielen gleichwertigen Zellen besteht, die sich
alle bösartig vermehren und so zum Tumorwachstum beitragen können. Laut einer neueren Hypothese könnte ein
Tumor aber auch aus bösartigen Krebsstammzellen und
anderen, weniger aggressiven Tumorzellen zusammengesetzt sein. Normalerweise sind Stammzellen für den
Aufbau von Organen zuständig. Ganz ähnlich können
sich Krebsstammzellen teilen und sich zu anderen
Tumorzellen entwickeln, um so den Tumor zu bilden. Vieles deutet darauf hin, dass herkömmliche therapeutische
Strategien diese zentrale Zellpopulation nur ungenügend
erreichen. Eine effiziente Tumortherapie müsste somit
vor allem Krebsstammzellen bekämpfen.
Melanomzellen sind entartete Hautpigmentzellen, die
während der Embryonalentwicklung aus sogenannten
Neuralleistenstammzellen entstehen. Deshalb haben wir
in diesem kollaborativen Projekt untersucht, ob in menschlichem Tumorgewebe Zellen mit Merkmalen dieser besonderen Stammzellen vorhanden sind. Ausgehend von der
Annahme, dass auch das Melanom aus Krebsstammzellen
entstehen kann, haben wir in Biopsien von Melanompatienten Zellen mit eindeutigen Merkmalen von Neuralleistenstammzellen nachgewiesen. Experimentell konnten
wir dann zeigen, dass vor allem in Metastasen Melanomstammzellen vorhanden sind, die einen Tumor hervorbringen können und für das kontinuierliche Tumorwachstum verantwortlich sind.
Interessanterweise ist zudem in allen untersuchten Tumorgeweben ein Gen besonders aktiv, das in normalen
Zellen das Stammzellprogramm steuert. Dieses «Sox10»
genannte Gen ist für die Zellteilung und das Überleben
von Stammzellen essenziell. In Studien mit aus Tumorbiopsien gewonnenen Melanomzellen stellten wir fest,
dass dieses Gen auch in Krebszellen ein Stammzellprogramm kontrolliert und für die Zellteilung benötigt wird.
Um diese Befunde in einem lebenden Organismus zu
festigen, benutzten wir schliesslich eine Maus, die ähnliche genetische Mutationen in sich trägt, wie man sie im
menschlichen Melanom findet und deshalb spontan
schwarzen Hautkrebs entwickelt. Erstaunlicherweise verhinderte die Unterdrückung von Sox10 in diesem Tiermodell die Bildung wie auch die Verbreitung von Krebs
vollständig.
Unsere Forschungsarbeit zeigt auf, dass ein Tumor vermutlich therapiert werden könnte, indem man sein Stammzellprogramm bekämpft. Darum untersuchen wir zurzeit,
welche Faktoren Sox10 regulieren bzw. von Sox10 reguliert werden. Die Kenntnis solcher Stammzellregulatoren
wird uns als Grundlage für die Entwicklung von neuartigen Therapien dienen können. Tatsächlich konnten wir
bereits chemische Komponenten identifizieren, die die
Teilung von Tumorstammzellen verhindern und zumindest
im Tiermodell der Tumorbildung entgegenwirken. Unsere
Ergebnisse verdeutlichen auch, dass solche Untersuchungen vor allem durch die enge Zusammenarbeit und die bewusst genutzten Synergien zwischen Stammzellforschern,
Dermatologen, Pathologen und Pharmazeuten zum Erfolg
führen können.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Lukas Sommer
Abteilung Zell- und Entwicklungsbiologie
Anatomisches Institut
Universität Zürich
CH-8057 Zürich
[email protected]
In Zusammenarbeit mit:
– Prof. Dr. Michael Detmar, Institut für Pharmazeutische
Wissenschaften, ETH Zürich, Zürich
– Prof. Dr. med. Reinhard Dummer, Dermatologische
Klinik, Universitätsspital Zürich, Zürich
Recherche biomédicale fondamentale
61
Du diagnostic personnalisé au traitement individualisé
Au cours des dernières décennies, grâce à de mul­
Objectifs d’une médecine du cancer orientée
tiples progrès techniques et à une meilleure compré­
vers le patient
hension de la biologie tumorale, le diagnostic et le
L’échec ou le succès d’un traitement du cancer
traitement du cancer ont connu des transformations
dépend de manière décisive des spécificités de la
considérables. En même temps que, pendant des
tumeur et des caractéristiques du patient. Chez le
siècles, l’examen physique et l’anamnèse personnelle
patient, des conditions physiques telles que l’âge, les
et familiale représentaient la base du diagnostic de
antécédents de maladies et la comédication, mais
tumeur, le traitement se limitait largement à atténuer
aussi des facteurs sociaux, psychiques et idéolo­
les symptômes. Dans quelques cas seulement, en gé­
giques influencent le traitement du cancer à un degré
néral pour des tumeurs externes affectant la peau, on
plus ou moins conscient ou inconscient. Pour ce qui
utilisait des méthodes chirurgicales. Mais la médecine
est de la tumeur, ce sont ses spécificités biologiques
devenant une discipline orientée vers les sciences de
qu’il faut caractériser pour pouvoir aboutir à une
la nature, les bases et les conceptions du diagnostic
médecine du cancer dite « personnalisée » ou encore
et du traitement du cancer se sont elles aussi trans­
« stratifiée » ou « individualisée ».
formées.
A cet effet, on étudie certaines caractéristiques
biologiques des cellules tumorales appelées bio­
marqueurs au niveau des gènes (ADN), des produits
primaires de l’ADN (ARN) et des protéines. En fonc­
Prof. Dr med. Holger Moch
Directeur de l’Institut de pathologie clinique, Hôpital universitaire de Zurich
Dr med. Matthias Rössle
Chef de clinique à l’Institut de pathologie clinique, Hôpital universitaire de Zurich
62
tion des biomarqueurs, leur identification permet :
tochimique, ont permis de représenter les tumeurs et
– de faire des énoncés pronostiques sur le déroule­
leurs caractéristiques cellulaires et subcellulaires spé­
ment probable de la maladie, par exemple sur le
cifiques de manière de plus en plus précise. Au cours
risque de récidives et de métastases ;
des 20 à 30 dernières années, d’autres techniques
– de faire des énoncés prédictifs permettant
sont venues s’y ajouter, par exemple la cytométrie en
de choisir le traitement le plus prometteur en
flux, l’hybridation fluorescente in situ ou l’hybrida­
fonction des résultats escomptés ;
tion génomique comparative, qui permettent de dé­
– et de faire des énoncés pharmacodynamiques
sur l’efficacité et les effets secondaires des
terminer des modifications chromosomiques jouant
un rôle dans la genèse du cancer.
médicaments.
Des examens diagnostiques tenant compte dans la
Développement du diagnostic moderne du cancer
mesure du possible de toutes ces modifications molé­
Le décryptage du génome humain réalisé il y a plus
culaires des cellules tumorales sont la base d’un trai­
de dix ans et l’élaboration de nouvelles techniques
tement optimisé. Les substances actives de dernière
permettent aujourd’hui une analyse de plus en plus
génération jouent à cet égard un rôle particulière­
rapide et de plus en plus complète de tous les gènes
ment important car elles atteignent une efficacité
(génome), produits des gènes (transcriptome), pro­
particulièrement élevée et ciblée tout en réduisant
téines (protéome) ainsi que des produits et voies mé­
les effets secondaires indésirables.
taboliques (métabolome) des cellules. Les premiers
tests de ce type ont été ceux mesurant l’expression
Bases du diagnostic morphologique du cancer
de gènes par PCR (p. ex. EndoPredict ou Oncotype
La pathologie cellulaire, particulièrement influencée
DX) pour évaluer le risque de récidive et la probabi­
par Robert Remak et Rudolf Virchow, part du prin­
lité de réponse au traitement du cancer du sein. Pour
cipe que toutes les maladies trouvent leur origine au
déterminer le traitement le plus adéquat, on a sur­
niveau cellulaire (« omnis cellula e cellula ») et a révo­
tout étudié jusqu’à présent des mutations géniques
lutionné le diagnostic du cancer. Depuis la deuxième
ou chromosomiques individuelles. Des exemples en
moitié du XIX siècle, on vérifie pratiquement tout
sont la présence du gène KRAS dans sa variante
soupçon de cancer de manière morphologique au
normale en tant que condition à un traitement par
niveau des tissus et /ou des cellules. Curieusement,
l’anticorps cetuximab en cas de cancer du côlon
Rudolf Virchow lui­même estimait encore en 1860
métastatique ou encore la présence surnuméraire du
dans un article de fond que la microscopie n’était pas
gène HER 2 en tant que condition à un traitement
indispensable pour le diagnostic de tumeur.1 Il pen­
par l’anticorps trastuzumab en cas de cancer du sein.
e
sait que les carcinomes cutanés n’avaient pas leur
origine dans l’épithélium de revêtement mais dans les
Aujourd’hui, de nouvelles techniques de séquençage
tissus conjonctifs. (En réalité, les carcinomes ont leur
d’ADN, dites « de nouvelle génération », utilisées en
origine dans les cellules épithéliales, les couches cel­
particulier dans la recherche sur les tumeurs et de plus
lulaires supérieures de la peau et des muqueuses.)
en plus souvent aussi dans le diagnostic de celles­ci,
permettent de décrypter le génome complet de plus
Des progrès dans les techniques de microscopie et
en plus rapidement et à un prix de plus en plus bas.
de coloration, en particulier l’élaboration de diverses
Bien souvent, on n’effectue le séquençage que sur les
méthodes de coloration histochimique et immunohis­
63
portions de gènes qui codent pour les protéines. Ces
Diverses questions sont encore en suspens : quelles
portions renferment la plupart des mutations patho­
sont les conditions qu’un échantillon tumoral doit
gènes connues, mais elles ne représentent qu’environ
remplir pour pouvoir être considéré comme représen­
1% de l’ensemble de l’information génétique d’un
tatif ? Suffit­il de prélever quelques cellules d’une
organisme. De premiers exemples de cas ont permis
tumeur par biopsie à l’aiguille fine échoguidée pour
de démontrer la pertinence de l’application de telles
déterminer des biomarqueurs prédictifs, pronos­
techniques au quotidien en oncologie. 2
tiques et pharmacodynamiques ? L’examen de l’hété­
rogénéité de la tumeur primaire permet­il de tirer des
Un avantage capital de ces technologies est le fait
conclusions sur les caractéristiques de métastases
qu’un seul examen permet d’étudier un grand nombre
nouvellement découvertes ou faut­il faire de nou­
de modifications génétiques du tissu de la tumeur.
velles analyses de celles­ci ?
Par exemple, le matériel prélevé sur un adénocarci­
nome du poumon dans les bronches du patient peut
Bien que ces examens modernes permettent en prin­
être analysé de manière à mettre en évidence plu­
cipe d’utiliser du matériel cellulaire et tissulaire prélevé
sieurs mutations et translocations (interversions de
et fixé comme à l’accoutumée, il est apparu que la
segments de gènes complets) à la fois. Ce faisant, on
qualité des résultats diffère en fonction de la quantité
peut non seulement établir assez rapidement quelles
de matériel et du type de traitement. 3 Le problème est
mutations génétiques spécifiques au cancer sont pré­
qu’il n’existe pas encore de protocoles standardisés et
sentes, mais aussi dans quelle mesure celles­ci sont
certifiés pour ces processus. De même, une assurance
hétérogènes au sein des diverses cellules de l’échan­
qualité couvrant toutes les institutions, par exemple
tillon tumoral. Ces analyses permettent de décider
des essais interlaboratoires (round­robin tests), n’est
quels traitements chirurgicaux, radiothérapeutiques
pas encore établie pour les nouvelles méthodes de
et médicamenteux entrent en ligne de compte et
séquençage.
quelle combinaison de ces traitements mise en œuvre
dans quel ordre permet d’escompter la meilleure effi­
En même temps, l’énorme potentiel des outils mo­
cacité.
dernes de diagnostic du cancer est patent. Grâce au
séquençage de l’ensemble du génome de la tumeur
Chances et défis
ou de toutes les portions d’ADN codant pour des pro­
L’un des grands défis posés par l’utilisation des tech­
téines, on pourra à l’avenir mettre en évidence, dans
niques moléculaires modernes telles que le séquen­
une tumeur individuelle, non seulement deux à huit
çage « de nouvelle génération » est le manque d’ex­
mutations en moyenne de type « conducteur », prin­
périence dont on dispose sur la manière d’utiliser
cipales responsables de l’évolution maligne des cel­
médicalement les informations générées. En particu­
lules, mais aussi d’autres mutations génétiques moins
lier lorsque des mutations génétiques ne sont décou­
pertinentes pour l’évolution du cancer.4 Ces muta­
vertes que dans quelques cellules tumorales (voire
tions dites « passagers » n’étaient pas encore recher­
dans une seule), la pertinence du résultat diagnos­
chées jusqu’à présent bien que leur présence puisse
tique pour l’évolution de la maladie et son traitement
avoir des conséquences thérapeutiques importantes.
n’est pas encore claire. On a donc encore besoin de
recherche dans ce domaine, en particulier dans le
cadre d’études cliniques prospectives.
64
Pertinence croissante de la pathologie
Pour le pathologiste, ces évolutions signifient d’une
part qu’il devra à l’avenir mieux impliquer les clini­
ciens au stade pré­analytique, par exemple en ma­
tière de choix et de conservation des échantillons.
D’autre part, sur la base de son expérience en mor­
phologie, il devra décider quelles proportions des
échantillons contiennent suffisamment de matériel
cellulaire tumoral pour effectuer les analyses ulté­
rieures. Un autre élément capital est qu’il devra non
seulement présenter les résultats des examens au
médecin traitant, mais aussi les commenter et les
évaluer de manière critique, en tenant compte des
autres examens diagnostiques, par exemple au sein
d’une conférence interdisciplinaire (tumorboard).
Pour la pathologie en tant que discipline scienti­
fique, cela signifie qu’elle évolue de plus en plus en
direction d’une partie de la médecine pertinente du
point de vue clinico­thérapeutique et qu’elle devra
jouer un rôle plus actif dans la recherche et les soins
oncologiques.
Références bibliographiques
1. Virchow R. Die Kritiker der Cellularpathologie.
Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie
und für klinische Medicin. 1860; 18(1– 2): 1–14.
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oncology through integrative high­throughput
sequencing: a pilot study. Sci Transl Med. 2011;
3(111): 111ra121.
3. Teichman A, Storz M, et al. Whole genome and
transcriptome amplification: practicable tools for
sustainable tissue biobanking ? Virchows Archiv.
2012; 461(5): 571– 80.
4. Vogelstein B, Papadopoulos N, et al. Cancer Genome
Landscapes. Science. 2013; 339(6127): 1546 – 58.
Prof. Dr med. Holger Moch
Holger Moch a accompli ses
études de médecine à l’Université
Humboldt de Berlin. De 1988 à
1990, il a été médecin assistant
en pathologie à l’Hôpital uni­
versitaire Charité de Berlin. Il a
ensuite passé trois ans en tant
que médecin assistant à l’Univer­
sité de Bâle, avant d’effectuer
des séjours de recherche aux Etats­Unis à la University
of California à San Francisco et à la Harvard Medical
School à Boston. En 2001, il est devenu chef de service
à l’Hôpital universitaire de Bâle, avant d’entrer trois ans
plus tard à l’Hôpital universitaire de Zurich. En 2004, il
a été nommé Professeur ordinaire de pathologie à l’Uni­
versité de Zurich et il dirige depuis l’Institut de patholo­
gie clinique de l’Hôpital universitaire de Zurich. Il est
membre de la Commission scientifique de la Ligue suisse
contre le cancer et de la Recherche suisse contre le
cancer ainsi que de la Commission cantonale zurichoise
sur le cancer.
Tél. +41 44 255 25 00
holger.moch @ usz.ch
www.klinische­pathologie.usz.ch
Dr med. Matthias Rössle
Matthias Rössle a effectué ses
études de médecine à l’Université
de Regensburg et à l’Université
Ludwig Maximilian à Munich.
Après son doctorat en 2001, il a
été médecin assistant à l’Institut
de pathologie à Munich pendant
deux ans. En 2003, son chemin
professionnel le mène en Suisse,
à l’Institut de pathologie de l’Hôpital cantonal de Lu­
cerne et de l’Hôpital cantonal de Saint­Gall. Matthias
Rössle est titulaire du titre de médecin spécialiste en pa­
thologie et a suivi des formations complémentaires en
cytopathologie et en échographie de la tête et du cou.
Depuis 2010, il est chef de clinique à l’Institut de patho­
logie clinique de l’Hôpital universitaire de Zurich, dans
l’équipe de Holger Moch.
Tél. +41 44 255 96 86
matthias.roessle @ usz.ch
www.klinische­pathologie.usz.ch
Recherche biomédicale fondamentale
Liste des projets de recherche achevés en 2012
Ballmer-Hofer Kurt | OCS 02100­08­2007 | CHF 205 700.–
Labor für Biomolekulare Forschung, Paul Scherrer Institut (PSI), Villigen
Structural and functional analysis of ligand-mediated activation of VEGF receptor 2; identification
and characterization of structural motifs for the development of new receptor inhibitory drugs
for anti-vascular tumour therapy
Basler Konrad | KFS 02443­08­2009 | CHF 169 400.–
Institut für Molekulare Biologie, Universität Zürich, Zürich
Characterization of the role of histone binding by the Wnt signalling components Pygo2 in murine models
of breast cancer and colon cancer
Becher Burkhard | KFS 02441­08­2009 | CHF 203 000.–
Institut für Experimentelle Immunologie, Departement Pathologie, Universität Zürich, Zürich
Cellular and molecular characterization of IL-12-mediated tumour suppression
Donda Alena | OCS 02248­08­2008 | CHF 138 300.–
Centre Ludwig de l’Université de Lausanne pour la recherche sur le cancer, Université de Lausanne, Epalinges
CD1d-anti-tumour antibody bifunctional molecules to redirect the innate and adaptive immune responses
to the tumour site
Dotto Gian-Paolo | OCS 02361­02­2009 | CHF 314 350.–
Département de biochimie, Faculté de biologie et de médecine, Université de Lausanne, Epalinges
Tumour-suppressing function of calcineurin/NFAT in keratinocytes
Gönczy Pierre | KLS 02160­02­2008 | CHF 187 800.–
Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), EPF de Lausanne, Lausanne
Uncovering novel mechanisms regulating cell division timing using C. elegans
Hottiger Michael | KLS 02396­02­2009 | CHF 261 700.–
Institut für Veterinärbiochemie und Molekularbiologie, Universität Zürich, Zürich
Multiplex analysis of the ionizing radiation induced signalling network at the single cell level
Hynes Nancy | KFS 02528­02­2010 | CHF 183 100.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
Reciprocal cross-talk between low-density lipoprotein receptor-related protein 1 and receptor tyrosine kinases:
implications for modulating in vitro and in vivo properties of breast tumour cells
Imhof Beat A. | OCS 02260­08­2008 | CHF 307 100.–
Département de pathologie et immunologie, Faculté de médecine, Centre médical universitaire (CMU), Genève
Blocking tumour angiogenesis and invasion
Knuth Alexander | KLS 02740­02­2011 | CHF 53 200.–
Klinik und Poliklinik für Onkologie, Universitätsspital Zürich, Zürich
The mechanism underlying Coley’s Fluid-mediated control of cancer
Martinou Jean-Claude | KLS 02370­02­2009 | CHF 209 100.–
Département de biologie cellulaire, Faculté des sciences, Université de Genève, Genève
Studies on the role of TRAIL as a tumour metastasis promoter
Nardelli Haefliger Denise | OCS 02304­08­2008 | CHF 360 400.–
Unité de recherche du service d’urologie, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
Combination of vaccination and administration of topical immunostimulants as immunotherapeutic
approaches against early uro-genital cancers
Radtke Freddy | KLS 02387­02­2009 | CHF 316 700.–
Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), EPF de Lausanne, Lausanne
The role of Notch and TSLPR signalling during skin cancer
65
Thoma Nicolas | OCS 02365­02­2009 | CHF 186 300.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
The molecular basis of the defence against skin cancer: structural studies
of the DDB1-DDB2-XPC /Rad23 UV-damage handover complex
Tschan Mario P. | KFS 02486­08­2009 | CHF 262 500.–
Experimentelle Pathologie, Institut für Pathologie, Universität Bern, Bern
The importance of autophagy in normal and leukaemic myelopoiesis
66
Recherche biomédicale fondamentale
Présentation des projets de recherche achevés en 2012
Textes dans la langue originale
Ballmer­Hofer Kurt | Struktur- und Funktionsanalyse
angiogener Zellrezeptoren (OCS 02100­08­2007)
Structural and functional analysis of ligand-mediated
activation of VEGF receptor 2; identification and
characterization of structural motifs for the development of new receptor inhibitory drugs for anti-vascular
tumour therapy
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ist einer der
wichtigsten Botenstoffe, der das Verhalten von Endo­
thelzellen steuert und so die Bildung und den Erhalt von
Blut­ und Lymphgefässen regelt. Wir suchen neue Wege
zur Blockierung der von VEGF aktivierten Signalüber­
tragungsketten. Dazu bestimmten wir die Struktur der
VEGF­gebundenen Rezeptordomänen mithilfe der Elek­
tronenmikroskopie, der Kleinwinkelstreuung und der
Röntgenkristallografie. Wir konnten zeigen, dass VEGF­
Bindung zur Ausbildung stabiler Rezeptordimere in der
Zellmembran führt. Die dadurch ausgelöste Änderung
der Rezeptorstruktur aktiviert die intrazelluläre Rezeptor­
kinasedomäne und löst damit Signale aus, die zur Zell­
migration, zur Zellvermehrung und schliesslich zur Neu­
bildung von Gefässen führen.
Diese Kenntnisse der Struktur der VEGF­Rezeptoren er­
möglichten die Entwicklung neuer antikörperähnlicher
Moleküle, die an die Aussenseite der Rezeptoren binden
und deren Struktur in bisher unbekannter Weise verän­
dern und damit die Rezeptoraktivierung verhindern.
Diese sogenannte allosterische Rezeptorinhibition werden
wir in Zukunft anwenden, um VEGF­Signale zu unterdrü­
cken und dadurch die krankhafte Ausbildung von Blutge­
fässen zu unterbinden. In einem ersten Tiermodell bilden
wir die Tumorvaskulatur mit radioaktiv markierten Inhibi­
toren ab und versuchen gleichzeitig deren weitere Ausbil­
dung zu blockieren.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. Kurt Ballmer­Hofer
Labor für Biomolekulare Forschung
Paul Scherrer Institut (PSI)
CH­5232 Villigen
kurt.ballmer @ psi.ch
Basler Konrad | Untersuchungen zu den Ursachen
von Dickdarm- und Brustkrebs: Welche Rolle spielt
der Wnt-Signalweg? (KFS 02443­08­2009)
Characterization of the role of histone binding by
the Wnt signalling component Pygo2 in murine models
of breast cancer and colon cancer
Die Wnt­Signalkaskade ist einer der wenigen wichtigen
Signalwege, die das Schicksal von Zellen in komplexen
Organismen bestimmen. Sie kann genetische Programme
aktivieren, was essenziell für die Kontrolle der Zellprolife­
ration ist. Bei Missregulation kann die Wnt­Signalkaskade
Krebs verursachen. Die wichtigsten Beispiele sind zwei der
aggressivsten Tumoren, der Darm­ und der Brustkrebs.
Wir konzentrierten uns bei dieser Studie auf eine Kompo­
nente des Wnt­Signalwegs, namentlich auf das Protein
Pygopus. Pygopus ist im Zellkern lokalisiert, wo es die
Wnt­Zielgene reguliert.
Es bestehen zwei Möglichkeiten, wie Pygopus dies an­
stellt. Es kann einerseits Proteinkomplexe rekrutieren und
dadurch das Wnt­Signalkaskade­spezifische Programm
einleiten oder es kann andererseits als Dekodiermaschine
arbeiten, wobei es die Histonmodifikationen liest. Histone
bilden zusammen mit der DNA das Chromatin. In den
letzten Jahren wurde ersichtlich, dass die Dekodierung der
Information, die auf Histonen gefunden wird, essenziell
ist, um festzustellen, welche Gene aktiviert oder repri­
miert werden sollen. Pygopus hat diese Fähigkeit, und
mehrere neue Studien weisen darauf hin, dass diese Fä­
higkeit eine Rolle in der Bildung von Brustkrebs spielt.
In unserem Projekt wollten wir die Relevanz von Pygopus
als potenziellem Effektor in der Regulation von Wnt­Ziel­
genen testen, die bei der Entstehung von Krebs eine Rolle
spielen. Um dies zu untersuchen, verwendeten wir ein
Mausmodell: Wir stellten einen genetisch modifizierten
Mausstamm her, bei dem endogenes Pygopus durch eine
Variante ersetzt wurde, die keine Histone binden kann.
Wir studierten den Einfluss dieser Histonbindungsfähigkeit
während der Embryonalentwicklung und in erwachsenen
Mäusen. Unsere Forschung förderte überraschenderweise
zutage, dass die Ausschaltung der Histoncode­Lesefähig­
keit von Pygopus zu keinen grösseren Defekten in der
Embryonalentwicklung führt.
Trotzdem sehen wir die Möglichkeit, dass die Störung der
Funktion von Pygopus, ohne die normale Homeostase
zu beeinflussen, zu subtilen Defekten in gewissen krebs­
relevanten Wnt­Zielgenen führt. Zusätzliche Studien sind
allerdings erforderlich, um den spezifischen Beitrag von
Pygopus in der Krebsentstehung und der Metastasen­
bildung zu ergründen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Konrad Basler
Institut für Molekulare Biologie
Universität Zürich
CH­8057 Zürich
konrad.basler @ imls.uzh.ch
Becher Burkhard | Molekulare Charakterisierung
der Interleukin-12-vermittelten Tumorsuppression
(KFS 02441­08­2009)
Cellular and molecular characterization of IL-12mediated tumour suppression
Immunzellen können miteinander kommunizieren, indem
sie Eiweisse (sog. Zytokine) ausschütten. Zytokinrezepto­
ren auf der «Empfängerzelle» nehmen dieses Zytokin wahr
und die Zelle wird aktiviert bzw. unterdrückt. Einer dieser
Botenstoffe, das Interleukin­12 (IL­12), kann das Wachs­
tum von Tumoren unterdrücken. Wie dieses Eiweiss aller­
dings das Krebswachstum unterbinden kann, ist bislang
recht unklar. Es gibt verschiedene Immunzelltypen, die
durch IL­12 aktiviert bzw. unterdrückt werden können.
In diesem Projekt untersuchten wir den Mechanismus,
durch den IL­12 das Krebswachstum in einem Mausmodell
für das maligne Melanom unterdrückt. Wir haben dabei
eine bislang unbekannte Population von Immunzellen,
die sogenannten «Innate Lymphocytes» (ILCs) entdeckt,
die durch IL­12 aktiviert werden und infolgedessen die
Tumorblutgefässe verändern. Auch konnten wir zeigen,
dass IL­12 direkt im Tumor die optimale Aktivität entfaltet
und nicht unbedingt ins Blut gelangen muss. Während
neue immunmodulatorische Therapien in der Regel inner­
halb des Tumors an Wirkung verlieren, könnte die Mani­
pulation von Krebsgeschwüren durch IL­12 eine aktivie­
rende Immunantwort unterstützen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Burkhard Becher
Institut für Experimentelle Immunologie
Universität Zürich
CH­8057 Zürich
becher @ immunology.uzh.ch
Donda Alena | Protéines de fusion CD1d-anticorps
capables de rediriger la réponse immunitaire contre
la tumeur (OCS 02248­08­2008)
CD1d-anti-tumour antibody bifunctional molecules to
redirect the innate and adaptive immune responses
to the tumour site
68
Lors de leur activation par la protéine CD1d exprimée sur
les cellules présentatrices d’antigène, les lymphocytes
iNKT sont capables de stimuler la réponse immunitaire
innée (lymphocytes NK et cellules dendritiques) et adap­
tative (lymphocytes T CD4, CD8 et B), et l’effet anti­
tumeur résultant est bien démontré. Lors de la première
phase de ce projet nous avons démontré que la fusion
du CD1d avec un fragment d’anticorps anti­tumeur HER2
ou CEA entraînait une inhibition de croissance de tumeur
surexprimant respectivement le HER2 ou le CEA. Cet ef­
fet anti­tumeur obtenu dans des modèles de souris était
associé à l’infiltration du tissu tumoral par des lympho­
cytes iNKT, NK et T ayant tous la capacité de tuer les cel­
lules cancéreuses.
Plus récemment, nous avons confirmé le ciblage des mo­
lécules CD1d­anti­tumeur sur des cellules tumorales hu­
maines surexprimant ces mêmes antigènes HER2 et CEA,
entraînant leur destruction par des lymphocytes iNKT iso­
lés de donneurs sains. Les protéines de fusion CD1d­anti­
tumeur sont très efficaces pour induire la prolifération et
la production de cytokines des cellules iNKT humaines, et
surtout elles entraînent une cytotoxicité directe contre les
cellules tumorales, au contraire de l’activation des iNKT
par des cellules dendritiques. Dans ce dernier cas, ce sont
les cellules dendritiques elles­mêmes qui sont préférentiel­
lement tuées et non pas les cellules tumorales. Ces derniers
résultats ont renforcé l’importance du ciblage de la tu­
meur. La fusion du CD1d avec des fragments d’anticorps
spécifiques d’autres antigènes tumoraux permettra de ci­
bler un plus grand nombre de tumeurs. De plus en plus
souvent, les traitements anti­cancer les plus prometteurs
associent différentes approches de manière à attaquer la
tumeur sur plusieurs fronts. Dans ce cadre, les propriétés
immuno­régulatrices des lymphocytes iNKT offrent plu­
sieurs combinaisons possibles permettant de promouvoir
la réponse innée et adaptative au site tumoral.
En l’occurrence, nos résultats récents impliquant la combi­
naison des protéines de fusion CD1d­anti­tumeur avec un
vaccin thérapeutique contre un antigène tumoral montrent
une inhibition de croissance tumorale synergique associée
avec l’infiltration de la tumeur non seulement par des lym­
phocytes NK mais aussi par des lymphocytes T spécifiques
de la tumeur. La puissante inhibition de croissance obte­
nue sur des tumeurs établies suggère que cette approche
combinée permettra d’établir une immunité anti­tumeur à
long terme, efficace notamment contre des cellules can­
céreuses résiduelles après chirurgie.
Responsable de l’étude
Dr Alena Donda
Centre Ludwig de l’Université de Lausanne
pour la recherche sur le cancer
Université de Lausanne
CH­1066 Epalinges
alena.donda @ unil.ch
Dotto Gian­Paolo | Fonction suppresseur de tumeur
de la calcineurine /NFAT dans les kératinocytes
(OCS 02361­02­2009)
Tumour-suppressing function of calcineurin /NFAT
in keratinocytes
Le carcinome spinocellulaire (SCC) de la peau est une
complication majeure et la cause de décès de nombreux
receveurs de greffes d’organes, dû au traitement anti­
rejet utilisant des inhibiteurs de la calcineurine comme la
cyclosporine A (CsA). Les effets tumorigènes des médi­
caments inhibiteurs de calcineurine sont généralement
attribués à l’inhibition du système immunitaire et, en par­
ticulier de la fonction des cellules T. Cependant, bien que
le risque de SCC cutanés chez les patients traités à la CsA
soit de 65 à 100 fois plus élevé que dans la population
normale, l’incidence d’autres tumeurs de la peau, comme
le carcinome basocellulaire (BCC) et le mélanome, ainsi
que celle des tumeurs malignes internes, augmente dans
une moindre mesure.
Dans notre projet de recherche, nous avons testé la possi­
bilité que la calcineurine /NFAT joue un rôle intrinsèque de
suppresseur de tumeur dans les kératinocytes, empêchant
la formation de SCC cutanés. Les preuves génétiques et
pharmacologiques que nous avons obtenues appuient for­
tement cette possibilité et ouvrent des perspectives pour
le développement de nouvelles thérapies ou l’amélioration
de la prévention et /ou le traitement des patients trans­
plantés.
Dans une première série d’expériences, nous avons
constaté que les souris, dont la calcineurine est inactivée
spécifiquement dans les kératinocytes, ont une suscepti­
bilité accrue à la carcinogenèse de la peau induite chimi­
quement, avec une incidence plus élevée de tumeurs et de
conversion maligne. Dans une deuxième série d’études sur
des cellules humaines fraîchement isolées de la peau de
patients, nous avons constaté que la suppression géné­
tique et pharmacologique de l’activité de la calcineurine
améliore considérablement la sensibilité de ces cellules à
la conversion maligne et qu’elles forment des SCC après
retransplantation chez la souris.
Dans d’autres études visant à explorer les mécanismes
sous­jacents, nous avons constaté que la voie de signali­
sation de la calcineurine inhibe l’expression d’un facteur
de transcription, ATF3, qui fonctionne comme un régula­
teur négatif d’un gène suppresseur de tumeur clé, p53.
Par conséquent, nous avons montré que dans les cellules
et les patients traités avec des inhibiteurs de la calcineu­
rine, les niveaux d’expression d’ATF3 sont sensiblement
augmentés, tandis que ceux de p53 sont en baisse. Dans
ces conditions, il y a une expansion des cellules souches
cancéreuses qui sont responsables de la formation des tu­
meurs agressives.
Responsable de l’étude
Prof. Dr med. Gian­Paolo Dotto
Département de biochimie
Faculté de biologie et de médecine
Université de Lausanne
CH­1066 Epalinges
gian­paolo.dotto @ unil.ch
Gönczy Pierre | Découvrir de nouveaux mécanismes
contrôlant la division cellulaire en utilisant C. elegans
(KLS 02160­02­2008)
Uncovering novel mechanisms regulating cell division
timing using C. elegans
primären menschlichen Fibroblasten zu analysieren. Die
Resultate dieser Studie offenbaren neue Erkenntnisse über
molekulare Mechanismen und zeigen, wie die untersuch­
ten Zellen eine Schädigung durch ionisierende Strahlung
verhindern.
La mitose est un moment crucial dans le cycle cellulaire et
permet notamment d’assurer une distribution fidèle des
chromosomes aux cellules filles. Les cellules cancéreuses
ont fréquemment des défauts dans les mécanismes ré­
gulant la mitose. A titre d’exemple, les protéines kinases
Polo­like kinase 1 (PLK 1) et Aurora­A, qui contribuent
normalement à déclencher la mitose, sont surexprimées
dans de nombreuses tumeurs. Des médicaments promet­
teurs qui interfèrent avec l’activité de PLK 1 ou Aurora­A
sont entrés dans les premières phases d’essais cliniques.
Studienziel
Es war das Ziel dieses Projekts, alle zellulären Signalwege
zu identifizieren, die primären menschlichen Fibroblasten
ermöglichen, hohen Dosen ionisierender Strahlung zu wi­
derstehen.
Cependant, les potentiels thérapeutiques offerts par de
tels médicaments sont limités notamment par la compré­
hension incomplète des mécanismes sous­jacents. Notre
recherche visait à améliorer cette compréhension en utili­
sant notamment les atouts d’un organisme modèle parti­
culièrement approprié pour examiner cette question: le
ver Caenorhabditis elegans (C. elegans). Nous avons uti­
lisé un faisceau d’approches cellulaires, moléculaires et
génomiques afin de disséquer chez cet organisme les mé­
canismes déclenchant la mitose, avec une emphase parti­
culière sur les homologues de PLK 1 et Aurora­A (appelés
PLK 1 et AIR­1).
Nous avons notamment démontré que PLK 1 joue un rôle
primordial pour moduler le moment auquel les deux cel­
lules filles se divisent dans l’embryon précoce de C. elegans. Par ailleurs, nous avons exécuté un criblage de
génomique fonctionnelle visant à identifier de nouvelles
protéines qui contribuent à la fonction d’AIR­1. Ces études
devraient permettre de mieux comprendre les mécanismes
régulant la prolifération des cellules, y compris les cellules
humaines. Par ce biais, notre recherche devrait permettre,
à terme, de découvrir de nouveaux outils thérapeutiques
au bénéfice du patient.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Pierre Gönczy
Institut suisse de recherche expérimentale
sur le cancer (ISREC)
EPF de Lausanne
CH­1015 Lausanne
pierre.gonczy @ epfl.ch
Hottiger Michael | Strahlungsinduzierte Signalnetzwerke in menschlichen Zellen (KLS 02396­02­2009)
Multiplex analysis of the ionizing radiation-induced
signalling network at the single cell level
Studienskizze
Jede Zelle ist DNA­schädigenden Stressen wie Strahlung
oder Chemikalien ausgesetzt, die zu Mutationen im Ge­
nom führen können. Als Schutz besitzen Zellen ein fein
abgestimmtes Signalnetzwerk, um DNA­Schäden zu er­
kennen und zu reparieren. Die Aktivierung solcher Netz­
werke trägt somit zur Genomstabilität bei und verhindert
die Tumorbildung. Bis anhin haben technische und prakti­
sche Limitierungen eine umfassende Analyse von solchen
regulatorischen Signalnetzwerken verunmöglicht. In die­
sem Projekt haben wir eine neue Technologie angewandt,
um den Status aller zellulären Signalwege in bestrahlten
Methode und Vorgehen
Wir haben Protein­Arrays entwickelt und angewandt, um
Hunderte von Proteinen, die in die genotoxische Stress­
antwort involviert sind, simultan zu quantifizieren. Men­
schliche Zellen wurden ionisierender Strahlung ausgesetzt
und die Änderungen im Proteom wurden mit spezifischen
Antikörpern quantifiziert.
Resultate
In dieser Analyse wurden neue Erkenntnisse über strah­
lungsinduzierte Signalnetzwerke in menschlichen Zellen
gewonnen sowie bekannte Komponenten der Antwort auf
DNA­Schäden und Marker für das Zellüberleben und den
Zelltod identifiziert. Proteine der PKC­Familie wurden sehr
früh nach der Bestrahlung aktiviert, was auf eine regulato­
rische Funktion in der Antwort auf ionisierende Strahlung
hindeutet. Inhibition oder Verminderung von PKC­Protei­
nen führte zu strahlungsabhängiger Reduktion von Überle­
bensfaktoren und anti­apoptotischen Markern und somit
zu einem Wachstumsstopp und zum Zelltod. Unsere Ana­
lysen zeigen, dass die zytoplasmatische PKC­Signalkas­
kade bestrahlte Fibroblasten konditioniert und dadurch
den Zelltod verhindert.
Relevanz für die Krebsforschung
Diese Resultate tragen erheblich zu unserem Verständnis
der zellulären Antwort auf eine Bestrahlung bei und könn­
ten längerfristig die Effizienz der Strahlentherapie verbes­
sern sowie helfen, die Bestrahlungsresistenz von Tumoren
zu überwinden.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. vet. Michael Hottiger
Institut für Veterinärbiochemie und
Molekularbiologie
Universität Zürich
CH­8057 Zürich
hottiger @ vetbio.uzh.ch
Hynes Nancy | Le rôle de la protéine serpinE2 /PN-1
dans le microenvironnement des tumeurs du sein
et les métastases (KFS 02528­02­2010)
Reciprocal cross-talk between low-density lipoprotein receptor-related protein 1 and receptor tyrosine
kinases: implications for modulating in vitro and
in vivo properties of breast tumour cells
Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez les
femmes. Malgré la suppression chirurgicale souvent cou­
ronnée de succès des tumeurs primaires du sein, de nom­
breuses patientes meurent de métastases. La métastase
est un processus complexe par lequel les cellules tumo­
rales acquièrent des propriétés invasives, leur permettant
de coloniser des sites distants. PN­1 est une protéine for­
tement sécrétée par les cellules tumorales, et dont le taux
69
d’expression plus élevée est corrélé avec des cancers du
sein agressifs de mauvais pronostic. Précédemment, nous
avons montré que la liaison de PN­1 à son récepteur LRP1
active des signaux intracellulaires conduisant à la produc­
tion de la protéine matrice métalloprotéinase­9 (MMP9),
une actrice connue des tumeurs invasives. Lorsque l’ex­
pression de PN­1 est réduite dans les cellules tumorales,
les niveaux de MMP9 sont diminués et les cellules ont une
capacité métastatique réduite. Le sauvetage du phéno­
type métastatique a lieu lorsque l’expression de MMP9
est rétablie, ce qui suggère que la prévention de l’interac­
tion de PN­1 avec son récepteur pourrait être une nouvelle
stratégie pour la prévention des métastases.
70
Pour tester cette hypothèse, nous avons produit un anti­
corps bloquant PN­1, celui­ci a un impact fort sur la dissé­
mination métastatique in vivo en combinaison avec un in­
hibiteur de FGFR (un récepteur aux facteurs de croissance).
En utilisant l’imagerie intravitale multiphotonique, nous
avons montré que le microenvironnement des tumeurs
mammaires des souris traitées avec l’anticorps bloquant
PN­1 est modifié par rapport à celui des souris contrôles.
Les effets les plus marquants ont été observés sur la den­
sité de la matrice extracellulaire de collagène dans ces
tumeurs, ce qui pourrait contribuer à la diminution du
nombre de cellules tumorales circulantes et la diminution
des métastases pulmonaires chez les animaux traités. Ces
effets étaient encore plus frappants chez les souris traitées
avec une combinaison de l’anticorps bloquant PN­1 et de
l’inhibiteur de FGFR.
L’interaction entre les cellules tumorales et différentes cel­
lules hôtes influence la malignité de ces cellules tumorales.
Nous étudions si cette interaction est modifiée par le blo­
cage de PN­1 et de l’activation de son récepteur LRP1 dans
le microenvironnement tumoral. Nous allons définir plus
précisément le rôle de MMP9 dans la modification du
microenvironnement dans un contexte PN­1/LRP1 dépen­
dant, et si d’autres voies de signalisation jouent un rôle
dans ce processus. PN­1 joue de multiples rôles dans la
modulation du microenvironnement tumoral métasta­
tique, et nos données in vivo suggèrent qu’une nouvelle
approche thérapeutique serait de cibler conjointement
PN­1 en combinaison avec FGFR dans le traitement de
tumeurs du sein.
werden können. Unsere Arbeitsgruppe identifizierte vor
einigen Jahren das vaskuläre Adhäsionsmolekül JAM­C
und konnte zeigen, dass dessen Hemmung mit Antikör­
pern die Tumorangiogenese hemmt. Nun haben wir diese
Arbeiten fortgesetzt und festgestellt, dass JAM­B, der
Ligand für JAM­C, auch an der Angiogenese beteiligt ist.
Ferner haben wir gefunden, dass NOX 1, ein Molekül, das
physiologische Funktionen und oxidativen Stress von En­
dothelzellen kontrolliert, an der Angiogenese beteiligt ist.
Beide, JAM­B und NOX 1, greifen in die Signalkaskaden
von VEGF und dessen Rezeptor ein. Interessanterweise
erreichen wir durch Blockierung von JAM­B und dem Re­
zeptor für VEGF mit Antikörpern synergistische Effekte
beim Verhindern der Tumorangiogenese. Gleiches gilt für
NOX 1. Den Effekt der Blockierung von NOX 1 konnten wir
damit erklären, dass er über PPARa in die Genregulation
des endothelialen Wachstumsfaktors VEGF und anderer
angiogenetischer Faktoren eingreift.
Mit diesen Arbeiten haben wir neue Zielmoleküle identifi­
ziert, über deren Blockierung wir die Tumorangiogenese,
Invasion und Metastasenbildung besser verhindern kön­
nen als mit Antikörpern gegen den VEGF­Rezeptor allein.
Wir sind überzeugt, dass kombinatorische Krebsthera­
pien, die gegen mehrere Moleküle gleichzeitig gerichtet
sind, effizienter und zukunftsweisend sein werden.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Beat A. Imhof
Département de pathologie et immunologie
Faculté de médecine
Centre médical universitaire (CMU)
CH­1211 Genève 4
beat.imhof @ unige.ch
Knuth Alexander | Tumorkontrollierende Mechanismen
von Coley’s Toxin (KLS 02740­02­2011)
The mechanism underlying Coley’s Fluid-mediated
control of cancer
Imhof Beat A. | Blockierung der Tumorangiogenese
und der Tumorzellinvasion (OCS 02260­08­2008)
Blocking tumour angiogenesis and invasion
Studienskizze und Studienziel
Das Immunsystem erkennt Krebszellen und kann diese
eliminieren. Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass
sich Krebszellen ein Umfeld schaffen, das die Immunab­
wehr schwächt. Eine Aktivierung des Immunsystems kann
daher therapeutisch genutzt werden (Immuntherapie).
William Coley (1862 – 1936) hat wahrscheinlich als Erster
eine Immuntherapie klinisch eingesetzt, jedoch ohne ge­
nauere Kenntnis der zugrunde liegenden Pathophysio­
logie. Klinisch hat er die Beobachtung, dass schwere sys­
temische Infektionen zu einer Rückbildung von Krebs
führen können, systematisch verfolgt und herausgefun­
den, dass sich der Tumor bei einem Teil seiner Krebspati­
enten nach Injektion mit einer Mischung aus abgetöteten
Bakterien (das sogenannte Coley’s Toxin) zurückbildete
und einige auch geheilt werden konnten.
Das Wachstum eines Tumors hängt davon ab, ob er mit
Nährstoffen und Sauerstoff versorgt wird, die von neuge­
bildeten Blutgefässen in den Tumor transportiert werden.
Neue Blutgefässe entstehen durch sogenannte Angio­
genese, die durch den Wachstumsfaktor VEGF induziert
wird.
Unsere Arbeitshypothese ist, dass Coley’s Toxin das ange­
borene Immunsystem aktiviert. Diese Aktivierung ist eine
Voraussetzung für die Induktion einer spezifischen Immun­
antwort. Für Krebspatienten könnte dies bedeuten, dass
eine Behandlung mit Coley’s Toxin die tumorspezifische
Immunabwehr stimuliert und so zur Krebskontrolle führt.
Unser Ziel war es, neue Moleküle und Mechanismen zu
finden, die essenziell zur Angiogenese beitragen und durch
Antikörper oder pharmazeutische Intervention gehemmt
Methode und Vorgehen
Wir haben die Effekte von Coley’s Toxin auf die angebo­
rene und adaptive Immunantwort in Mäusen untersucht.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Nancy Hynes
Friedrich Miescher Institut
für biomedizinische Forschung (FMI)
CH­4058 Basel
nancy.hynes @ fmi.ch
Weiter haben wir Behandlungsprotokolle entwickelt, die
zur Melanomkontrolle im Mausmodell führen können.
Resultate
Die Injektion von Coley’s Toxin in Mäuse resultiert in der
Aktivierung von dendritischen Zellen, Lymphozyten und
dem Inflammasom und hat die Produktion von pro­
inflammatorischen Zytokinen zur Folge. Zudem haben wir
herausgefunden, dass wiederholte Behandlungen von
Mäusen mit einem Tumor die tumorspezifische Immun­
antwort stimulieren und zur Tumorkontrolle führen. Wir
versuchen zurzeit, die Effizienz der Behandlung mit
Coley’s Toxin durch zusätzliche immunstimulierende
Massnahmen zu verbessern.
Relevanz
Die Wirkung von Coley’s Toxin ist bis heute nicht vollstän­
dig geklärt. Einzelberichte über günstige klinische Verläufe
von Krebserkrankungen nach schweren Infektionen haben
unser wissenschaftliches Interesse geweckt. Angesichts
jüngster Entwicklungen in der Immuntherapie maligner
Tumoren hoffen wir, die pathophysiologische Grundlage
für eine kontrollierte Anwendung von Coley’s Toxin als Teil
multimodaler Therapiekonzepte erarbeiten zu können.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. Alexander Knuth
Klinik und Poliklinik für Onkologie
Universitätsspital Zürich
CH­8091 Zürich
alexander.knuth @ usz.ch
Martinou Jean­Claude | Rôle de TRAIL dans la migration de cellules cancéreuses (KLS 02370­02­2009)
Studies on the role of TRAIL as a tumour metastasis
promoter
TRAIL est un ligand de la famille du TNF­a (Tumor Necro­
sis Factor) qui engage l’apoptose en se liant à un récepteur
spécifique. TRAIL présente l’avantage d’induire l’apoptose
uniquement dans des cellules tumorales alors qu’il épargne
les cellules saines, d’où son intérêt dans le traitement des
cancers. Les cellules HCT116, isolées à partir d’un cancer
humain du côlon, sont particulièrement sensibles à TRAIL:
en culture, elles se détachent de leur substrat et meurent
par apoptose. Au contraire, des cellules HCT116 n’expri­
mant pas la protéine pro­apoptotique Bax sont résistantes
à TRAIL. Sans Bax, la voie intrinsèque de l’apoptose, qui
implique la mitochondrie, n’est pas fonctionnelle. Nous
avons observé que, suite au traitement par TRAIL, les cel­
lules déficientes en Bax se détachent également de leur
substrat mais contrairement aux cellules possédant Bax,
elles ne meurent pas, migrent, s’attachent de nouveau à
leur substrat et prolifèrent. Cette propension de ces cel­
lules tumorales à se détacher et à migrer est due à l’activa­
tion de la protéine ROCK. Par ailleurs, nous avons montré
que la combinaison TRAIL avec un inhibiteur du protéa­
some permettait d’induire la mort de cellules HCT116
déficientes en Bax.
En conclusion, nos résultats suggèrent que le traitement
de tumeurs ayant une voie intrinsèque de l’apoptose dé­
fectueuse avec TRAIL pourrait favoriser la formation de
métastases. Par contre, la combinaison TRAIL et inhibi­
teur du protéasome pourrait se révéler intéressante, y
compris dans les cas de cellules tumorales ayant une voie
intrinsèque de l’apoptose altérée.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Jean­Claude Martinou
Département de biologie cellulaire
Faculté des sciences
Université de Genève
CH­1211 Genève 4
jean­claude.martinou @ unige.ch
Nardelli Haefliger Denise | Stratégies immunothérapeutiques contre les cancers uro-génitaux
(OCS 02304­08­2008)
Combination of vaccination and administration
of topical immunostimulants as immunotherapeutic
approaches against early uro-genital cancers
Courte esquisse de l’étude
La vaccination pour induire une réponse anti­tumorale est
une stratégie très prometteuse pour traiter le cancer, bien
qu’à ce jour son efficacité en clinique se soit montrée limi­
tée. Dans le cas de tumeurs situées dans des muqueuses,
comme le cancer du col utérin ou le cancer de la vessie,
des stratégies adaptées sont nécessaires pour induire des
réponses immunitaires efficaces sur le site de la tumeur.
Objectif de l’étude
Dans ce projet, nous avons testé une nouvelle méthode
d’immunothérapie qui combine la vaccination contre des
antigènes de la tumeur avec l’application d’immunostimu­
lants directement sur le site de la tumeur dans la muqueuse
génitale ou dans la vessie.
Méthode et procédé
Des modèles précliniques de cancer du col utérin et de
cancer de la vessie ont été établis chez la souris. Ces souris
reçoivent une vaccination, suivie de l’instillation intra­
vaginale ou intra­vésicale (selon le cas) d’un immunosti­
mulant (des molécules synthétiques ou des bactéries). On
analyse par la suite, soit la présence de cellules immuni­
taires anti­tumorales (cellules T tueuses) dans la mu­
queuse, soit l’effet du traitement sur la tumeur.
Résultats de l’étude
Nos résultats montrent que l’immunostimulation locale
permet d’augmenter le nombre de cellules T tueuses dans
la muqueuse génitale ou dans la vessie. De plus, ce traite­
ment combiné est capable de faire régresser de manière
efficace des tumeurs génitales qui résistent à la vaccina­
tion seule.
Bénéfices potentiels pour les patients
Cette stratégie est prometteuse pour traiter des cancers
uro­génitaux. En particulier, il serait intéressant de tester
si la réponse anti­tumorale induite par un vaccin pourrait
être augmentée par l’instillation intra­vésicale de bacté­
ries (BCG), qui est le traitement standard pour des patients
souffrant de cancer de la vessie non­musculo­invasif à
risque de progression.
Responsable de l’étude
PD Dr Denise Nardelli Haefliger
Unité de recherche du service d’urologie
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
CH­1011 Lausanne
denise.nardelli­haefliger @ chuv.ch
71
Radtke Freddy | Notch- und TSLP-Rezeptor-induzierte
Entzündungsreaktionen bei Hautkrebs
(KLS 02387­02­2009)
The role of Notch and TSLPR signalling during
skin cancer
72
Studienskizze
Notch­Rezeptoren sind an der Zell­Zell­Kommunikation
beteiligt, vergleichbar mit einer Antenne, die Signale von
aussen ins Zellinnere überträgt. Die Notch­Aktivierung
reguliert das Zellverhalten wie beispielsweise Wachstum,
Migration oder Differenzierung. Die Haut besitzt meh­
rere dieser Rezeptoren (Notch 1– 3). In der Vergangenheit
konnten wir zeigen, dass die spezifische Inaktivierung von
Notch 1 in der Haut langfristig zu Hautkrebs führt. Notch 1
fungiert also als Tumorsuppressor in der Haut. Das zu­
sätzliche Ausschalten des Notch 2­Rezeptors (gleichzei­
tige Inaktivierung von Notch 1 und Notch 2) führte nicht
wie erwartet zu einer schnelleren Entstehung von Haut­
krebs, sondern zu einer massiven Entzündungsreaktion
der Haut, die beim Menschen als atopische Dermatitis
oder Ekzem bekannt ist. Diese Entzündungsreaktion wird
durch die Ausschüttung des in der Haut produzierten Bo­
tenstoffs TSLP (Thymic Stromal Lymphopoietin) hervor­
gerufen.
Studienziel
Entzündungsreaktionen können das Krebswachstum be­
einflussen. Je nach Art der Entzündungsreaktion kann
diese den Krebs bekämpfen oder auch fördern. Das Ziel
dieser Studie war, herauszufinden, ob und wie die TSLP­
induzierte Entzündungsreaktion den Hautkrebs fördert
oder ihn vielleicht sogar bekämpft.
Methode und Vorgehen
Wir haben verschiedene Mausmodelle verwendet und
kombiniert, die es erlauben, Notch­Rezeptoren spezifisch
in der Haut zu inaktivieren. Mithilfe von Knochenmark­
transplantationen haben wir das Blutsystem dieser Mäuse
mit Blutzellen, die nicht mehr auf die Ausschüttung des B
otenstoffs TSLP reagieren können, ersetzt. Anhand dieser
Methode kann man feststellen, ob und wie sich die Ent­
zündungsreaktion in der Haut ändert und ob dies einen
Einfluss auf die Krebsentstehung hat.
Resultate
Unsere Experimente haben gezeigt, dass die TSLP­indu­
zierte Entzündungsreaktion in der Haut die T­Zellen des
Immunsystems aktiviert und dadurch den Hautkrebs be­
kämpft. Hingegen gelangen bei einer Unterdrückung die­
ser spezifischen Entzündungsreaktion die T­Zellen nicht
mehr an den Ort der Krebsentstehung. Darüber hinaus
ändert sich die zelluläre Zusammensetzung der Entzün­
dungsreaktion. Diese Veränderung führt nun zu einer Ent­
zündungsreaktion, die das Krebswachstum fördert.
Relevanz
Unsere Untersuchungen haben zum ersten Mal gezeigt,
dass eine TSLP­induzierte Entzündungsreaktion, die zu
einem Ekzem führt, die T­Zellen des Immunsystems akti­
viert und dadurch Hautkrebs bekämpfen kann. Ein Ekzem
ist demnach nicht notwendigerweise schlecht, sondern
könnte im Falle von Hautkrebs auch künstlich induziert
werden, um der Krebsentwicklung entgegenzuwirken.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Freddy Radtke
Institut suisse de recherche expérimentale
sur le cancer (ISREC)
EPF de Lausanne
CH­1015 Lausanne
freddy.radtke @ epfl.ch
Thoma Nicolas | Die Struktur des DDB1-DDB2-XPC/
Rad23-UV-DNA-Komplexes (OCS 02365­02­2009)
The molecular basis of the defence against skin cancer:
structural studies of the DDB1-DDB2-XPC /Rad23
UV-damage handover complex
Genetische Instabilität ist eine zentrale molekularpatho­
logische Eigenschaft der Krebszelle, die nicht nur für die
Entstehung, sondern auch für den weiteren Fortschritt
des neoplastischen Wachstums verantwortlich ist. Bei
Sonnenbestrahlung ist die DNA der Hautzellen UV­Licht­
induzierten Schäden ausgesetzt. Diese Schäden müssen
zunächst erkannt werden und die Reparaturmaschinerie
muss dann rekrutiert und zum Schaden geschickt werden.
Die Forschungsarbeit beschäftigt sich mit der molekula­
ren Charakterisierung des DDB1­DDB2­ und XPC /Rad23­
Komplexes, der an der Schnittstelle zwischen Schaden­
erkennung und Reparatur wirkt. Mutationen in beiden
Proteinkomplexen führen zur Unfähigkeit der Zellen, UV­
DNA­Schäden effektiv zu erkennen, und somit zu erhöh­
tem Krebsaufkommen. Wir benutzen Röntgenkristallo­
grafie, um zu verstehen, wie Proteine DNA­Schäden
erkennen und reparieren. Die Struktur des DDB1­DDB2­
Cul4­Komplexes wurde bestimmt und es wurde molekular
aufgeklärt, wie DNA­Schäden den Komplex aktivieren.
Projektverantwortlicher
Dr. Nicolas Thoma
Friedrich Miescher Institut
für biomedizinische Forschung (FMI)
CH­4058 Basel
nicolas.thoma @ fmi.ch
Tschan Mario P. | Die Bedeutung der Autophagie
in der normalen und leukämischen Myelopoese
(KFS 02486­08­2009)
The importance of autophagy in normal and leukaemic
myelopoiesis
Studienskizze
Die Autophagie, wortwörtlich das Selbstfressen, erlaubt
unseren Zellen, eigene Zellbausteine, darunter Zellorganel­
len und langlebige Proteine, abzubauen und dem zellulä­
ren Recycling zuzuführen. Die Ausbildung eines zellulären
Vesikels, des sogenannten Autophagosoms, ist charakte­
ristisch für diesen Prozess. Autophagie dient in gesunden
Zellen der Erhaltung der Homöostase und in Stresssitua­
tionen, zum Beispiel bei Nährstoffmangel, der Energie­
kompensation. Fehlerhafte Autophagie kann Demenz­
erkrankungen, Herzkrankheiten oder Krebs zur Folge
haben. Der basalen Autophagie konnte eine Tumorsup­
pressorfunktion zugeordnet werden, da sie die Ansamm­
lung von defekten Organellen oder mutierten Proteinen
verhindern kann. Andererseits können Krebszellen die
Autophagie nutzen, um den durch Krebstherapien zuge­
führten «Stress» zu überleben. In akuten myeloischen
Leukämien (AML), die sich durch eine Ansammlung
­ nreifer, nicht voll funktionsfähiger weisser Blutzellen
u
auszeichnen, wurde die Funktion der Autophagie bisher
noch nicht genauer untersucht.
Studienziel
Die funktionelle Analyse des Autophagie-Prozesses in der
AML-Pathologie.
Methode und Vorgehen
Ein bestehender Therapieansatz für eine AML-Unter­
gruppe ist die orale Behandlung des Patienten mit Retin­
säure, was zur neutrophilen Differenzierung der Leu­
kämiezellen führt. Wir inhibierten die Autophagie in
AML-Zellen mittels pharmakologischer Substanzen oder
mittels RNA-Interferenz. Weiter untersuchten wir die
E xpression der Autophagie-Gene in klinischen AML-­
­
Patientenproben.
Resultate
Die Blockierung der Autophagie verhinderte die Retin­
säure-induzierte Differenzierung der AML-Zellen. Inte­
ressanterweise sind wir erstmals auf eine neue Form
der ­Autophagie, die reifungsassoziierte Autophagie, ge­
stossen, die sich grundsätzlich von der durch mangelnde
Nährstoffe ausgelösten Autophagie unterscheidet. Eine
Kombination von Retinsäure mit Substanzen, die die
­ utophagie aktivieren, führte zu einer signifikanten Ver­
A
besserung der neutrophilen Differenzierung in AMLZellen. Generell konnten wir zeigen, dass die Mehrzahl
der Autophagie-Gene in AML eine verminderte Expres­
sion zeigen.
Nutzen für Patienten
Unsere Resultate lassen die Schlussfolgerung zu, dass eine
Aktivierung der Autophagie die Differenzierungstherapie
in AML verbessern könnte. Einige Krebstherapien verwen­
den Medikamente mit einer negativen Wirkung auf die
Autophagie, was eventuell negative Auswirkungen auf die
neutrophile Differenzierung hat.
Projektverantwortlicher
PD Dr. Mario P. Tschan
Experimentelle Pathologie
Institut für Pathologie
Universität Bern
CH-3010 Bern
mario.tschan @ pathology.unibe.ch
Recherche biomédicale fondamentale
Liste des projets de recherche acceptés en 2012
Total des fonds accordés: CHF 7 190 300.–
Aguet Michel | KFS 03022­08­2012 | CHF 255 300.–
Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), EPF de Lausanne, Lausanne
Role of BCL9 proteins in regulating WNT-mediated stem cell maintenance in WNT-activated human
colorectal cancer
74
Ballmer-Hofer Kurt | KFS 02895­02­2012 | CHF 203 400.–
Labor für Biomolekulare Forschung, Paul Scherrer Institut (PSI), Villigen
Role of VEGF/VEGF receptor signalling in primary and metastatic tumour growth and
pre-clinical evaluation of novel allosteric VEGFR-2 inhibitors
Becher Burkhard | KFS 02981­08­2012 | CHF 234 900.–
Institut für Experimentelle Immunologie, Departement Pathologie, Universität Zürich, Zürich
Using IL-12 in combination immunotherapy against late-stage glioblastoma
Bentires-Alj Mohamed | KFS 03029­08­2012 | CHF 183 100.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
Oncogenic signalling networks downstream of PIK3CA mutations in breast cancer
Bodenmiller Bernd | KFS 03034­08­2012 | CHF 363 400.–
Institut für Molekulare Biologie, Universität Zürich, Zürich
Single-cell signatures and signalling states during the epithelial-mesenchymal transition
and their relevance for breast cancer metastasis
Bourquin Carole | KFS 02910­02­2012 | CHF 109 700.–
Département de médecine, Université de Fribourg, Fribourg
Enhancing anti-cancer immunity through sequential stimulation of innate immune pathways
Chiquet-Ehrismann Ruth | KFS 02980­08­2012 | CHF 183 100.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
Discovery of novel genes and pathways important for cancer progression and metastasis
De Palma Michele | KFS 03007­08­2012 | CHF 222 700.–
Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), EPF de Lausanne, Lausanne
Anti-angiogenic therapy for breast cancer: role of macrophages and microRNAs as effectors and
biomarkers of tumour responses
Gasser Susan M. | KFS 03062­08­2012 | CHF 305 100.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
New approaches for targeting the S-phase checkpoint kinase ATR
Hanahan Douglas | KFS 03031­08­2012 | CHF 265 300.–
Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), EPF de Lausanne, Lausanne
Elucidating the role of tumour microenvironment in adaptive /evasive resistance and regrowth
of residual disease after B-Raf driver oncogene inhibition in a mouse model of melanoma, and
assessing the potential of angiogenesis and c-Met inhibitors to restrain such relapse
Hynes Nancy | KFS 03000­08­2012 | CHF 191 200.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
Reciprocal cross-talk between low-density lipoprotein receptor-related protein 1 and receptor tyrosine kinases:
implications for modulating in vitro and in vivo properties of breast cancer cells
Imhof Beat A. | KFS 02914­02­2012 | CHF 237 900.–
Département de pathologie et d’immunologie, Faculté de médecine, Université de Genève, Genève
Novel molecules for tumour treatment: angiogenesis, lymphangiogenesis, pericytes and immune cells
Katanaev Vladimir | KFS 02978­08­2012 | CHF 207 100.–
Département de pharmacologie et de toxicologie, Université de Lausanne, Lausanne
Antagonists of FZD7 as anti-triple negative breast cancer agents
Kaufmann Thomas | KFS 03014­08­2012 | CHF 203 800.–
Institut für Pharmakologie, Universität Bern, Bern
Investigating the role of the Bcl-2 family member BOK in tumourigenesis
Locher Kaspar | KFS 03004­08­2012 | CHF 226 000.–
Institut für Molekularbiologie und Biophysik, ETH Zürich, Zürich
Structural basis of inhibition of multidrug transporter ABCB1 by monoclonal antibodies
Lopes Massimo | KFS 03028­08­2012 | CHF 198 900.–
Institut für Molekulare Krebsforschung, Universität Zürich, Zürich
Mechanistic insight into oncogene-induced DNA replication stress
Ludewig Burkhard | KLS 02880­02­2012 | CHF 186 400.–
Institut für Immunbiologie, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen
Systems biology approach to molecularly characterize the lung cancer microenvironment
Meylan Etienne | KLS 02885­02­2012 | CHF 339 200.–
Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), EPF de Lausanne, Lausanne
Role of the antiviral innate response in the development of non-small cell lung cancer
Moreno Eduardo | KFS 03015­08­2012 | CHF 232 100.–
Institut für Zellbiologie, Universität Bern, Bern
FLOWER Lose -activated p 53 and FLOWER Ubi-activated NF- k B determine the fate
of cell-competition in solid tumours
Ochsenbein Adrian F. | KFS 02879­02­2012 | CHF 355 200.–
Universitätsklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern
TRAF-binding TNF receptor signalling in leukaemia stem cells
Peter Matthias | KLS 02906­02­2012 | CHF 243 100.–
Institut für Biochemie, ETH Zürich, Zürich
Characterization of the human MMS22L-TONSL complex in maintenance of genome stability
and prevention of carcinogenesis
Reith Walter | KFS 02888­02­2012 | CHF 179 700.–
Département de pathologie et d’immunologie, Faculté de médecine, Université de Genève, Genève
Identifying the cellular functions and regulatory networks that underlie the link between
microRNA-155 and cancer
Ruiz i Altaba Ariel | KLS 02912­02­2012 | CHF 140 900.–
Département de génétique médicale et de développement, Faculté de médecine, Université de Genève, Genève
Small molecule inhibition of WNT-TCF signalling in colon cancer
Sartori Alessandro A. | KFS 03025­08­2012 | CHF 160 100.–
Institut für Molekulare Krebsforschung, Universität Zürich, Zürich
Identification of synthetic genetic interactions with the CtIP tumour susceptibility gene
through functional RNAi screening
Schwaller Jürg | KFS 03019­08­2012 | CHF 227 400.–
Forschungsgruppe Kinderleukämie, Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel
Modelling and targeting of aggressive human acute leukaemia driven by epigenetic regulators
Skoda Radek C. | KLS 02950­02­2012 | CHF 344 500.–
Forschungsgruppe Experimentelle Hämatologie, Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel
The pathogenesis of myeloproliferative disorders
Sommer Lukas | KFS 02897­02­2012 | CHF 234 300.–
Abteilung Zell­ und Entwicklungsbiologie, Anatomisches Institut, Universität Zürich, Zürich
Control of melanoma formation in vivo
Thelen Marcus | KFS 02891­02­2012 | CHF 199 800.–
Istituto di ricerca in biomedicina (IRB), Bellinzona
Role of CXCR7 in B-cell lymphoma
75
Thoma Nicolas | KFS 02986­08­2012 | CHF 183 100.–
Friedrich Miescher Institut für biomedizinische Forschung (FMI), Basel
The TopoIIIa-BLM-RMI1-RMI2 dissolvasome: towards a molecular understanding
of a central gatekeeper of genome stability
Walter Martin | KFS 02903­02­2012 | CHF 346 200.–
Universitätsklinik für Nuklearmedizin, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern
A multifunctional nanoparticle platform for combined radiotherapy and targeted delivery of sirolimus
Zeller Rolf | KFS 03067­08­2012 | CHF 227 400.–
Forschungsgruppe Entwicklungsgenetik, Departement Biomedizin, Universität Basel, Basel
Functional analysis of hedgehog pathway modulation during formation of medulloblastomas:
a mechanistic study with clinical relevance
76
Bourses accordées en 2012
Total des fonds accordés: CHF 446 319.–
Degrauwe Nils | MD PhD 03075­06­2012 | CHF 180 534.–
Deregulation of microRNA biogenesis in the emergence of cancer stem cells in sarcoma
Destination: Institut universitaire de pathologie de Lausanne (IUP), Centre hospitalier universitaire
vaudois (CHUV), Lausanne
Meylan Patrick | MD PhD 03074­06­2012 | CHF 125 370.–
Are PPARs novel therapeutic targets for melanoma treatment?
Destination: Centre intégratif de génomique (CIG), Université de Lausanne, Lausanne
Tschuor Christoph | MD PhD 03073­06­2012 | CHF 140 415.–
Mitigation of the small-for-size syndrome through hepatic hyperplasia induced by constitutive
androstane receptor agonism
Destination: Klinik für Viszeral­ und Transplantationschirurgie, Universitätsspital Zürich, Zürich
Recherche biomédicale fondamentale
Présentation des projets de recherche acceptés en 2012
Textes dans la langue originale
Aguet Michel | Präklinische Erprobung einer neuen
Strategie zur Unterdrückung von Tumorstammzellen
bei Dickdarmkrebs (KFS 03022­08­2012)
Role of BCL9 proteins in regulating WNT-mediated
stem cell maintenance in WNT-activated human
colorectal cancer
Laufzeit: 01. 02. 2013 – 31. 01. 2015
Es wird zunehmend erkannt, dass zusätzlich zu geneti­
schen Unterschieden nicht genetische Mechanismen zur
phänotypischen Heterogenität von Tumoren beitragen.
So werden zum Beispiel Darmkrebstumoren zumindest
teilweise durch Prozesse kontrolliert, die auch im gesun­
den Organismus die Erneuerung der normalen Darm­
schleimhaut regulieren. Diesem Modell nach bringt eine
relativ kleine Anzahl undifferenzierter Stammzellen eine
grössere Zahl differenzierter Tumorzellen hervor, die dann
die Hauptmasse des Tumors bilden. Neuere Forschungs­
ergebnisse zeigen, dass solche Krebsstammzellen oft nicht
von herkömmlichen Therapien erreicht werden und daher
für das spätere erneute Auswachsen des Tumors verant­
wortlich sind. Die Vernichtung solcher Krebsstammzellen
gilt daher als eine vielversprechende therapeutische Stra­
tegie.
Wir haben in Mausdarmkrebstumoren eine therapeuti­
sche Strategie identifiziert, die es uns erlaubt, die Ausdif­
ferenzierung von Krebsstammzellen durch Hemmung ei­
nes spezifischen Proteins stark zu beschleunigen. Tumoren,
in denen dieser Eiweissstoff blockiert worden war, hatten
Stammzell­ sowie weitere Eigenschaften verloren, die bei
menschlichem Darmkrebs mit einer schlechten Prognose
verbunden sind. Das Projekt zielt darauf ab, unsere Stu­
dien an menschlichen Darmtumorzellkulturen auszuwei­
ten, um den potenziellen Nutzen unseres neuen Therapie­
ansatzes zu untermauern.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Michel Aguet
Institut suisse de recherche expérimentale
sur le cancer (ISREC)
EPF de Lausanne
CH­1011 Lausanne
michel.aguet @ epfl.ch
Ballmer­Hofer Kurt | Entwicklung neuer
allosterischer Inhibitoren der Tumorangiogenese
(KFS 02895­02­2012)
Role of VEGF /VEGF receptor signalling in primary and
metastatic tumour growth and pre-clinical evaluation
of novel allosteric VEGFR-2 inhibitors
Laufzeit: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2015
Blut­ und Lymphgefässe gewährleisten die Versorgung
eines Organismus mit Sauerstoff und Nährstoffen. Viele
Krankheiten wie Degenerationserkrankungen des Auges,
der Gefässe oder der Gelenke sowie das Wachstum von
Tumoren sind von erhöhter Produktion gefässbildender
Wachstumsfaktoren wie dem Vascular Endothelial Growth
Factor (VEGF) begleitet. VEGF bindet und aktiviert Re­
zeptoren auf den die Gefässe auskleidenden Endothel­
zellen. Blockieren des VEGF bzw. der VEGF­Rezeptoren
kann krankhaftes Gefässwachstum verhindern.
Wir untersuchen die Struktur der VEGF­Rezeptoren und
den molekularen Mechanismus ihrer Aktivierung. Wir
konnten zeigen, dass die Ligandbindung zur Rezeptor­
dimerisierung und zur Änderung der Rezeptorstruktur und
damit zur Aktivierung der intrazellulären Rezeptordomäne
führt. Das löst eine Vielzahl intrazellulärer Signale aus.
Unser anwendungsnahes Forschungsprojekt macht sich
diese neuen Kenntnisse zunutze. Ausgehend von kürzlich
entwickelten, neuartigen rezeptorspezifischen Inhibitoren
studieren wir die Blockierung VEGF­aktivierter Signal­
pfade im Tiermodell. Die Lokalisation und die biologische
Wirkung der Inhibitoren werden mit einer Spezialkamera,
einem SPECT­Imager, an anästhesierten lebenden Mäu­
sen untersucht. Im Weiteren werden wir unsere Inhibi­
toren für die therapeutische Behandlung von Krebs im
Anfangsstadium und in metastasierenden Tumoren in
Mausmodellen testen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Kurt Ballmer­Hofer
Labor für Biomolekulare Forschung
Paul Scherrer Institut (PSI)
CH­5232 Villigen
kurt.ballmer @ psi.ch
Becher Burkhard | Immuntherapie von Hirntumoren
(KFS 02981­08­2012)
Using IL-12 in combination immunotherapy against
late-stage glioblastoma
Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2014
Hirntumoren gehören zu den gefährlichsten Arten von
Krebs, sowohl als Primärerkrankung, aber auch als Meta­
stasen von anderen Krebsarten. Glioblastoma ist ein un­
heilbarer Krebs, der bei den meisten Patienten bereits drei
Monate nach Diagnose zum Tod führt. Selbst aggressive
chirurgische Resektion, Radio­ und Chemotherapie füh­
ren lediglich zu einem durchschnittlichen Überleben von
12 bis 15 Monaten. Mithilfe des körpereigenen Immun­
systems ist es Forschern bereits gelungen, Labortiere so
zu behandeln, dass ihr Immunsystem einen anschliessend
eingebrachten Tumor erkennt und eliminiert. Leider sind
derartige therapeutische Interventionen in bereits etab­
lierten Erkrankungen (Spätstadien) fehlgeschlagen.
Wir haben eine Methode entwickelt, bei der verschiedene
Immunsignale so kombiniert werden, dass Tumorzellen
vom Immunsystem erkannt und erfolgreich eliminiert
werden. Diese Methode funktioniert nicht nur in frühen
Stadien eines Hirntumors in Mäusen, sondern auch, wenn
bereits grosse Krebsläsionen ausgeprägt sind. Wir wollen
nun unsere ersten Ergebnisse in weiteren transplantierba­
ren murinen Hirntumor­Modellen testen und gleichzeitig
das menschliche Gegenstück zu den Maus­Botenstoffen
77
entwickeln. Die Tatsache, dass die von uns entwickelte
Intervention zu einer Heilung von Hirntumoren im Spät­
stadium führt, veranlasst zur Hoffnung, auch Patienten
in der Klinik auf diese Weise behandeln zu können.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Burkhard Becher
Institut für Experimentelle Immunologie
Departement Pathologie
Universität Zürich
CH­8057 Zürich
becher @ immunology.uzh.ch
78
Bentires­Alj Mohamed | Identification des changements dans les voies de signalisation en aval
des mutations de la PI3K dans le cancer du sein
(KFS 03029­08­2012)
Oncogenic signalling networks downstream of PIK3CA
mutations in breast cancer
Durée: 01. 02. 2013 – 31. 01. 2015
Chaque année, le cancer du sein est diagnostiqué chez plus
d’un million de femmes dans le monde et plus de 450 000
patientes succombent à cette maladie. De nouvelles thé­
rapies émergeront d’une meilleure compréhension des
modifications des voies de signalisation dans les cellules
cancéreuses. La phosphatidylinositol 3­kinase (PI3K) est
une kinase lipidique composée d’une sous­unité cataly­
tique et d’une sous­unité régulatrice. La voie de signalisa­
tion PI3K est fréquemment mutée dans le cancer. Par
exemple, PIK3CA, le gène encodant l’unité catalytique,
est muté dans 30 % des cancers du sein où il résulte en
l’activation de la kinase AKT. Les changements dans les
voies de signalisation causés par les mutants de PIK3CA
restent mal connus.
Nos objectifs sont: (1) l’identification et la caractérisation
de l’isoforme de AKT qui est requis en aval des mutations
PIK3CA in vitro et in vivo; (2) l’analyse globale du phos­
phoprotéome afin d’identifier les voies de signalisation
oncogéniques induites par les mutations PIK3CA dans le
cancer du sein. Ces travaux vont identifier la cartographie
des voies de signalisation oncogéniques induites par les
mutations PIK3CA. Les résultats de nos recherches de­
vront participer à l’implémentation et /ou au développe­
ment rationnel de thérapies ciblées et à une amélioration
de la prise en charge thérapeutique des patientes ayant un
cancer du sein.
Responsable de l’étude
Dr Mohamed Bentires­Alj
Friedrich Miescher Institut
für biomedizinische Forschung (FMI)
CH­4058 Basel
bentires @ fmi.ch
Bodenmiller Bernd | Zelluläre Biomarker-Signaturen
während des epithelial-mesenchymalen Übergangs und
ihre Relevanz für die Metastasierung von Brustkrebs
(KFS 03034­08­2012)
Single-cell signatures and signalling states during the
epithelial-mesenchymal transition and their relevance
for breast cancer metastasis
Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2015
Tumormetastasen sind die häufigste Todesursache bei
Krebspatientinnen und ­patienten. Ein Prozess namens
epithelial­mesenchymaler Übergang (EMT) ist ein wichti­
ger Faktor der Metastasenbildung. EMT erzeugt beweg­
liche Zellen, die sich im Körper ausbreiten und zu Meta­
stasen werden können. Für viele Krebsarten, darunter
auch Brustkrebs, ist noch immer unklar, wann und in wel­
cher Form EMT­Zellen vorhanden sind, da umfassende
Biomarker­Signaturen zur Beschreibung der zellulären
Zustände während des EMT unbekannt sind.
Hier schlagen wir vor, quantitative zeitaufgelöste Biomar­
ker­Signaturen des EMT auf der Ebene einzelner Zellen zu
bestimmen, um das Vorhandensein und den Zustand des
EMT in Brustkrebs zu erforschen. Dafür werden zeitauf­
gelöste Messungen der Transkripte, Proteine und zellu­
lären Informationsverarbeitung des EMT in Zellsystemen
durchgeführt. Danach setzen wir Massen­Zytometrie,
eine Technologie, die eine präzise und gleichzeitige Mes­
sung von bis zu 100 Biomarkern auf der Einzelzellebene
erlaubt, ein, um EMT in Brustkrebs in verschiedenen Sta­
dien zu studieren.
Diese Messungen werden einen umfassenden und sensi­
tiven Nachweis von EMT­Zellen in Brustkrebs­Subtypen
ermöglichen. Die Korrelation dieser Daten zum Tumorsta­
dium und zu den klinischen Informationen wird aufzeigen,
zu welchem Zeitpunkt der EMT auftritt und was die Rele­
vanz des EMT für die Tumorentstehung und den Krank­
heitsverlauf ist.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Bernd Bodenmiller
Institut für Molekulare Biologie
Universität Zürich
CH­8057 Zürich
bernd.bodenmiller @ imls.uzh.ch
Bourquin Carole | Verbesserung der Antikrebsimmunität durch sequenzielle Stimulation von Signalwegen der
angeborenen Immunität (KFS 02910­02­2012)
Enhancing anti-cancer immunity through sequential
stimulation of innate immune pathways
Laufzeit: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2014
Ein vielversprechender Ansatz zur Krebsbehandlung ist die
Immuntherapie. Dabei soll das körpereigene Abwehrsys­
tem genutzt und gegen Krebszellen gerichtet werden. Die
Stimulation von Rezeptoren der angeborenen Immunität
steht im Fokus unserer therapeutischen Arbeiten. Wir
konnten zeigen, dass bestimmte Stimuli bei häufigerer
Anwendung zu einer Rezeptortoleranz führen und somit
keine weitere Immunaktivierung stattfindet. Es vermitteln
jedoch nicht alle Rezeptoren eine vergleichbare Toleranz.
Wir konnten zudem zeigen, dass die sequenzielle Gabe
von bestimmten Aktivatoren eine Toleranz auslöst, aber
andere Kombinationen zur Verstärkung der Immunant­
wort führen. Dieses sogenannte «Priming» kann erfolg­
reich zur Therapie von experimentellen Tumoren verwen­
det werden.
In diesem Projekt untersuchen wir die Mechanismen hin­
ter dieser gesteigerten therapeutischen Effizienz. Dazu
werden immunologische Analysen in dendritischen Zellen
und Makrophagen durchgeführt, um die Veränderungen
der Signalvermittlung innerhalb dieser Zellen nach Stimu­
lation mit pharmakologischen Substanzen festzustellen.
Die in unseren Arbeiten verwendeten Substanzen wurden
bereits klinisch angewendet. Hierdurch wären Erkennt­
nisse aus dieser Studie direkt auf die Konzipierung von kli­
nischen Studien übertragbar, um das Patientenwohl durch
gesteigerte Effizienz oder geringere Toxizität positiv zu
beeinflussen.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. med. et Dr. Carole Bourquin
Département de médecine
Université de Fribourg
CH­1700 Fribourg
carole.bourquin @ unifr.ch
Chiquet­Ehrismann Ruth | Wie entstehen Metastasen?
(KFS 02980­08­2012)
Discovery of novel genes and pathways important
for cancer progression and metastasis
Laufzeit: 01. 02. 2013 – 31. 01. 2015
Viele Krebspatientinnen und ­patienten können geheilt
werden, solange sich die Krebszellen noch nicht im Körper
verteilt haben. Sobald der Tumor jedoch Ableger (Metas­
tasen) in weiteren Organen gebildet hat, wird die Behand­
lung erschwert, da diese Metastasen nicht mehr operativ
entfernt werden können. Um die Metastasenbildung zu
verhindern, müssen wir zunächst einmal die Entstehungs­
vorgänge erforschen, bevor wir gezielt eingreifen können.
Dabei haben wir herausgefunden, dass Proteine der ext­
razellulären Matrix, der Substanz, die unsere Zellen zu­
sammenhält, eine wichtige Rolle spielen. Das Protein Te­
nascin­C ist zum Beispiel stark in Tumoren angereichert
und je mehr Tenascin­C ein Tumor enthält, desto wahr­
scheinlicher ist es, dass Metastasen entstehen. Natürlich
ist Tenascin­C nicht der einzige wichtige Faktor, und die
Identifizierung zusätzlicher Genprodukte, die bei der Me­
tastasierung eine Rolle spielen, hilft uns, weitere Aspekte
der Tumorausbreitung im Körper zu verstehen. Dies bietet
die Grundlage, um neue Medikamente zu entwickeln,
die gezielt in diesen Vorgang eingreifen und dabei die
Metastasierung verhindern oder zumindest reduzieren
können. Unser Projekt ist darauf ausgelegt, neue Proteine
und Signalwege zu entdecken, die an der Metastasierung
beteiligt sind, und ihre Wirkungsweisen zu entschlüsseln.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Ruth Chiquet­Ehrismann
Friedrich Miescher Institut
für biomedizinische Forschung (FMI)
CH­4058 Basel
chiquet @ fmi.ch
De Palma Michele | Vaincre la résistance du cancer
du sein à la thérapie anti-angiogénique
(KFS 03007­08­2012)
Anti-angiogenic therapy for breast cancer:
role of macrophages and microRNAs as effectors
and biomarkers of tumour responses
Durée: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2014
Le cancer du sein affecte chaque année 1,5 million de
femmes et est une importante cause de mortalité. L’inhi­
bition de la vascularisation des tumeurs, ou anti­angioge­
nèse, est une stratégie anti­cancéreuse prometteuse. Ce­
pendant, le cancer du sein est résistant aux médicaments
anti­angiogéniques cliniquement approuvés. A cet égard,
il a été démontré que des cellules immunitaires, appelées
macrophages, infiltrent les tumeurs et limitent l’efficacité
de ces thérapies. Avec ce projet, nous voulons comprendre
les bases biologiques de ce phénomène et identifier des
biomarqueurs qui aideront à reconnaître les signes de ré­
sistance. Le but ultime sera l’élaboration de meilleurs trai­
tements anti­angiogéniques en exploitant ces nouvelles
connaissances.
Nous utiliserons des modèles murins de cancer du sein qui
reproduisent la maladie humaine. Le premier but sera
l’élaboration de stratégies qui ciblent les macrophages
afin de réduire la résistance aux médicaments. Puis, nous
nous concentrerons sur des molécules appelées micro­
ARNs et caractériserons leur expression dans les tumeurs
et le sang de souris avant et après le traitement, afin
d’identifier des biomarqueurs de l’activité du médicament
ou de la résistance. La force de ce projet est la capacité de
traduire les résultats du laboratoire rapidement à la cli­
nique, puisque ces médicaments sont déjà testés chez les
patientes.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Michele De Palma
Institut suisse de recherche expérimentale
sur le cancer (ISREC)
EPF de Lausanne
CH­1015 Lausanne
michele.depalma @ epfl.ch
Gasser Susan M. | Kontrollpunkt-Kinasen der Zellteilung im Fokus der Krebstherapie
(KFS 03062­08­2012)
New approaches for targeting the S-phase checkpoint
kinase ATR
Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2015
Das Erbgut von Krebszellen ist instabil, was zu einer An­
häufung von DNA­Schäden führt. Diese Instabilität kann
normale Zellen in krebsauslösende mutierte Zellen ver­
wandeln. Alle höheren Lebewesen, von der Hefezelle bis
hin zum Menschen, haben ähnliche zelluläre Abläufe ent­
wickelt, um die Zelle vor dieser genetischen Instabilität zu
schützen. Diese Prozesse werden von mehreren Kontroll­
punkt­Kinasen gesteuert, die bei Schäden des Erbguts
aktiviert werden. Die Kinase ATR ist ein besonders wert­
voller Beschützer unseres Erbmaterials, da sie die Repara­
tur von beschädigtem Erbgut kontrolliert, die Zellteilung
im Falle von Schäden stoppt, den Replikationsapparat
stabilisiert und damit das Überleben der Zelle sicherstellt.
Paradoxerweise werden Moleküle, die diese Kinasen blo­
ckieren, in neuen Chemotherapieansätzen in Kombination
79
mit erbgutschädigenden Substanzen benutzt. Da Krebs­
zellen oft spezielle Proteine, die die Zellteilung kontrollie­
ren (z. B. c­Myc) oder Schäden im Erbgut reparieren (z. B.
BRCA1), verloren haben, sind sie sehr anfällig auf Beschä­
digungen des Erbguts, die während der Verdoppelung
ihrer DNA auftreten. Das Ziel unserer Forschung ist es,
neue Faktoren zu finden, welche die S­Phasen­Kontroll­
punkt­Kinase ATR beeinflussen, und deren Struktur im
Komplex zu bestimmen.
80
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Susan M. Gasser
Friedrich Miescher Institut
für biomedizinische Forschung (FMI)
CH­4058 Basel
susan.gasser @ fmi.ch
Hanahan Douglas | Développement de thérapies
combinées contre le mélanome malin ciblant le microenvironnement de la tumeur (KFS 03031­08­2012)
Elucidating the role of tumour microenvironment in
adaptive/evasive resistance and regrowth of residual
disease after B-Raf driver oncogene inhibition in a
mouse model of melanoma, and assessing the potential
of angiogenesis and c-Met inhibitors to restrain such
relapse
Durée: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2015
Le mélanome malin est le cancer dont l’augmentation de
l’incidence a été la plus élevée au cours de la dernière
décennie. Récemment, des inhibiteurs ont été développés
contre la protéine B­Raf qui est présente dans 60 % des
mélanomes. Vemurafenib est le premier traitement à mon­
trer une amélioration de la survie des patients atteints de
mélanome métastatique. Cette efficacité, cependant, est
limitée: en 12 mois de traitement, la quasi­totalité des
patients rechutent. Cet effet transitoire est en contraste
avec les effets de l’inhibition génétique de B­Raf dans des
modèles murins de mélanome qui permet une rémission à
long terme. Les mécanismes sous­jacents de cette diffé­
rence ne sont pas connus.
Notre hypothèse est que le microenvironnement tumoral
joue un rôle dans cette résistance. Objectifs: (1) définir le
profil du microenvironnement de la tumeur en réponse à
l’inhibition génétique ou pharmacologique de l’oncogène
RafV600E; (2) comparaison du profil du microenvironne­
ment de la tumeur lors de la rechute faisant suite à la
phase de réponse; (3) effectuer des essais précliniques ci­
blant le microenvironnement en combinaison avec l’inhi­
biteur de B­Raf. Notre but ultime est le développement
des études cliniques.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Douglas Hanahan
Institut suisse de recherche expérimentale
sur le cancer (ISREC)
EPF de Lausanne
CH­1015 Lausanne
dh @ epfl.ch
Hynes Nancy | Prévention des métastases du cancer
du sein grâce à l’utilisation d’un nouvel anticorps
(KFS 03000­08­2012)
Reciprocal cross-talk between low-density lipoprotein
receptor-related protein 1 and receptor tyrosine kinases:
implications for modulating in vitro and in vivo properties of breast cancer cells
Durée: 01. 12. 2012 – 30. 11. 2014
Le cancer du sein est la principale cause de décès par can­
cer chez les femmes à travers le monde. Les dernières dé­
cennies ont vu des progrès importants dans le combat
contre le cancer du sein grâce à des innovations en chirur­
gie, ainsi qu’au niveau du dépistage et de la thérapie. Ces
progrès ont eu un impact énorme sur la survie des pa­
tientes. Actuellement, 86 % des patientes diagnostiquées
avec un cancer du sein seront encore en vie 5 ans plus
tard et si la tumeur ne s’est pas propagée, leur taux de
survie est de 98 %. Comme de nos jours les tumeurs pri­
maires sont excisées avec succès, les améliorations du trai­
tement des patientes se focalisent sur l’augmentation des
options thérapeutiques et l’inhibition de la formation de
métastases. Malheureusement, le risque de métastases
augmente en cas de tumeur invasive au moment du dia­
gnostic. Les métastases dans différents tissus sont res­
ponsables des issues fatales.
Sur la base de nos travaux, nous avons proposé une
stratégie d’inhibition de la formation de métastases en
empêchant une protéine appelée PN­1 d’interagir avec
son récepteur sur les cellules tumorales du sein, via
l’utilisation d’un anticorps bloquant. L’anticorps peut
être administré par injection dans la circulation sanguine
et devrait atteindre PN­1 qui est exprimée au niveau de la
tumeur. Nos résultats préliminaires montrent que l’anti­
corps bloque la formation de métastases. De plus, nous
observons un impact important sur le microenvironne­
ment tumoral. L’objectif de notre nouvelle requête est de
tester dans d’autres modèles les effets de cet anticorps sur
les métastases.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Nancy Hynes
Friedrich Miescher Institut
für biomedizinische Forschung (FMI)
CH­4058 Basel
nancy.hynes @ fmi.ch
Imhof Beat A. | Neue molekulare Ansätze für die
Tumorbehandlung (KFS 02914­02­2012)
Novel molecules for tumour treatment: angiogenesis,
lymphangiogenesis, pericytes and immune cells
Laufzeit: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2015
Ohne das Wachstum von neuen Blutgefässen aus der be­
stehenden Vaskulatur in den Tumor (Angiogenese) kön­
nen Tumorzellen nicht wachsen. Ein Netzwerk, bestehend
aus verschiedenen normalen Zellen und Matrixmolekülen
im Tumorgewebe, verstärkt das pathologische Wachstum
von Blutgefässen im Tumor. Eines dieser Moleküle ist Ol­
factomedin­like 3 (Olfml3). Es ist ein sezerniertes Protein,
das an den vaskulären Wachstumsfaktor BMP4 bindet
und von angiogenetischen Endothelzellen und Perizyten
gebildet wird. Unsere in Zellen der Maus und des Men­
schen hergestellten Antikörper gegen Olfml3 blockieren
in schnell wachsenden Tumoren bei Mäusen die Angioge­
nese und die Stabilisierung der neuen Blutgefässe durch
Perizyten.
Ein zweites Molekül, bei dem wir herausgefunden haben,
dass es die Tumorangiogenese hemmt, ist NOX 1, eine
Untereinheit von NADPH. Dieses Molekül ist für den
oxidativen Stress von Zellen verantwortlich und wird von
angiogenetischen, aber nicht von etablierten Blutgefässen
gebildet. Inhibitoren für NOX 1 und defekte NOX 1­Gene
führen zur Blockierung der Tumorangiogenese in schnell
wachsenden Tumoren. Um langsames Tumorwachstum
beim Menschen im Tier abzubilden, verwenden wir nun
spezielle Mausmodelle. Wir werden dafür kombinierte Tu­
mortherapien mit Inhibitoren gegen beide der genannten
Moleküle anwenden.
Das Ziel ist es herauszufinden, ob diese Art der Therapie
der Behandlung mit VEGF­Inhibitoren überlegen ist. Um
dies zu analysieren, haben wir eine Mikroskopiemethode,
die mit Bioinformatik kombiniert wird, entwickelt. Sie er­
laubt es, den ganzen Tumor in 3D abzubilden. Dies wird
uns helfen, die Auswirkung der Therapie auf die Tumor­
angiogenese, das Tumorwachstum, das invasive Verhal­
ten des Tumors, die Metastasierung und die Nebeneffekte
der Therapie zu studieren.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Beat A. Imhof
Département de pathologie et d’immunologie
Faculté de médecine
Université de Genève
CH­1211 Genève 4
beat.imhof @ unige.ch
Katanaev Vladimir | Les molécules contre le cancer
du sein triple négatif (KFS 02978­08­2012)
Antagonists of FZD7 as anti-triple negative breast
cancer agents
Durée: 01. 02. 2013 – 31. 01. 2015
Bien que le cancer du sein triple négatif (CSTN) représente
environ 15 % des cas de cancers du sein, son taux de mor­
talité est disproportionnellement élevé. Le CSTN ne ré­
pond pas aux traitements habituels ciblés pour les cancers
du sein. Le développement de nouvelles thérapies est ab­
solument indispensable pour combattre le CSTN. Comme
dans de nombreux autres cancers, le CSTN implique une
signalisation excessive causée par les facteurs de crois­
sance de la famille Wnt. FZD7, l’un des récepteurs de Wnt,
est surexprimé dans le CSTN provoquant la carcinoge­
nèse. Ce projet est basé sur des recherches préliminaires
de mon laboratoire qui a identifié le changement dans la
voie de signalisation Wnt comme facteur causal probable
dans la progression du CSTN dépendant de FZD7.
82
Le but de cette requête est d’étudier la possibilité du ren­
versement de ce changement pour supprimer la proliféra­
tion cellulaire dans le CSTN. Nous allons atteindre ce but
par la réintroduction des Wnts non canoniques, ainsi que
par le développement des antagonistes spécifiques de
FZD7. Les antagonistes de FZD7, capables de supprimer la
croissance du CSTN, deviendront les premiers médica­
ments candidats pour les analyses suivantes précliniques
et cliniques. Les recherches proposées ici préparent le ter­
rain pour de nouveaux médicaments anti­CSTN promet­
teurs.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Vladimir L. Katanaev
Département de pharmacologie et de toxicologie
Université de Lausanne
CH­1005 Lausanne
vladimir.katanaev @ unil.ch
Kaufmann Thomas | Die Rolle des BOK-Gens bei
der Verhinderung von Krebs (KFS 03014­08­2012)
Investigating the role of the Bcl-2 family member BOK
in tumourigenesis
Laufzeit: 01. 05. 2013 – 30. 04. 2015
Durch ein «Selbstmordprogramm» (Apoptose) werden im
Körper alte, überflüssige oder von Krankheitserregern
befallene Zellen auf sichere Weise eliminiert. Die Apop­
tose verhindert auch, dass im Erbgut stark beschädigte
Zellen (z. B. nach zu hoher UV­Dosis) transformieren und
zu Krebszellen mutieren können. Krebszellen finden oft
Wege, ihr Apoptoseprogramm zu inaktivieren, und wer­
den so resistent gegenüber Strahlen­ oder Chemothera­
pie. Wir interessieren uns für die Mitglieder der Zelltod­
regulierenden BCL­2­Familie. Das BCL­2­Protein BOK
kann in der Zelle Apoptose auslösen und ist in Krebs­
zellen häufig herunterreguliert.
In diesem Projekt wollen wir herausfinden, ob BOK ein so­
genanntes Tumorsuppressor­Gen ist, das heisst ein «Wäch­
ter­Gen», das die Entstehung von Krebs verhindern kann.
Mithilfe unserer kürzlich entwickelten BOK­«Knockout»­
Maus, der das BOK­Gen fehlt, werden wir untersuchen,
ob das Fehlen von BOK die Entstehung von Krebs begüns­
tigt. Der Schwerpunkt des Projekts liegt auf Leberkrebs,
Dickdarmkrebs und akuter myeloider Leukämie, basierend
auf unseren Vorarbeiten und etablierten Kollaborationen.
Zudem wollen wir besser verstehen, wie genau Krebs­
zellen die BOK­Expression herunterregulieren und ob
(Re­)Aktivierung von BOK in Krebszellen eine mögliche
the rapeutische Strategie darstellen könnte, um Krebs­
zellen effizienter abzutöten.
Projektverantwortlicher
PD Dr. Thomas Kaufmann
Institut für Pharmakologie
Universität Bern
CH­3010 Bern
thomas.kaufmann @ pki.unibe.ch
Locher Kaspar | Inhibitionsmechanismus von Membrantransportproteinen, die Resistenz in Krebszellen
verursachen (KFS 03004­08­2012)
Structural basis of inhibition of multidrug transporter
ABCB1 by monoclonal antibodies
Laufzeit: 01. 04. 2013 – 31. 03. 2015
Resistenz gegen Chemotherapeutika ist ein schwerwie­
gendes Problem in der Krebsbehandlung. Dabei spielen
Transportproteine der ABC­Transporter­Klasse eine wich­
tige Rolle. Die Überexpression des Transportproteins
ABCB1 (auch P­Glykoprotein genannt) in den Zellen ver­
schiedener Tumoren korreliert mit einer schlechten Pro­
gnose für die Patientinnen und Patienten. In unserem
Forschungsprojekt werden wir die Röntgenkristallografie
anwenden, um die hoch aufgelöste dreidimensionale
Struktur von ABCB1 im Komplex mit hemmenden Anti­
körperfragmenten zu studieren. Die Strukturinformation
kann eine Achillesferse von ABCB1 offenbaren und so die
Herstellung neuer Bindeproteine ermöglichen, die ABCB1
spezifisch erkennen. Solche Bindeproteine können in der
Krebsdiagnose oder ­therapie hilfreich sein, da sie mit
zusätzlichen Eigenschaften ausgestattet werden können.
Zum Beispiel können Farb­ oder Fluoreszenzmarkierungen
die Erkennung von ABCB1­produzierenden Zellen erleich­
tern oder es können Chemotherapeutika gezielt in die
Nähe solcher Zellen gebracht werden, wodurch sich deren
Effektivität steigern liesse.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Kaspar Locher
Institut für Molekularbiologie und Biophysik
ETH Zürich
CH­8093 Zürich
locher @ mol.biol.ethz.ch
Lopes Massimo | Untersuchung der Mechanismen und
pathologischen Konsequenzen onkogen-induzierter
DNA-Replikation in Krebszellen (KFS 03028­08­2012)
Mechanistic insight into oncogene-induced DNA
replication stress
Laufzeit: 01. 03. 2013 – 29. 02. 2016
Obwohl onkogen­induzierte Störungen der DNA­Repli­
kation, sogenannter «Replikationsstress», und daraus re­
sultierende Schädigungen der Erbsubstanz am Anfang
der Krebsentstehung stehen, sind die zugrunde liegenden
Vorgänge weitestgehend unbekannt. Bei Untersuchun­
gen der Wirkung von Chemotherapeutika haben wir vor
Kurzem eine DNA­Struktur identifiziert, bei der die nor­
male Replikationsgabel mit drei DNA­Strängen in eine
Struktur mit vier Strängen, ähnlich einem «Hühnerfuss»,
umgebaut wird. Überraschenderweise führt onkogen­
induzierter Replikationsstress zur Bildung genau der glei­
chen Struktur. Diese Struktur wird enzymatisch gespal­
ten, wodurch die DNA beschädigt wird.
Auf diesen Daten aufbauend, untersuchen wir weitere
zelluläre Faktoren, die an der Bildung der «Hühnerfuss»­
Strukturen und ihrer enzymatischen Spaltung beteiligt
sind. Ausserdem untersuchen wir eine weitere Form des
Replikationsstresses, die sogenannte Re­Replikation. Da­
bei wird ein Teil der DNA nicht nur einmal dupliziert, wie
in einer normalen Zellteilung, sondern mehrmals, was
charakteristisch für Krebs ist. Für unsere Analysen nutzen
wir klassische molekular­ und zellbiologische Methoden
sowie spezialisierte Fluoreszenz­ und Elektronenmikro­
skopie. Dieser Ansatz hat sich bei der Untersuchung
verschiedenster Vorgänge während der DNA­Replikation
bereits als überaus informativ erwiesen, und wir sind
zuversichtlich, einen wichtigen Beitrag zum Verständnis
der Krebsentstehung leisten zu können.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Massimo Lopes
Institut für Molekulare Krebsforschung
Universität Zürich
CH­8057 Zürich
lopes @ imcr.uzh.ch
Ludewig Burkhard | Systembiologische Untersuchungen zur molekularen Charakterisierung der Mikroumgebung in Lungentumoren (KLS 02880­02­2012)
Systems biology approach to molecularly characterize
the lung cancer microenvironment
Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2014
Nebst den eigentlichen Tumorzellen, die unterschiedliche
genetische Veränderungen aufweisen, finden sich in allen
Tumoren auch normale Zellen der Mikroumgebung, die
entartete Tumorzellen mit Nährstoffen und Überlebens­
faktoren versorgen. Das Ziel dieses Projekts ist es, neue
Erkenntnisse über die Mikroumgebung in Lungentumoren
zu gewinnen. Am Kantonsspital St. Gallen wurden ent­
sprechende Modellsysteme und Analysemethoden ent­
wickelt, um Tumorstromazellen in Lungentumoren zu
markieren und zu charakterisieren und um zu testen, ob
eine gezielte Schädigung dieser Zellen einen therapeu­
tischen Vorteil mit sich bringt. Wir erwarten, dass die
Definition von einzigartigen Zielstrukturen auf Tumor­
stromazellen die Entwicklung von verbesserten thera­
peutischen Ansätzen und genauere Diagnosemethoden
fördert.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Burkhard Ludewig
Institut für Immunbiologie
Kantonsspital St. Gallen
CH­9007 St. Gallen
burkhard.ludewig @ kssg.ch
Meylan Etienne | Rôle de la réponse antivirale
innée dans le développement du cancer du poumon
(KLS 02885­02­2012)
Role of the antiviral innate response in the development of non-small cell lung cancer
Durée: 01. 02. 2013 – 31. 01. 2016
Le cancer du poumon est la première cause de mortalité
par cancer dans le monde, chez les hommes et chez les
femmes. Une réponse limitée aux chimiothérapies conven­
tionnelles, un nombre restreint d’options de traitement et
un diagnostic à un état avancé sont des caractéristiques
de cette maladie. Ainsi, une meilleure compréhension du
cancer du poumon est urgente. Les réponses antivirales
innées sont activées dans l’organisme afin de se défendre
contre des agents infectieux viraux. Les caractéristiques
de ces réponses – inhibition de la croissance cellulaire,
voire mort cellulaire, induction de réponses immunitaires
– sont toutes intéressantes dans le contexte de la réponse
anti­tumorale.
Dans ce projet de recherche, nous voulons induire des ré­
ponses ressemblant aux réponses antivirales, directement
dans des tumeurs pulmonaires murines in vivo, afin de
comprendre leur fonction dans la réponse anti­tumorale.
Nous étudierons également comment des cellules tumo­
rales pulmonaires d’origine humaine, cultivées in vitro
dans le laboratoire, répondent à l’activation de ces voies
antivirales. Nous espérons que notre projet illuminera
la compréhension du rôle des réponses antivirales,
lorsqu’elles sont déclenchées directement dans la tumeur,
et qu’il sera le point de départ à l’élaboration de nouveaux
traitements pour soigner les patients atteints de cette
maladie dévastatrice.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Etienne Meylan
Institut suisse de recherche expérimentale
sur le cancer (ISREC)
EPF de Lausanne
CH­1015 Lausanne
etienne.meylan @ epfl.ch
Moreno Eduardo | Flower Lose -aktiviertes p53 und
Flower Ubi-aktiviertes NF-kB entscheiden über das
Resultat der Zellkompetition bei Krebs
(KFS 03015­08­2012)
FLOWER Lose -activated p53 and FLOWER Ubi-activated
NF- k B determine the fate of cell-competition in solid
tumours
Laufzeit: 01. 12. 2012 – 30. 11. 2014
Zellkompetition ist ein Phänomen, das für die Entstehung
von Krebs und die Vermehrung von Krebszellen im mensch­
lichen Körper verantwortlich ist. Vor Kurzem konnte ge­
zeigt werden, dass die Isoformen Flower Ubi und Flower Lose
des Flower­Proteins, das Kalziumkanäle bildet, in der Re­
gulierung der Zellkompetition von Drosophila melanogaster (schwarzbäuchige Taufliege) eine wichtige Rolle
spielen. Auch beim Menschen besteht ein homologes Gen
zum Flower­Gen, aber dessen Funktion in der Regulierung
der Zellkompetition ist bis anhin unbekannt. Ebenfalls
ungeklärt ist, wie die Flower Ubi­Isoform die Krebszellen
am Leben erhält und wie die Flower Lose­Exprimierung die
Apoptose in gesunden Zellen auslöst.
Basierend auf unseren ersten Ergebnissen nehmen wir
an, dass die Flower Ubi­ und Flower Lose ­Isoformen unter­
schiedlich viel extrazelluläres Kalzium aufnehmen kön­
nen. Kalzium ist das extrazelluläre Signal und die Quelle
der Zellkompetition. In der Tat konnten wir zeigen, dass
der Kalziumgehalt im Zytoplasma von Flower Ubi­Isofor­
men sechs Mal höher ist als in jenem von Flower Lose ­
Isoformen. Der unterschiedliche Kalziumgehalt im Zyto­
plasma führt zur Aktivierung eines NF­kB­abhängigen
Anti­Apoptose­Signalwegs in Flower Ubi­Isoformen, wo­
hingegen Flower Lose ­Isoformen einen p53­abhängigen
Apoptose­Signalweg aktivieren. Das grundlegende Ver­
ständnis dieser Signalwege könnte zur Entwicklung neuer
Krebstherapien führen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Eduardo Moreno
Institut für Zellbiologie
Universität Bern
CH­3012 Bern
eduardo.moreno @ izb.unibe.ch
83
Ochsenbein Adrian F. | TNF-Rezeptor-Signaltransduktion in Leukämie-Stammzellen
(KFS 02879­02­2012)
TRAF-binding TNF receptor signalling in leukaemia
stem cells
Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2015
84
Trotz intensiver Chemotherapie kommt es bei vielen Pati­
entinnen und Patienten mit Leukämie zu einem Rezidiv.
Der Ursprung einer Leukämie ist die Leukämie­Stamm­
zelle. Leider ist diese gegen Chemotherapie und Strahlen­
therapie sehr resistent. Wir untersuchen seit mehreren
Jahren die Rolle des Immunsystems in der Leukämie­
kontrolle. Unsere bisherigen Experimente in einem Maus­
modell für eine chronisch myeloische Leukämie (CML)
ergaben, dass das Immunsystem via CD27­Signaltrans­
duktion zu einer Progression der Leukämie führt. Durch
die Blockierung von CD27 konnte die Leukämie erfolg­
reich therapiert werden. Dies ist interessant, weil die Blo­
ckierung von CD27 direkt auf die Leukämie­Stammzelle
wirkt.
Im aktuellen Projekt werden wir nun weitere Interaktio­
nen des Immunsystems mit der Leukämie­Stammzelle
untersuchen. Dies beinhaltet vor allem bekannte T­Zell­
Kostimulationsmoleküle der Tumor­Nekrose­Faktor­Re­
zeptor(TNFR)­Familie, die den gleichen Signaltransduk­
tionsweg benutzen wie CD27. Zudem werden wir die Rolle
dieser Signaltransduktion für die akute myeloische Leukä­
mie (AML) untersuchen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. Adrian F. Ochsenbein
Universitätsklinik für Medizinische Onkologie
Inselspital, Universitätsspital Bern
CH­3010 Bern
adrian.ochsenbein @ insel.ch
Reith Walter | Identification des fonctions cellulaires
et gènes régulés par le microARN oncogénique,
miR-155 (KFS 02888­02­2012)
Identifying the cellular functions and regulatory networks that underlie the link between microRNA-155
and cancer
Durée: 01. 09. 2012 – 31. 08. 2015
Les microARNs (miARNs) forment une classe de petits
ARNs simple brin non­codants et très conservés. En s’ap­
pariant à des ARNs messagers cibles, ils entraînent leur dé­
gradation ou la répression de leur traduction en protéines.
La régulation post­transcriptionnelle par ces miARNs est
impliquée dans un grand nombre de fonctions physio­
logiques essentielles ainsi que dans plusieurs maladies,
en particulier, dans l’apparition et le développement des
cancers. Il a été démontré que le miARN­155 (miR­155) est
impliqué dans le développement du cancer.
L’objectif de cette étude est de mieux comprendre le lien
entre le miR­155 et le cancer en élucidant ses fonctions
biologiques ainsi que ses gènes cibles dans les cellules
dendritiques (DCs). Nous avons démontré que l’activation
du miR­155 est une caractéristique générale et conservée
de la maturation des DCs. A l’aide d’approches fonction­
nelles et d’analyses génomiques, nous avons identifié l’ar­
ginase 2 comme une cible directe du miR­155. Etant donné
le rôle connu de l’arginase dans la progression et le déve­
loppement des tumeurs, nous explorerons dans de futures
expériences les conséquences de la dérégulation de son
expression, en particulier sur l’activation et la prolifération
des cellules T. Ces études devraient nous permettre de
mieux comprendre les mécanismes contrôlés par le miR­
155 dans le développement des tumeurs.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Walter Reith
Département de pathologie et d’immunologie
Faculté de médecine
Université de Genève
CH­1211 Genève
walter.reith @ unige.ch
Ruiz i Altaba Ariel | Inhibition du cancer du côlon
par des petites molécules (KLS 02912­02­2012)
Small molecule inhibition of WNT-TCF signalling
in colon cancer
Durée: 01. 11. 2012 – 31. 10. 2015
Notre but est d’éradiquer les cellules tumorales en ciblant
des mécanismes génétiques clés que les cancers utilisent
de manière inappropriée. Par exemple, la voie de signali­
sation intercellulaire WNT­TCF est suractivée dans diffé­
rents cancers. Ce projet fait suite à notre découverte de
petites molécules capables d’inhiber de façon spécifique la
voie de signalisation WNT­TCF, et par là même de bloquer
in vitro la prolifération de cellules humaines de cancer du
côlon. Dans ce projet, nous proposons de faire la démons­
tration in vivo chez l’animal de l’efficacité de ces compo­
sés contre le cancer du côlon. Les résultats ainsi obtenus
devraient permettre d’engager par la suite ces molécules
dans des essais cliniques. De plus, l’efficacité de ces molé­
cules sera également testée sur d’autres types de cancers
dépendant (au moins en partie) de l’activité de la voie
de signalisation WNT, tels que les cancers du cerveau
(gliomes), de la peau (mélanomes) ou de la prostate. Nos
résultats sont d’ores et déjà très prometteurs.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Ariel Ruiz i Altaba
Département de génétique médicale
et de développement
Faculté de médecine
Université de Genève
CH­1211 Genève
ariel.ruizaltaba @ unige.ch
Sartori Alessandro A. | RNAi-Screening zur Identifikation synthetischer genetischer Interaktionen mit dem
CtIP-Tumorsuppressor-Gen (KFS 03025­08­2012)
Identification of synthetic genetic interactions with
the CtIP tumour susceptibility gene through functional
RNAi screening
Laufzeit: 01. 03. 2013 – 31. 08. 2015
Krebs entsteht, wenn die Funktion bestimmter Gene durch
Mutationen so weit beeinträchtigt ist, dass eine gesunde
Zelle zu einer unkontrolliert wachsenden Tumorzelle wird.
Es existieren jedoch Strategien, um diesen Prozess mög­
lichst zu vermeiden. In diesem Zusammenhang wurde das
CtIP­Protein ursprünglich als Interaktionspartner von drei
bekannten Tumorsuppressoren (CtBP, RB1 und BRCA1)
entdeckt. Obwohl man relativ wenig über die Funktion
dieser Partnerschaften weiss, wurde gezeigt, dass CtIP
sowohl die Transkription als auch den Zellzyklus regulie­
ren kann. Darüber hinaus ist CtIP für die Reparatur von
DNA­Doppelstrangbrüchen zuständig, ein Prozess, der
entscheidend für die Stabilität der DNA einer Zelle ist.
Eine fehlerhafte DNA­Reparatur kann zu Mutationen füh­
ren und somit Krebs auslösen. Es gilt heute als bewiesen,
dass Zellen, die nur sehr wenig CtIP exprimieren, äusserst
empfindlich auf die Behandlung mit DNA­schädigenden
Chemotherapeutika reagieren. Interessanterweise entwi­
ckeln Mäuse, die eine heterozygote Deletion des CtIP­
Gens aufweisen, häufig Lymphome.
Unser Forschungsprojekt hat zum Ziel, mithilfe von RNA­
Interferenz­Screenings die Funktionen von CtIP zu unter­
suchen und genetische Netzwerke, in denen CtIP eine
Rolle spielt, zu beschreiben. Unsere Resultate sollen zu
einem detaillierteren Verständnis der Bedeutung von CtIP
in der Tumorentstehung und ­progression führen und so­
mit zu verbesserten Krebstherapien beitragen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Alessandro A. Sartori
Institut für Molekulare Krebsforschung
Universität Zürich
CH­8057 Zürich
sartori @ imcr.uzh.ch
Schwaller Jürg | Modelle und Therapiekonzepte
der aggressiven «epigenetischen» akuten Leukämie
(KFS 03019­08­2012)
Modelling and targeting of aggressive human acute
leukaemia driven by epigenetic regulators
Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2014
Leukämien sind bösartige Krebserkrankungen des Bluts
und das Produkt von mehreren Genmutationen. Mutatio­
nen in epigenetischen Regulatoren wie MLL1 oder NSD1
sind oft mit einer schlechten Prognose verbunden. Wir ha­
ben konditionale transgene Mausmodelle für diese Leu­
kämieformen etabliert und gezeigt, dass die Ursprungszelle
einen kritischen Einfluss auf die Biologie der Krankheit
hat. Unerwarteterweise fanden wir, dass die gezielte In­
aktivierung eines epigenetischen Regulators im blutbil­
denden System der Maus zu einer Krankheit führte, die
der akuten erythroiden Leukämie (AEL) des Menschen
sehr ähnlich ist. AEL ist eine seltene, aber sehr aggressive
Leukämieform, deren auslösende Genmutationen unbe­
kannt sind.
In unserem Projekt werden wir (1) die Rolle von epigene­
tischen Regulatoren in der AEL des Menschen untersu­
chen; (2) die molekularen Mechanismen dieser Leukä­
mien im Mausmodell und in menschlichen Zellen studieren
und (3) nach neuen Prinzipien molekular­gezielter Thera­
pieansätze suchen. Um diese Ziele zu erreichen, verbin­
den wir moderne Molekulargenetik in leukämischen Zel­
len von Patienten und verschiedenen Mausmodellen.
Unsere Erkenntnisse liefern die Grundlage zur Entwick­
lung neuer Therapien für diese seltenen, aber sehr aggres­
siven Leukämieformen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. Jürg Schwaller
Forschungsgruppe Kinderleukämie
Departement Biomedizin
Universitätsspital Basel
CH­4031 Basel
j.schwaller @ unibas.ch
Skoda Radek C. | Pathogenese von myeloproliferativen
Erkrankungen (KLS 02950­02­2012)
The pathogenesis of myeloproliferative disorders
Laufzeit: 01. 10. 2012 – 30. 09. 2015
Ziel unserer Untersuchungen ist es, die Ursachen und die
Entstehungsweise der myeloproliferativen Neoplasmen
(MPN) auf molekularer Ebene zu verstehen. MPN sind
Blutkrankheiten, die mit einer Vermehrung von weissen
und roten Blutzellen sowie von Blutplättchen einhergehen
und in Leukämie übergehen können. Bei rund drei Viertel
der Patienten mit solchen Erkrankungen haben wir in den
blutbildenden Stammzellen eine somatische Mutation im
signalübermittelnden Enzym Janus­Kinase 2 (JAK2) ent­
deckt. Diese Mutation erhöht die enzymatische Aktivität
von JAK2, was zur erhöhten Empfindlichkeit der Blutzellen
für Wachstumssignale führt und damit kausal an der Ent­
stehung der Krankheit beteiligt ist. Wir haben inzwischen
Hinweise darauf, dass zusätzliche Mutationen in anderen
Genen vorkommen, die mit JAK2 bei der Entstehung von
MPN zusammenarbeiten.
Unser Forschungsprojekt zielt darauf ab, die Bedeutung
dieser Mutationen bei der Krankheitsentstehung genauer
zu verstehen. Bei einem Teilprojekt werden familiär ver­
erbte Formen von MPN mit genetischen Methoden analy­
siert. Die so gefundenen Mutationen werden dann funk­
tionell in Zellkultur untersucht. Dabei messen wir die
Veränderungen in der Signalübertragung und im Zell­
wachstum. Wir erwarten, dass diese Untersuchungen un­
ser Verständnis der Entstehung der MPN verbessern und
uns erlauben werden, schrittweise wirksamere Behand­
lungsmethoden für MPN zu entwickeln.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. Radek C. Skoda
Experimentelle Hämatologie
Departement Biomedizin
Universitätsspital Basel
CH­4031 Basel
radek.skoda @ unibas.ch
Sommer Lukas | Kontrollmechanismen
der Melanomentstehung (KFS 02897­02­2012)
Control of melanoma formation in vivo
Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2015
Um neue Krebstherapien entwickeln zu können, ist es un­
erlässlich, die Prozesse der Tumorentstehung zu erfor­
schen und zu verstehen. Viele Faktoren, von denen man
annimmt, dass sie die Entwicklung und Verbreitung von
Krebs beeinflussen, wurden mittels Zellkulturexperimen­
ten untersucht. Diese lassen aber die komplexe Situation,
wie sie sich im lebenden Körper präsentiert, ausser Acht.
Deshalb kann in der Krebsforschung nicht auf Tiermodelle
verzichtet werden, in denen die Entstehung eines Tumors
beobachtet und mit geeigneten Methoden bekämpft wer­
den kann.
In unserem Projekt benutzen wir ein Mausmodell zur
Erforschung des schwarzen Hautkrebses, eine der ag­
gressivsten Krebsarten überhaupt. Mit diesem Modell
konnten wir bereits Hinweise sammeln, dass bestimmte
Signalfaktoren wie zum Beispiel der Transforming Growth
Factor beta (TGFb) die Entstehung und Verbreitung von
85
Hautkrebs entscheidend beeinflussen. Die so gewonne­
nen Erkenntnisse über die Tumorentstehung und Metas­
tasenbildung im lebenden Organismus hätten mit Zellkul­
turstudien nicht erbracht werden können. Möglicherweise
lassen sich aufgrund unserer Studien neue Biomarker für
eine klinische Prognose beim Patienten finden und neue
therapeutische Ansätze entwickeln.
86
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Lukas Sommer
Abteilung Zell­ und Entwicklungsbiologie
Anatomisches Institut
Universität Zürich
CH­8057 Zürich
lukas.sommer @ anatom.uzh.ch
Thelen Marcus | Die Rolle von CXCR7 in B-ZellLymphomen (KFS 02891­02­2012)
Role of CXCR7 in B-cell lymphoma
Laufzeit: 01. 08. 2012 – 31. 07. 2015
Lymphome nehmen einen hohen Stellenwert in der häma­
tologischen Onkologie ein. Die Häufigkeit von aggressi­
ven Lymphomen bei Primärdiagnosen liegt bei ca. 40 %.
Dabei sind die sogenannten «Diffuse Large B­cell Lym­
phomas» (DLBCL) die häufigsten. Die Tumoren entstehen
bei der Differenzierung der B­Zellen in den Keimzentren
der Lymphfollikel. Es gibt einige Strategien, mit denen die
Lymphome erfolgreich bekämpft werden. Es gibt aber
auch einen gewissen Prozentsatz an resistenten Tumoren
und eine nicht zu vernachlässigende Rückfallquote, die
häufig mit Resistenz gegen die Ersttherapie verbunden ist.
Die Suche nach neuen Therapieansätzen ist daher not­
wendig. In den Keimzentren finden die entscheidenden
Reifeprozesse der B­Zellen statt. Es ist bekannt, dass
Tumoren zum Teil die Eigenschaften der Zellen der Keim­
zentren beibehalten und sie für ihre Expansion nutzen.
In diesem Projekt soll der atypische Chemokinrezeptor
CXCR7 untersucht werden, der bei der B­Zelldifferenzie­
rung in den Keimzentren hochreguliert wird. Es wird ange­
nommen, dass CXCR7 die Signalübertragung von CXCR4,
des funktionellen Rezeptors für CXCL12, massgeblich be­
einflusst. Es soll untersucht werden, ob die Expression von
CXCR7 als Marker für bestimmte Subtypen der DLBCL
geeignet ist. Ferner sollen Untersuchungen zeigen, ob
CXCR7 eventuell ein geeignetes Zielmolekül für therapeu­
tische Zwecke darstellt.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Marcus Thelen
Istituto di ricerca in biomedicina (IRB)
CH­6500 Bellinzona
marcus.thelen @ irb.usi.ch
Thoma Nicolas | Der BLM-TopoIIIa-RMI1-Komplex
bewahrt das Genom vor Instabilität und Krebs
(KFS 02986­08­2012)
The TopoIIIa-BLM-RMI1-RMI2 dissolvasome: towards
a molecular understanding of a central gatekeeper of
genome stability
Laufzeit: 01. 12. 2012 – 30. 11. 2014
Genetische Instabilität ist eine zentrale molekularpatho­
logische Eigenschaft der Krebszelle, die nicht nur für die
Entstehung, sondern auch für den weiteren Fortschritt
des neoplastischen Wachstums verantwortlich ist. RecQ­
Helikasen sind evolutionär hoch konservierte Enzyme, die
an der Erhaltung der Genomstabilität wesentlich beteiligt
sind. In drei der menschlichen RecQ­Helikasen wurden
Mutationen der korrespondierenden Gene beobachtet,
die sich allesamt in genetischer Instabilität und erhöhter
Krebsprädisposition manifestieren. Sollte die Replika­
tionsmaschinerie während der Verdoppelung der Erbin­
formation auf verschiedenartige Hindernisse treffen oder
kommt es zu Problemen bei der DNA­Reparatur durch ho­
mologe Rekombination, so kann sich dies in genetischer
Instabilität manifestieren. Ziel dieser Studie ist es, zu ver­
stehen, wie der BLM­TopoIIIa­RMI1­Komplex das Genom
vor Instabilität bewahrt.
Projektverantwortlicher
Dr. Nicolas Thoma
Friedrich Miescher Institut
für biomedizinische Forschung (FMI)
CH­4058 Basel
nicolas.thoma @ fmi.ch
Walter Martin | Multifunktionale Nanopartikel für eine
kombinierte Radiotherapie und gezielte Behandlung
mit Sirolimus (KFS 02903­02­2012)
A multifunctional nanoparticle platform for combined
radiotherapy and targeted delivery of sirolimus
Laufzeit: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2015
Neue Ansätze bei der Behandlung fortgeschrittener neu­
roendokriner Tumoren sind Rezeptor­bindende Radio­
peptide sowie Proteinkinase­Inhibitoren, wie z. B. Siroli­
mus (Rapamycin). Als Nebeneffekt des Sirolimus wird eine
erhöhte Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strah­
lung beobachtet. Deshalb planen wir, radioaktive Nano­
partikel zu entwickeln, die zielgerichtet an Rezeptoren auf
den Krebszellen andocken, diese bestrahlen und den Wirk­
stoff Sirolimus tragen, um den Tumor für die Bestrahlung
zu sensibilisieren. Die vorgeschlagenen Nanopartikel besit­
zen vier grundsätzliche Funktionalitäten: (1) die variable
Partikelgrösse, die die Bioverteilung beeinflusst, (2) die
Oberflächenmodifikation, die das Nanopartikel zielgerich­
tet an Rezeptor­tragende Tumoren andocken lässt, (3) die
radioaktive Ladung, die den Tumor bestrahlt, und (4)
der Wirkstoff Sirolimus, der den Tumor gegenüber radio­
aktiver Strahlung sensibilisiert. Der modulare Aufbau der
Nanopartikel erlaubt durch einfache Veränderung der An­
dockfunktion auch eine Übertragung des Therapieansatzes
auf andere Tumoren.
Projektverantwortlicher
PD Dr. med. Martin Walter
Universitätsklinik für Nuklearmedizin
Inselspital, Universitätsspital Bern
CH­3010 Bern
m.a.walter @ gmx.net
Zeller Rolf | Kindliche Medulloblastome: Erforschung
des therapeutischen Potenzials von Signalmodulatoren
in Mausmodellen (KFS 03067­08­2012)
Functional analysis of hedgehog pathway modulation
during formation of medulloblastomas: a mechanistic
study with clinical relevance
Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2014
Medulloblastome des Kleinhirns gehören zu den aggres­
sivsten kindlichen Gehirntumoren. Die beste Therapie be­
steht aus einer Kombination von Chirurgie mit Bestrahlung
und /oder Chemotherapie, was jedoch oft zu Langzeit­
schäden führt, da die kindliche Gehirnentwicklung noch im
Gange ist. Es bestehen mehrere Medulloblastoma­Maus­
modelle, insbesondere die sogenannten Ptch1­heterozy­
goten Mäuse, die die Identifikation und Charakterisierung
der molekularen Veränderungen ermöglichen, die einem
der häufigsten Tumortypen zugrunde liegen.
Wir haben gezeigt, dass zwei natürliche Signalmodulato­
ren von Medulloblastomzellen in abnormal grossen Men­
gen produziert werden, und studieren jetzt, wie dies die
normale Entwicklung stört. Insbesondere interessiert uns,
wie diese zwei Faktoren, der Protease­Inhibitor SerpinE2/
PN­1 und der BMP­Signalinhibitor Gremlin1, die Medul­
loblastombildung in Ptch1­Mäusen fördern. Zusätzlich
haben wir auch Zellkulturmodelle entwickelt, um die mo­
lekularen Mechanismen und Interaktionen zu studieren.
Die Kombination von funktionellen Analysen in Mäusen
und Zellen mit Humanbiopsien soll uns Einblicke in die
Entstehung der Tumoren geben und uns helfen, Ansätze
für die molekulare Hemmung dieser extrazellulären Fak­
toren zu finden. Wir hoffen, durch gleichzeitige Hem­
mung dieser Faktoren die Tumorentwicklung zu stören,
ohne eine Resistenz von Tumorzellen zu induzieren.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Rolf Zeller
Forschungsgruppe Entwicklungsgenetik
Departement Biomedizin
Universität Basel
CH­4058 Basel
rolf.zeller @ unibas.ch
Autre projet de recherche accepté en 2012
Peter Matthias | KLS 02906­02­2012 | CHF 243 100.–
Institut für Biochemie, ETH Zürich, Zürich
Characterization of the human MMS22L-TONSL complex in maintenance
of genome stability and prevention of carcinogenesis
87
Recherche clinique
89
Tendances de la recherche en radiothérapie
Le 8 novembre 1895, Wilhelm Conrad Röntgen dé­
Par la suite, de nombreux travaux scientifiques furent
couvre ce qu’il appelle alors les « rayons X », plus tard
effectués dans le domaine de la radiobiologie et de la
appelés en son honneur en allemand « rayons de Rönt­
radiophysique, donnant lieu à des découvertes révo­
gen ». La publication d’un article de Leopold Freund
lutionnaires. Parallèlement, le développement tech­
le 6 mars 1897 dans la revue médicale Wiener Medi-
nique connut un essor extraordinaire : tubes à rayons
zinische Wochenschrift (« Ein mit Röntgen­Strahlen
X puissants, appareils de télécobalt, accélérateurs
behandelter Fall von Naevus pigmentosus piliferus »)
circulaires permettant à terme de soigner des modi­
sur le traitement d’une lésion cutanée (nævus) repré­
fications tissulaires se trouvant plus en profondeur
sente l’avènement de la radiothérapie en tant que
dans le corps. Ceci représentait la base au traitement
nouvelle discipline scientifique. Fin 1896 à Vienne,
des tumeurs malignes par rayonnement, tandis que
Freund avait soigné un nævus pileux (lésion cutanée
le traitement des tumeurs bénignes (c’est­à­dire des
bénigne de grande taille, de couleur brune) chez une
tumeurs qui prennent la place de tissus environnants,
fillette de cinq ans dans le cadre de trois séances de
mais sans y pénétrer pour former des métastases)
traitement, apportant ainsi la preuve de l’efficacité
perdait peu à peu de l’importance. On se rendit
biologique des rayons X. Dès 1903, Freund publie le
compte également très tôt des dangers potentiels
premier manuel médical au monde entièrement dédié
du rayonnement, par exemple toxicité aiguë dépen­
à la radiothérapie (« Grundriss der gesamten Radio­
dant de la dose et du volume pour les tissus soumis
therapie für praktische Ärzte »).
aux rayonnements (inflammations), séquelles éven­
tuelles à long terme (cicatrices) ainsi que le risque
de générer des tumeurs secondaires par le biais du
traitement.
PD Dr med. (A) Günther Gruber
Président de la Société suisse de radio-oncologie (SSRO), directeur de l’Institut de radiothérapie,
Clinique Hirslanden, Zurich
90
Traitement des tumeurs par électrons ou
que les électrons. Plus l’énergie des photons est
par photons
grande, plus les rayons peuvent pénétrer profondé­
Actuellement, la radiothérapie transcutanée (c’est­à­
ment dans le corps (figure 1). Les rayons à haute
dire rayonnement de l’extérieur vers l’intérieur, à tra­
énergie endommagent les biomolécules cellulaires,
vers la peau) utilise en Suisse presque uniquement ce
en particulier le matériel génétique (ADN). Si les cel­
que l’on appelle des accélérateurs linéaires. Un fila­
lules ne parviennent pas à réparer ces dommages,
ment chauffé produit des électrons et les accélère
elles meurent ou cessent de proliférer.
dans un tube à vide à une vitesse proche de celle de
la lumière. Ils sont soit utilisés directement pour le
Bien que le rayonnement n’agisse que sur les parties
traitement des pathologies peu profondes, soit proje­
du corps soumises localement à l’irradiation, il ne
tés sur une cible métallique en tungstène. Les élec­
touche pas seulement les cellules cancéreuses, mais
trons sont ainsi freinés, ce qui génère des photons X
aussi des tissus sains. Les cellules saines ont en géné­
(rayonnement de freinage ou « Bremsstrahlung » en
ral de meilleurs mécanismes de réparation leur per­
allemand), capables de pénétrer plus profondément
mettant de se régénérer après l’irradiation. Pour uti­
Figure 1
Courbes de dose en profondeur: différence de profondeur de pénétration des photons
(4 MeV; 20 MeV), des électrons (4 MeV) et des protons (150 MeV) dans les tissus
(© 2008 Free Software Foundation)
Intensité en pour cent
100
Electrons
(4 MeV)
90
Rayonnement de
freinage (4 MeV)
80
Rayonnement de
freinage (20 MeV)
70
Protons
(150 MeV)
60
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8
10
12
14
Profondeur du tissu en cm
91
liser ces propriétés, on étale souvent l’irradiation des
Nouveaux dispositifs de positionnement
zones du corps concernées en petites portions suc­
L’irradiation du sein féminin a normalement lieu en
cessives (fractionnement). Le plan de traitement
position allongée sur le dos avec des champs qui
détermine quelle dose et quel type d’irradiation
frôlent juste le corps. Il n’est souvent pas possible
(c’est­à­dire le nombre et l’orientation des champs
d’épargner totalement une frange du poumon et une
d’irradiation) seront utilisés. Ce faisant, il faut tou­
petite partie du cœur. Certains instituts ont com­
jours tenir compte de ce que l’on appelle la dose de
mencé à irradier les patientes en position allongée
tolérance des structures saines avoisinantes.
sur le ventre. Le sein à soigner est placé dans un ori­
fice prévu à cet effet de sorte qu’il pend en raison de
Effet maximum, dommages minimum
l’apesanteur. La disposition des champs en position
Certains centres peuvent pratiquer en outre la bra­
ventrale permet souvent de moins toucher le pou­
chythérapie ou curiethérapie, traitement interne qui
mon et le cœur.1 D’après les expériences que nous
consiste à implanter des sources radioactives directe­
avons faites dans notre institut, cette méthode
ment dans la tumeur ou au voisinage de celle­ci.
convient particulièrement aux femmes dotées d’une
L’irradiation agit dans ce cas de l’intérieur vers l’ex­
forte poitrine.
térieur. L’idée est de mieux préserver les tissus sains
avoisinants qui subissent toujours au moins une faible
Processus d’imagerie pour la planification et
dose de rayons lors de la radiothérapie. En raison de
le contrôle de l’irradiation
son rayonnement très localisé, ce type de radiothéra­
Avec la possibilité de réaliser l’irradiation à une pré­
pie ne peut être utilisé que dans certains cas bien
cision inférieure au millimètre, il devient nécessaire
précis. Un exemple sont les grains d’iode radioactifs
de représenter la forme de la tumeur (volume cible)
utilisés pour soigner le cancer de la prostate.
et de la déterminer pour le plan de traitement aussi
précisément que possible. Des processus hautement
On pourra retenir que plus la dose de rayons appli­
complexes d’imagerie médicale sont employés à cet
quée aux tissus cancéreux est élevée, plus l’effet de
effet. Citons l’imagerie par résonance magnétique
destruction de la tumeur est grand. Et plus la dose
(IRM) et la spectroscopie RMN (résonance magné­
s’exerçant sur les tissus sains avoisinants est élevée,
tique nucléaire), mais aussi de plus en plus souvent
plus le risque d’effets secondaires graves est grand.
la tomographie par émissions de positons (TEP) et la
Plus le rayonnement est appliqué avec précision et
TEP couplée à la tomodensitométrie (scanner) (TEP/
donc les tissus sains épargnés, plus on peut réduire
TDM). L’intégration de ces processus permet de
ce risque. Ainsi, il est éventuellement possible d’ac­
délimiter exactement le volume de la tumeur par
croître les fractions individuelles de rayonnement, de
rapport aux tissus sains. De plus, cela permet d’uni­
réduire la durée totale du traitement et donc d’amé­
formiser la zone à irradier car les radio­oncologues
liorer la qualité de vie des patients.
la définissent souvent avec de petites différences. Le
processus par TEP fournit en outre des informations
C’est sur ces réflexions que se base une bonne partie
détaillées sur la biologie tumorale, ce qui permet de
des tendances actuelles de la recherche en radiothé­
surveiller la réponse au traitement et d’adapter le cas
rapie dont quelques­unes sont présentées ci­dessous.
échéant la dose de rayons au comportement biolo­
gique de la tumeur. 2 Nombre d’activités de recherche
92
portent sur ces processus et étudient diverses subs­
exemple au niveau de la tête et du cou ou dans le cas
tances radioactives de marquage (traceurs) pour dif­
du cancer de la prostate, ce processus fait partie du
férentes tumeurs.
quotidien clinique de nombreux instituts depuis déjà
assez longtemps. L’Arcthérapie avec modulation d’in­
Des méthodes complexes pour une irradiation
tensité volumétrique est un perfectionnement de ce
plus précise
principe dans lequel la modulation a lieu au cours
La radiothérapie conformationnelle avec modulation
de la rotation de l’accélérateur linéaire. Ceci permet
d’intensité (RCMI) consiste à moduler la dose de
d’adapter la dose encore plus précisément au volume
rayons à l’intérieur du champ d’irradiation, c’est­à­dire
cible (figure 2). 3 Il en va de même de la tomothérapie.
à la rendre volontairement inhomogène. En alignant
Des recherches intensives ont actuellement lieu sur
plusieurs de ces champs, la RCMI permet d’irradier
les avantages concrets que présentent ces nouvelles
des structures de forme compliquée, même si elles se
méthodes d’irradiation pour les patients.
situent au voisinage immédiat d’organes à risque sains
et sensibles. Pour certains types d’irradiation, par
Figure 2
Arcthérapie avec modulation d’intensité volumétrique: irradiation de haute précision,
dont l’intensité est modulée pendant la rotation
La figure montre la distribution transversale de la dose lors de l’irradiation de ganglions lymphatiques
atteints, situés à proximité d’organes à risque sensibles, dans le bassin
Dose en pour cent
107
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
R
A
93
De nouveaux types de rayons tels que protons
naison avec les rayonnements ionisants. Le défi est
et ions lourds
de faire le bon choix pour poursuivre le développe­
Les protons sont des particules du noyau atomique
ment en application clinique. Identifier des facteurs
portant une charge positive qui peuvent aussi être
permettant de prédire l’effet des rayons aurait une
utilisés en radiothérapie. Une installation de proton­
importance capitale dans la perspective d’une radio­
thérapie est nettement plus lourde et plus coûteuse
thérapie individualisée et personnalisée. 5 Une autre
qu’une installation délivrant des faisceaux de pho­
méthode visant à sensibiliser la tumeur consiste à
tons ou d’électrons. L’avantage des protons tient à
surchauffer les tissus à irradier. La recherche espère
leurs propriétés physiques : les protons déploient l’es­
obtenir des résultats prometteurs en combinant
sentiel de leur effet dans les profondeurs du corps
l’hyperthermie et les rayons.
avec une chute rapide de la dose en direction des
tissus voisins sains (figure 1). La protonthérapie est
Désensibilisation aux rayons des tissus sains
donc indiquée pour certains types de tumeurs tels
Une autre approche consiste à rendre les tissus sains
que le mélanome malin de la choroïde (cancer de
moins sensibles aux rayons. On emploie par exemple
l’œil). En Suisse, l’Institut Paul Scherrer (PSI) est l’un
l’amifostine pour protéger la glande parotide des
des centres de protonthérapie les plus réputés au
rayonnements ou le sélénium pour prévenir les in­
monde. Des études cliniques devront montrer si la
flammations de l’intestin grêle lors de radiothérapies
protonthérapie présente des avantages thérapeu­
de tumeurs gynécologiques. De nombreux patients
tiques pour le traitement de tumeurs fréquentes par
prennent des antioxydants (ou « piégeurs de radi­
rapport à la radiothérapie utilisant les photons. Des
caux ») pour protéger les cellules saines. Cependant,
résultats d’étude publiés récemment n’ont pas mon­
les radio­oncologues sont sceptiques car ils craignent
tré d’avantages de la protonthérapie par rapport à la
que cela protège éventuellement aussi les cellules
RCMI pour le traitement du cancer de la prostate
cancéreuses.
4
non métastasé. Par ailleurs, les ions lourds (p. ex.
ions carbone 12C), dont l’efficacité biologique est
Rayonnement pendant l’opération chirurgicale
supérieure à celle des photons et des protons, sont
La radiothérapie peropératoire est complexe et n’a
également intéressants pour la recherche en radio­
jusqu’à présent été réalisée que dans quelques cen­
thérapie. La seule institution de recherche au monde
tres, par exemple pour soigner certains cancers du
dans laquelle les patients peuvent être soignés aussi
pancréas, des muscles, des os ou des tissus conjonc­
bien aux protons qu’à l’hélium, aux ions oxygène ou
tifs ou en cas de récidive de cancer rectal. Mais cette
aux ions carbone a été ouverte en 2009 à Heidelberg
méthode a connu un nouvel essor grâce à son utilisa­
(Allemagne).
tion pour le traitement du cancer du sein. Chez cer­
taines patientes, l’irradiation unique pratiquée à l’in­
Sensibilisation aux rayons du tissu tumoral
térieur du sein après ablation de la tumeur, c’est­à­dire
La plupart des activités de recherche portent sur la
pendant l’intervention chirurgicale, pourrait rempla­
question suivante : comment rendre le tissu tumoral
cer la radiothérapie post­opératoire qui dure plusieurs
plus sensible aux rayons ? Toute une gamme de struc­
semaines. Après des résultats comparables au début,
tures cibles envisageables (targets) et d’agents à
des études actuelles montrent une légère recrudes­
action ciblée sont actuellement à l’étude en combi­
cence des récidives locales après radiothérapie pero­
pératoire seule.6 Il faut attendre d’autres résultats.
94
Radiochirurgie
ser et d’harmoniser dans une certaine mesure les mé­
Le nombre de publications scientifiques sur la radio­
thodes s’accroît, y compris au sein des centres suisses
chirurgie a nettement augmenté depuis quelques an­
de radiothérapie, sans pour autant perdre de vue la
nées. La radiochirurgie permet la plus grande préci­
situation individuelle de chaque patient atteint d’un
sion et une augmentation parfois considérable de la
cancer. C’est en particulier la Société suisse de radio­
dose. Une seule irradiation hautement dosée imite en
oncologie qui doit s’y attacher.
quelque sorte une opération. Dans l’idéal, la tumeur
est très nettement délimitée, ce qui est malheureuse­
ment rare. Cette méthode parfois robotisée peut être
utilisée de manière fractionnée, y compris à l’exté­
rieur du cerveau. C’est ce que l’on appelle en lan­
gage spécialisé la radiothérapie stéréotaxique extra­
crânienne. De nouvelles données montrent que les
résultats obtenus jusqu’à présent par radiochirurgie/
radiothérapie stéréotaxique extra­crânienne sont
comparables à ceux d’une intervention chirurgicale,
par exemple dans le cas de petits cancers du pou­
mon.7 Cette méthode s’est également établie en cas
de réirradiation. 8
Standardisation des méthodes
On peut espérer que les tendances actuelles de re­
cherche dans le domaine de la radiothérapie vont
contribuer à perfectionner la destruction locale des
tumeurs et donc à améliorer le taux de survie de nom­
breux patients. Nombre de progrès techniques men­
tionnés avaient et ont pour but de réduire les effets
secondaires et d’améliorer ainsi la qualité de vie des
personnes touchées. En tant que radio­oncologues,
nous avons à cœur de mettre ces nouveautés au ser­
vice des patients, même si les études cliniques com­
paratives font défaut. Il est hélas de plus en plus dif­
ficile de réaliser de tels travaux de recherche car le
soutien financier de projets purement radio­oncolo­
giques est souvent considéré comme non prioritaire.
Avec les nouvelles possibilités de radiothérapie assis­
tée par l’imagerie et les techniques d’application de
plus en plus sophistiquées, la nécessité de standardi­
PD Dr med. (A) Günther Gruber
Günther Gruber a accompli ses
études de médecine à l’Université
d’Innsbruck (Autriche). De 1994
à 2000, il a été médecin assistant
en chirurgie générale à l’Hôpital
de district de Brugg ainsi qu’en
radio­oncologie à l’Hôpital can­
tonal d’Aarau et à l’Hôpital de
l’Ile à Berne. Il est resté à Berne
jusqu’au début de l’année 2005, tout d’abord en tant
que chef de clinique suppléant, puis chef de clinique,
avant de devenir médecin­adjoint en radio­oncologie à
l’Hôpital cantonal d’Aarau. Deux ans plus tard, il a pris
la direction de l’Institut de radiothérapie de Zurich du
groupe de cliniques privées Hirslanden. Günther Gruber
s’engage depuis longtemps activement dans la recherche
clinique, en particulier dans le but d’optimiser la radio­
thérapie chez les patientes atteintes de cancer du sein.
Depuis 2008, il est président de la Société suisse de
radio­oncologie (SSRO).
Tél. +41 44 387 25 50
guenther.gruber @ hirslanden.ch
www.bestrahlung.ch
www.sro­ssro.org
95
Références bibliographiques
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body radiation therapy in the re­irradiation situation –
a review. Radiat Oncol. 2013; 8: 7.
Recherche clinique
Liste des projets de recherche achevés en 2012
Anderle Pedone Pascale | OCS 02303­08­2008 | CHF 195 000.–
Institut für Biochemie und Molekulare Medizin, Universität Bern, Bern
Exploiting transporters in the tumour-stroma interface to aim for a more efficient chemotherapy
Baudis Michael | KLS 02179­02­2008 | CHF 170 800.–
Institut für Molekulare Biologie, Universität Zürich, Zürich
Oncogenomic pattern detection in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas for pathway description
and disease classification
96
Bourquin Jean-Pierre | KFS 02453­08­2009 | CHF 125 500.–
Abteilung Onkologie, Kinderspital Zürich, Universitäts­Kinderkliniken, Zürich
Pre-clinical evaluation of a new pharmacological approach using obatoclax for chemosensitization
of drug resistant childhood acute lymphoblastic leukaemia
Bourquin Jean-Pierre | KFS 02583­02­2010 | CHF 238 000.–
Abteilung Onkologie, Kinderspital Zürich, Universitäts­Kinderkliniken, Zürich
Comprehensive analysis of the cell surface proteome of childhood refractory ALL for identification
of new diagnostic and therapeutic targets
Dirnhofer Stephan | OCS 02072­04­2007 | CHF 240 400.–
Institut für Pathologie, Universitätsspital Basel, Basel
Prognostic and predictive significance of recurrent genetic aberrations and cellular differentiation and cell cycle
control markers in diffuse large B-cell lymphomas (translational research of the SAKK 38 /07 study)
Gautschi Oliver | KLS 02164­02­2008 | CHF 218 200.–
Medizinische Onkologie, Luzerner Kantonsspital, Luzern
Regulation of lD1 expression by Src in cancer: clinical implications
Heim Markus Hermann | KLS 02522­02­2010 | CHF 218 300.–
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Basel, Basel
Hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C
Heinimann Karl | KFS 02489­08­2009 | CHF 133 000.–
Forschungsgruppe Humangenetik, Departement Biomedizin, Universität Basel, Basel
miRNA expression profiling in Lynch syndrome-associated colorectal cancer
Nadal David | KLS 02375­02­2009 | CHF 227 900.–
Abteilung Infektiologie und Spitalhygiene, Kinderspital Zürich, Universitäts­Kinderkliniken, Zürich
Is endemic Burkitt’s lymphoma really promoted by chronic innate immunity triggering by malaria infection?
Renevey Philippe | KFS 02681­08­2010 | CHF 138 400.–
Centre suisse d’électronique et microtechnique (CSEM), Neuchâtel
Automatic vocal aid system for laryngectomees with improved voice quality
Resink Thérèse | KFS 02447­08­2009 | CHF 343 000.–
Labor für Signaltransduktion, Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel
T-cadherin: a functional determinant and early prognostic marker for malignant transformation
of squamous cell carcinomas
Rothermundt Christian | KFS 02641­08­2010 | CHF 76 500.–
Fachbereich Onkologie/Hämatologie, Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen
Metformin in castration-resistant prostate cancer: a multicentre phase II trial conducted
by the Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK 08/09)
Skoda Radek C. | KLS 02398­02­2009 | CHF 324 100.–
Experimentelle Hämatologie, Departement Biomedizin, Universitätsspital Basel, Basel
The pathogenesis of myeloproliferative disorders
Zeller Rolf | OCS 02368­02­2009 | CHF 360 350.–
Forschungsgruppe Entwicklungsgenetik, Departement Biomedizin, Universität Basel, Basel
Functional analysis of modulators of SHH pathway activity during the formation of medulloblastomas:
a mechanistic study with clinical relevance
97
Recherche clinique
Présentation des projets de recherche achevés en 2012
Textes dans la langue originale
Anderle Pedone Pascale | Nutzen von Membrantransportern am Übergang von Tumor und Stroma für eine
effizientere Chemotherapie (OCS 02303­08­2008)
Exploiting transporters in the tumour-stroma interface
to aim for a more efficient chemotherapy
Tumorzellen desselben Karzinoms sind sehr heterogen
und tragen auf verschiedene Weise zum Fortschreiten
des Tumors bei. Einige tragen vor allem zum Wachstum
des Tumors bei, andere sind für die Verbreitung in die
umliegenden Gewebe verantwortlich. Es zeigte sich in
den letzten Jahren, dass das Tumorverhalten nicht aus­
schliesslich durch den Tumor selbst, sondern auch durch
die Interaktion mit dem umliegenden Gewebe bestimmt
wird. Allerdings ist noch wenig bekannt, wie Tumorzellen
auf ihre Mikroumgebung reagieren. Ein besseres Ver­
ständnis der zugrunde liegenden Prozesse könnte zu
verbesserten Therapien führen.
In diesem Projekt wurden die Expression und die Funktion
von Membrantransporterproteinen untersucht, von de­
nen bekannt ist, dass sie ziemlich sicher am Fortschreiten
des Tumors beteiligt sind, und die eine Rolle beim Trans­
port bestimmter Chemotherapeutika spielen könnten. Zu
diesem Zweck wurden mittels mikroskopischer Laser­Dis­
sektion entsprechende Gewebe aus unbehandelten, frisch
operierten menschlichen kolorektalen Karzinomen ge­
wonnen, RNA­Proben extrahiert und Genexpressions­
profile ermittelt. Expressionsdaten wurden mittels quan­
titativer PCR und Immunohistochemie in Tumorschnitten
überprüft. Aufgrund der Übereinstimmung der Expression
von Transporterproteinen mit jener im Tumorgewebe
wurden Zelllinien ausgewählt und auf ihre Chemosensi­
tivität und ­resistenz untersucht.
Zusätzlich wurde auch der direkte Effekt dieser Transpor­
terproteine auf die Tumorzelle untersucht. Tumorzellen
haben einen speziellen Metabolismus und einen erhöhten
Bedarf an Nährstoffen. Eine Blockierung des Nährstoff­
transports in die Zellen könnte zu Wachstumseinschrän­
kungen der Tumorzellen führen. Tatsächlich konnten wir
beobachten, dass eine Reduktion der Expression von
Transportern einen Einfluss auf die Zellvermehrung hatte.
Dieses Projekt ist insofern neu und von potenzieller klini­
scher Bedeutung, als die Expressionsmuster dieser Trans­
porterproteine innerhalb eines Tumors und des umliegen­
den Stromagewebes sowie die Rolle, die sie zur Minderung
oder Steigerung der Effizienz bestimmter Chemotherapeu­
tika spielen können, noch weitgehend unerforscht sind.
Unsere Resultate könnten dazu beitragen, aufzuklären,
inwiefern verschiedene Bereiche innerhalb eines Tumors
unterschiedlich auf bestimmte Chemotherapeutika an­
sprechen, was als Grundlage für die Selektion chemoresis­
tenter Tumorrezidive dienen könnte.
Projektverantwortliche
Dr. Pascale Anderle Pedone
Institut für Biochemie und Molekulare Medizin
Universität Bern
Bühlstrasse 28
CH­3000 Bern 9
pascale.anderle @ ibmm.unibe.ch
Baudis Michael | Charakterisierung genomischer
Aberrationsmuster in malignen B-Zell-Non-HodgkinLymphomen zur Aufklärung genetischer Interaktionen
und als Hilfe bei der Krankheitsklassifikation
(KLS 02179­02­2008)
Oncogenomic pattern detection in B-cell non-Hodgkin’s lymphomas for pathway description and disease
classification
Maligne B­Zell­Lymphome gehören zu den Krebserkran­
kungen mit der am schnellsten steigenden Inzidenz und
mit bis anhin unbekannten Ursachen. In den letzten Jahr­
zehnten hat die Therapie einiger Lymphomerkrankungen
erfreuliche Fortschritte gemacht. Zum einen ist das auf die
Einführung fortschrittlicher Chemotherapieschemata und
zum anderen aber auch auf verbesserte unterstützende
Massnahmen zurückzuführen. Zudem werden neuerdings
bei manchen Typen maligner Lymphome regelmässig adju­
vante Therapieverfahren angewendet, die zum Beispiel auf
zelltypspezifischen Antikörpern basieren. Die letzten Jahre
haben jedoch auch gezeigt, dass therapeutische Erfolge in
manchen Lymphomtypen weiterhin beschränkt sind und
für weitere Verbesserungen ein tieferes Verständnis der
Krankheitsbiologie benötigt wird.
Die bösartige Entwicklung von Zellen des menschlichen
Körpers wird immer über eine Ansammlung genetischer
Mutationen vermittelt, die über die Selektion von für die
Zellvermehrung günstigen Veränderungen zur Krebsent­
stehung führen kann. Mittlerweile beginnen wir zu
verstehen, dass bestimmte Mutationen mit spezifischen
Tumortypen in Verbindung gebracht werden können,
aber auch, dass die Mutationsprofile individueller Tumo­
ren zu einer besseren Einordnung hinsichtlich der Diag­
nose und auch der klinischen Prognose herangezogen
werden können. Zum Verständnis dieser komplexen Zu­
sammenhänge werden aber grosse Mengen genetischer
Daten und zu deren Analyse geeignete bioinformatische
Methoden benötigt.
98
Im Rahmen unseres Projekts konnten wir eine Sammlung
von Genomprofilen von gegenwärtig mehr als 5300 mali­
gnen B­Zell­Lymphomen aufbauen. Des Weiteren konn­
ten wir die neue bioinformatische Methode «CDCOCA»
entwickeln, die die statistische Bedeutung gemeinsam
auftretender genetischer Veränderungen in individuellen
Tumoren anhand der Genomprofile grosser Datensamm­
lungen abschätzen kann. Mit dieser Methode konnten wir
zeigen, dass zum Beispiel die TNF­a­ und TCR­Signalkas­
kaden mögliche Ziele spezifischer Mutationen in Mantel­
zelllymphomen sind. In einer weit über die Analyse von
Lymphomdaten hinausgehenden Untersuchung konnten
wir zeigen, dass spezifische regionale Genomduplikatio­
nen und Gendeletionen mit bestimmten Typen von Krebs­
erkrankungen assoziiert sind.
Diese Ergebnisse – und insbesondere die ihnen zugrunde
liegende Datensammlung und die neu entwickelten Me­
thoden – stellen wichtige Fortschritte für das Verständnis
der Biologie von B­Zell­Lymphomen sowie anderer Krebs­
erkrankungen dar. Die von uns zusammengestellten Ge­
nomprofile und assoziierten klinischen Daten sind über
unsere «Progenetix»­Datenbank (www.progenetix.org)
für interessierte Wissenschaftler und Kliniker nutzbar.
Projektverantwortlicher
Dr. Michael Baudis
Institut für Molekulare Biologie
Universität Zürich
CH­8057 Zürich
michael.baudis @ imls.uzh.ch
Bourquin Jean­Pierre | Präklinische Evaluation eines
neuen pharmakologischen Ansatzes mit Obatoclax zur
Chemosensitisierung von resistenter akuter lymphoblastischer Leukämie im Kindesalter
(KFS 02453­08­2009)
Pre-clinical evaluation of a new pharmacological approach using obatoclax for chemosensitization of drug
resistant childhood acute lymphoblastic leukaemia
Studienziel
Die Behandlung von Rückfällen der akuten lymphoblasti­
schen Leukämie (ALL) im Kindesalter stellt weiterhin eine
grosse Herausforderung dar. Um die Entwicklung neuer
therapeutischer Ansätze zu beschleunigen, haben wir ein
präklinisches Model etabliert, mit dem neue Therapie­
ansätze effizienter getestet werden können.
Methode und Vorgehen
In Zusammenarbeit mit der klinischen europäischen Ar­
beitsgruppe Berlin­Frankfurt­Münster (BFM) haben wir
eine Plattform entwickelt, um neue Substanzen direkt in
relevanten Proben von therapieresistenten Patientinnen
und Patienten zu testen.
Resultate
Wir konnten zeigen, dass ein kleines Molekül namens
Obatoclax – es greift in Mechanismen ein, die den pro­
grammierten Zelltod regulieren – die Resistenz gegen
gängige anti­leukämische Medikamente aufheben kann.
Dabei haben wir charakteristische Wirkungsmechanismen
beschrieben und die Wirksamkeit der Kombination von
Obatoclax mit dem gängigen anti­leukämischen Medika­
ment Dexamethason in vivo im Leukämie­Xenograft­
Modell nachweisen können. Interessanterweise löste die
Kombination von Obatoclax und Dexamethason in resis­
tenten Zellen einen neuartigen programmierten Zelltod
aus (Nekroptose). In Kombination mit anderen anti­leukä­
mischen Medikamenten aktivierte Obatoclax einen klas­
sischen Apoptose­Mechanismus.
Wir haben nun eine automatisierte Mikroskopie­Platt­
form aufgebaut, um die Wirkung von Substanzen rasch
und effektiv in Leukämiezellen von Patienten evaluieren
zu können. Wir konnten in Vorläufern von B­Zell­ALL kei­
nen einzigen Fall finden, der in vitro nicht auf die Kombi­
nation von Obatoclax und Dexamethason ansprach. Da­
gegen waren mehrere Fälle in der T­Zell­ALL resistent. Das
Ansprechen auf diese Kombination war in allen Fällen mit
einer Inhibierung der Aktivität der zentralen Kinase mTOR
assoziiert. Im Xenograft­Modell konnten wir zeigen, dass
diese Inhibition von mTOR mit sensitiven Methoden im
peripheren Blut gemessen werden kann und mit einer
Antwort auf Chemosensitisierung korreliert. Solche Un­
tersuchungen sind in der Klinik ein wichtiger Aspekt für
die Dosisfindung.
Klinische Relevanz
Wir konnten eine präklinische Plattform entwickeln, die es
uns erlauben wird, Therapiekombinationen individueller
zu testen. Auf der Basis unserer Daten haben wir eine kli­
nische Studie vorgeschlagen. Wir werden die komplexen
molekularen Mechanismen weiter studieren, die dieser in­
teressanten Wirkung zugrunde liegen. Diese Studie zeigt,
wie eine solche Plattform dazu eingesetzt werden kann,
um neue Therapien zu evaluieren. Wir hoffen mit diesem
Ansatz die schlechte Prognose bei refraktären Patienten
verbessern zu können.
Projektverantwortlicher
PD Dr. med. et Dr. nat. Jean­Pierre Bourquin
Abteilung Onkologie
Kinderspital Zürich
Universitäts­Kinderkliniken
CH­8032 Zürich
jean­pierre.bourquin @ kispi.uzh.ch
Bourquin Jean­Pierre | Atlas der Zelloberfläche zur
Identifikation neuer diagnostischer und therapeutischer Marker (KFS 02583­02­2010)
Comprehensive analysis of the cell surface proteome
of childhood refractory ALL for identification of new
diagnostic and therapeutic targets
Studienziel
Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häu­
figste Krebserkrankung bei Kindern. Trotz intensiver Che­
motherapie erleidet ein Fünftel dieser Kinder einen Rück­
fall. Die Behandlung ist dann oft nicht mehr erfolgreich.
Diese Hochrisiko­Patientinnen und ­Patienten benötigen
dringend neue Therapieansätze. Für eine optimale Anpas­
sung der Therapie ist es notwendig, möglichst früh eine
Risikoeinteilung vornehmen zu können. Leider ist es mit
den heutigen Methoden immer noch nicht möglich, dies
schon bei der Diagnose zu machen. Aufgrund ihrer leich­
ten Erreichbarkeit stellt die Zelloberfläche ein gutes Ziel
für diagnostische und auch für therapeutische Zwecke
dar. Wir haben eine verlässliche Methode entwickelt, um
primäre Patientenzellen zu expandieren, damit wir bio­
medizinische Studien durchführen können, die früher
aufgrund der beschränkten Verfügbarkeit von Patienten­
zellen nicht möglich waren.
Methode und Vorgehen
In Zusammenarbeit mit dem Institut für Molekulare Sys­
tembiologie der ETH Zürich haben wir die Proteine be­
schrieben, die auf der Zelloberfläche von Leukämiezellen
vorhanden sind. Eingeschlossen waren Zellen sowohl von
Hochrisiko- als auch von Standardrisiko-Patienten. Unser
hochauflösendes proteomisches Verfahren basiert auf
dem selektiven Markieren von Zelloberflächenproteinen
aufgrund ihrer assoziierten Zuckermoleküle. Kurze Peptid­
sequenzen werden aufgereinigt und im Massenspektro­
meter analysiert.
Resultate
Wir konnten mit dieser Methode das Muster von leukä­
miespezifischen Zelloberflächenmarkern, wie es zurzeit
bei der Diagnose mit der Durchflusszytometrie erstellt
wird, komplett rekapitulieren. Unter diesen Markern fin­
den wir gehäuft Merkmale, die in sehr frühen normalen
Vorläuferzellen im Knochenmark auch detektiert werden.
Wir konnten zudem zeigen, dass solche Marker für die
­Erkennung von Leukämiezellen im Knochenmark verwen­
det werden können. Weiter haben wir durch den Ver­
gleich von Zelloberflächenmarkern von Leukämien, die
sehr resistent auf die Therapie waren, und solchen, die
sehr gut ansprechen, einen Marker identifiziert, der mit er­
höhtem Risiko für einen Rückfall der Erkrankung in einer
­Untergruppe der ALL einhergeht. Wir erforschen nun die
biologische Funktion dieses Oberflächenproteins, um zu
verstehen, wie es zur Progression der Erkrankung bei­
tragen könnte. Wir suchen auch nach der genetischen
Ursache in dieser Untergruppe von Leukämien.
Klinische Relevanz
Die Kombination unseres Modells der ALL mit modernen
proteomischen Methoden hat uns erlaubt, eine bisher nie
da gewesene Sicht auf die Zelloberfläche der Leukämie­
zellen zu erhalten. Dabei konnten wir Kandidaten identifi­
zieren, deren weitere Charakterisierung neue Einsichten
in die Leukämie-Biologie ermöglichen wird. Die Identifi­
zierung einer neuen Untergruppe mit einer ungünstigen
Prognose hat relevante klinische Implikationen.
Projektverantwortlicher
PD Dr. med. et Dr. nat. Jean-Pierre Bourquin
Abteilung Onkologie
Kinderspital Zürich
Universitäts-Kinderkliniken
CH-8032 Zürich
jean-pierre.bourquin @ kispi.uzh.ch
Dirnhofer Stephan | Prognostische und prädiktive
Biomarker beim diffus grosszelligen B-Zell-Lymphom
(OCS 02072­04­2007)
Prognostic and predictive significance of recurrent
genetic aberrations and cellular differentiation and cell
cycle control markers in diffuse large B-cell lymphomas
(translational research of the SAKK 38/07 study)
100
Das diffus grosszellige B­Zell­Lymphom (DLBCL) ist das
häufigste Lymphom des Menschen. Mit der gegenwärtig
bestmöglichen Therapie können etwa 60 % aller Patien­
tinnen und Patienten geheilt werden. Leider ist es bisher
jedoch nicht möglich, aufgrund spezifischer biologischer
Merkmale der Tumorzellen (Biomarker) vorherzusagen,
wie sich ein individueller Tumor klinisch verhält (Prog­
nose) bzw. auf welche Therapie er am besten anspricht
(Prädiktion). Wir untersuchten ein Patientenkollektiv mit
DLBCL, das in einer klinischen Studie behandelt wurde
(prospektive Untersuchung der prognostischen Bedeu­
tung des PET bei Patienten mit DLBCL, die mit R­CHOP­14
behandelt wurden, SAKK 38 /07).
Studienziel
Unser primäres Studienziel war die Identifikation von Bio­
markern zur Prognose und Prädiktion des DLBCL. Der pri­
märe Endpunkt der Studie war das ereignisfreie Überleben
(EFS) nach 24 Monaten.
Methoden und Vorgehen
Bei 123 Patienten mit DLBCL haben wir prospektiv die
Expression verschiedener Biomarker in situ auf Ebene der
Einzelzellen mittels Immunhistochemie untersucht. Zu­
sätzlich wurden genetische Veränderungen (BCL2­Gen
und C­MYC­Gen) in den Tumorzellen mittels Fluoreszenz­
in-situ­Hybridisierung (FISH) untersucht. Diese Ergeb­
nisse wurden mit anderen klinisch­pathologischen Para­
metern sowie dem Patientenverlauf korreliert.
Studienresultate
Das durchschnittliche Patientenalter war 59 Jahre, 68 der
123 berücksichtigten Patienten waren männlich. DNA­
Strangbrüche des BCL2­Gens wurden in 9 % der Fälle
identifiziert und Brüche des C­MYC­Gens wurden in 8 %
der Fälle identifiziert. Davon wiesen nur ein Drittel C­
MYC/IgH­Fusionen auf. Es fanden sich keine sogenann­
ten «Double­Hit­Lymphome». Bei einer medianen Beob­
achtungszeit von 33 Monaten wurde das mediane EFS
nicht erreicht (EFS nach 24 Monaten 56 %). Molekulare
Faktoren (Biomarker), die mit dem EFS korrelierten, waren
CD5­ und Cyclin­E­Positivität sowie der Nachweis einer
BCL2­ oder C­MYC­Gen­Translokation.
Nutzen für die Patienten
Trotz grosser Fortschritte in der systemischen Therapie
des DLBCL mittels Immuno­Chemotherapie erleiden noch
immer bis zu 40 % der Patienten ein Rezidiv mit entspre­
chend schlechter Prognose. Es ist daher wichtig, diese
Patienten bereits bei Diagnosestellung zu identifizieren,
um die Therapie von Anfang an entsprechend anzupas­
sen. Nebst klinischen Faktoren sind tumorspezifische
Biomarker in diesem Zusammenhang erfolgversprechend.
Durch unsere Untersuchung konnten wir vier Biomarker
identifizieren (Expression von CD5 und Cyclin E sowie
Translokationen des BCL2­ oder C­MYC­Gens), die mit
einem schlechten Verlauf unter Standardtherapie verbun­
den sind.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Stephan Dirnhofer
Institut für Pathologie
Universitätsspital Basel
CH­4031 Basel
sdirnhofer @ uhbs.ch
Gautschi Oliver | Regulation der ID1-Expression
durch Src bei Krebs: klinische Implikationen
(KLS 02164­02­2008)
Regulation of lD1 expression by Src in cancer: clinical
implications
Die Studie befasste sich mit molekularbiologischen Fakto­
ren, die es ermöglichen, dass Krebszellen in das umge­
bende Gewebe eindringen (Invasion) und Ableger bilden
(Metastasierung). Speziell wurde nach Faktoren gesucht,
welche die Wirkung von neuen Medikamenten modulie­
ren und als Biomarker dienen könnten.
Studienziel
Invasion und Metastasierung definieren die Krankheit
Krebs und stellen potenzielle Angriffspunkte für neue
Therapien dar. Zwei Signalwege spielen für die Regulie­
rung von Invasion und Metastasierung eine wichtige
Rolle: der TGF­Signalweg (TGF: transformierender Wachs­
tumsfaktor) und der Src­Kinase­Signalweg. Src­Kinase­
Inhibitoren befinden sich zwar in klinischer Entwicklung,
aber es ist noch nicht klar, welche Patienten mit welchen
Tumorerkrankungen von diesen Medikamenten profi­
tieren. Frühere Arbeiten des Projektverantwortlichen an
der University of California (USA) zeigten, dass die TGF­
und Src­Signalwege in der Regulation des Stammzellgens
ID1 konvergieren. Die aktuelle Studie ging der Frage nach,
wie ID1 durch Src reguliert wird und ob ID1 ein Biomarker
für Src­Inhibitoren sein könnte.
Methode und Vorgehen
Im Rahmen dieser Studie befasste sich unsere Gruppe im
Onkologie­Labor am Universitätsspital Bern mit dem
Src­ID1­Signalweg bei Lungenkrebs. Zunächst wurden ar­
chivierte Lungentumoren mittels Immunhistochemie auf
die Expression von ID1 und Src untersucht. Dann wurden
Mikrochip­Arrays eingesetzt, um die Regulation von ID1
auf der microRNA(miR)­Ebene zu untersuchen. Poten­
zielle miRs wurden mittels Lentiviren in Krebszellen einge­
schleust und der Effekt auf die Invasion und die Wirkung
von Src­Inhibitoren wurde anhand von Zelllinien und ers­
ten Tierexperimenten untersucht.
Resultate
Von den untersuchten Lungentumoren zeigten viele eine
hohe Expression von ID1, was mit einer ungünstigen
Prognose in Zusammenhang stand. Die Zellkulturexperi­
mente zeigten, dass ID1 direkt durch miR­29 und miR­381
reguliert wird. MiR­29 und miR­381 konnten aus Lungen­
tumoren von Patienten isoliert werden und korrelierten
invers mit der Expression von ID1. In Zellkulturen beein­
flussten diese miRs den Myc­Signalweg und die krebs­
hemmende Wirkung von Src­Kinase­Inhibitoren in vitro.
Resultate aus ersten Tierversuchen deuteten an, dass
dieser Effekt auch in vivo relevant sein könnte.
Empfehlungen
Die vorliegenden Resultate rechtfertigen weitere Studien
mit dem Ziel, dass Patienten mit Krebserkrankungen un­
ter Verwendung von neuen Biomarkern gezielt und er­
folgreich mit Src­Kinase­Inhibitoren behandelt werden
können.
Projektverantwortlicher
PD Dr. med. Oliver Gautschi
Medizinische Onkologie
Departement Innere Medizin
Luzerner Kantonsspital
CH­6000 Luzern
oliver.gautschi @ luks.ch
Heinimann Karl | Ausprägung von microRNAs
bei erblichem Dickdarmkrebs (KFS 02489­08­2009)
miRNA expression profiling in Lynch syndromeassociated colorectal cancer
Dickdarmkrebs stellt eine der häufigsten Krebsarten der
westlichen Welt dar. Bis zu 20 % aller Darmkrebserkran­
kungen sind erblich bedingt, wobei das Lynch­Syndrom
die häufigste Krebsveranlagung weltweit darstellt. Ob­
wohl die genetische Basis des Lynch­Syndroms (LS) be­
kannt ist, gestaltet sich die medizinische Betreuung der
Anlageträger punkto Krankheitsausprägung /­verlauf und
medizinischer Vorsorgemassnahmen oft sehr schwierig.
In unserer Studie haben wir untersucht, inwiefern die Ent­
wicklung von Dickdarmkrebs beim LS durch die Ausprä­
gung von microRNA­Molekülen (miRNAs) im Tumor be­
einflusst wird. miRNAs sind kurze RNA­Moleküle, die die
Ausprägung von etwa 30 % aller Gene beim Menschen
kontrollieren. Nach aufwendiger Standardisierung konn­
ten wir unter Verwendung neuester molekulargenetischer
Analysemethoden 703 miRNAs identifizieren, die in LS­
Tumoren im Vergleich zu sporadischen Darmtumoren
unterschiedlich ausgeprägt werden. Die zehn vielverspre­
chendsten miRNAs – darunter solche, die in die Regula­
tion von oxidativem Stress und Zellzyklus involviert sind
– werden derzeit an 145 LS­Tumorproben durch zusätz­
liche Abklärungen verifiziert und ihre Wirkung auf die
betroffenen Signalwege im Tumorgewebe wird untersucht.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. et phil. Karl Heinimann
Forschungsgruppe Humangenetik
Departement Biomedizin
Universität Basel
CH­4058 Basel
karl.heinimann @ unibas.ch
Nadal David | Begünstigt Malaria die Entstehung
des endemischen Burkitt-Lymphoms?
(KLS 02375­02­2009)
Is endemic Burkitt’s lymphoma really promoted
by chronic innate immunity triggering by malaria
infection?
Das endemische Burkitt­Lymphom (BL) ist eine Art von
Lymphdrüsenkrebs, die besonders in Afrika auftritt. Die
Krebszellen enthalten das Epstein­Barr­Virus (EBV), das
über 90 % der Kinder und Jugendlichen infiziert und
danach im Körper verbleibt. Das BL tritt dort auf, wo
Malaria vorkommt. Daher wird vermutet, dass Malaria die
Entstehung des BL begünstigt.
Studienskizze
Wir wollten unsere Voruntersuchungen weiterführen und
vertiefen. Dabei hatten wir gezeigt, dass die Stimulierung
der angeborenen Immunabwehr, ähnlich wie es Malaria
tut, das EBV in eine Form drängt, die Lymphdrüsenzellen
unbegrenzt vermehren lässt.
Studienziel
Untersucht wurden drei essenzielle Schritte in der Entste­
hung von Krebs mit EBV: die Auswirkung der chronischen
Stimulierung der angeborenen Immunabwehr (1) auf den
Erhalt der Form von EBV, die Zellen überleben lässt (laten­
tes EBV), (2) auf das von EBV gesteuerte Überleben von
Zellen und (3) auf die von EBV angetriebene Zellvermeh­
rung.
Methode und Vorgehen
Wir stimulierten die angeborene Immunabwehr von Zel­
len von endemischen (mit EBV) und nicht endemischen
(ohne EBV) Burkitt­Lymphomen, vergleichbar wie bei ei­
ner Malariainfektion, und verfolgten das Verhalten von
EBV und der Krebszellen mit und ohne Virus. Zudem er­
zeugten wir Zellen mit Teilen von EBV, um die beteiligten
Strukturen zu identifizieren.
Resultate
Wir konnten zeigen, dass in der Tat ähnlich wie bei Mala­
ria die Stimulierung der Krebszelle das EBV in der Form
erhält, die das Überleben von Zellen begünstigt. Zudem
entschlüsselten wir die Änderung der Verpackung des
EBV­Erbguts als dafür verantwortlichen Mechanismus,
ermittelten den unerlässlichen Teil von EBV und beschrie­
ben einen Teil des beteiligten Signalpfads in der Zelle nach
deren Stimulierung. Auch zeigten wir, dass bereits in Stu­
dien verwendete Stimulanzien der angeborenen Immun­
abwehr zur erfolgreicheren Krebstherapie unterschied­
liche und nicht vorhersehbare Auswirkungen auf das
Überleben von Lymphomzellen (mit und ohne EBV) ha­
ben, wenn sie die Zellen ähnlich wie Malaria stimulieren.
Nutzen für die Patienten
Die Entzifferung der Wechselwirkung zwischen der Stimu­
lierung der angeborenen Immunabwehr und dem Verhal­
ten EBV­infizierter Zellen bei der Krebsentwicklung sind
Grundlage zur Entwicklung neuartiger Methoden der Pro­
phylaxe und Therapie von Lymphdrüsenkrebs mit EBV.
Die Auswirkungen von Stimulanzien der angeborenen Im­
munabwehr auf die Tumorzellen der Patienten sollen vor
deren Verabreichung getestet werden.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. David Nadal
Abteilung Infektiologie und Spitalhygiene
Kinderspital Zürich
Universitäts­Kinderkliniken
CH­8032 Zürich
david.nadal @ kispi.uzh.ch
101
102
Renevey Philippe | Système d’aide vocale pour
laryngectomisés offrant une amélioration
de la qualité de parole (KFS 02681­08­2010)
Automatic vocal aid system for laryngectomees with
improved voice quality
Resink Thérèse | Dem hellen Hautkrebs auf
der Spur (KFS 02447­08­2009)
T-cadherin: a functional determinant and early
prognostic marker for malignant transformation of
squamous cell carcinomas
La réhabilitation médicale permet aux personnes laryn­
gectomisées de retrouver partiellement l’usage de leur
voix après l’opération mais avec une dégradation signifi­
cative de la qualité et de l’intensité. Le cadre de ce projet
est la construction d’un système permettant d’enregistrer
la voix de ces personnes, de la traiter, et d’en reproduire
en temps réel une version restaurée. Le but final étant
d’améliorer la qualité de vie et les interactions sociales des
patients.
Hautkrebs lässt sich in zwei Haupttypen unterteilen: das
Melanom und der weisse bzw. helle Hautkrebs (nicht­
melanozytärer Hautkrebs). Zum hellen Hautkrebs zählt
unter anderem das Plattenepithelzellkarzinom (Squamous
Cell Carcinoma, SCC), das der zweithäufigste bösartige
Hautkrebstyp ist. Häufige Sonnenexposition ist einer der
Risikofaktoren, die zu SCC führen können. Durch SCC
wird das betroffene Gewebe zerstört und es kann zu
schlimmen körperlichen Verunstaltungen führen. Die Er­
krankungs­ und Sterblichkeitsraten werden vor allem auf
einen gefährlichen Subtyp des risikoreichen SCC zurückge­
führt. Dieser Subtyp wird von einer malignen Transfor­
mation begleitet, die zur Metastasierung in die Lymph­
knoten und /oder in die Lunge führt. Deshalb ist eine
Früherkennung und Behandlung derjenigen Patienten
nötig, die an diesem risikoreichen Subtyp des SCC leiden.
Les méthodes actuelles de traitement des signaux per­
mettent, depuis un enregistrement, de séparer le signal
d’excitation (la vibration des cordes vocales) des réso­
nances du conduit vocal produites par les mouvements
des différents articulateurs (les mâchoires, la langue et les
lèvres). Dans le cas des voix pathologiques seule la source
d’excitation est affectée par l’opération chirurgicale. Afin
d’améliorer la qualité, ce signal peut être traité afin de se
rapprocher des caractéristiques d’une voix saine et ensuite
être combiné avec les paramètres articulatoires afin de
synthétiser une voix qui préserve autant que possible les
spécificités de la voix originale (avant l’opération).
Les méthodes classiques, basées sur un modèle de voix
saine, donnent de piètres performances quand elles sont
appliquées à des voix après laryngectomie. L’objectif prin­
cipal de ce projet est donc l’amélioration des méthodes
existantes ainsi que le développement de nouvelles mé­
thodes qui prennent en compte les spécificités des voix
pathologiques. Cette étude se focalise sur le problème de
la décomposition du signal, qui est un des points clés pour
obtenir une bonne qualité de restauration de la voix.
Les résultats obtenus ont montré une amélioration signifi­
cative des performances par rapport aux méthodes clas­
siques. Il faut cependant préciser que ces performances
sont dépendantes de la qualité de la voix résiduelle après
l’opération. De bonnes performances sont obtenues avec
des voix résultant de laryngectomies partielles. Par contre,
les voix de substitution acquises après une laryngectomie
totale ne permettent pas d’obtenir des résultats satis­
faisants pour le moment.
Cette étude a permis le développement de nouvelles mé­
thodes permettant de mieux comprendre et traiter les
spécificités des voix pathologiques. Cela représente un
pas significatif vers l’application de ces méthodes à des
problèmes pratiques. Il reste cependant un nombre im­
portant de difficultés à résoudre.
Responsable de l’étude
Dr Philippe Renevey
Centre suisse d’électronique
et microtechnique (CSEM)
CH­2007 Neuchâtel
philippe.renevey @ csem.ch
Cadherine stellen eine der Hauptklassen der Zellober­
flächenadhäsionsmoleküle dar, deren Hauptfunktion die
Vermittlung der Zell­zu­Zell­Wechselwirkung ist. In der
Haut spielen sie eine fundamentale Rolle sowohl bei der
Oberhauterneuerung als auch bei der Homöostase. Ihrer
abnormen Expression und Funktion liegen viele Haut­
erkrankungen zugrunde.
Unser Projekt untersuchte die Rolle von T­Cadherin bei
der malignen Transformation des SCC. An Hautproben
von Patienten mit SCC konnte gezeigt werden, dass der
Expressionsverlust von T­Cadherin als potenzielle prog­
nostische Information zum malignen und metastatischen
Tumorverhalten genutzt werden kann. Funktionelle Stu­
dien in Zellkulturen zeigten, dass der Verlust der T­Cad­
herin­Expression das maligne Verhalten der Tumorzellen
fördert. Die molekularen Mechanismen, die dieses Ver­
halten untermauern, involvieren eine Veränderung der
Signaltransduktion des epidermalen Wachstumsfaktor­
Rezeptors (EGFR). Tumortransplantationsmodelle in vivo
bestätigten, dass eine veränderte T­Cadherin­Expression
des SCC für das kanzerogene, invasive und /oder metas­
tatische Potenzial relevant ist.
Anhand dieser Studie wurde die wichtige Funktion von
T­Cadherin für die Hautintegrität gezeigt. Die Studie hat
damit die Möglichkeiten einer Früherkennung gefährli­
cher Hautkrebsläsionen erweitert.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Thérèse Resink
Labor für Signaltransduktion
Departement Biomedizin
Universitätsspital Basel
CH­4031 Basel
therese­j.resink @ unibas.ch
Rothermundt Christian | Das Diabetes-Medikament
Metformin im Einsatz gegen das Fortschreiten
des Prostatakarzinoms: eine Studie der SAKK
(KFS 02641­08­2010)
Metformin in castration-resistant prostate cancer: a
multicentre phase II trial conducted by the Swiss Group
for Clinical Cancer Research (SAKK 08 /09)
Studienziel
Ziel der multizentrischen Phase­II­Studie war es, Wirksam­
keit und Verträglichkeit von Metformin bei Patienten mit
langsam fortschreitendem kastrationsresistentem Prosta­
takarzinom (CRPC) zu untersuchen. Bei dieser Behandlung
stehen die Stabilisierung der Erkrankung und ihrer Symp­
tome im Vordergrund. Als Zusatzprojekte wurden Stoff­
wechselveränderungen durch Metformin analysiert. Met­
formin ist ein Biguanid und wird zur Therapie des Diabetes
mellitus eingesetzt. Es handelt sich um ein kostengünstiges
und nebenwirkungsarmes Medikament. Metformin kann
einen inhibierenden Effekt auf die Zellproliferation aus­
üben und die negativen Effekte der Hormonentzugsthe­
rapie beim metastasierten Prostatakarzinom rückgängig
machen.
Methode und Vorgehen
An der Studie konnten Patienten mit metastasiertem Pro­
statakarzinom und nachgewiesener Krankheitsprogredienz
unter mindestens einer Hormontherapie (Orchiektomie
oder LHRH­Agonist) sowie langsamer Krankheitsdynamik
teilnehmen. Die Weiterführung der LHRH­Agonisten­
Therapie bei nicht chirurgisch kastrierten Patienten war
vorgeschrieben. Die Patienten erhielten Metformin konti­
nuierlich in einer Dosierung von 1000 mg zweimal täglich.
Primärer Endpunkt der Studie war das progressionsfreie
Überleben (PFS) nach 12 Wochen.
Resultate
Insgesamt wurden 44 Patienten zwischen Dezember 2010
bis Dezember 2011 in die Studie eingeschlossen. Es wur­
den 206 4­Wochen­Zyklen Metformin verabreicht, Me­
dian 3,5 (1– 13). Sechzehn Patienten (36,4 %, 95 % CI:
22,4 %–52,2 %) hatten nach 12 Wochen eine stabile Er­
krankung. Vier Patienten (9,1 %, 95 % CI: 2,5 %– 21,7 %)
waren progressionsfrei nach 24 Wochen. Das mediane PFS
betrug 2,79 Monate (0,3 – 12,5).
Nutzen für die Patienten
Metformin hat eine moderate Aktivität bei Patienten mit
CRPC und weist nur geringe Toxizität auf. Bei der Mehr­
zahl der Patienten kommt es zu einer Verlangsamung des
PSA­Anstiegs. Bei den metabolischen Analysen zeigt sich
eine diskrete Abnahme der Glukose, des Insulins und von
IGF­1 nach 12 Wochen Therapie mit Metformin. Metfor­
min kann aufgrund dieser Daten nicht als alleinige Thera­
pie des CRPC empfohlen werden. Geplant ist aber eine
Studie zur Evaluation des Einsatzes von Metformin in
einem früheren Erkrankungsstadium.
Projektverantwortlicher
Dr. med. Christian Rothermundt
Fachbereich Onkologie /Hämatologie
Kantonsspital St. Gallen
CH­9007 St. Gallen
christian.rothermundt @ kssg.ch
Skoda Radek C. | Die Pathogenese von myeloproli ferativen Erkrankungen (KLS 02398­02­2009)
The pathogenesis of myeloproliferative disorders
Myeloproliferative Neoplasmen (MPN) sind Blutkrank­
heiten, die mit einer Vermehrung von weissen und roten
Blutzellen sowie von Blutplättchen einhergehen und sich
zu einer akuten Leukämie entwickeln können. Bei rund
drei Viertel der Patienten mit MPN haben wir in den blut­
bildenden Stammzellen eine somatische Mutation im Gen
für das signalübermittelnde Enzym Janus­Kinase 2 (JAK2)
entdeckt.
Diese Mutation erhöht die enzymatische Aktivität von
JAK2, was zur erhöhten Empfindlichkeit der Blutzellen
gegenüber Wachstumssignalen führt. Sie ist damit kausal
an der Entstehung der Krankheit beteiligt. Gegen das
mutierte JAK2­Protein konnten Hemmstoffe entwickelt
werden, die heute als Medikamente zur Behandlung
dieser Erkrankungen eingesetzt werden. Der Effekt dieser
JAK2­Inhibitoren kann aber die MPN­Krankheit nicht
heilen. In dieser Studie haben wir ein Mausmodell für
MPN entwickelt, dem die gleiche JAK2­Mutation zu­
grunde liegt, die auch bei Menschen MPN verursacht.
In diesem vorklinischen MPN­Modell können wir jetzt
JAK2­Inhibitoren sowie Kombinationen mit anderen The­
rapien untersuchen. Dies ermöglicht es, die Suche nach
effizienteren Therapieansätzen zu beschleunigen und die
richtigen Kombinationen für klinische Tests auszusuchen.
Zusätzlich haben wir bei einer familiär vererbten Form
von MPN eine neue Genmutation gefunden, die eine Prä­
disposition für MPN darstellt. Diese Mutation wird in ei­
nem Folgeprojekt weiter untersucht.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. Radek C. Skoda
Experimentelle Hämatologie
Departement Biomedizin
Universitätsspital Basel
CH­4031 Basel
radek.skoda @ unibas.ch
Zeller Rolf | Analyse der Signalregulation während des
Medulloblastom-Wachstums (OCS 02368­02­2009)
Functional analysis of modulators of SHH pathway
activity during the formation of medulloblastomas:
a mechanistic study with clinical relevance
Studienskizze
Medulloblastome des Kleinhirns gehören zu den häufigs­
ten und aggressivsten Gehirntumoren bei Kindern. Die
einzig mögliche Therapie besteht aus operativer Entfer­
nung des Tumors in Kombination mit Bestrahlungs­ und /
oder Chemotherapie. Aber selbst erfolgreiche Operatio­
nen führen häufig zu Langzeitschäden. Wir haben ge­
zeigt, dass etwa 90 % aller Biopsien von menschlichen
Medulloblastomen (MB) einen natürlich vorkommenden
Proteaseinhibitor, SerpinE2 /PN­1, in abnormal grossen
Mengen produzieren. Diese PN­1­Überexpression korre­
liert mit dem humanen SHH­MB­Subtyp. PN­1 wird auch
im SHH­MB­Mausmodell, der sogenannten Ptch1­hetero­
zygoten Maus, in abnormal grossen Mengen produziert.
Daher haben wir untersucht, ob und wann SerpinE2 /PN­1
für die Medulloblastombildung nötig ist, und ob dieser
extrazelluläre Faktor ein mögliches Zielprotein zur Ent­
wicklung von neuen molekularen Therapien sein könnte.
103
Methode und Vorgehen
Unsere molekulargenetischen Studien haben wir mit
Ptch1­heterozygoten Mäusen durchgeführt; sie wurden
durch siRNA­Inhibitionsexperimente mit einer menschli­
chen MB­Zelllinie (DAOY) komplementiert. Vor Kurzem
haben wir auch Vorläuferzelllinien aus Mäusen zum ver­
tieften Studium der molekularen Grundlagen entwickelt.
104
Resultate und Ausblick
Die genetische Reduktion von SerpinE2 /PN­1 reicht, um
die Medulloblastombildung im Ptch1­Mausmodell um
mehr als 50 % zu reduzieren. Funktionelle morphologi­
sche und molekulare Analysen zeigen, dass die Inaktivie­
rung eines PN­1­Allels ausreicht, um das Tumorwachs­
tum zu behindern. Dies zeigt, dass die PN­1­Überexpression
für die Überaktivierung des SHH­Signalpfads und der Zell­
teilung wichtig ist. In menschlichen MB­Biopsien ist PN­1
in Regionen mit hoher Zellproliferation überexprimiert,
und die Inhibierung der PN­1­Synthese in einer humanen
MB­Zelllinie mittels siRNA reduziert die Proliferation sig­
nifikant. Diese Resultate lassen hoffen, dass ein PN­1­
Inhibitor in Kombination mit SHH­Inhibitoren das Wachs­
tum von Medulloblastomen verlangsamen oder sogar
stoppen könnte.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Rolf Zeller
Forschungsgruppe Entwicklungsgenetik
Departement Biomedizin
Universität Basel
CH­4058 Basel
rolf.zeller @ unibas.ch
Autre projet de recherche achevé en 2012
Heim Markus Hermann | KLS 02522­02­2010 | CHF 218 300.–
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Basel, Basel
Hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C
Recherche clinique
Liste des projets de recherche acceptés en 2012
Total des fonds accordés: CHF 4 145 600.–
Ammann Roland A. | KFS 02933­02­2012 | CHF 63 300.–
Abteilung für Hämatologie /Onkologie, Universitätsklinik für Kinderheilkunde, Inselspital,
Universitätsspital Bern, Bern
The impact of lowering fever limits on the rate of fever in chemotherapy induced neutropenia (FN):
a prospective single-centre observational study in children and adolescents with cancer (Paediatric FN
Definition 2012 Bern)
Bach Cuadra Meritxell | KFS 02937­02­2012 | CHF 157 500.–
Département de radiologie, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Université de Lausanne, Lausanne
Towards robust and highly accurate computer assisted treatment planning for intraocular tumours:
advanced image processing in a multi-modal framework
Beck Popovic Maja | KFS 02886­02­2012 | CHF 176 800.–
Service et laboratoire d’hématologie, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
SPOG-RB-2011: treatment of recurrent or progressive intraocular retinoblastoma. A national phase II study
of the Swiss Paediatric Oncology Group
Beerenwinkel Niko | KLS 02892­02­2012 | CHF 263 000.–
Departement Biosysteme, ETH Zürich, Basel
Comparative sequencing of primary renal cell carcinoma: towards a quantitative understanding
of tumour diversity and evolution
Bourquin Jean-Pierre | KFS 02920­02­2012 | CHF 248 300.–
Abteilung Onkologie, Kinderspital Zürich, Universitäts­Kinderkliniken, Zürich
Identification of critical determinants of the microenvironmental support for acute lymphoblastic leukaemia
Brisken Cathrin | KLS 02907­02­2012 | CHF 339 200.–
Institut suisse de recherche expérimentale sur le cancer (ISREC), EPF de Lausanne, Lausanne
Mechanisms triggering cell proliferation in ER + breast cancers in novel preclinical models
106
Citi Sandra | KLS 02878­02­2012 | CHF 201 700.–
Département de biologie cellulaire, Université de Genève, Genève
The role of the new adherens junction protein PLEKHA7 in cancer and signalling
Dotto Gian-Paolo | KLS 02922­02­2012 | CHF 202 500.–
Département de biochimie, Faculté de biologie et de médecine, Université de Lausanne, Epalinges
MicroRNAs as determinants of squamous cell carcinoma development in immune-suppressed patients
Fey Martin F. | KFS 02919­02­2012 | CHF 274 700.–
Universitätsklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern
HOVON 102 AML /SAKK 30/09: randomized study with a run-in feasibility phase to assess the added value
of clofarabine in combination with standard remission-induction chemotherapy in patients aged 18– 65 years
with previously untreated acute myeloid leukaemia (AML) or myelodysplasia (MDS)
Gautschi Oliver | KLS 02943­02­2012 | CHF 154 800.–
Medizinische Onkologie, Luzerner Kantonsspital, Luzern
SAKK 19 /09: bevacizumab, pemetrexed and cisplatin, or erlotinib and bevacizumab for advanced
non-squamous NSCLC stratified by EGFR mutation status. A multicentre phase II trial including
biopsy at progression (BIO-PRO trial)
Hegi Monika | KFS 02949­02­2012 | CHF 306 700.–
Laboratoire de biologie et génétique des tumeurs, Service de neurochirurgie,
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
The methylome of low grade glioma: identification of novel therapeutic targets and biomarkers
for response to treatment
Heinzelmann-Schwarz Viola | KFS 03013­08­2012 | CHF 200 600.–
Klinik für Operative Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie, Universitätsspital Basel, Basel
Detection of anti-glycan antibodies in ovarian cancer long-term survivors
Michalik Liliane | KFS 02900­02­2012 | CHF 202 500.–
Centre intégratif de génomique (CIG), Université de Lausanne, Lausanne
PPARg ligands: an emerging therapeutic strategy to treat malignant melanoma
Nikolaev Sergey | KLS 02939­02­2012 | CHF 200 000.–
Département de médecine génétique et de développement, Université de Genève, Genève
Basal cell carcinoma: an integrative approach to detect somatically acquired sequence variants
that identify genes involved in carcinogenesis
Rentsch Cyrill A. | KFS 03059­08­2012 | CHF 230 600.–
Urologische Klinik, Universitätsspital Basel, Basel
Identification of genomic correlates of cancer immunoediting in responders and non-responders
to Bacillus Calmette-Guérin immunotherapy in bladder cancer
Rimoldi Donata | KFS 03056­08­2012 | CHF 209 900.–
Centre Ludwig de l’Université de Lausanne pour la recherche sur le cancer, Université de Lausanne, Epalinges
Investigating somatic variants in cutaneous melanoma
Romero Pedro | KFS 03064­08­2012 | CHF 204 600.–
Centre Ludwig de l’Université de Lausanne pour la recherche sur le cancer, Université de Lausanne, Epalinges
Dissecting the complexity of antigen-specific CD4 T-cell responses in cancer patients
Soltermann Alex | KFS 02984­08­2012 | CHF 185 800.–
Institut für Klinische Pathologie, Universitätsspital Zürich, Zürich
Desmoplastic stroma of lung squamous cell carcinoma – relevance for targeted therapy and drug resistance
Stern Martin | KFS 03030­08­2012 | CHF 120 600.–
Klinik für Hämatologie, Universitätsspital Basel, Basel
Role of activating killer cell immunoglobulin-like receptors in natural killer cell cytotoxicity
against leukaemic cells
Wolfer Anita | KFS 02935­02­2012 | CHF 202 500.–
Centre pluridisciplinaire d’oncologie (CePo), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
The role of MYC in cancer cell invasion and metastasis
Bourses accordées en 2012
Total des fonds accordés: CHF 472 150.–
Böhm Steffen | BIL KLS 02883­02­2012 | CHF 58 400.–
The inflammatory cytokine Interleukin-6 as a therapeutic target in ovarian cancer
Destination: Centre for Cancer & Inflammation, Queen Mary University, London, United Kingdom
Gamondi Claudia | BIL KLS 02942­02­2012 | CHF 38 750.–
Extended visit to the international observatory on end of life care
Destination: Division of Health Research, Faculty of Health & Medicine, Lancaster University,
Lancaster, United Kingdom
Hermanns Thomas | BIL KFS 03036­08­2012 | CHF 136 000.–
A non-invasive personalized urinary biomarker panel for the early diagnosis of bladder cancer
Destination: Samuel Lunenfeld Research Institute, Mount Sinai Hospital, University of Toronto, Toronto, Canada
Kollár Attila | BIL KFS 02989­08­2012 | CHF 57 200.–
Translational study of pre-operative pazopanib in patients with resectable soft tissue sarcomas
Destination: Institute of Cancer Research, Royal Marsden Hospital, Sutton, United Kingdom
Meyer Sara Christina | BIL KFS 03005­08­2012 | CHF 47 100.–
Genetic and functional insights into the pathogenesis of myeloproliferative neoplasms
Destination: Memorial Sloan­Kettering Cancer Center, New York, USA
Morand Grégoire | BIL KFS 03002­08­2012 | CHF 41 400.–
Clinicopathological implications of EMT relevant genes in oral cancer
Destination: Segal Cancer Center, Jewish General Hospital, McGill University, Montreal, Canada
Volorio Angela | BIL KFS 02995­08­2012 | CHF 93 300.–
Transcriptomic-, proteomic-, and genomic-based prognostic and treatment-predictive biomarker
discovery in the TEACH clinical trial
Destination: Center for Cancer Research, Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital,
Charlestown, USA
107
Recherche clinique
Présentation des projets de recherche acceptés en 2012
Textes dans la langue originale
108
Ammann Roland A. | Einfluss einer Senkung der
Fiebergrenze auf die Diagnosehäufigkeit von Fieber
in chemotherapiebedingter Neutropenie bei Kindern
und Jugendlichen mit Krebs (KFS 02933­02­2012)
The impact of lowering fever limits on the rate of
fever in chemotherapy induced neutropenia (FN):
a prospective single-centre observational study
in children and adolescents with cancer (Paediatric
FN Definition 2012 Bern)
Laufzeit: 01. 07. 2012 – 31. 12. 2013
Die häufigste potenziell tödliche Nebenwirkung der Che­
motherapie bei Krebserkrankungen ist Fieber in Neutro­
penie (FN), einem Mangel an weissen Abwehr­Blutkör­
perchen. Dank Notfallhospitalisation und sofortigem Start
von intravenösen Breitbandantibiotika sterben heute we­
niger als 1 % der Kinder mit dieser Komplikation. Jedoch
werden bakterielle Infektionen nur bei rund einem Viertel
der FN nachgewiesen. Entsprechend werden rund drei
Viertel aller FN übertherapiert mit unnötigen Hospitali­
sationen, Antibiotikatherapien sowie hohen Kosten. Ein
Ansatz zur Reduktion dieser Übertherapie ist, durch eine
höhere Fiebergrenze die Diagnose FN seltener zu stellen.
Diese Grenze variiert heute in der Kinderonkologie zwi­
schen 37,5 °C und 39,0 °C. Es ist jedoch unbekannt, ob hö­
here Temperaturgrenzen wirksam (Reduktion der Anzahl
diagnostizierter FN) und sicher sind (kein höheres Kompli­
kationsrisiko wegen verspäteter Diagnose und verspäte­
tem Therapiebeginn). In Bern wird die höchste Tempera­
turgrenze von ≥ 39,0 °C angewandt. Hier kann deshalb der
Einfluss einer hypothetischen Senkung der Fiebergrenze
auf die Häufigkeit von FN­Diagnosen untersucht werden,
ohne in der Realität Diagnose und Behandlung von FN zu
ändern. Die hier vorgestellte Studie kann so die Wirksam­
keit höherer Temperaturgrenzen untersuchen und auch
Planungsgrundlagen liefern für eine nachfolgende inter­
ventionelle Studie zur Untersuchung der Sicherheit.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. Roland A. Ammann
Abteilung für Hämatologie/Onkologie
Universitätsklinik für Kinderheilkunde
Inselspital, Universitätsspital Bern
CH­3010 Bern
roland.ammann @ insel.ch
Bach Cuadra Meritxell | Entwicklung eines
computergestützten Behandlungsplanungssystems
für intraokulare Tumore unter Verwendung von neuen
multimodalen Bildverarbeitungsalgorithmen
(KFS 02937­02­2012)
Towards robust and highly accurate computer assisted
treatment planning for intraocular tumours: advanced
image processing in a multi-modal framework
Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2015
Die Tumorbehandlung am Auge stellt eine grosse Heraus­
forderung für die Radioonkologie dar. Das Auge als wich­
tigstes Sinnesorgan trägt massgeblich zu unserer Orien­
tierungsfähigkeit bei. Sehstörungen werden von uns als
besonders einschränkend empfunden. Verzögerte oder
unterlassene Behandlungen haben meist fatale Folgen für
die Sehleistung und können zu lebensbedrohlichen Situa­
tionen führen. Da die anatomischen Strukturen am Auge
sehr komplex sind, ist eine präzise Behandlungsplanung
erforderlich, die sowohl den Tumor erfolgreich bestrahlt
als auch das gesunde Gewebe schont. Moderne bildge­
bende Systeme können bestimmte anatomische Struktu­
ren gezielt darstellen. Heute werden diese Bildmodalitäten
isoliert betrachtet und der Radioonkologe muss diese
mental zu einem Gesamtbild der Tumorerkrankung kombi­
nieren.
Hier können moderne Bildverarbeitungsalgorithmen hel­
fen, ein umfassendes und objektives Bild der Erkrankung
zu erzeugen. Das ist eine notwendige Voraussetzung für
eine erfolgreiche Behandlungsplanung. Um eine Planung
effizient und sicher während der Behandlung umsetzen zu
können, ist eine genaue Positionsbestimmung des Auges
zum Behandlungsgerät zentral. Sowohl für die Behand­
lungsplanung als auch für die sichere Umsetzung werden
in diesem Projekt Lösungen entwickelt, die zu einer nach­
haltigen Verbesserung im Management von Augentumo­
ren führen werden.
Projektverantwortliche
Dr. Meritxell Bach Cuadra
Département de radiologie
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
CH­1011 Lausanne
meritxell.bachcuadra @ unil.ch
Beerenwinkel Niko | Vergleichende Sequenzierung von
primären Nierenzellkarzinomen für ein quantitatives
Verständnis der Diversität und Evolution von Tumoren
(KLS 02892­02­2012)
Comparative sequencing of primary renal cell carcinoma: towards a quantitative understanding of tumour
diversity and evolution
Laufzeit: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2014
Die Tumorentstehung ist ein dynamischer Prozess, der
gekennzeichnet ist durch Wachstum und die Entstehung
und Akkumulation von Mutationen in der Tumorzellpopu­
lation. Die Tumorentwicklung ist ein somatischer Evolu­
tionsprozess, der mit den Methoden der Evolutionstheorie
beschrieben werden kann. Die genetische Vielfalt von Tu­
moren ist extrem gross, sowohl bei histologisch gleichen
Tumoren verschiedener Patienten als auch innerhalb ein­
zelner Tumoren. Die letztere genetische Tumorvariabilität
ist massgeblich verantwortlich für die Entstehung von
Medikamentenresistenzen.
Wir untersuchen genomische Veränderungen in Nieren­
karzinomen mittels moderner Hochdurchsatz­Sequenzier­
techniken. Unser Ziel ist es, diejenigen Mutationen zu fin­
den, die für die Entstehung des Primärtumors und die
Bildung von Metastasen verantwortlich sind. Dazu wer­
den die Genome aus Biopsien des Primärtumors einzelner
Patienten sequenziert und miteinander verglichen. Diese
extrem grossen DNA­Datenmengen werden mit speziel­
len Methoden der Statistik und Bioinformatik ausgewer­
tet. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen werden es uns
erlauben, ein quantitatives Bild der Tumorevolution zu
zeichnen und ein prädiktives Modell der Krebsentstehung
zu entwerfen. Ein solches Verständnis der Diversität und
Progressionsdynamik von Tumoren ist die Grundlage für
verbesserte diagnostische Verfahren und Krebstherapien.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Niko Beerenwinkel
Departement Biosysteme
ETH Zürich
CH­4058 Basel
niko.beerenwinkel @ bsse.ethz.ch
Bourquin Jean­Pierre | Identifizierung von kritischen
Determinanten der Unterstützung von Leukämiezellen
aus der Knochenmarksnische (KFS 02920­02­2012)
Identification of critical determinants of the microenvironmental support for acute lymphoblastic leukaemia
Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2014
Trotz grosser Fortschritte in der Behandlung von Patien­
ten mit akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) gibt es
immer noch viele Rückfälle. Deshalb müssen dringend
neue Therapieansätze entwickelt werden. Die Gründe für
schlechtes Therapieansprechen sind heute noch weit­
gehend unbekannt. Mithilfe eines Zellkulturmodells der
Leukämienische versuchen wir protektive Interaktionen
zwischen Leukämie­ und Stromazellen zu identifizieren.
Wir haben dazu ein Zellkulturmodell der Leukämiekno­
chenmarksnische erarbeitet. Unter Einsatz von Stromazel­
len, welche aus dem Knochenmark abgeleitet sind, können
Leukämiezellen in Zellkultur erhalten werden, während sie
ohne solche Unterstützung rasch absterben würden. Wir
konnten mit einem automatisierten Mikroskopieverfahren
aus einer Vielzahl von Kandidaten gut ein Dutzend solcher
protektiver Signale identifizieren, die das Überleben der
Leukämiezellen auf Stromazellen modulieren. Hier schla­
gen wir vor, die Funktion dieser Kandidaten in der gene­
tisch äusserst heterogenen Gruppe von ALL­Patienten
genauer zu untersuchen. Wir hoffen, mit dieser Arbeit
protektive Signale der Knochenmarksnische zu identi­
fizieren und kritische Interaktionen zwischen Leukämie­
zellen und deren Umgebung zu charakterisieren.
Projektverantwortlicher
PD Dr. med. et Dr. nat. Jean­Pierre Bourquin
Abteilung Onkologie
Kinderspital Zürich
Universitäts­Kinderkliniken
CH­8032 Zürich
jean­pierre.bourquin @ kispi.uzh.ch
Brisken Cathrin | Mécanismes de prolifération cellulaire dans le cancer du sein ER + dans de nouveaux
modèles précliniques (KLS 02907­02­2012)
Mechanisms triggering cell proliferation in ER + breast
cancers in novel preclinical models
Durée: 01. 09. 2012 – 31. 08. 2015
Deux tiers des cancers du sein sont positifs aux récepteurs
à œstrogène (ER +). Malgré un taux de survie à cinq ans
supérieur chez les patientes avec une tumeur ER + – en
regard de celles avec une tumeur ER – –, un tiers de ces
tumeurs devient résistant aux thérapies hormonales et
certaines resurgissent après des décennies. Ce phéno­
mène est mal compris et les modèles permettant l’étude
in vivo manquent. Ainsi, nous développons de nouveaux
modèles, plus pertinents au niveau clinique. Plus précisé­
ment, nous injectons des cellules de cancer du sein ER +
humaines dans les canaux lactifères de souris par le téton.
Les lésions formées par celles­ci ressemblent aux carci­
nomes humains in situ et évoluent en une forme invasive.
Par cette approche nous étudierons l’influence des œstro­
gènes sur la croissance tumorale avec l’hypothèse que,
sous l’influence des œstrogènes, les cellules tumorales ER +
sécrètent des facteurs stimulant les cellules avoisinantes.
Ces facteurs sont d’excellentes cibles pour un nouveau
type de traitement, les anticorps humanisés. De tels anti­
corps sont déjà utilisés (Denosumab) contre un de ces fac­
teurs, RANKL, lors de maladies osseuses. Nous comptons
déterminer si les patientes atteintes d’un cancer du sein
peuvent bénéficier de ces traitements car la possibilité
d’interférer avec la signalisation des ER peut être efficace
contre les tumeurs devenues hormono­résistantes.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Cathrin Brisken
Institut suisse de recherche expérimentale
sur le cancer (ISREC)
EPF de Lausanne
CH­1015 Lausanne
cathrin.brisken @ epfl.ch
Citi Sandra | Le rôle de PLEKHA7 dans le cancer
(KLS 02878­02­2012)
The role of the new adherens junction protein PLEKHA7
in cancer and signalling
Durée: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2015
La majorité des cancers dérive de cellules épithéliales qui
couvrent les cavités et surfaces du corps et forment les
organes glandulaires. Dans le cancer, les cellules peuvent
perdre leur capacité à bien adhérer l’une avec l’autre, et
deviennent plus aptes à migrer et à se déplacer dans le
corps, ce qui peut porter à la formation des métastases.
Des structures spécialisées, appelées «jonctions adhé­
rentes», contrôlent l’adhésion entre les cellules épithé­
liales, et sont également impliquées dans la régulation de
la prolifération cellulaire et la migration.
Nous étudions une nouvelle protéine des jonctions adhé­
rentes, PLEKHA7, qui lie ces jonctions au cytosquelette.
Le but de notre recherche est de comprendre comment
PLEKHA7 est impliqué dans la régulation de l’adhésion,
la prolifération, la migration, et les voies de signalisation.
Nous étudierons l’expression de PLEKHA7 dans les can­
cers humains, et nous en modifierons artificiellement les
niveaux d’expression dans des cellules en culture pour
étudier les conséquences de la perte ou de la surex­
pression de PLEKHA7 sur la prolifération, la migration,
l’expression de gènes et la barrière épithéliale. Ce projet
de recherche est tout particulièrement novateur, car
PLEKHA7 a été découvert très récemment, et il permettra
de faire avancer nos connaissances sur les mécanismes
cellulaires à la base des cancers épithéliaux.
109
Responsable de l’étude
Dr Sandra Citi
Département de biologie cellulaire
Université de Genève
CH­1205 Genève
sandra.citi @ unige.ch
110
Dotto Gian­Paolo | MicroRNAs als bestimmender Faktor in der Entstehung von spinozellulären Karzinomen
bei Organtransplantierten (KLS 02922­02­2012)
MicroRNAs as determinants of squamous cell carcinoma development in immune-suppressed patients
Laufzeit: 01. 10. 2012 – 30. 09. 2015
Empfänger eines Spenderorgans wie Herz, Lunge, Leber
oder Niere können heute lange Überlebenszeiten errei­
chen. Dieser Erfolg muss allerdings mit lebenslanger
Unterdrückung der Immunabwehr durch Medikamente
erkauft werden. Ein gravierendes Problem dabei ist die
Häufung von Krebserkrankungen, wobei der Stachelzell­
krebs der Haut an erster Stelle steht. Die Entwicklung des
Stachelzellkrebses, gerade bei Empfängern solider Or­
gane, durch den Einfluss der Medikamente, die eingesetzt
werden müssen, um eine Abstossung des gespendeten
Organs zu verhindern, ist in den letzten Jahren immer bes­
ser verstanden worden. Jedoch bleiben viele Fragen offen.
Eine in diesem Zusammenhang wichtige Frage der Grund­
lagenforschung ist diejenige nach der Rolle von micro­
RNAs, einer jüngst neu beschriebenen Klasse von Mole­
külen, die die Krebsentstehung zu beeinflussen vermögen.
Wir haben mehrere microRNAs gefunden, die besonders
bei Patienten mit transplantierten Organen eine grund­
legende Rolle in der Entstehung und Prognose von Haut­
krebs spielen können. Diese Einflüsse möchten wir in
unserem Projekt näher ergründen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. Gian­Paolo Dotto
Département de biochimie
Faculté de biologie et de médecine
Université de Lausanne
CH­1066 Epalinges
paolo.dotto @ unil.ch
Fey Martin F. | Klinische Studie zum Stellenwert
des Medikaments Clofarabin, kombiniert mit einer
Standardbehandlung mit neu diagnostizierter akuter
myeloischer Leukämie oder Myelodysplasie bei Patienten im Alter von 18– 65 Jahren (KFS 02919­02­2012)
HOVON 102 AML /SAKK 30 /09: randomized study
with a run-in feasibility phase to assess the added value
of clofarabine in combination with standard remissioninduction chemotherapy in patients aged 18– 65 years
with previously untreated acute myeloid leukaemia
(AML) or myelodysplasia (MDS)
Laufzeit: 01. 02. 2012 – 31. 01. 2014
Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine Krebs­
erkrankung der weissen Blutkörperchen. Dabei stören die
im Knochenmark beheimateten Krebszellen die normale
Blutbildung. Sie sind für den Körper nutzlos, da sie die
Funktionen der weissen Blutkörperchen (z. B. Infektab­
wehr) selber nicht leisten. Seit Jahrzehnten ist es möglich,
diese Patienten mit intensiven Chemotherapien zu be­
handeln und einen Teil von ihnen zu heilen. Leider ist das
Risiko recht hoch, dass die Patienten nach Jahren einen
Rückfall, ein Rezidiv der Leukämie, erleiden. Dies und die
Belastung des Körpers durch die Chemotherapien illust­
rieren den Bedarf für eine Verbesserung unserer gegen­
wärtigen Behandlungsstandards.
Diese Studie basiert auf einer Zusammenarbeit zwischen
der niederländischen Leukämiestudiengruppe HOVON
und der Leukämiestudiengruppe der Schweizerischen Ar­
beitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK).
Sie untersucht, ob das neue Arzneimittel Clofarabin mit
einer Standardchemotherapie die Ansprechrate und das
Überleben verbessert. Ein Teil der Patienten mit Leukämie
erhält die Kombination Standardchemotherapie plus
Clofarabin, ein anderer Teil nur die Standardtherapie. Die
Studie wurde durch die zuständige schweizerische und
niederländische Ethikkommission genehmigt.
Die Studie empfing in der Schweiz am 22. September 2010
den ersten Patienten. Insgesamt nahmen bis heute 176
Schweizer Patienten mit AML teil. Die Durchführung einer
klinischen Studie erfordert eine sorgfältige Betreuung
durch geschultes Personal. Gerade die SAKK ist hoch­
qualifiziert, um derartige Studien in internationaler Zu­
sammenarbeit erfolgreich durchzuführen. In der Schweiz
ist der verantwortliche wissenschaftliche Studienleiter
Prof. Dr. med. Thomas Pabst, Leitender Arzt Medizinische
Onkologie, Inselspital, CH­3010 Bern, thomas.pabst@
insel.ch.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. Martin F. Fey
Universitätsklinik für Medizinische Onkologie
Inselspital, Universitätsspital Bern
CH­3010 Bern
martin.fey @ insel.ch
Hegi Monika | Das Methylom von niedriggradigen
Gliomen – Biomarker zur Entwickung von neuen
zielgerichteten Therapien (KFS 02949­02­2012)
The methylome of low grade glioma: identification of
novel therapeutic targets and biomarkers for response
to treatment
Laufzeit: 01. 08. 2012 – 31. 07. 2015
Die Behandlung von niedriggradigen Gliomen, einer
seltenen Hirntumorart, die junge Erwachsene trifft, ist
schwierig. Aufgrund des invasiven Wachstums, das eine
komplette Resektion verunmöglicht, rezidiviert der Tu­
mor innert weniger Jahre. Neue Erkenntnisse weisen dar­
auf hin, dass epigenetische Veränderungen als treibende
Mechanismen für die Entstehung dieser Gliome verant­
wortlich sind. Diese Art von Genveränderungen betrifft
nicht die Abfolge der Genbausteine (DNA­Sequenz),
sondern kleine Modifizierungen der DNA­Moleküle mit
Methylgruppen, wodurch die Regulation der betroffenen
Gene gestört wird.
Das Ziel dieses Projekts ist es, diese krebsbedingten Ver­
änderungen der DNA­Methylierung, das Methylom der
niedriggradigen Gliomen, zu analysieren und neue An­
griffspunkte für zielgerichtete Therapien zu finden. Iden­
tifizierte krankhafte Veränderungen sollen als «Achilles­
ferse» des Tumors dazu genutzt werden, um den Tumor
für bestimmte Therapien zu sensibilisieren. Dazu wird das
Methylom einer Serie von niedriggradigen Gliomen von
homogen behandelten Patienten einer grossen europä­
ischen klinischen Studie genomweit analysiert. Die Korre­
lation mit den klinischen Daten der Patienten wie das
Ansprechen auf die Therapie sollte besonders krebsrele­
vante epigenetische Veränderungen identifizieren, die als
mögliche therapeutische Angriffspunkte dienen könnten.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Monika Hegi
Laboratoire de biologie et génétique des tumeurs
Service de neurochirurgie
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
CH­1011 Lausanne
monika.hegi @ chuv.ch
Heinzelmann­Schwarz Viola | Bestimmung von AntiGlykan-Antikörper-Profilen zur Identifizierung von
langzeitüberlebenden Ovarialkarzinom-Patientinnen
(KFS 03013­08­2012)
Detection of anti-glycan antibodies in ovarian cancer
long-term survivors
Laufzeit: 01. 02. 2013 – 31. 01. 2016
Das Ovarialkarzinom hat die höchste Mortalitätsrate aller
gynäkologischen Tumoren mit einer 5­Jahre­Überlebens­
rate von nur 20 %. Hauptursache für diese Rate ist der
hoch aggressive Subtyp des serösen Ovarialkarzinoms,
der mit einer Chemotherapie­Resistenz einhergeht. In
einer vorhergehenden Studie konnten wir im Blut von
250 Schweizer Patientinnen Antikörper identifizieren und
mittels einer neuen Array­Technologie zwischen Patien­
tinnen mit einem aggressiven klinischen Verlauf und sol­
chen mit einem langen Gesamtüberleben unterscheiden.
Diese Antikörper­Profile wollen wir nun in einer zweiten
unabhängigen und viel grösseren australischen Kohorte
von 100 Langzeitüberlebenden mittels verschiedener an­
derer Methoden validieren und die funktionelle Bedeu­
tung der Antikörper studieren.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. med. Viola Heinzelmann­Schwarz
Klinik für Operative Gynäkologie und
Gynäkologische Onkologie
Universitätsspital Basel
CH­4031 Basel
vheinzelmann @ uhbs.ch
Michalik Liliane | Les ligands de PPARg: une stratégie
émergeante pour le traitement du mélanome
(KFS 02900­02­2012)
PPARg ligands: an emerging therapeutic strategy
to treat malignant melanoma
Durée: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2015
112
Le mélanome métastatique est une forme dévastatrice de
cancer qui reste réfractaire aux traitements. Le dévelop­
pement récent de nouvelles molécules a permis une per­
cée clinique réelle. Cependant, ces nouveaux traitements
ne sont efficaces que chez un nombre restreint de pa­
tients, et le développement de résistance aux traitements
limite considérablement leur efficacité. Le mélanome
reste donc un défi médical majeur. Les avancées récentes
en recherche suggèrent que l’efficacité de la lutte contre
ce cancer augmentera avec une meilleure connaissance
des diverses familles de mélanomes permettant un dia­
gnostic plus précis, combinée avec l’utilisation de trai­
tements variés et personnalisés. Dans ce contexte, la
protéine PPARg représente une cible de recherche très
prometteuse.
Nous proposons d’évaluer son potentiel comme outil
diagnostic ou comme cible thérapeutique pour le déve­
loppement de stratégies thérapeutiques alternatives, qui
permettraient de traiter un plus grand nombre de pa­
tients, et de gérer la résistance aux traitements. Ce projet
profitera à la recherche clinique en examinant de nou­
velles stratégies d’amélioration du diagnostic et du traite­
ment du mélanome.
Responsable de l’étude
Dr Liliane Michalik
Centre intégratif de génomique (CIG)
Université de Lausanne
CH­1015 Lausanne
liliane.michalik @ unil.ch
Nikolaev Sergey | Carcinomes baso-cellulaires:
une approche intégrée pour l’identification de variants
et de cibles géniques cruciales pour l’oncogénèse
(KLS 02939­02­2012)
Basal cell carcinoma: an integrative approach to detect
somatically acquired sequence variants that identify
genes involved in carcinogenesis
Durée: 01. 07. 2012 – 28. 02. 2015
Les Basal Cell Carcinoma (BCC) ou carcinomes baso­cellu­
laires sont des tumeurs malignes cutanées, dues essentiel­
lement à l’exposition au soleil. Leur fréquence s’est forte­
ment accrue en Europe et en Amérique du Nord (1,6 M de
cas aux USA en 2006), ce qui en fait la première cause de
cancer chez l’humain. La connaissance des mécanismes
génétiques expliquant le développement des tumeurs ma­
lignes est devenue un objectif prioritaire dans le dévelop­
pement de traitements ciblés. La recherche de mutations
dans l’ADN est effectuée à l’échelle de tout le génome.
Ceci nous permettra d’établir un catalogue des mutations
présentes dans les tissus affectés qui identifiera les gènes
cruciaux pour le développement de la tumeur.
Notre projet veut déterminer le profil mutationnel des
BCC. L’Université de Genève (Département de génétique
médicale) a récemment identifié, en collaboration avec
l’Université de Lausanne et l’Institut Ludwig, des muta­
tions importantes dans le développement d’un autre
cancer de la peau, le mélanome. Nous avons un outil
ayant fait la preuve de sa performance pour réaliser des
analyses similaires sur les BCC. Nous souhaitons collecter
quelques centaines de BCC et analyser leur ADN. Le rôle
précis des gènes ainsi détectés dans le processus d’onco­
genèse sera établi grâce à des essais fonctionnels. Ces
résultats permettront une meilleure compréhension pour
prévenir les cancers de la peau et ouvriront la voie à de
nouvelles thérapies.
Responsable de l’étude
Dr Sergey Nikolaev
Département de médecine génétique
et de développement
Université de Genève
CH­1211 Genève
sergey.nikolaev @ unige.ch
Rentsch Cyrill A. | Wie Krebsgene das aktivierte
Immunsystem ausspielen (KFS 03059­08­2012)
Identification of genomic correlates of cancer immunoediting in responders and non-responders to Bacillus
Calmette-Guérin immunotherapy in bladder cancer
Laufzeit: 01. 11. 2012 – 31. 10. 2015
Wir interessieren uns für die Mechanismen, die Krebszel­
len im Kampf gegen das Immunsystem ins Feld führen.
Wir möchten die genetischen Veränderungen in der
Krebszelle vor und nach einer Immuntherapie genauer
verstehen. Blasenkrebs eignet sich zur Beantwortung
dieser Frage besonders, da dieser Krebs häufig wieder­
kehrt, der Zugang zum Tumor über die Harnröhre einfach
ist und für diesen Tumor eine etablierte, gut wirkende Im­
muntherapie existiert. Die Analyse von Tumoren vom
gleichen Patienten vor und nach dieser Therapie (Rezi­
dive) könnte in Kombination mit den neusten genetischen
Analysemöglichkeiten die Frage beantworten, wie sich
der Krebs dem Immunsystem entzieht. Dies hätte weitrei­
chenden Einfluss auf das Verständnis der krebsgerichteten
Immuntherapie und auf die Auswahl von Patienten mit
Blasenkrebs für die Immuntherapie.
Projektverantwortlicher
Dr. med. Cyrill A. Rentsch
Urologische Klinik
Universitätsspital Basel
CH­4031 Basel
crentsch @ uhbs.ch
Rimoldi Donata | Rôle des mutations somatiques dans
le mélanome cutané (KFS 03056­08­2012)
Investigating somatic variants in cutaneous melanoma
Durée: 01. 04. 2012 – 31. 03.2014
Le mélanome cutané est le cancer le plus agressif de la
peau. Il y a dix ans, des études génomiques ont montré
la présence d’une mutation dans un gène, appelé BRAF,
dans la moitié de ces tumeurs. La protéine BRAF mutée
fabriquée par les cellules de mélanome cause la «suracti­
vation» d’une voie de signalisation cellulaire (appelée
MAPK), contribuant ainsi à la formation du cancer. Cette
découverte a conduit au développement d’un traitement
anti­BRAF ciblé. Des technologies de séquençage d’ADN
dites «de nouvelle génération» permettent désormais
d’obtenir le catalogue entier des mutations présentes dans
l’ADN des cellules cancéreuses. En employant ces tech­
niques, nous avons identifié de nouvelles mutations qui
pourraient jouer un rôle dans le développement du méla­
nome. Notamment, nous avons décelé des mutations dans
un gène appelé MEK, qui est aussi impliqué dans la voie
MAPK.
Le but principal de ce projet est de déterminer si, et com­
ment, les protéines MEK «suractivées» qui résultent de ces
mutations peuvent contribuer à la malignité de la tumeur
et influencer la réponse aux traitements anti­BRAF. Pour
cela, nous allons utiliser des cellules de mélanome mani­
pulées en laboratoire et dans lesquelles nous pouvons mo­
duler la production de protéines MEK mutées. Grâce à ce
projet, nous espérons mieux comprendre le rôle de diffé­
rentes mutations qui touchent la voie MAPK dans le mé­
lanome.
Responsable de l’étude
Dr Donata Rimoldi
Centre Ludwig de l’Université de Lausanne
pour la recherche sur le cancer
Université de Lausanne
CH­1066 Epalinges
donata.rimoldi @ unil.ch
Romero Pedro | Analyse des réponses de lymphocytes
T CD4 chez les patients atteints de cancer
(KFS 03064­08­2012)
Dissecting the complexity of antigen-specific CD4
T-cell responses in cancer patients
Durée: 03. 02. 2013 – 02. 02. 2016
Dans ce projet, nous proposons d’effectuer une analyse
en profondeur des réponses de lymphocytes T CD4 spéci­
fiques qui ont lieu chez les patients atteints de mélanome
métastatique, une tumeur agressive de la peau qui est à la
hausse dans les pays développés et pour laquelle il existe
peu d’options thérapeutiques. Les cellules T CD4 ont le po­
tentiel d’orchestrer la réponse immunitaire dirigée contre
la tumeur et sont essentielles pour une élimination efficace
des cellules tumorales.
Nous allons d’abord analyser les réponses des cellules T
CD4 qui se produisent chez les patients atteints de tu­
meurs en progression. Plus concrètement, nous visons à
caractériser les lymphocytes T CD4 spécifiques pour des
antigènes tumoraux et à évaluer l’effet des immunothéra­
pies anti­tumorales sur ces sous­populations cellulaires.
Pour ce faire, nous allons adapter de récents progrès tech­
niques dans le domaine qui incluent (1) ce que l’on appelle
les bibliothèques de lymphocytes T en utilisant des cel­
lules T CD4 purifiées à partir du sang périphérique des pa­
tients, (2) des multimères fluorescents de CMH de classe
II /peptide pour l’identification directe et l’isolement de
lymphocytes T CD4 spécifiques d’un antigène, et (3) la
PCR à l’échelle unicellulaire.
Nous allons ensuite étudier des cohortes de patients trai­
tés avec des vaccins thérapeutiques contre le cancer. Cela
permettra d’obtenir une description complète des ré­
ponses de lymphocytes T CD4 contre certains antigènes
tumoraux à mesure qu’ils surviennent au cours de la pro­
gression tumorale ainsi que lorsqu’ils sont modifiés par la
vaccination. Nous déterminerons la quantité de chacune
des cellules T spécifiques, leur compétence fonctionnelle,
en particulier leur capacité de reconnaître les tumeurs et
d’orchestrer les réponses anti­tumorales du système im­
munitaire, la modulation de ces deux paramètres par les
vaccins et leur distribution géographique dans le patient
portant une tumeur.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Pedro Romero
Centre Ludwig de l’Université de Lausanne
pour la recherche sur le cancer
Université de Lausanne
CH­1066 Epalinges
pedro.romero @ unil.ch
Soltermann Alex | Das desmoplastische Stroma des
Lungen-Plattenepithelkarzinoms – Bedeutung für zielgerichtete Chemotherapie und Zytostatika-Resistenz
(KFS 02984­08­2012)
Desmoplastic stroma of lung squamous cell carcinoma –
relevance for targeted therapy and drug resistance
Laufzeit: 01. 02. 2013 – 31. 01. 2016
Das Plattenepithelkarzinom der Lunge bildet um sich he­
rum viel desmoplastisches Stroma, in das die Tumorzellen
als kleine Kohorten oder grössere Verbände infiltrieren.
An der Invasionsfront erkennt man eine epitheliale­mes­
enchymale Transition (EMT), die die Zellen mittels Hoch­
regulation von EMT­Proteinen wie Periostin und L1CAM
sowie Verlust von E­Cadherin beweglicher macht. Wir
detektierten Periostin massenspektrometrisch in Lungen­
krebs­Pleuraergüssen und fanden eine Korrelation mit
schlechterem Überleben.
In dieser Studie wollen wir das desmoplastische Stroma
quantitativ und qualitativ erforschen. Der Vergleich vor
und nach einer Chemotherapie sowie kleine versus grosse
Tumoren soll uns Aufschluss geben, welche Stroma­Cha­
rakteristika prognostisch sind und welcher Tumorteil am
stärksten Chemotherapie­resistent ist. Wir werden das
Verhältnis von Tumorepithelien zu Stroma morphome­
trisch bestimmen auf Gewebechip­Stanzen und Gross­
schnitten mittels pan­Cytokeratin­Immunhistochemie
(IHC). Plattenepithelkarzinome von Lunge und Hals­
Nasen­Ohren­Region werden verglichen. Prognostische
architektonische Parameter werden mit Sequenzierungs­
daten, insbesondere onkogenen Veränderungen wie
«Discoidin Domain Rezeptor 2 Mutationen» korreliert.
Die Expression von EMT­Proteinen an der Invasionsfront
wird mikro­immunhistochemisch mittels der Microfluidic­
Probe (MFP, IBM Research) analysiert.
Projektverantwortlicher
PD Dr. med. Alex Soltermann
Institut für Klinische Pathologie
Universitätsspital Zürich
CH­8091 Zürich
alex.soltermann @ usz.ch
113
Stern Martin | Die Rolle von aktivierenden KIR-Rezeptoren nach Stammzelltransplantation für Leukämie
(KFS 03030­08­2012)
Role of activating killer cell immunoglobulin-like receptors in natural killer cell cytotoxicity against leukaemic
cells
Laufzeit: 02. 01. 2013 – 01. 01. 2015
114
Patienten mit akuter Leukämie werden mittels intensiver
Chemotherapie und Blutstammzelltransplantation behan­
delt. Dank wachsender Spenderregister können häufig
mehrere kompatible Spender pro Patient identifiziert
werden. Genetische Eigenschaften der Spender helfen
möglicherweise vorherzusagen, welche Transplantationen
günstig verlaufen. So wurde beschrieben, dass Gene,
welche für die Killerzell­Immunoglobulin­like­Rezepto­
ren (KIR) kodieren, das Rückfallrisiko beeinflussen.
KIR­Rezeptoren sind auf natürlichen Killerzellen (einer
Untergruppe der weissen Blutkörperchen) vorhandene
Eiweisse und können eingeteilt werden in aktivierende
und hemmende Rezeptoren. Je mehr aktivierende KIR­
Gene ein Spender trägt, desto kleiner ist das Risiko eines
Rückfalls nach der Transplantation. Die laufende Studie
soll klären, ob durch Berücksichtigung der KIR­Gene das
Transplantations­Outcome verbessert wird. Ungeklärt
sind die biologischen Mechanismen, die zu einer redu­
zierten Rückfallrate führen. Möglicherweise erkennen
aktivierende KIR­Rezeptoren auf Leukämiezellen ein
spezifisches Molekül, wodurch die Immunzellen des
Spenders besser aktiviert werden können und dadurch
zur Krankheitselimination beitragen. Diese Hypothese
wird im laufenden Forschungsvorhaben untersucht. Hier­
für werden aktivierende KIR­Rezeptoren synthetisch her­
gestellt und so verändert, dass deren Bindung an Leukä­
miezellen im Reagenzglas untersucht werden kann.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. Martin Stern
Klinik für Hämatologie
Universitätsspital Basel
CH­4031 Basel
martin.stern @ usb.ch
Wolfer Anita | Le rôle de MYC dans l’invasion
de cellules cancéreuses et la formation de métastases
(KFS 02935­02­2012)
The role of MYC in cancer cell invasion and metastasis
Durée: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2015
Le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde.
La grande majorité des patients qui succombent à cette
maladie meurt du développement de métastases. Des mé­
tastases sont des tumeurs secondaires qui prennent leur
origine dans des cellules cancéreuses qui se détachent de
la tumeur originale et qui voyagent dans le sang ou dans
la lymphe pour se loger ailleurs dans le corps. De nouvelles
méthodes moléculaires ont permis l’analyse extrêmement
précise de différentes tumeurs humaines au niveau de
tous les gènes (> 20 000 gènes) des cellules cancéreuses.
En analysant toute une série d’études sur différentes tu­
meurs qui ont utilisé cette technique pour identifier des
gènes impliqués dans la croissance de métastases, j’ai ré­
cemment trouvé un groupe de vingt gènes qui interagis­
sent tous avec un seul gène, MYC, qui est bien connu pour
pouvoir induire le cancer (ce qu’on appelle un oncogène).
Lors de l’inactivation de MYC dans un modèle de cancer
du sein chez la souris, nous avons pu observer une dimi­
nution importante de métastases au niveau des poumons.
Ce projet propose d’étudier plus en détail ces vingt gènes
regroupés autour de MYC en utilisant des lignées cellu­
laires humaines de cancer du sein et des modèles de
souris pour mieux comprendre leur rôle dans le dévelop­
pement de métastases. Une meilleure compréhension des
mécanismes régulant la métastatisation est nécessaire
pour développer des traitements plus efficaces.
Responsable de l’étude
Dr med. et Dr sc. nat. Anita Wolfer
Centre pluridisciplinaire d’oncologie (CePO)
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
CH­1011 Lausanne
anita.wolfer @ chuv.ch
Autres projets de recherche acceptés en 2012
Beck Popovic Maja | KFS 02886­02­2012 | CHF 176 800.–
Service et laboratoire d’hématologie, Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
SPOG-RB-2011: treatment of recurrent or progressive intraocular retinoblastoma. A national phase II
study of the Swiss Paediatric Oncology Group
Gautschi Oliver | KLS 02943­02­2012 | CHF 154 800.–
Medizinische Onkologie, Luzerner Kantonsspital, Luzern
SAKK 19/09: bevacizumab, pemetrexed and cisplatin, or erlotinib and bevacizumab for advanced
non-squamous NSCLC stratified by EGFR mutation status. A multicentre phase II trial including
biopsy at progression (BIO-PRO trial)
Recherche psychosociale
117
Application des résultats de recherche
psycho-oncologique à la pratique clinique
Les questions étudiées par la recherche psycho-
La qualité de vie au premier plan
oncologique suivent deux axes différents : il s’agit
La recherche psycho-oncologique a à cœur d’amélio-
d’étudier d’une part les conséquences psychiques et
rer ou tout au moins de conserver la qualité de vie des
sociales du cancer pour les personnes touchées et
personnes touchées et de leurs proches. Avant que
leurs proches, d’autre part l’influence éventuelle de
cette recherche ne soit mise au point, c’était surtout
facteurs psychologiques et sociaux sur la genèse et
des critères psychiatriques qui servaient d’indication
l’évolution du cancer. La recherche psycho-oncolo-
à une intervention psychosociale ou psychothérapeu-
gique couvre donc un large éventail de recherche, qui
tique. Au cours d’un cancer, des troubles psychia-
s’étend du dépistage précoce à l’accompagnement du
triques classables apparaissent chez environ 25 à
décès et du deuil. L’utilité de cette recherche pour
30 % des patients, avec de fortes variations en fonc-
l’accompagnement des personnes atteintes d’un can-
tion du diagnostic, du stade de la maladie et de la
cer et de leurs proches est incontestable. En revanche,
méthode de relevé des troubles. Mais les questions
son utilité pour le personnel médical et infirmier saute
portant sur la gestion des limitations et des charges
moins aux yeux. La réponse à la question de savoir
induites par la maladie et le traitement sont beaucoup
dans quelle mesure des connaissances psycho-onco-
trop complexes et subtiles pour pouvoir être relevées
logiques existantes ont leur place dans la pratique
uniquement à l’aide de critères psychiatriques. Ainsi
clinique varie en fonction de la question posée.
les questions existentielles et les thèmes biographiques sont-ils souvent à l’origine d’un soutien psycho-oncologique.
Prof. Dr phil. Jürg Bernhard
Directeur du Service psycho-oncologique de la Clinique universitaire d’oncologie médicale,
Hôpital de l’Ile, Hôpital universitaire de Berne
118
Dans le cadre de la recherche psycho-oncologique,
personnes atteintes de cancer. Si le personnel soi-
les personnes atteintes d’un cancer évaluent elles-
gnant parvient à leur transmettre la perspective d’un
mêmes des aspects de leur qualité de vie de leur
tel déplacement des valeurs, cela peut revêtir une
propre point de vue et racontent leurs expériences
grande importance pour les patients, en particulier
personnelles. Cette approche a amené une décou-
lors d’un traitement pénible ou lorsque la maladie
verte décisive : la manière dont les personnes tou-
progresse.
chées ressentent « subjectivement » les charges liées à
la maladie et au traitement ne coïncide souvent pas
L’attention portée aux expériences personnelles ac-
avec ce que le personnel soignant perçoit. C’est ainsi
croît aussi la sensibilité vis-à-vis des modifications
que des limitations cognitives telles que troubles de
qui ont lieu dans l’organisme et donc du processus
la mémoire, entraînées par la chimiothérapie et le
pathologique qui les sous-tend. Des études ont mon-
traitement hormonal chez les patientes atteintes de
tré que l’autoévaluation d’aspects de la qualité de
cancer du sein, peuvent dans certains cas être mises
vie, en particulier du bien-être physique, est l’un des
en évidence par des tests neuropsychologiques, par-
meilleurs facteurs pronostiques pour nombre de can-
1
fois des années encore après la fin du traitement.
cers à un stade avancé, y compris par comparaison
Mais lorsque les personnes touchées évaluent elles-
statistique avec des facteurs pronostiques biomédi-
mêmes leurs limitations cognitives à l’aide d’une
caux connus. 3 Ce résultat confirme la validité de
échelle, le rapport avec les résultats de tests « objec-
l’autoévaluation et l’importance de la perception de
tifs » est souvent absent ou faible. Cette inadéqua-
soi pour la prise de décisions, par exemple poursuite
tion est due entre autres aux charges émotionnelles.
ou interruption du traitement d’un cancer à un stade
2
avancé.
Lorsque les valeurs se déplacent
Même si de tels résultats sont surprenants pour le
Interventions psycho-oncologiques chez
personnel soignant, cela ne remet pas en question la
les patients
validité de l’autoévaluation des patients, mais pose
L’élément décisif pour la pratique est de ne pas se
de nouvelles questions. Au cours de l’évolution de
contenter de relever la qualité de vie dans le cadre
la maladie, les personnes atteintes d’un cancer font
d’études, mais d’appliquer les découvertes et leurs
face à des défis considérables d’adaptation à de nou-
conséquences dans le traitement et le suivi. En prin-
velles conditions de gestion de leur vie quotidienne,
cipe, il existe deux types d’interventions psycho-on-
par exemple en raison de leur faiblesse physique. Ce
cologiques complémentaires. Au contact direct avec
tour de force fait que leur perception se déplace : leur
les patients et leurs proches, il s’agit de diagnostics,
représentation de ce qu’est le « bien-être » n’est plus
de conseils, d’interventions courtes, souvent com-
la même que chez les personnes en bonne santé. Ce
portementales, ainsi que d’accompagnement et de
déplacement des normes individuelles (p. ex. pour ce
psychothérapie de longue durée, portant principale-
qui est de la perception de la douleur) et des besoins
ment sur la gestion de la maladie et le contrôle des
et préférences personnels peut rendre les charges et
symptômes (p. ex. gestion des incertitudes). Les in-
les limitations dues à la maladie plus supportables.
terventions s’adressant aux professionnels tels que
Ce processus est bien documenté dans des récits de
médecins, infirmiers, travailleurs sociaux et autres
recouvrent des supervisions, des formations complémentaires et continues portant principalement
119
sur la communication (p. ex. comment communiquer
je sois triste car c’est mauvais pour mon système im-
de mauvaises nouvelles) et la transmission de connais-
munitaire et l’empêche de lutter contre la maladie »
sances psycho-oncologiques.
n’a pas de fondement scientifique. Ces questions
étant complexes du point de vue méthodologique,
L’efficacité de nombreuses interventions psycho-on-
les interactions bio-psychosociales sont aujourd’hui
cologiques au contact avec les personnes atteintes
moins étudiées de manière globale que du point de
d’un cancer et leurs proches est bien démontrée, en
vue de facteurs spécifiques, par exemple la pertur-
particulier pour ce qui est de la réduction de l’an-
bation du rythme circadien (l’horloge biologique
goisse et des dépressions.4,5 Les résultats de traite-
interne) en raison du stress.
ment obtenus dans le cadre d’études varient fortement : le succès du traitement dépend largement
Interventions psycho-oncologiques chez
de l’adaptation de l’intervention à l’intensité de la
le personnel soignant
charge. Ainsi l’effet de l’intervention est-il en général
Les offres psycho-oncologiques destinées au person-
nettement plus fort chez les patients qui ont une
nel médical et infirmier comprennent surtout des
lourde charge à supporter que chez ceux qui sup-
cours de communication avec les patients. L’effica-
portent une charge légère.5 Ce résultat est non seu-
cité de l’entraînement à la communication chez le
lement plausible du point de vue clinique, mais
personnel soignant a été moins souvent étudiée que
confirme également l’expérience qu’il est indispen-
celle des interventions chez les personnes atteintes
sable de suivre le patient individuellement, y compris
d’un cancer. Des aspects importants sont cependant
dans le cadre d’interventions standardisées, inté-
bien démontrés.6,7 Il s’agit en premier lieu de la pro-
grées à la prise en charge oncologique. L’effet théra-
motion d’un comportement orienté vers le patient,
peutique des interventions psycho-oncologiques va-
par exemple le fait pour le personnel soignant d’abor-
rie également en fonction du type de cancer et du
der la thématique des émotions. Ce comportement
stade de la maladie, mais ces différences n’ont pas
est assez facilement applicable dans la pratique cli-
encore été étudiées de manière approfondie.
nique et il aide à soulager les patients. Les interventions chez le personnel soignant peuvent aussi avoir
La question psycho-oncologique « classique » sur les
un effet positif sur l’adaptation psychosociale des
facteurs de risque de morbidité et de mortalité a été
personnes atteintes d’un cancer. C’est ainsi qu’une
relativisée ces dernières années. Les études d’inter-
bonne préparation à une intervention chirurgicale in-
vention psycho-oncologiques récentes qui ont étudié
vasive permet de réduire la charge émotionnelle et
l’influence sur l’évolution de la maladie ont pu mon-
d’améliorer la réadaptation psychosociale et parfois
trer une amélioration du bien-être et de la qualité de
aussi physique. On ne sait en revanche pas encore
vie, mais dans la plupart des cas aucun effet sur la
comment modifier le comportement du personnel
durée de survie. Ces résultats sont eux aussi signifi-
soignant non seulement à court et moyen terme à
catifs pour la pratique car ils aident les médecins et
l’aide de cours, mais aussi à long terme.
le personnel soignant à transmettre aux patients une
orientation claire et à démystifier des conceptions
répandues dans l’opinion publique mais empiriquement réfutées. C’est ainsi que la supposition souvent
émise par les personnes touchées « Il ne faut pas que
120
Compréhension intégrative de la maladie
Un traitement et un suivi globaux, y compris au
niveau psychosocial, ne doivent pas dépendre de
preuves générales d’efficacité des interventions psycho-oncologiques. L’important pour la pratique est
de déterminer les besoins des personnes touchées de
manière nuancée. De plus, les offres psycho-oncologiques doivent être à la hauteur de l’évolution de
l’oncologie. Des lignes directrices de psycho-oncologie, actuellement en cours d’élaboration en Suisse
et dans d’autres pays, sont une étape importante
en vue de l’intégration de ces offres dans la prise
en charge oncologique. 8 Il faudrait par conséquent
accorder dans les prochaines années plus d’importance à la recherche sur les services de santé dans ce
domaine.
La question de la tolérance « subjective » et des mesures de soutien se pose aussi dans le cadre de schémas thérapeutiques nouveaux, souvent complexes.
En raison de nouvelles possibilités thérapeutiques
pour les cancers à un stade avancé, la prise de décision et la communication sont de plus en plus délicates, tant pour les patients atteints d’un cancer que
pour le personnel médical et soignant. Ces questions
requièrent elles aussi une compréhension globale
de la maladie et donc une approche intégrée qui
ouvriront la voie à des résultats pertinents au niveau
clinique.
Prof. Dr phil. Jürg Bernhard
Jürg Bernhard a suivi des études
de psychologie clinique et de
psychopathologie à l’Université de
Zurich et a accompli une formation
de psychothérapeute. Il a suivi une
formation en psycho-oncologie au
Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center à New York. Il est professeur associé de médecine psychosociale et de psycho-oncologie à la Faculté de médecine de l’Université de Berne. Il dirige le service psychooncologique de la Clinique universitaire d’oncologie
médicale de l’Hôpital de l’Ile à Berne. En plus de son
travail clinique, Jürg Bernhard est également chercheur
en psycho-oncologie. Ses grands axes de recherche
actuels sont les conséquences des traitements du cancer
pour la qualité de vie et les fonctions cognitives ainsi que
la prise de décision dans la communication entre médecin
et patient. Il s’engage en outre pour la psycho-oncologie
dans le cadre du Programme national contre le cancer
2011– 2015.
Tél. +41 31 632 41 14
juerg.bernhard @ insel.ch
www.onkologie.insel.ch
121
Références bibliographiques
1. Jim HS, Phillips KM, Chait S, et al. Meta-analysis
of cognitive functioning in breast cancer survivors
previously treated with standard-dose chemotherapy.
J Clin Oncol. 2012; 30: 3578– 87.
2. Pullens MJ, De Vries J, Roukema JA. Subjective cognitive dysfunction in breast cancer patients: a systematic review. Psychooncology. 2010; 19: 1127– 38.
3. Montazeri A. Quality of life data as prognostic indicators of survival in cancer patients: an overview of
the literature from 1982 to 2008. Health and Quality
of Life Outcomes. 2009; 7: 102.
4. Jacobsen PB, Jim HS. Psychosocial interventions
for anxiety and depression in adult cancer patients:
achievements and challenges. CA Cancer J Clin.
2008; 58: 214 – 30.
5. Linden W, Girgis A. Psychological treatment outcomes
for cancer patients: what do meta-analyses tell us
about distress reduction ? Psychooncology. 2012; 21:
343 – 50.
6. Rao JK, Anderson LA, Inui TS, Frankel RM. Communication interventions make a difference in conversations between physicians and patients: a systematic
review of the evidence. Med Care. 2007; 45: 340 – 9.
7. Barth J, Lannen P. Efficacy of communication skills
training courses in oncology: a systematic review and
meta-analysis. Ann Oncol. 2011; 22: 1030 – 40.
8. Grassi L, Watson M; IPOS Federation of Psycho-Oncology Societies’ co-authors. Psychosocial care in cancer: an overview of psychosocial programmes and national cancer plans of countries within the
International Federation of Psycho-Oncology Societies. Psychooncology. 2012; 21: 1027– 33.
Recherche psychosociale
Liste des projets de recherche achevés en 2012
Bernhard Jürg | OCS 02232-04-2008 | CHF 158 600.–
Universitätsklinik für Medizinische Onkologie, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern
Erythropoiesis-stimulating factors and quality of life in cancer patients: individual patient
data meta-analysis based on randomized controlled trials
122
Kiss Alexander | OCS 02400-02-2009 | CHF 187 200.–
Abteilung für Psychosomatik, Departement Innere Medizin, Universitätsspital Basel, Basel
A cognitive-behavioural mindfulness intervention to improve health-related quality of life,
depression and fatigue among long-term haematopoietic stem cell transplant survivors
Lehr Hans-Anton | KFS 02775-02-2011 | CHF 79 000.–
Institut universitaire de pathologie de Lausanne (IUP), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
Biomedical research on human tissues: in the twilight zone between autonomy and data protection.
What do health professionals, patients and lay persons think about issues of consent and transparency
in medical research, teaching, and quality control?
Mueller Michael D. | KFS 02456-08-2009 | CHF 116 500.–
Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie, Universitätsklinik für Frauenheilkunde, Inselspital,
Universitätsspital Bern, Bern
Creating and validating a patient-pertinent instrument to assess symptoms experienced related
to surgical wounds in women with vulvar neoplasms – a mixed methods study (WOMAN-PRO)
Tschudin Sibil | KLS 02577-02-2010 | CHF 62 800.–
Gynäkologische Sozialmedizin und Psychosomatik, Frauenklinik, Universitätsspital Basel, Basel
Fertility preservation in young female cancer patients – assessment of needs regarding decision-making
and development of a decision-aid
Recherche psychosociale
Présentation des projets de recherche achevés en 2012
Textes dans la langue originale
Bernhard Jürg | Erythropoiese-stimulierende Agenzien
und Lebensqualität bei Krebskranken
(OCS 02232-04-2008)
Erythropoiesis-stimulating agents and quality of life in
cancer patients: individual patient data meta-analysis
based on randomized controlled trials
Studienziel
Erythropoiese-stimulierende Agenzien (ESA) reduzieren
den Bedarf an Transfusionen von roten Blutkörperchen
und können die Lebensqualität von Krebskranken verbessern. ESA erhöhen allerdings das Risiko für thromboembolische Ereignisse und die Sterblichkeit während der
aktiven Behandlungsphase. Es gibt zudem Hinweise, dass
sie auch die Überlebenszeit verkürzen. Bisherige MetaAnalysen haben gezeigt, dass ESA tatsächlich müdigkeitsbezogene Symptome reduzieren. Diese Meta-Analysen
basierten allerdings auf wenigen veröffentlichten Studien.
Unveröffentlichte Daten wurden nicht berücksichtigt, sodass eine zu positive Darstellung der Wirkung der ESA auf
die Lebensqualität nicht ausgeschlossen werden kann. Wir
wollten mit einer Meta-Analyse individueller Patientendaten aus veröffentlichten und unveröffentlichten randomisiert-kontrollierten Studien die Wirkung von ESA auf die
Lebensqualität von Krebskranken umfassend kritisch beurteilen und quantifizieren.
Methoden
Wir schlossen randomisiert-kontrollierte Studien ein, welche die Wirkung von ESA auf die Lebensqualität von
Krebskranken untersuchten. Die Studien wurden mit der
Durchsicht elektronischer Datenbanken identifiziert (bis
Januar 2011). Wir führten Meta-Analysen von müdigkeits- und anämiebezogenen Symptomen durch, wie sie
von Patienten anhand der Subskalen FACT-Fatigue und
FACT-Anemia (primäre Ergebnisse) oder anderer validierter Skalen eingeschätzt wurden. Wir erhielten keine Erlaubnis, individuelle Patientendaten zu benützen. Stattdessen analysierten wir die Daten auf Gruppenebene. Wir
schlossen publizierte und unpublizierte Daten von klinischen Studienberichten mit ein.
Resultate
Wir berücksichtigten 37 Studien mit 10 581 randomisierten Patienten. Für FACT-Fatigue (23 Studien, n = 6108)
war die Wirkung der ESA statistisch signifikant, jedoch
unter dem Schwellenwert für einen klinisch bedeutenden
Unterschied. Die Resultate für FACT-Anemia (14 Studien,
n=2765) zeigten eine positive, statistisch signifikante und
klinisch bedeutende Wirkung von ESA auf anämiebezogene Symptome. Wir stellten ein selektives Berichten von
FACT-Anemia-Ergebnissen fest: Unpublizierte Daten, die
aus klinischen Studienberichten stammten, zeigten – verglichen mit publizierten Daten – im Durchschnitt kleinere
Behandlungseffekte. Bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, war der Unterschied aufgrund von ESA
unterhalb des Schwellenwerts für einen klinisch bedeutenden Unterschied für FACT-Fatigue und oberhalb für
FACT-Anemia (beide statistisch signifikant).
Schlussfolgerung
Bei Krebskranken, besonders bei denjenigen, die eine Chemotherapie erhielten, fanden wir, dass ESA eine kleine,
jedoch klinisch bedeutende Verbesserung von anämiebezogenen Symptomen bewirken. Für müdigkeitsbezogene Symptome erreichte die Wirkung den Schwellenwert
für einen klinisch bedeutenden Unterschied insgesamt
nicht. Bei Patienten, die mit einem kurativen Ansatz
behandelt werden, ist es unwahrscheinlich, dass der beobachtete Nutzen die negativen Auswirkungen von ESA
(erhöhte Sterblichkeit und vermehrt thromboembolische
Ereignisse) aufwiegt.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Jürg Bernhard
Universitätsklinik für Medizinische Onkologie
Inselspital, Universitätsspital Bern
CH-3010 Bern
juerg.bernhard @ insel.ch
Kiss Alexander | Eine achtsamkeitsbasierte kognitive
Verhaltensintervention zur Verbesserung der Lebensqualität bei Depression und Fatigue von Patienten nach
Stammzelltransplantation (OCS 02400-02-2009)
A cognitive-behavioural mindfulness intervention to
improve health-related quality of life, depression and
fatigue among long-term haematopoietic stem cell
transplant survivors
Die achtsamkeitsbasierte Intervention (MindfulnessBased Intervention, MBI) ist ein achtwöchiges Gruppenprogramm zur Verbesserung der Lebensqualität, das sich
bei Patientinnen und Patienten mit chronischen Krankheiten bewährt hat.
Mit dieser Studie haben wir untersucht, ob MBI bei Patienten, die vor mindestens sechs Monaten eine Stammzelltransplantation (HSCT) hatten, machbar ist und die gesundheitsbezogene Lebensqualität (Leistungsvermögen,
positive und negative Stimmungen, Kontaktvermögen,
Fähigkeit das Leben zu geniessen) verbessern und Depression, Fatigue und Angst lindern kann. Die 65 Patienten,
die an der Studie teilnehmen konnten, wählten zwischen
der experimentellen Intervention (MBI) und «Augmented
Optimal Medical Care» (AOMC), die als Kontrolle diente.
Studienteilnehmer ohne Behandlungspräferenz wurden
einer der beiden Behandlungen randomisiert zugeteilt.
Die AOMC beinhaltete nebst einer optimalen medizinischen Regelversorgung zusätzlich 15 bis 30 Minuten
telefonische psychosoziale Beratung durch eine Psychoonkologin, zweimal monatlich während der achtwöchigen Interventionsphase. Messungen wurden vor (T1),
nach (T2) sowie drei Monate nach der Intervention (T3)
durchgeführt. Der primäre Endpunkt war T2.
Unsere Resultate zeigen positive Auswirkungen von MBI
auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität, Angst und
Depression zum Zeitpunkt T2, während AOMC keinen
Effekt hatte. Fatigue wurde durch keine der beiden Interventionen beeinflusst. Zum Zeitpunkt T3 zeigten sich po-
123
sitive Auswirkungen von MBI auf die gesundheitsbezogene
Lebensqualität und Angst, nicht aber auf Depression. Unsere Ergebnisse sprechen dafür, dass MBI die gesundheitsbezogene Lebensqualität von HSCT-Patienten verbessert,
Symptome von Fatigue aber nicht reduziert.
124
Diese «Patient-Preference-Trial»-Studie sollte als Pilotstudie betrachtet werden. Sie ist die erste Studie dieser Art
überhaupt mit HSCT-Patienten. Die Stichprobe ist jedoch
klein. Die Studie wurde nicht zur Untersuchung langfristiger Auswirkungen (über drei Monate) konzipiert. Dennoch
stellt MBI einen der wenigen evidenzbasierten Ansätze
zur Verbesserung der Lebensqualität von Patienten mit
schweren chronischen Leiden dar. MBI sollte für HSCTPatienten in Betracht gezogen werden, die unter schlechter Lebensqualität, Angst oder Depression leiden.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. Alexander Kiss
Abteilung für Psychosomatik
Departement Innere Medizin
Universitätsspital Basel
CH-4031 Basel
alexander.kiss @ usb.ch
Mueller Michael D. | Entwicklung und Validierung
eines Instruments für Frauen mit vulvären Neoplasien
zur Beschreibung ihrer Symptomerfahrung (WOMANPRO) (KFS 02456-08-2009)
Creating and validating a patient-pertinent instrument
to assess symptoms experienced related to surgical
wounds in women with vulvar neoplasms – a mixed
methods study (WOMAN-PRO)
Studienskizze
Das Forscherteam entwickelte und validierte ein Instrument zur Selbsteinschätzung postoperativer Symptome
nach vulvären chirurgischen Eingriffen. Postoperative
Komplikationen bei Patientinnen mit vulvären Neoplasien
(vulväre intraepitheliale Neoplasien und Vulvakarzinome)
treten auch heute mit 20 – 70 % noch häufig auf. Zu Beginn des Projekts fehlte zudem ein Instrument zur Erfassung von Symptomen, die auf postoperative Komplikationen hinweisen können.
Studienziel
Die Mixed-Methods-Studie diente der Entwicklung und
Validierung eines postoperativen Assessmentinstruments
für Frauen mit vulvären Neoplasien (Clinical Trial ID:
NCT01300663).
Methode und Vorgehen
In diesem Projekt wurden 20 Patientinnen interviewt, ein
WOMAN-PRO-Instrument entwickelt und die Inhaltsvalidität durch sechs Fachpersonen und zehn Patientinnen
getestet. In einer Querschnittsstudie in den Universitätskliniken München, Freiburg im Breisgau, Berlin, Düsseldorf, Zürich, Basel und Bern sowie dem Kantonsspital
St. Gallen wurden die psychometrischen Eigenschaften des
Instruments und die Symptomprävalenz bei 65 Patientinnen untersucht.
Resultate
Unser neu entwickeltes Instrument umfasst 31 Symptome,
die nach einem vulvären chirurgischen Eingriff auftreten:
15 wundbezogene Symptome, fünf Schwierigkeiten im
täglichen Leben und elf psychosoziale Aspekte, zu denen
nach veränderten Gefühlen, Gedanken oder Aktivitäten
gefragt wird. Wir testeten ebenfalls die Reliabilität des
Instruments mittels Cronbachs Alpha. Für wundbezogene
Symptome war a 0,81, für Schwierigkeiten im täglichen
Leben 0,74 und für psychosoziale Aspekte 0,90. Das Instrument erlaubt, Symptome und die symptombedingte
Belastung aus der Perspektive der Frauen zu erfassen. Im
Durchschnitt erlebte jede Frau in der ersten Woche nach
der Entlassung fünf bis 31 Symptome (Mittelwert: 20,2,
Standardabweichung 5,77).
Nutzen für die Patientinnen
Die Studienresultate zeigten eine hohe Anzahl Symptome.
Diese Ergebnisse zeigen den Bedarf für ein umfassendes
Symptomassessment und können die Identifizierung relevanter Themen für das Symptommanagement unterstützen. In einer zukünftigen Interventionsstudie (WOMANPRO II) soll das Symptomassessment zur Förderung der
Symptomfrüherkennung und -behandlung standardmässig
in der Klinik und Forschung implementiert werden.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. Michael D. Mueller
Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie
Universitätsklinik für Frauenheilkunde
Inselspital, Universitätsspital Bern
CH-3010 Bern
michael.mueller @ insel.ch
Tschudin Sibil | Fruchtbarkeitserhaltung nach Krebs –
Bedürfniserhebung und Entwicklung eines Beratungsinstruments (KLS 02577-02-2010)
Fertility preservation in young female cancer patients
– assessment of needs regarding decision-making and
development of a decision-aid
Studienskizze
Viele junge Krebspatientinnen sind mit einer Beeinträchtigung der Fertilität als Folge der Krebsbehandlung konfrontiert. Falls fertilitätserhaltende Massnahmen durchgeführt
werden, müssen diese in der kurzen Zeitspanne zwischen
Diagnosestellung und Therapiebeginn eingeleitet werden.
Eine gute Beratung und Unterstützung der Betroffenen ist
deshalb von grosser Bedeutung.
Studienziel
Das Ziel der Studie war, vertiefte Erkenntnisse über die
Motive, Prioritäten und Konflikte beim Entscheidungsprozess im Zusammenhang mit fruchtbarkeitserhaltenden
Massnahmen zu gewinnen. Zudem zielte die Studie darauf ab, die Grundlagen für die Entwicklung einer Entscheidungshilfe für die Patientinnen und ihre Ärztinnen und
Ärzte zu schaffen.
Methode und Vorgehen
Die Studie setzte sich aus zwei Teilen zusammen: Der erste
Teil bestand aus einer anonymen Online-Befragung von
aktuellen und ehemaligen jungen Krebspatientinnen. Der
zweite Teil verfolgte einen qualitativen Ansatz, bei dem
unter psychologischer Leitung nach standardisiertem Verfahren Fokusgruppen mit ehemaligen Krebspatientinnen
durchgeführt wurden.
Resultate
Die Online-Umfrage (n = 155) ergab, dass die Kenntnisse
über die Fruchtbarkeitserhaltung beschränkt sind, die Einstellung gegenüber fruchtbarkeitserhaltenden Massnahmen aber überwiegend positiv ist. Die Verfügbarkeit hilfreicher Informationen wurde als gering eingestuft. Nebst
den Partnern sind Ärztinnen und Ärzte die wichtigsten
­A nsprechpersonen für Information und Unterstützung im
Entscheidungsprozess.
Nutzen für die Patientinnen
Für die komplexe und ethisch anspruchsvolle Beratung
sind die gewonnenen Erkenntnisse sehr wertvoll und unterstützen unser weiteres Vorhaben, eine Entscheidungshilfe für Krebspatientinnen, bei denen fruchtbarkeitserhaltende Massnahmen zur Diskussion stehen, und für deren
betreuende Ärztinnen und Ärzte zu entwickeln. Die klinische Anwendung dieses Instruments soll in einem Nach­
folgeprojekt überprüft werden.
Die vier Fokusgruppen ergaben, dass Fertilitätserhaltung
einerseits für die Lebensqualität entscheidend ist, andererseits mit schmerzhaften Prozeduren und ethischen wie religiösen Bedenken verbunden sein kann. Erschwerend bei
der Entscheidungsfindung sind die Informationsmenge,
der Zeitdruck, die allgemeine Überforderung in der ohnedies schon schwierigen Situation und die Mitbelastung des
Umfelds. Intensivere Begleitung durch Fachpersonal sowie
Entscheidungshilfen wie zum Beispiel Checklisten wären
sehr erwünscht.
Projektverantwortliche
PD Dr. med. Sibil Tschudin
Gynäkologische Sozialmedizin und Psychosomatik
Frauenklinik
Universitätsspital Basel
CH-4031 Basel
stschudin @ uhbs.ch
Autre projet de recherche achevé en 2012
Lehr Hans-Anton | KFS 02775-02-2011 | CHF 79 000.–
Institut universitaire de pathologie de Lausanne (IUP), Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV),
Lausanne
Biomedical research on human tissues: in the twilight zone between autonomy and data protection.
What do health professionals, patients and lay persons think about issues of consent and transparency
in medical research, teaching, and quality control?
126
Recherche psychosociale
Liste des projets de recherche acceptés en 2012
Total des fonds accordés: CHF 693 600.–
Alder Judith | KFS 02894-02-2012 | CHF 239 400.–
Abteilung für Gynäkologische Sozialmedizin und Psychosomatik, Universitätsspital Basel, Basel
Web-based counselling for families with parental cancer: a randomized controlled intervention study
Bergsträsser Eva | KFS 03008-08-2012 | CHF 189 000.–
Pädiatrische Onkologie und Pädiatrische Palliative Care, Kinderspital Zürich, Universitäts-Kinderkliniken, Zürich
Paediatric end-of-life care needs in Switzerland (PELICAN) study
Rosemann Thomas | KLS 02934-02-2012 | CHF 80 000.–
Institut für Hausarztmedizin, Universitätsspital Zürich, Zürich
Palliative care education in primary care
Schwappach David | KFS 02974-08-2012 | CHF 130 700.–
Stiftung für Patientensicherheit, Zürich
When silence is dangerous: «speaking up» about safety concerns in oncology
Zanetti Dällenbach Rosanna | KLS 02940-02-2012 | CHF 54 500.–
Klinik für Operative Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie, Universitätsspital Basel, Basel
Empathy and standard diagnostic procedures in an outpatient breast clinic might not be enough
Recherche psychosociale
Présentation des projets de recherche acceptés en 2012
Textes dans la langue originale
Alder Judith | Web-basiertes Beratungsangebot für
Familien mit einer elterlichen Krebserkrankung:
eine randomisierte, kontrollierte Interventionsstudie
(KFS 02894-02-2012)
Web-based counselling for families with parental
cancer: a randomized controlled intervention study
Laufzeit: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2015
Durch eine Krebserkrankung bei einem Elternteil können
sich familiäre Stabilität, innerfamiliäre Beziehungen und
Lebensqualität massgeblich verändern. Reaktiv auf die
Erkrankung entwickeln ca. 30 % der Patienten und der
Partner klinisch relevante psychische Symptome. Kinder
krebskranker Eltern weisen ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Verhaltensauffälligkeiten auf, insbesondere
dann, wenn das Kind mit der Einschätzung bezüglich der
Bedeutung der Krankheit alleine gelassen wird, es nur
über wenig Bewältigungsstrategien verfügt, die Eltern
psychisch belastet sind sowie bei einer ungünstigen Kommunikation innerhalb der Familie.
Laut verschiedenen Studien beeinflussen Unterstützungsangebote, die eine gemeinsame Bewältigung fördern, die
emotionale Anpassung positiv. Internetbasierte Angebote
erweisen sich in anderen psychologischen Bereichen als
vergleichbar wirksam wie Angebote mit direktem Kontakt. Sie wurden in diesem Kontext bisher jedoch kaum
genutzt. Dieses Projekt untersucht die Umsetzbarkeit und
Wirksamkeit eines internetbasierten, interaktiven und
multimedialen Beratungsangebots für betroffene Familien. Es beinhaltet Informationen zum Thema Krebs und
dessen Auswirkungen auf den Familienalltag für Kinder
von drei bis 18 Jahren sowie für deren Eltern. Es werden
Bewältigungsstrategien eingeübt und damit an den oben
genannten Risikofaktoren für eine ungünstige Anpassung
angesetzt.
Projektverantwortliche
PD Dr. Judith Alder
Abteilung für Gynäkologische Sozialmedizin
und Psychosomatik
Universitätsspital Basel
CH-4031 Basel
jalder @ uhbs.ch
Bergsträsser Eva | Bedürfnisse von krebskranken
Kindern am Lebensende und deren Familie
(KFS 03008-08-2012)
Paediatric end-of-life care needs in Switzerland
(PELICAN) study
Laufzeit: 01. 06. 2012 – 31. 05. 2015
Noch immer verstirbt eine beträchtliche Anzahl Kinder an
einer unheilbaren Tumorerkrankung. Das schweizweit geplante Studienprojekt PELICAN verfolgt das Ziel, umfassende Informationen und ein vertieftes Verständnis über
die aktuell in der Schweiz stattfindende Betreuung von
Kindern am Lebensende zu gewinnen und damit notwen-
dige Schritte zur Verbesserung dieser Betreuung zu bewirken. Wie und wo sterben die Kinder – zu Hause oder im
Spital? Welche Probleme und Bedürfnisse haben sie, und
wie erleben und empfinden dies ihre Eltern und die betreuenden Fachpersonen?
Zur Beantwortung dieser Fragen werden (1) Krankengeschichten von Kindern (0 – 18 Jahre), die 2011 und 2012
verstorben sind, untersucht und (2) die Eltern dieser Kinder mittels eines Fragebogens zu ihren Erfahrungen und
Bedürfnissen befragt. Zusätzlich werden (3) Fachpersonen in Fokusgruppen interviewt. Die damit gewonnenen
Informationen sind dringend notwendig, um ein auf die
Bedürfnisse von Kindern und deren Familien abgestimmtes Konzept erarbeiten und umsetzen zu können.
Projektverantwortliche
Dr. med. Eva Bergsträsser
Pädiatrische Onkologie
und Pädiatrische Palliative Care
Kinderspital Zürich
Universitäts-Kinderkliniken
CH-8032 Zürich
eva.bergstraesser @ kispi.uzh.ch
Rosemann Thomas | Palliative Care: Kompetenzenförderung der Hausärzte (KLS 02934-02-2012)
Palliative care education in primary care
Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2014
Trotz zahlreicher Anstrengungen die Palliative Care in der
Schweiz zu fördern, leiden immer noch viele Patientinnen
und Patienten am Lebensende unter Schmerzen und eingeschränkter Lebensqualität. Als Ursachen werden eine
mangelnde Koordination der verschiedenen betreuenden
Dienste (Hausarzt, Onkologe, Spitex, Palliativdienste)
sowie ein nicht immer ausreichendes Wissen mancher
Hausärzte in der Schmerztherapie angenommen. Haben
Patienten, die von einem Hausarzt mit spezifischen Kompetenzen in Palliative Care behandelt werden, weniger
Schmerzen und eine höhere Lebensqualität in den letzten
Monaten ihres Lebens?
In einem ersten Schritt werden im Rahmen eines Gruppeninterviews Palliative-Care-Expertinnen und -Experten
sowie Hausärzte befragt, welches Barrieren und welches
begünstigende Faktoren für eine «gute» Palliativversorgung und -koordination zu Hause sind. Darauf basierend
werden dann Inhalt und Umfang der Interventionen festgelegt (z. B. Weiterbildung der Hausärzte, Anpassung der
Koordination der Dienste usw.). Die Wirksamkeit wird
überprüft, indem wir zwei Gruppen von je 20 Ärzten bilden und über einen längeren Zeitraum Lebensqualität und
Schmerzen der von speziell geschulten Hausärzten
betreuten Patienten vergleichen mit jener von Patienten,
deren Hausarzt keine Schulung hatte. Wir erwarten,
127
dass die Patienten in der Interventionsgruppe an weniger
Schmerzen leiden und eine bessere Lebensqualität haben.
Wenn wir in unserer Studie den oben beschriebenen Effekt zeigen können, wird es möglich sein, durch gezielte
Massnahmen und Angebote die Versorgung der Patienten
zu Hause zu verbessern.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. et Dr. Thomas Rosemann
Institut für Hausarztmedizin
Universitätsspital Zürich
CH-8091 Zürich
thomas.rosemann @ usz.ch
128
Schwappach David | «Wenn Schweigen gefährlich ist»:
Kommunizieren über Sicherheitsbedenken in der Onkologie (KFS 02974-08-2012)
When silence is dangerous: «speaking up» about safety
concerns in oncology
Laufzeit: 01. 02. 2013 – 31. 03. 2014
Auch in der Onkologie stellen unerwünschte Ereignisse in
der Behandlung ein Risiko für die Patientinnen und Patienten dar. Um Fehler zu vermeiden, ist die Kommunikation
zwischen Fachpersonen zentral. Die Studie befasst sich
mit der Kommunikation in onkologischen Teams. Es geht
darum, ob und wie Teammitglieder konkrete Sicherheitsbedenken äussern («speak up»). Fehlermeldesysteme zeigen, dass Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter häufig Situationen erleben, in denen sie Fehler oder übergangene
Sicherheitsregeln im Team bemerken. Meist sind dies
Situationen, die für Patienten ohne Folgen bleiben.
Gleichwohl stellen sie ein Risiko dar. Das Aussprechen
von Sicherheitsbedenken ist notwendig, um Schaden von
Patienten abzuwenden und um daraus zu lernen.
Das Ziel der Untersuchung ist, Barrieren und unterstützende Faktoren zu identifizieren, die das Einstehen für die
Patientensicherheit beeinflussen. Mithilfe von Interviews
und einer schriftlichen Befragung wird untersucht, wie
häufig und in welcher Form Ärztinnen, Ärzte und Pflegefachpersonen in der Onkologie ihre Sicherheitsbedenken
(nicht) aussprechen und welche Faktoren dies erklären.
Das Wissen darüber, warum und wie Fachpersonen in der
Onkologie sich für die Patientensicherheit einsetzen, ist
notwendig, um Lernpotenzial aufzuzeigen und eine
Sicherheitskultur zu etablieren. Nur wenn Fehler und
riskante Verhaltensweisen in onkologischen Teams offen
angesprochen werden, können Verbesserungen für die
Patientensicherheit erzielt werden.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. David Schwappach
Stiftung für Patientensicherheit
CH-8032 Zürich
schwappach @ patientensicherheit.ch
Zanetti Dällenbach Rosanna | Sind standardisierte
Diagnostiken in Brustzentren ausreichend?
(KLS 02940-02-2012)
Empathy and standard diagnostic procedures
in an outpatient breast clinic might not be enough
Laufzeit: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2015
Patientinnen, die sich aufgrund eines verdächtigen Befundes in der Brust einer Brustbiopsie unterziehen müssen,
haben verständlicherweise Angst. Zum einen vor der Biopsie selbst und zum andern vor der Diagnose Brustkrebs.
Die von den Patientinnen empfundene Angst vor einer
Brustbiopsie ist deutlich stärker als jene vor einer risikoreicheren Abklärung oder Operation. Obwohl in Brustzentren die Behandelnden den Betroffenen mit Empathie
und Verständnis gegenübertreten, sind wir der Überzeugung, dass die Betreuung der Patientinnen hinsichtlich
einer Angstreduktion optimiert werden sollte. Im Rahmen
dieses Projekts möchten wir die Betroffenen mithilfe einer
Broschüre noch besser über die Brustbiopsie informieren.
Darüber hinaus sollen alle Ärztinnen und Ärzte, die Brustbiopsien durchführen, eine psychologische Schulung erhalten, um vermehrt auf die Betroffenen und ihre Ängste
eingehen zu können.
Die Studie ist in zwei Phasen unterteilt: In der ersten Phase
werden alle Frauen mit einem abklärungswürdigen Befund
in der Brust in der herkömmlichen Weise betreut. In der
zweiten Studienphase wird den Frauen vor der Biopsie eine
Broschüre ausgehändigt, in der verschiedenste Aspekte
der Brustbiopsie erläutert werden. Die Aufklärung über die
Brustbiopsie und die Biopsie selbst werden von einem
psychologisch geschulten Arzt durchgeführt. Mithilfe von
Fragebogen, unter anderem einer gut erprobten Skala zur
Erfassung von Angst («State-Trait Anxiety Inventory»),
wird während beiden Studienphasen die Angst der Patientinnen gemessen und miteinander verglichen. Erweist sich
anhand der Resultate, dass durch die genannte Intervention die Angst in Zusammenhang mit der Brustbiopsie
deutlich gesenkt werden kann, so ist diese Intervention
problemlos und unverzüglich in den klinischen Alltag integrierbar.
Projektverantwortliche
PD Dr. med. Rosanna Zanetti Dällenbach
Klinik für Operative Gynäkologie
und Gynäkologische Onkologie
Universitätsspital Basel
CH-4031 Basel
rosanna.zanetti @ usb.ch
Recherche épidémiologique
131
Etude des séquelles à long terme des cancers chez l’enfant
Fort heureusement, les cancers sont rares chez les
Types de cancers chez l’enfant
enfants et les adolescents. Seuls 1% des cas se ma-
Les enfants sont atteints d’autres tumeurs que les
nifestent avant l’âge de 21 ans, soit environ 300
adultes. Chez l’adulte, ce sont les carcinomes qui do-
nouveaux cas par an en Suisse. Néanmoins, le cancer
minent: cancer du sein, du poumon, de la prostate,
est la deuxième cause de mortalité chez les enfants,
du col de l’utérus, du côlon et de la peau. Les enfants
après les accidents. En raison de la précocité de la
en revanche contractent des leucémies et des tu-
maladie, de nombreuses années potentielles de vie
meurs des ganglions lymphatiques, des tumeurs céré-
sont touchées. Par conséquent, l’oncologie pédia-
brales, des sarcomes des os et des tissus mous ainsi
trique doit avoir pour but, non seulement d’aboutir
que des tumeurs des tissus embryonnaires imma-
à une guérison des enfants et des adolescents concer-
tures: rétinoblastomes, neuroblastomes, néphro-
nés, mais aussi de leur assurer une vie sans séquelles
blastomes, hépatoblastomes et tumeurs germinales
à long terme, dans laquelle ils se développent norma-
(figure 1). Le traitement est lui aussi différent. D’un
lement, suivent une scolarité normale et ont accès à
côté, les enfants supportent de plus fortes doses de
la vie professionnelle et familiale qu’ils souhaitent.
certains médicaments utilisés en chimiothérapie que
les adultes, de l’autre, il faut protéger tout particulièrement les organes immatures, encore en cours
de développement (p. ex. le cerveau et les organes
reproducteurs).
Prof. Dr med. Claudia E. Kuehni
Directrice du Registre suisse du cancer de l’enfant et directrice de groupes de recherche à l’Institut
de médecine sociale et préventive, Université de Berne
Dr Corina S. Rueegg
Directrice de projet de la Swiss Childhood Cancer Survivor Study à l’Institut de médecine sociale
et préventive, Université de Berne
132
En raison du grand nombre de tumeurs différentes et
Séquelles à long terme malgré un traitement réussi
de la rareté des cancers chez l’enfant, le personnel
Grâce aux progrès thérapeutiques et diagnostiques
médical doit être très expérimenté pour être en me-
réalisés, en particulier aux traitements standardisés
sure d’assurer un diagnostic, un traitement et une
pour presque tous les patients dans le cadre d’études
documentation corrects. C’est la raison pour laquelle
internationales d’optimisation thérapeutique, on par-
tous les médecins traitants sont étroitement reliés
vient aujourd’hui à guérir plus de 80 % des enfants,
au sein du Groupe d’oncologie pédiatrique suisse
contre moins de 60 % dans les années 1970 (figure
(GOPS) et toutes les données des enfants atteints
2). Mais des études à long terme réalisées aux Etats-
d’un cancer sont relevées depuis près de 40 ans à
Unis et en Grande-Bretagne ont montré qu’environ
l’échelon national dans le Registre suisse du cancer
deux tiers des enfants guéris développent des com-
de l’enfant.
plications tardives telles que tumeurs secondaires,
1
troubles endocriniens, surdité, cécité, troubles de
la fertilité, maladies cardio-vasculaires et pulmonaires, troubles psychiques. Ces complications tardives peuvent se manifester des années, voire des
dizaines d’années après un traitement réussi. C’est
pourquoi il est important que l’observation clinique et
la recherche ne s’arrêtent pas cinq ou dix ans après
la fin du traitement. Il faut s’efforcer de détecter le
plus tôt possible les séquelles à long terme et de les
soigner, mais aussi de les prévenir dans la mesure
Figure 1
Fréquence relative de différents types de tumeurs chez l’enfant
Rétinoblastomes
Tumeurs germinales
Tumeurs hépatiques
Autres
Anderes
Histiocytoses langerhansiennes
Tumeurs osseuses
Tumeurs rénales
Sarcomes des tissus mous
Neuroblastomes
Leucémies
Lebertumore
Retinoblastome
Keimzelltumore
Langerhanszell-Histiozystosen
Knochentumore
Lymphomes
Tumeurs cérébrales
Nierentumore
Weichteilsarkome
Neuroblastome
Lymphome
133
du possible. C’est pourquoi le Registre du cancer de
Etat actuel de l’étude
l’enfant est utilisé pour un suivi pendant toute la vie
La première tranche de la SCCSS a été achevée avec
et des recherches intensives sur les résultats à long
succès et les données recueillies sont analysées et
terme.
publiées en permanence. Au total, 3377 anciens patients remplissaient les critères d’inclusion. Il a été
L’étude Swiss Childhood Cancer Survivor Study
possible d’envoyer un questionnaire à 2962 d’entre
La Swiss Childhood Cancer Survivor Study (SCCSS)
eux et 2192 l’ont rempli (74 %), dont 1274 adultes,
est une étude du Registre suisse du cancer de l’enfant
458 adolescents et 460 enfants. De plus, 827 frères
et du Groupe d’oncologie pédiatrique suisse héber-
et sœurs ayant reçu un questionnaire nous l’ont
gée par l’Institut de médecine sociale et préventive de
retourné rempli (54 %). Jusqu’à présent, les analyses
l’Université de Berne. Elle porte sur les complications
ont surtout porté sur les survivants adolescents et
tardives du cancer de l’enfant et leurs facteurs de
adultes car les plus jeunes participants ont été
risque. Ses résultats contribuent à améliorer en per-
contactés en dernier. La liste de toutes les publica-
manence le traitement et le suivi des jeunes patients.
tions se trouve sur le site web du Registre suisse du
cancer de l’enfant (www.registretumeursenfants.ch).
Sont inclus dans l’étude tous les enfants de 0 à 15 ans
ayant contracté un cancer en Suisse depuis 1976 et y
Majorité de survivants en bonne santé
ayant survécu au moins cinq ans (« Survivors » = sur-
Il est heureux de constater que la plupart des anciens
vivants). Tous reçoivent un courrier d’information
patients se portent bien. Par exemple, la qualité de
de l’hôpital où ils ont été soignés ainsi qu’un ques-
vie subjective des survivants (relevée à l’aide du test
tionnaire détaillé en allemand, en français ou en ita-
Short form-36 [SF-36]) est comparable à celle de la
lien. Celui-ci comprend des questions sur la qualité
population normale, 3 y compris chez les enfants qui
de vie, la santé physique et le comportement vis-à-
ont connu une récidive de leucémie et ont donc subi
vis de la santé, les médicaments et les consultations
un traitement particulièrement long et intensif.4 Les
médicales, la santé psychique, les expériences avec la
survivants ont des scores inférieurs uniquement dans
maladie, la formation, l’emploi, la fertilité et la fon-
les domaines fonctionnalités physiques au quotidien
dation d’une famille. Certaines parties du question-
(marcher, monter les escaliers, s’habiller et se laver,
naire varient en fonction de l’âge des participants
etc.) et perception générale de leur santé. 3-5 Ils
(enfants, adolescents, adultes). Pour permettre des
prennent souvent un peu de retard dans leur scola-
comparaisons, le questionnaire est également en-
rité et leur formation professionnelle en raison de
voyé à un échantillon de frères et sœurs.
traitements intensifs de longue durée, mais au bout
2
du compte, ils atteignent un niveau de formation
comparable à celui du groupe témoin en bonne
santé.6 En moyenne, les survivants n’ont pas plus
souvent des problèmes psychiques que les personnes
du même âge ou que leurs frères et sœurs n’ayant
pas contracté de cancer.7,8
134
Groupes présentant un risque élevé
Etant donné qu’un mode de vie sain et un traitement
de complications tardives
précoce peuvent atténuer nombre de séquelles à
En dépit de ces résultats réjouissants, il y a en Suisse
long terme, voire les prévenir, il est particulièrement
des groupes présentant un risque élevé de séquelles
important pour tous les survivants d’adopter un
à long terme et de maladies chroniques telles que
mode de vie favorable à la santé. L’activité physique
troubles de la vue, problèmes musculo-squelettiques
des participants à l’étude était comparable à celle de
et neurologiques, surcharge pondérale ou troubles
la population normale, mais de même que les jeunes
de la mémoire. Tel est le cas en particulier des sur-
du même âge en bonne santé, seuls 50 % des sur-
vivants de tumeurs cérébrales, osseuses et oculaires
vivants atteignaient un degré d’activité physique tel
(rétinoblastomes). Ces troubles fonctionnels s’ac-
qu’il est recommandé par l’Office fédéral du sport.9
compagnaient d’une qualité de vie amoindrie, de li-
Elément positif: les survivants fument moins que la
mitations au quotidien et d’un surcroît de problèmes
moyenne suisse, mais les adolescents et les jeunes
psychiques.
adultes boivent en revanche plus souvent à l’excès
3-8
(« binge drinking »).10,11
Figure 2
Modification du taux de survie des enfants atteints de cancer en Suisse depuis 1976
(année du diagnostic [Dx] 1976 – 2011)
Taux de survie en pour cent
100
Dx 2002–2011
Dx 1992–2001
90
Dx 1982–1991
Dx 1976–1981
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
30
35
Temps depuis le diagnostic
en années
135
Mise en œuvre des résultats au bénéfice
des personnes touchées
La SCCSS a montré quels progrès ont été accomplis
en Suisse depuis quarante ans en termes d’optimisation des chances de guérison et de réduction des
séquelles à long terme du cancer de l’enfant. Les
facteurs de risque mis en évidence permettront
d’améliorer encore le traitement et le suivi des patients à l’avenir. Pour certains groupes de patients
définis, particulièrement vulnérables, des suivis plus
étroits sont indiqués. Grâce à la coopération étroite
entre le Registre suisse du cancer de l’enfant, le
Groupe d’oncologie pédiatrique suisse et les organisations de patients dans cette étude sur les complications tardives, les résultats de recherche peuvent
être mis en œuvre immédiatement dans la pratique
clinique et donc au bénéfice des personnes touchées.
Un suivi adapté au risque, tel qu’il est recommandé
Prof. Dr med. Claudia E. Kuehni
Claudia Kuehni a suivi ses études
de médecine à Berne, puis sa formation de médecin spécialiste en
pédiatrie et en pneumologie pédiatrique à Saint-Gall, Delémont,
Leicester (UK) et Berne. Parallèlement, elle a débuté ses travaux
scientifiques en épidémiologie
pédiatrique. En 1998, elle a obtenu un Master en épidémiologie à Londres (UK). Depuis 2002, elle travaille en tant que directrice de groupe
de recherche et enseignante ainsi que directrice du Registre suisse du cancer de l’enfant à l’Institut de médecine sociale et préventive de l’Université de Berne. En
2011, elle a été nommée professeure associée à l’Université de Berne. Elle dirige actuellement un vaste programme de recherche sur les causes, le traitement et les
thérapies de maladies chez les enfants atteints en particulier de maladies pulmonaires et de cancers.
Tél. +41 31 631 35 07
[email protected]
www.ispm.ch
dans les directives internationales, peut contribuer
à réduire les séquelles à long terme chez les enfants
atteints d’un cancer. Actuellement en Suisse, seuls
23 % des survivants adultes et 56 % des adolescents
se rendent régulièrement aux examens de contrôle.12,13
La raison mentionnée était souvent que les survivants ne comprennent pas bien à quoi servent les
examens de contrôle.14 Les résultats de ce projet de
recherche et d’autres sur le suivi des enfants atteints
d’un cancer, y compris à l’âge adulte, contribuent
concrètement à l’élaboration d’un concept de suivi
national pour la Suisse.
Dr Corina S. Rueegg
Corina Rueegg a accompli des
études de sciences du sport dans
les domaines prévention et réadaptation à l’Université de Bâle.
En 2012, elle a obtenu son doctorat en épidémiologie et biostatistique à l’Institut de médecine sociale et préventive de l’Université
de Berne. Sa thèse portait sur l’activité physique et la fonctionnalité d’anciens patients ayant
eu un cancer pendant l’enfance. Depuis 2009, elle est responsable de projet de la Swiss Childhood Cancer Survivor
Study. Dans le cadre de cette étude de longue durée, elle
aborde différentes questions, en particulier sur l’activité
physique, le poids corporel et la qualité de vie.
Tél. +41 31 631 33 47
[email protected]
www.ispm.ch
136
Références bibliographiques
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Kinderkrebsregister: Erfahrungen als nationales
Krebsregister. Schweizerische Ärztezeitung. 2013;
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Int J Epidemiol. 2012; 41(6): 1553–64.
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Childhood Cancer Survivor Study. Eur J Cancer.
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13. Lupatsch JE, Wengenroth L, Rueegg CS, et al.
Follow-up care of adolescent cancer survivors:
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2013. Manuscript submitted for publication.
14. Michel G, Kuehni CE, Rebholz CE, et al. Can health
beliefs help in explaining attendance to follow-up
care ? The Swiss Childhood Cancer Survivor Study.
Psychooncology. 2011; 20(10): 1034–43.
Recherche épidémiologique
Liste des projets de recherche achevés en 2012
Bouchardy-Magnin Christine | OCS 02070-04-2007 | CHF 342 900.–
Registre genevois des tumeurs, Institut de médecine sociale et préventive, Université de Genève, Genève
Epidemiological research on the impact of genetic factors in breast cancer occurrence, treatment and outcomes
in Geneva using population-based data from the first Familial Breast Cancer Registry in Switzerland
Levi Fabio | KFS 02437-08-2009 | CHF 270 000.–
Unité d’épidémiologie du cancer, Institut universitaire de médecine sociale et préventive Lausanne,
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV), Lausanne
Modelling, interpretation and forecasting of cancer mortality in Europe
Meier Christoph | KLS 02737-02-2011 | CHF 88 000.–
Spital-Pharmazie, Universitätsspital Basel, Basel
Use of metformin and the risk of colorectal, pancreatic, ovarian, and lung cancer
Mullis Primus | KLS 02586-02-2010 | CHF 184 300.–
Abteilung für Pädiatrische Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel, Universitätsklinik für Kinderheilkunde,
Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern
Risk of cancer and long-term mortality in children treated with growth hormone: Swiss participation
in the EU FP7 project «Safety and Appropriateness of Growth Hormone Treatment in Europe» (SAGhE)
Pestalozzi Bernhard | KLS 02738-02-2011 | CHF 127 100.–
Klinik für Onkologie, Universitätsspital Zürich, Zürich
End-of-life delivery of care patterns in cancer patients in Switzerland
Vounatsou Penelope | KLS 02393-02-2009 | CHF 215 850.–
Biostatistics Unit, Departement für Epidemiologie und Public Health, Schweizerisches Tropenund Public Health-Institut, Basel
Spatio-temporal patterns and forecasting of gender-specific lung and other tobacco-related
cancer mortality and morbidity rates in Switzerland
137
Recherche épidémiologique
Présentation des projets de recherche achevés en 2012
Textes dans la langue originale
138
Bouchardy-Magnin Christine | Impact des facteurs
génétiques sur la survenue, la présentation, le traitement et le pronostic du cancer du sein
(OCS 02070-04-2007)
Epidemiological research on the impact of genetic
factors in breast cancer occurrence, treatment and
outcomes in Geneva using population-based data from
the first Familial Breast Cancer Registry in Switzerland
Le cancer du sein est une priorité de santé publique. Les
cantons romands présentent un des risques de développer
un cancer du sein parmi les plus élevés au monde. Les antécédents de cancer du sein dans la famille constituent un
des facteurs de risque les mieux caractérisés. En effet, près
de 10 % de ces cancers sont d’origine héréditaire. En 2001,
pour la première fois en Suisse, un Registre familial du cancer du sein a été créé au sein du Registre genevois des
tumeurs grâce aux subventions des Ligues suisse et genevoise contre le cancer. Il constitue une base de données
unique permettant de nombreuses recherches sur le rôle
de l’atteinte familiale sur le cancer du sein.
Objectif de l’étude
Les principaux objectifs étaient de déterminer l’impact
de l’atteinte familiale sur le mode de découverte, le traitement, le pronostic et le risque de second cancer après un
cancer du sein.
Méthode et procédé
Depuis 1990, pour chaque patiente atteinte d’un cancer
du sein dans la population genevoise, en plus des données
sur la méthode de découverte, les caractéristiques de la
tumeur, le traitement et la survie, des informations supplémentaires ont été collectées sur les cancers survenus
dans la famille. Le Registre familial inclut plus de 7000 patientes. Nous avons ainsi pu comparer les données des
patientes dont la famille était indemne de cancer du sein
avec celles des patientes issues d’une famille à haut risque.
Résultats de l’étude
Ce registre nous a permis d’effectuer de nombreuses recherches entre 2008 et 2012, et nous avons pu ainsi montrer que les femmes issues de familles à haut risque de
cancer du sein avaient plus souvent des tumeurs détectées précocement et des traitements plus agressifs. Nous
avons également observé que ces femmes ont un risque
plus important de développer un second cancer du sein et
mis en évidence les facteurs pouvant influencer cet excès
de risque. De plus, nous avons pu mettre en évidence pour
la première fois que le pronostic du cancer du sein pourrait aussi avoir une composante héréditaire indépendante
des caractéristiques de la tumeur et des traitements reçus.
Bénéfices pour les patientes
Ces projets de recherche novateurs ont permis de déterminer non seulement l’impact de l’hérédité sur la maladie,
mais aussi de mieux appréhender les mécanismes génétiques pouvant influencer le pronostic et le risque de
second cancer. Ces recherches et d’autres qui vont en
découler vont pouvoir, à terme, améliorer la qualité de la
surveillance et la prise en charge des femmes à haut risque
familial de cancer du sein.
Responsable de l’étude
Prof. Dr med. et phil. Christine Bouchardy-Magnin
Registre genevois des tumeurs
Institut de médecine sociale et préventive
Université de Genève
CH-1211 Genève
christine.bouchardymagnin @ unige.ch
Levi Fabio | Modélisation, interprétation et prévision
de la mortalité par cancer en Europe
(KFS 02437-08-2009)
Modelling, interpretation and forecasting of cancer
mortality in Europe
L’objectif principal de ce projet, qui a débuté en 1993, est
de maintenir et d’améliorer le système intégré pour l’analyse, la modélisation et l’interprétation des statistiques de
mortalité en Europe, créé par notre groupe collaboratif
international à partir de la base de données de mortalité
de l’Organisation mondiale de la santé (OMS).
Les tendances de la mortalité pour l’ensemble des cancers
continuent d’évoluer favorablement, bien qu’à un degré
variable, dans les plus grands pays européens, ainsi qu’en
Suisse. Les déterminants majeurs de ces tendances favorables sont la baisse des cancers du poumon et des autres
cancers liés au tabac chez les hommes, les baisses persistantes du cancer gastrique, et celles plus récentes du cancer colorectal. Chez les femmes, des contributions notables viennent de la baisse du cancer du col de l’utérus
et des récentes diminutions de la mortalité par cancer du
sein, particulièrement au nord et à l’ouest de l’Europe.
Selon les plus récentes projections, en 2015 le cancer du
poumon pourrait devenir la principale cause de décès par
cancer chez les femmes européennes.
Ce programme n’est pas purement descriptif puisqu’un
effort spécifique est consacré à l’interprétation des données observées, à la lumière des connaissances épidémiologiques, mettant en évidence l’information génératrice
de nouvelles hypothèses sur l’étiologie et la prévention du
cancer.
Responsable de l’étude
Prof. Dr Fabio Levi
Unité d’épidémiologie du cancer
Institut universitaire de médecine sociale
et préventive Lausanne
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
CH-1010 Lausanne
fabio.levi @ chuv.ch
Meier Christoph | Metformin und seine Assoziation
mit malignen Tumoren von Bauchspeicheldrüse, Dickdarm, Eierstöcken oder Lunge (KLS 02737-02-2011)
Use of metformin and the risk of colorectal, pancreatic,
ovarian, and lung cancer
Studienziel und Methoden
In Fallkontrollstudien untersuchten wir das Risiko, im Zusammenhang mit dem Gebrauch von Metformin an malignen Tumoren der Bauchspeicheldrüse, des Dickdarms,
der Eierstöcke oder der Lunge zu erkranken. Als Datengrundlage wurde die General Practice Research Database
(GPRD) verwendet. Die Resultate werden als adjusted
odds ratios (adj. ORs) mit 95 % Konfidenzintervallen
(95 % CI) angegeben.
Resultate
Metformin und Kolorektalkarzinom
Wir untersuchten 920 diabetische Patienten (Alter 70,2
± 8,6 Jahre, 63,3 % Männer) mit neu diagnostiziertem Kolorektalkarzinom. Der Langzeitgebrauch von Metformin
( ≥ 50 Verschreibungen) war mit einem leicht erhöhten
Risiko für kolorektale Karzinome assoziiert (adj. OR 1,43,
95 % CI 1,08–1,90). Weder der Langzeitgebrauch von Sulfonylharnstoffen (adj. OR 0,79, 95 % CI 0,60–1,03) noch
Insulin (adj. OR 0,90, 95 % CI 0,63–1,28) waren mit einem
erhöhten Risiko assoziiert.
Metformin und Pankreaskarzinom
Wir untersuchten 2763 Patienten (Alter 69,5 ± 11,0 Jahre,
46,2 % Männer) mit neu diagnostiziertem Pankreaskarzinom. Der Langzeitgebrauch ( ≥ 30 Verschreibungen) von
Metformin (adj. OR 0,87, 95 % CI 0,59–1,29) war nicht
mit einem tieferen Risiko, derjenige von Sulfonylharnstoffen (adj. OR 1,90, 95 % CI 1,32–2,74) oder Insulin (adj.
OR 2,29, 95 % CI 1,34–3,92) jedoch mit einem leicht erhöhten Risiko assoziiert.
Metformin und Ovarialkarzinom
Wir untersuchten 1611 Frauen mit neu diagnostiziertem
Ovarialkarzinom (Alter 61,2 ± 13,1 Jahre). Der Gebrauch
von ≥ 10 Verschreibungen von Metformin war, im Gegensatz zu Sulfonylharnstoffen (adj. OR 1,26, 95 % CI 0,65–
2,44 für ≥ 30 Verschreibungen), mit einem tieferen Risiko
für das Auftreten von Ovarialkarzinomen assoziiert (adj.
OR 0,38, 95 % CI 0,18– 0,81). Der Langzeitgebrauch von
Insulin war mit einem leicht erhöhten Risiko assoziiert
(adj. OR 2,29, 95 % CI 1,13–4,65).
Metformin und Lungenkrebs
Wir untersuchten 13 043 Patienten mit neu diagnostiziertem Lungenkrebs (Alter 69,0 ± 10,3 Jahre, 58,2 % Männer). Der Langzeitgebrauch ( ≥ 40 Verschreibungen) von
Metformin war nicht mit einem erhöhten Lungenkrebsrisiko assoziiert (adj. OR 1,21, 95 % CI 0,97 – 1,50). Der
Gebrauch von Sulfonylharnstoffen oder Insulin war nicht
mit einem tieferen Risiko assoziiert.
140
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Christoph Meier
Spital-Pharmazie
Universitätsspital Basel
CH-4031 Basel
meierch @ uhbs.ch
Mullis Primus | Langzeitsicherheit nach Behandlung
mit Wachstumshormon im Kindesalter: Schweizer
Teilnahme an der europäischen SAGhE-Studie
(KLS 02586-02-2011)
Risk of cancer and long-term mortality in children
treated with growth hormone: Swiss participation in the
EU FP7 project «Safety and Appropriateness of Growth
Hormone Treatment in Europe» (SAGhE)
Das Wachstumshormon (WH) ist für das Wachstum
unabdingbar. Erkrankungen, die mit einem WH-Mangel
einhergehen, können durch Hormonsubstitution behandelt werden. So können auch Kinder therapiert werden,
die infolge einer Krebserkrankung kein WH mehr produzieren. Daten zur langfristigen Sicherheit der WH-Therapie
fehlen. Dies soll im Rahmen einer europäischen Studie,
an der auch die Schweiz teilnimmt, untersucht werden.
Studienziel
Die Studie untersucht, welche Langzeitwirkung eine WHTherapie auf Körperendgrösse, Lebensqualität sowie Krebsund Sterblichkeitsrate hat.
Methode und Vorgehen
Medizinische Angaben wurden aus den Krankengeschichten extrahiert, die Lebensqualität und die gegenwärtige
Gesundheit durch Patientenbefragungen erfasst. Mittels
Datenvergleich mit Krebsregistern und der Mortalitätsstatistik des Bundesamtes für Statistik konnten wir Angaben zu Krebsinzidenz und Sterblichkeit erhalten.
Resultate
Wir haben 1684 Patienten identifiziert, die im Kindesalter
mit Wachstumshormon behandelt wurden. 754 Patienten
waren am 1. März 2011 älter als 18 Jahre und konnten somit in die SAGhE-Studie eingeschlossen werden. Für einen
Grossteil dieser Patienten haben wir medizinische Daten
erhoben. Von 639 kontaktierten Personen haben 383
(60 %) einen Fragebogen retourniert. Alle 14 Todesfälle
wurden mit Todeszertifikaten des Bundesamtes für Statistik verifiziert. Wir haben unseren Datensatz mit dem
Schweizer Kinderkrebsregister und zwei kantonalen Krebsregistern verlinkt und vier Patienten gefunden, die neu mit
einer bösartigen Krebserkrankung diagnostiziert worden
waren, nachdem sie mit der WH-Behandlung begonnen
hatten. Die anonymisierten Daten wurden an das europäische SAGhE-Konsortium übermittelt. Eine Verlängerung
des Projekts bis Dezember 2013 wurde genehmigt (KLS
02948-02-2012) und Publikationen werden für 2013 und
2014 erwartet.
Nutzen für die Patienten
Die Resultate sollen helfen, die Behandlungsrichtlinien anzupassen, um die langfristige Sicherheit aller aktuellen
und zukünftigen Patienten zu gewährleisten. Zudem können notwendige Vorsorgeuntersuchungen bei ehemaligen
Patienten geplant werden.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. Primus Mullis
Abteilung für Pädiatrische Endokrinologie,
Diabetologie und Stoffwechsel
Universitätsklinik für Kinderheilkunde
Inselspital, Universitätsspital Bern
CH-3010 Bern
primus.mullis @ insel.ch
Pestalozzi Bernhard | Behandlungsmuster am Lebensende bei Krebspatienten in der Schweiz
(KLS 02738-02-2011)
End-of-life delivery of care patterns in cancer patients
in Switzerland
Studienziel, Methode und Vorgehen
Die Behandlungsmuster und die Behandlungsintensität,
die Krebspatienten in der Schweiz in den letzten Monaten
vor ihrem Tod erfahren, sind weitgehend unerforscht. Sie
sollen durch diese Studie erstmals beschrieben werden.
Allfällige Unterschiede nach Krebsart, aber auch nach Alter, Geschlecht oder Region sollen aufgezeigt werden. An
diesem Vorhaben sind die Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung (SAKK), das Institut
für Pharmazeutische Medizin (ECPM) der Universität Basel, die Krebsregister der Kantone Basel, Tessin, Wallis und
Zürich unter dem Schirm des Nationalen Instituts für
Krebsepidemiologie und -registrierung (NICER) sowie der
Krankenversicherer Helsana beteiligt. Mithilfe der Krebsregisterdaten werden zwischen 2006 und 2008 verstorbene Patienten identifiziert. Deren Versorgungs- und
Behandlungspfade werden dann analysiert.
Resultate und Nutzen für die Patienten
Ausgehend von den in den Jahren 2006–2008 verstorbenen versicherten Personen (n= 47 769) konnten über die
Krebsregister 3873 verstorbene Krebspatienten identifiziert werden, davon BL /BS 378 (9,8%), TI 926 (23,8 %),
VS 363 (9,4 %), ZH 2142 (55,3 %), andere Kantone 64
(1,7 %). Beim Tod waren 2640 (68,2 %) hospitalisiert.
Davon waren 2086 Patienten (81 %) an der Krebskrankheit verstorben, 408 (16 %) unabhängig davon, und zu
73 Personen (2,8 %) gab es keine Information.
Demografische Daten beinhalten Alter, Geschlecht, Hospitalisierung versus ambulante Behandlung, Art der Institution, Krebsdiagnose (Lunge, Kolon, Mamma, Prostata,
andere). Wichtig sind die Daten zur Chemotherapie,
Radiotherapie und Chirurgie in den letzten drei Lebensmonaten. Dank dieses grossen Datensatzes lässt sich vergleichend beschreiben, wo und wie Krebspatienten behandelt werden. So sind drei Monate vor dem Tod nur
10 % der Patienten im Akutspital, diese Zahl steigt kontinuierlich auf 54 % beim Eintritt des Todes. Etwa 10 %
aller Patienten erhalten noch eine Chemotherapie im
letzten Lebensmonat, wobei erhebliche geografische
Unterschiede bestehen.
Solche und ähnliche Tatsachen wurden in der Schweiz bisher nicht empirisch erfasst. Unsere Studie bietet zudem
eine Basis für Vergleiche mit anderen Ländern bzw. zukünftigen Untersuchungen. Wir wollen festhalten, dass
wir anhand dieser Studie keinerlei Urteile abgeben können, ob diese Behandlungen indiziert oder «richtig» waren.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. Bernhard Pestalozzi
Klinik für Onkologie
Universitätsspital Zürich
CH-8091 Zürich
bernhard.pestalozzi @ usz.ch
Vounatsou Penelope | Räumlich-zeitliche dynamische
Abbildung und Vorhersage geschlechtsspezifischer
Lungenkrebs-Mortalitätsraten und anderer tabakinduzierter Krebsarten in der Schweiz
(KLS 02393-02-2009)
Spatio-temporal patterns and forecasting of genderspecific lung and other tobacco-related cancer
mortality and morbidity rates in Switzerland
Studienskizze
Schätzungen zufolge sind rund 85– 90 % aller Lungenkrebstodesfälle auf aktiven oder passiven Tabakkonsum
zurückzuführen. Lungenkrebs bei Männern ist für den
grössten Anteil der gesamten Krebsmortalität in der
Schweiz verantwortlich. Diese Position wird bei den
Frauen von Brustkrebs, gefolgt von Lungenkrebs, eingenommen. In diesem Projekt wurden tabakbedingte Krebsdaten in der Schweiz mittels Bayes’schen räumlich-zeitlichen Modellen analysiert. Sowohl vergangene Trends als
auch Zukunftsentwicklungen wurden berücksichtigt. Zudem wurde die Inzidenz für Kantone ohne Krebsregister
geschätzt. Des Weiteren wurden indirekte Schätzungen
für die räumliche Verteilung der Tabakprävalenz entwickelt.
Studienziel
Das Ziel dieser Arbeit war es, (1) landesweite geglättete
Karten tabakbedingter Krebsmortalität seit 1969 zu erstellen; (2) Einblicke in geschlechtsspezifische Unterschiede
der Krebssterblichkeitsraten zwischen Sprach- und Urbanisierungsregionen zu geben; (3) geografische Muster tabakbedingter Krebsmortalität bis 2018 abzuschätzen; (4)
kantonale Inzidenzen flächendeckend zu schätzen; (5) die
landesweite Raucherprävalenz indirekt zu ermitteln.
Methode und Vorgehen
Die tabakbedingte Krebsmortalität nach Alter und Geschlecht in der Schweiz wurde mittels Bayes’schen räumlich-zeitlichen Modellen geschätzt. Des Weiteren wurde
die tabakbedingte Krebsmortalität auf kantonaler und
nationaler Ebene sowie für die Sprachregionen Deutschschweiz, Westschweiz und Tessin mittels Bayes’schen
Alter-Periode-Kohorte(APC)-Modellen prognostiziert.
Es wurden Rückrechnungsmodelle entwickelt, mit denen
anhand gegebener Mortalitätsdaten und geschätzter
Überlebenszeit die Inzidenz hergeleitet werden konnte.
Weiterhin wurden räumliche negativ-binomiale Regressionsmodelle auf Daten der Lungenkrebsmortalität angewandt, um das räumliche Rauchverhalten anzunähern.
Resultate
Landesweite geglättete Karten seit 1969 weisen zeitliche
und räumliche geschlechtsspezifische Unterschiede auf
(hohe Mortalität für Frauen in urbanen Gebieten, Mortalität der Männer räumlich eher homogen). Die landesweite Inzidenz wurde durch entwickelte und validierte
Modelle geschätzt. Für Frauen wurde eine steigende
tabakbedingte Krebsmortalität bis 2018 ermittelt.
Nutzen für die Patienten
Erstellte Karten der landesweiten Krebsmortalität bieten
einen intuitiven Einblick in dessen räumliche Verteilung
und sind hilfreich im Rahmen von Interventionsprogrammen, wie dem Nationalen Programm Tabak. Die geschätzte Lungenkrebsinzidenz bietet Zahlen für Kantone
ohne Krebsregister sowie für vergangene Jahrzehnte. Zukunftsprognosen, welche ansteigende Mortalitätsraten
(wie bei der weiblichen Schweizer Bevölkerung) vorhersagen, können eine sensibilisierende Wirkung haben.
Projektverantwortliche
Dr. Penelope Vounatsou
Biostatistics Unit
Departement für Epidemiologie und Public Health
Schweizerisches Tropen- und Public Health-Institut
CH-4002 Basel
penelope.vounatsou @ unibas.ch
141
Recherche épidémiologique
Liste des projets de recherche acceptés en 2012
Total des fonds accordés: CHF 2 133 700.–
Bodmer Michael | KFS 02990-08-2012 | CHF 84 100.–
Abteilung für Pharmakoepidemiologie, Spital-Pharmazie, Universitätsspital Basel, Basel
Use of metformin and other anti-diabetic drugs and the risk of endometrial, thyroid, and head and neck cancer
142
Bouchardy-Magnin Christine | KFS 02946-02-2012 | CHF 302 500.–
Registre genevois des tumeurs, Institut de médecine sociale et préventive, Université de Genève, Genève
Impact of genetic and familial factors on breast and other cancers occurrence, treatment, and outcomes.
Studies from the first population-based Familial Breast Cancer Registry in Switzerland
Bucher Heiner C. | KFS 03039-08-2012 | CHF 151 900.–
Institut für Klinische Epidemiologie und Biostatistik, Universität Basel, Basel
Chronic hepatitis B and C co-infection and risk for the development of non-Hodgkin’s lymphoma
in HIV-infected patients: a multinational cohort study
Clough-Gorr Kerri | KLS 02936-02-2012 | CHF 250 400.–
Nationales Institut für Krebsepidemiologie und -registrierung (NICER), Institut für Sozial- und Präventivmedizin,
Universität Zürich, Zürich
Patterns of care study (POC): a comprehensive national examination of prostate cancer
in Switzerland 2006–2010
Egger Matthias | KFS 02997-08-2012 | CHF 249 900.–
Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM), Universität Bern, Bern
Screening for anal cancer in HIV-infected homosexual men in Switzerland? Mathematical modelling study
Keiser Olivia | KFS 02938-02-2012 | CHF 249 900.–
Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM), Universität Bern, Bern
Screening and treatment for hepatitis C and hepatocellular carcinoma: individual-based simulation model
Misselwitz Benjamin | KFS 02977-08-2012 | CHF 250 500.–
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Zürich, Zürich
Microsimulation and mathematical modelling of the natural history of colorectal cancer
for optimal screening strategies
Mullis Primus | KLS 02948-02-2012 | CHF 165 000.–
Abteilung für Pädiatrische Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel, Universitätsklinik für
Kinderheilkunde, Inselspital, Universitätsspital Bern, Bern
Risk of cancer and long-term mortality in children treated with growth hormone: Swiss participation
in the EU FP7 project «Safety and Appropriateness of Growth Hormone Treatment in Europe» (SAGhE)
Rohrmann Sabine | KFS 03048-08-2012 | CHF 262 000.–
Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM), Universität Zürich, Zürich
Modifiable risk and protective factors of cancer – a population based approach in Switzerland
Spycher Ben D. | KFS 03049-08-2012 | CHF 167 500.–
Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM), Universität Bern, Bern
The role of population mixing and exposure to infections in the aetiology of childhood leukaemia:
a national cohort study
Recherche épidémiologique
Présentation des projets de recherche acceptés en 2012
Textes dans la langue originale
Bodmer Michael | Zusammenhang zwischen dem Gebrauch von Metformin und der Entstehung von bösartigen Tumoren der Gebärmutter, der Schilddrüse
sowie des Hals-Nasen-Ohren-Bereichs
(KFS 02990-08-2012)
Use of metformin and other anti-diabetic drugs and the
risk of endometrial, thyroid, and head and neck cancer
Laufzeit: 01. 10. 2012 – 31. 03. 2014
Viele Forschungsergebnisse der letzten Jahre weisen darauf hin, dass Metformin die Entstehung und das Wachstum verschiedener Krebsarten hemmen kann. Trotz des
Vorliegens einiger ermutigender Resultate aus Grundlagenstudien sind aktuell keine Daten aus Beobachtungsstudien verfügbar, die den Zusammenhang zwischen dem
Gebrauch von Metformin und der Entwicklung von bösartigen Tumoren der Gebärmutter, der Schilddrüse sowie
des Hals-Nasen-Ohren (HNO)-Bereichs untersucht haben.
Methoden und Studienziel
Wir nutzen die bekannte General Practice Research Database (GPRD) aus Grossbritannien und werden eine Reihe
von Fallkontrollstudien durchführen, um den Zusammenhang zwischen der Einnahme von Metformin, Insulin und
anderen Antidiabetika und der Entstehung von bösartigen Tumoren der Gebärmutter, der Schilddrüse sowie des
HNO-Bereichs zu untersuchen. Sollten unsere Studien einen protektiven Effekt von Metformin aufzeigen, könnte
dieses Medikament in weiteren klinischen Studien für die
Prävention oder Therapie getestet werden.
Projektverantwortlicher
PD Dr. med. Michael Bodmer
Abteilung für Pharmakoepidemiologie
Spital-Pharmazie
Universitätsspital Basel
CH-4031 Basel
michael.bodmer @ usb.ch
Bouchardy-Magnin Christine | Impact des facteurs
génétiques et familiaux sur la survenue, le traitement
et le pronostic du cancer du sein et d’autres types de
cancers (KFS 02946-02-2012)
Impact of genetic and familial factors on breast and
other cancers occurrence, treatment and outcomes.
Studies from the first population-based Familial Breast
Cancer Registry in Switzerland
Durée: 01. 08. 2012 – 31. 07. 2014
Nos projets de recherche en cours pour la période
2012 –2014 visent notamment à déterminer combien de
femmes à risque bénéficient d’une consultation génétique et les effets d’une telle consultation sur la prise en
charge, le traitement et le pronostic. Nous voulons de
plus rechercher si les effets des traitements ainsi que les
facteurs pronostiques peuvent être modifiés par l’histoire
familiale, et si l’efficacité de ces traitements est la même
pour les femmes issues ou non d’une famille à haut risque.
Nous rechercherons également quels sont les risques de
cancer du sein et d’autres cancers chez les apparentés
du premier degré. Finalement, nous déterminerons si les
facteurs familiaux influencent aussi la maladie chez les
rares hommes touchés par le cancer du sein.
Nous allons analyser les données supplémentaires pour
d’autres types de cancer au sein de l’histoire familiale.
Nous allons également fusionner notre base de données
avec l’ensemble de données des Hôpitaux universitaires
de Genève (HUG) et l’Office cantonal de la population
(OCP) afin d’obtenir des informations sur les consultations
oncogénétiques et les liens de parenté. Nous examinerons
les données chez les hommes atteints pour déterminer
l’impact de leur histoire familiale. Nous établirons finalement quel est le risque de cancer chez les apparentés du
premier degré des femmes atteintes par rapport à celui
observé dans la population générale.
Ces projets de recherche fascinants permettront de compléter nos connaissances sur l’impact de l’hérédité sur la
maladie et de mieux comprendre les facteurs génétiques
qui peuvent modifier son pronostic, avec toujours le même
objectif à terme d’améliorer la surveillance et la prise en
charge des femmes et des hommes à haut risque de cancer
du sein. Ce projet accepté est la prolongation des projets
achevés OCS 02070-04-2007 et KFS 02544-02-2010.
Responsable de l’étude
Prof. Dr med. et phil. Christine Bouchardy-Magnin
Registre genevois des tumeurs
Institut de médecine sociale et préventive
Université de Genève
CH-1205 Genève
christine.bouchardymagnin @ unige.ch
Bucher Heiner C. | Risiko für Non-Hodgkin-Lymphome
bei HIV-infizierten Patienten mit chronischer Hepatitis
B und C (KFS 03039-08-2012)
Chronic hepatitis B and C co-infection and risk for
the development of non-Hodgkin lymphoma in HIVinfected patients: a multinational cohort study
Laufzeit: 01. 03. 2013 – 28. 02. 2015
Trotz des Erfolgs der antiretroviralen HIV-Therapie bleibt
das Non-Hodgkin-Lymphom die häufigste und bedeutsamste Aids-definierende Krankheit. Das Risiko von HIVInfizierten, daran zu erkranken, ist gegenüber nicht HIVInfizierten vergleichbaren Alters erhöht. Eine Ursache
könnte eine chronische Stimulation des Immunsystems
durch eine chronische Hepatitis-B- und -C-Infektion sein,
die bei HIV-Infizierten – aufgrund des gleichen Übertragungswegs wie beim HI-Virus – gehäuft ist. Studien bei
nicht HIV-Infizierten zeigen einen Zusammenhang zwischen chronischer Hepatitis B und Hepatitis C und dem
Non-Hodgkin-Lymphom. Im Rahmen eines internationalen Forschungsprojekts soll anhand von grossen Verlaufsstudien in Europa und Nordamerika der Zusammenhang
zwischen einer chronischen Hepatitis-B- und -C-Infektion und dem Risiko für ein Non-Hodgkin-Lymphom untersucht werden. Die Erkenntnisse aus dieser Studie sind
143
wichtig für die Entwicklung von optimalen Behandlungsstrategien für HIV-infizierte Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion. Die Ergebnisse dieser Studie sollen auch epidemiologische
Grundlagen für eine Strategieentwicklung liefern, mit
dem Ziel, die häufigste Aids-definierende Krankheit, das
Non-Hodgkin-Lymphom, zu reduzieren.
144
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. Heiner C. Bucher
Institut für Klinische Epidemiologie
und Biostatistik
Universität Basel
CH-4031 Basel
heiner.bucher @ usb.ch
Clough-Gorr Kerri | Eine umfassende Untersuchung
von Prostatakrebs in der Schweiz 2006 – 2010
(KLS 02936-02-2012)
Patterns of care study (POC): a comprehensive
national examination of prostate cancer in Switzerland
2006 – 2010
Laufzeit: 01. 07. 2012 – 30. 06. 2014
Von 1980 bis 2008 lag die Mortalität durch Prostatakrebs bei Männern in der Schweiz nach Lungenkrebs an
zweiter Stelle, die altersstandardisierte Rate von 83,8 pro
100 000 Einwohner war eine der höchsten Inzidenzraten
für Prostatakrebs weltweit. Ziel des Projekts ist die Entwicklung des ersten nationalen bevölkerungsbasierten
Behandlungsnachweises für Prostatakrebs in der Schweiz.
In dieser retrospektiven bevölkerungsbasierten Patternsof-Care-Studie zu Prostatakrebs mit bis zu fünfjähriger
Beobachtung wird die Verbreitung der Behandlungsweisen, die Unterschiede in der Pflege, die Wirkung der
Behandlung sowie das Kurzzeitüberleben untersucht.
Folgende Analysen werden durchgeführt: (1) Evaluierung
der ein- bis fünfjährigen Gesamt- und Prostatakrebsspezifischen Mortalität durch Untersuchung bekannter
Einflussfaktoren auf die Überlebensrate; (2) Identifizierung von im Zusammenhang mit Behandlungen stehenden Patienten-, Tumor- und systemischen Merkmalen; (3)
Vergleich der Wirksamkeit aktiver Behandlung vs. engmaschiger Überwachung zur Prävention von früh auftretendem schlechtem Therapie-Ansprechen, bereinigt
um Ko-Morbidität, Tumormerkmale, Sprachregion und
demografische Merkmale. Die Studie wird Antworten auf
Fragen zu Behandlungsunterschieden liefern und bei
Medizinern und politischen Entscheidungsträgern zum
Verständnis des aktuellen Stands der Prostatakrebstherapie sowie zur Verbesserung der künftigen Behandlung in der Schweiz beitragen.
Projektverantwortliche
Dr. Kerri Clough-Gorr
Nationales Institut für Krebsepidemiologie
und -registrierung (NICER)
Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM)
Universität Zürich
CH-8001 Zürich
kc @ nicer.org
Egger Matthias | Analkrebs bei HIV-infizierten homosexuellen Männern: Sind Vorsorgeuntersuchungen
sinnvoll? (KFS 02997-08-2012)
Screening for anal cancer in HIV-infected homosexual
men in Switzerland? Mathematical modelling study
Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2014
HIV-infizierte homosexuelle Männer haben ein erhöhtes
Risiko, an Krebs im Analbereich zu erkranken. Der wichtigste Risikofaktor ist die Infektion mit Herpesviren und
eine fortgeschrittene und lang anhaltende Immunschwäche aufgrund der HIV-Infektion. Mittels unterschiedlichen
Screeningtests können Vorstufen der Analkrebserkrankung frühzeitig diagnostiziert werden, und eine frühe
Behandlung kann die Weiterentwicklung zum Analkrebs
verhindern. Die Durchführbarkeit, die Auswirkungen und
die Kosten von möglichen Screeningprogrammen bei
homosexuellen Männern sind zurzeit unklar.
Diese Studie wird mithilfe eines mathematischen Modells
das Auftreten von Analkrebs bei HIV-infizierten homosexuellen Männern in der Schweiz modellieren und den
Nutzen, den Schaden und die Kosten von unterschiedlichen Screening- und Behandlungsstrategien vergleichen.
Die Studienergebnisse werden dazu beitragen, evidenzbasierte Entscheidungen im Zusammenhang mit der allfälligen Einführung eines Screeningprogramms bei HIVinfizierten homosexuellen Männern zu treffen. Wir werden,
unter Verwendung der Daten einer grossen Langzeitstudie HIV-infizierter Patienten, der Schweizerischen HIVKohortenstudie (SHKS), ein «stochastisches Simulationsmodell» entwickeln. Die SHKS ist weltweit eine der am
längsten laufenden HIV-Studien. Die SHKS dokumentierte
insgesamt 70 Fälle von Analkrebs.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. Matthias Egger
Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM)
Universität Bern
CH-3012 Bern
egger @ ispm.unibe.ch
Keiser Olivia | Therapie und Screening für Hepatitis C
und Leberzellkarzinom: mathematisches Modell
(KFS 02938-02-2012)
Screening and treatment for hepatitis C and hepatocellular carcinoma: individual-based simulation model
Laufzeit: 01. 02. 2013 – 31. 01. 2015
Hepatitis C ist die Hauptursache von Leberkrebs in der
Schweiz. Die Anzahl Leberkrebsfälle hat in den letzten
Jahren in der Schweiz stark zugenommen, und zwischen
1984 und 2008 sind über 8000 Personen daran gestorben. Mögliche Massnahmen zur Reduktion der Krebserkrankung sind häufigeres Testen und frühere Behandlung
von Hepatitis C. Seit Kurzem sind neue Medikamente gegen Hepatitis C auf dem Markt, die einen wesentlich besseren Behandlungserfolg erzielen. Ziel dieses Projekts ist
es, mittels eines mathematischen Simulationsmodells den
Einfluss der Therapien auf das Auftreten von Leberkrebs
abzuschätzen. Mathematische Modelle ergänzen und erweitern die Resultate von empirischen Studien. Sie sind
zeit- und kosteneffizient und ermöglichen, eine Vielzahl
von verschiedenen Massnahmen zu testen, die man auf
andere Weise nicht untersuchen könnte.
Das Modell wird mit Daten der Schweizerischen Hepatitis-C-Kohortenstudie (SCCS), die detaillierte Informationen zu Risikofaktoren und Verlauf von Hepatitis C und
Leberkrebs enthält, parametrisiert. Indem wir den Krankheitsverlauf von individuellen Patienten möglichst genau
simulieren, wird das erste Modell entstehen, mit dem die
Entwicklung von Leberkrebs und mögliche Interventionen (inkl. der damit verbundenen Kosten) genau untersucht werden können.
Projektverantwortliche
Dr. Olivia Keiser
Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM)
Universität Bern
CH-3012 Bern
okeiser @ ispm.unibe.ch
Misselwitz Benjamin | Eine Computersimulation
für Darmkrebs-Vorsorgeuntersuchungen
(KFS 02977-08-2012)
Microsimulation and mathematical modelling of the
natural history of colorectal cancer for optimal
screening strategies
Laufzeit: 01. 04. 2013 – 31. 03. 2016
Darmkrebs ist der dritthäufigste tödliche Tumor in der
Schweiz, kann jedoch durch eine Krebsvorsorge verhindert werden. Als Vorsorgemöglichkeit gibt es zum Beispiel die Darmspiegelung (Koloskopie). Während der
Darmspiegelung können Krebsvorstufen (Adenome) entfernt und deren Weiterentwicklung zu Krebs verhindert
werden. Wie die Darmkrebsvorsorge am besten gestaltet
werden sollte, ist jedoch unklar. Wir haben daher mit der
Entwicklung einer detaillierten Computersimulation der
Darmkrebsentstehung begonnen und möchten die Simulation als «Tool» öffentlich verfügbar machen. In einem
parallelen Ansatz werden wir ein einfaches mathematisches Modell der Darmkrebsentstehung entwickeln und
systematisch die Komplexität erhöhen. Wir werden unsere Modelle an die Epidemiologie des Darmkrebses in
der Schweiz und in den USA anpassen.
Für die Schweiz werden wir die Einführung eines öffentlich finanzierten Krebsvorsorgeprogramms simulieren
und so versuchen, einen Beitrag zur aktuellen politischen
Debatte zu leisten. Ausserdem möchten wir mit unserem
Modell für Patienten und Ärzte relevante Fragen beantworten: Welches ist der beste Zeitpunkt für Vorsorgekoloskopien während der Lebenszeit eines Menschen?
Wie sollte eine optimale Nachsorge nach Entfernen eines
Adenoms gestaltet werden? Auf welche Aspekte der Koloskopie sollte sich ein Programm zur Qualitätssicherung
konzentrieren, und welche Kosten könnten mit einem solchen Programm eingespart werden?
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Projektverantwortlicher
Dr. Benjamin Misselwitz
Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie
Universitätsspital Zürich
CH-8091 Zürich
benjamin.misselwitz @ usz.ch
Mullis Primus | Langzeitsicherheit nach
Behandlung mit dem Wachstumshormon im Kindesalter – Schweizer Teilnahme an der europäischen
SAGhE-Studie (KLS 02948-02-2012)
Risk of cancer and long-term mortality in children
treated with growth hormone: Swiss participation
in the EU FP7 project «Safety and Appropriateness
of Growth Hormone Treatment in Europe» (SAGhE)
Laufzeit: 01. 07. 2012 – 31. 12. 2013
Das Wachstumshormon (WH) ist für das Wachstum unabdingbar. Erkrankungen, die mit einem WH-Mangel einhergehen, können durch Hormonsubstitution behandelt
werden. So können auch Kinder therapiert werden, die
infolge einer Krebserkrankung kein WH mehr produzieren. Daten zur langfristigen Sicherheit der WH-Therapie
fehlen. Dies soll im Rahmen einer europäischen Studie, an
der auch die Schweiz teilnimmt, untersucht werden. Die
Studie untersucht, welche Langzeitwirkung eine WH-Therapie auf Körperendgrösse, Lebensqualität sowie Krebsund Sterblichkeitsrate hat.
Medizinische Angaben werden aus den Krankengeschichten extrahiert, die Lebensqualität und die gegenwärtige
Gesundheit durch Patientenbefragungen erfasst. Mittels
Datenvergleich mit Krebsregistern und Mortalitätsstatistik des Bundesamtes für Statistik ist es möglich, Angaben zu Krebsinzidenz und Sterblichkeit zu erhalten. Die
Resultate sollen helfen, die Behandlungsrichtlinien anzupassen, um die langfristige Sicherheit aller aktuellen und
künftigen Patienten zu gewährleisten sowie notwendige
Vorsorgeuntersuchungen bei ehemaligen Patienten zu
planen.
Projektverantwortlicher
Prof. Dr. med. Primus Mullis
Abteilung für Pädiatrische Endokrinologie,
Diabetologie und Stoffwechsel
Universitätsklinik für Kinderheilkunde
Inselspital, Universitätsspital Bern
CH-3010 Bern
primus.mullis @ insel.ch
Rohrmann Sabine | Beeinflussbare Risiko- und
Schutzfaktoren von Krebs in der Schweiz
(KFS 03048-08-2012)
Modifiable risk and protective factors of cancer –
a population based approach in Switzerland
Laufzeit: 01. 08. 2013 – 30. 07. 2016
In der Schweiz ist Krebs eine häufige Ursache von Krankheit und Tod. Ein bedeutender Teil der Krebsfälle wäre vermeidbar. Im Rahmen dieser Studie wird untersucht, welche
Faktoren mit einer verringerten Krebsmortalität assoziiert
sind. Neben etablierten Risikofaktoren wie Rauchen, Alkoholkonsum und Adipositas werden auch Einflussgrössen
wie die selbst eingeschätzte Gesundheit, soziokulturelle
und Umweltfaktoren auf ihren Zusammenhang mit Krebs
untersucht. Grundlage für diese Studie bildet die Swiss
National Cohort (SNC), die anonymisierte Individualdaten
des Sterberegisters, von Volkszählungen und Gesundheitstudien miteinander verknüpft und Informationen zu
gesundheitsrelevanten Einflussfaktoren erschliesst. Mit
dieser Datenbasis werden Berechnungen der Überlebenszeit und der Sterberisiken unter Schweizer Gegebenheiten
ebenso möglich wie die Ableitung von Krebs-RisikoScores.
Die erwarteten Resultate liefern Public-Health-Fachleuten
entscheidende Informationen zur Abschätzung der Bedeutung einzelner und kombinierter Risikofaktoren. Dieses
Wissen erlaubt es, Präventionsstrategien effizienter zu planen und umzusetzen, bietet aber auch Kliniken und besonders den Grundversorgern eine Grundlage für die Beurteilung der Risikomuster ihrer Patientinnen und Patienten.
Projektverantwortliche
Prof. Dr. Sabine Rohrmann
Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM)
Universität Zürich
CH-8001 Zürich
sabine.rohrmann @ ifspm.uzh.ch
Spycher Ben D. | Wird Leukämie im Kindesalter durch
Infektionen ausgelöst? (KFS 03049-08-2012)
The role of population mixing and exposure to
infections in the aetiology of childhood leukaemia:
a national cohort study
Laufzeit: 01. 01. 2013 – 31. 12. 2014
Leukämie ist die häufigste Krebsart bei Kindern. Ihre Ursachen sind jedoch weitgehend unbekannt. Es wird vermutet, dass Infektionen eine Rolle spielen könnten. Eine
Annahme geht davon aus, dass die Leukämie als Komplikation einer gewöhnlichen, noch nicht identifizierten
Infektion entstehen könnte. Bei Epidemien der betreffenden Infektion, ausgelöst zum Beispiel durch einen starken
Bevölkerungzustrom in einer ländlichen Gemeinde, wäre
folglich eine Häufung von Leukämiefällen zu erwarten.
Eine andere Hypothese besagt, dass das verspätete Auftreten von frühkindlichen Infektionen das Leukämierisiko
bei Kindern erhöht.
Beide Hypothesen möchten wir in diesem Projekt unter­
suchen. Dazu werden wir Masszahlen von Bevölkerungszuströmen und des frühkindlichen Infektionsrisikos berechnen. Wir werden alle Kinder, die zwischen 1985 und
2012 in der Schweiz gelebt haben, einschliessen. Die Daten zu Leukämieerkrankungen stammen aus dem Schweizer Kinderkrebsregister (SKKR). Kenntnisse über die Rolle
von Infektionen bei der Entstehung von Leukämien bei
Kindern könnten Wege zur Prävention öffnen. Bisher gibt
es nur wenige Studien auf diesem Gebiet, die die gesamte
Bevölkerung eines Landes einschliessen konnten.
Projektverantwortlicher
Dr. Ben D. Spycher
Institut für Sozial- und Präventivmedizin (ISPM)
Universität Bern
CH-3012 Bern
bspycher @ ispm.unibe.ch
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