文部科学省・課題解決型高度医療人材養成プログラム 北陸認知症プロフェッショナル医養成プラン（認プロ） 難病克服！次世代スーパードクターの育成（NGSD ﾌﾟﾛｼﾞｪｸﾄ） 合同シンポジウム プログラム・抄録集 テーマ 『遺伝医療と認知症』 会 会 期 場 2016 年 12 月 18 日（日） 13：00 ～ 16：40 ANA クラウンプラザホテル金沢 3 階「鳳の間」 〒920-8518 石川県金沢市昭和町 16−3 TEL 076-224-6111 交通のご案内 会場周辺図 ANAクラウンプラザホテル金沢 石川県立音楽堂 至 福井 至 富山 2 −1− 包括的遺伝医療の実際 信州大学医学部附属病院遺伝子医療研究センター 副センター長・准教授 古庄 知己 略 歴 1993 年 慶應義塾大学医学部 卒業 1998 年 慶應義塾大学病院小児科 助手 1999 年 埼玉県立小児医療センター 医員 2003 年 信州大学医学部附属病院遺伝子診療部 助手 2013 年 同 准教授 遺伝医療の目標は、①遺伝性・先天性疾患を持つ方々が、最新の情報を十分提供された上 で、自身の身体的特徴を受け止め、必要な医療的（診断、治療、リハビリテーション） ・社 会的（教育、福祉）支援を受けることにより、できる限り健康的に生活すること、②ご本人 やその家族が、疾患に関する遺伝的リスクを理解し、将来設計や妊娠・出産などの家族計画 について自律的な選択ができること、である。遺伝カウンセリングは、遺伝医療を推進する ための基盤となる診療行為であり、遺伝性・先天性疾患に関する適切な情報提供と自律的意 志決定のための心理社会的支援からなる。日本において遺伝医療は、すべての診療科からの コンサルテーションに応じ、適切な遺伝医療を実行するとともに、各医療機関において発生 する遺伝（子）に関係した問題の解決を担う医師である臨床遺伝専門医と、非医師の専門職 である認定遺伝カウンセラーが中心となって推進する。 信州大学医学部附属病院遺伝子診療部は、遺伝カウンセリングを中心とする遺伝医療を推 進するための診療部門として、全国に先駆けて 1996 年に院内措置で設けられ、2000 年には 文部科学省の認可を受けた中央診療部門である。医育機関における遺伝子医療部門の草分け 的存在であったが、2016 年10 月より、遺伝子医療研究センターとして生まれ変わることに なった。遺伝性・先天性疾患患者・家族への包括的医療・支援を行う先端診療部門と、次世 代シークエンサ（NGS）を用いて保険収載された疾患を中心に診療に役立つ遺伝学的検査（ク リニカルシークエンス）を積極的に実施する先端解析部門からなり、全診療科・部門と協力 して新たな時代のゲノム医療を推進することになる。 現在、当センターを拠点に、院内外の専門家と連携して様々な疾患（群）に対する包括的 診療プロジェクトが動いている。代表的なものとして、マルファン症候群、エーラス—ダン ロス症候群などの遺伝性結合組織疾患（NGS パネル解析による遺伝学的診断） 、知的障害・自 閉スペクトラム障害（NGS パネル解析による遺伝学的診断） 、遺伝性乳癌・卵巣癌症候群（乳 腺外科、婦人科、病理部門と連携して遺伝学的診断・個別化サーベイランス・先制治療） 、 筋ジストロフィー（県全体を１つの施設ととらえた治験ネットワーク構築） 、プラダ—ウィリ 症候群（職種・施設をこえた情報共有と治療の統一）などがあり、本講演ではその一部を紹 介する。 MEMO 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−3− 遺伝子解析研究・検査法の新展開 鳥取大学生命機能研究支援センター センター長・教授 難波 栄二 略 歴 1981年 1985年 1988年 1995年 2003年 鳥取大学医学部 卒業 国立精神・神経センター神経研究所 流動研究員 米国ノースカロライナ大学脳と発達研究所 研究員 鳥取大学遺伝子実験施設 助教授 同 生命機能研究支援センター 教授（現在に至る） 遺伝子解析研究・検査法は急速に進歩しており、次世代シークエンサーを用いた網羅的な 遺伝子解析方法が遺伝学的検査の中心となってきている。本講演では、我々の遺伝学的検査 実施の例を示しながら、遺伝学的検査の進歩や問題点を述べ、さらに NGSD プロジェクトな どこれらの検査を支える人材育成などについても言及する。我々は、従来の方法（直接シー クエンス法など）により単一遺伝子病の遺伝学的検査を実施し、2016 年までに、1400 例を超 える遺伝学的検査を行った。近年は、次世代シークエンサーを用いた新たな遺伝学的検査 （NGS 検査）の体制を構築した。さらに、NGS 検査では対応できない脆弱 X 症候群の CGG 繰 り返し配列の遺伝学的検査体制にも対応している。 NGS 検査で原因バリアントの同定には、多くの専門家の連携が必要となる。また、全く関 係のない他の疾患に関係する遺伝子の病的バリアント（偶発的所見／2 次的所見）が見つか ることがあり、その対応も必要となる。近年、NGS 検査にも対応できる新たな専門職（ジェ ネティックエクスパート）などの育成も始まっている。我々は、遺伝カウンセラーと臨床遺 伝専門医による遺伝カウンセリングと検体採取、複数のテクニシャンによる検体の処理と NGS 装置からの生データ取得、バイオインフォマティクスの専門家による解析パイプライン での処理、ジェネティックエクスパートや臨床遺伝専門医による最終的な結果の判断と報告 書作成など、多職種による連携した体制を構築し NGS 検査に対応している。NGSD 専攻医は、 このような体制の中で最新の遺伝学的検査を学ぶことができる。一方、単一遺伝子病の遺伝 学的検査は保険医療での対応は遅れている。多くの単一遺伝子病が含まれる難病に対する法 律（難病の患者に対する医療等に関する法律）が改正され 56 疾患から 330 疾患となり、76 疾患では遺伝学的検査が保険診療で認められるようになった。しかし、多くの疾患は保険診 療では対応できない。これらの疾患の遺伝学的検査の費用は研究費では限界があり、我々は 検査費用の確保のための料金体制を構築している。この体制は本院のみならず、病院間契約 を行うことにより院外からの検体にも適応できる。さらに、鳥取大学医学部附属病院は難病 診断体制 IRUD-A プロジェクトの中四国拠点にもなっており、病院全体としてさらに遺伝学 的検査を含む遺伝子診療体制を充実させてゆく予定である。 −4− MEMO 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−5− 遺伝子疾患治療の最前線：脊髄性筋萎縮症 東京女子医科大学附属遺伝子医療センター 所長・教授 斎藤 加代子 略 歴 1976 年 1980 年 1999 年 2001年 2004 年 東京女子医科大学 卒業 東京女子医科大学大学院医学研究科博士課程 修了 東京女子医科大学小児科 教授 同 大学院先端生命医科学系専攻遺伝子医学分野 教授 兼任 東京女子医科大学附属遺伝子医療センター 所長・教授 専任 脊髄性筋萎縮症（SMA）は脊髄前角細胞変性による筋萎縮と進行性筋力低下を示し、SMN1 遺伝子変異が原因である。Ⅰ型は乳児期に呼吸不全で死亡、Ⅱ型は生涯歩行不可能、Ⅲ型は 歩行機能喪失という経過をたどる。SMN 転写産物量増加目的でヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC)抑制剤が海外で検討されたが、国内では SMA に対する治験は皆無であった。バルプロ 酸ナトリウム（VPA）を用いた米国の先行研究では、2－3 歳のⅡ型には運動機能改善効果が あり、若年ほど効果がある事を示唆していた。 2012 年より、SMA の臨床実態の解明、治療法開発と臨床試験の遂行体制の構築のために、 患者登録を開始した。2016 年 9 月末で 209 名となっている。脊髄前角細胞変性による症状完 成前の発症後早期の症例を対象とした病態修飾療法として HDAC 抑制効果を期待した VPA に よる多施設共同医師主導治験を開始した。VPA 医師主導治験は、2014 年度に小児患者への Phase Ⅱa 探索的治験/非盲検非対照試験にて実施し、SMN 蛋白質の増加傾向、運動機能評価 の有意な改善結果を得た(p= 0.027)。主要評価項目を運動機能評価とした二重盲検対照試験 Phase Ⅱb（検証試験）を全国 6 施設で実施し VPA 適応拡大の薬事承認へ導く方針である。 米国 IONIS 社によるアンチセンス(AON）製剤である ISIS-SMNRx 髄腔内投与の国際共同治験 では、本学と兵庫医大を日本の 2 拠点として、Ⅰ型およびⅡ型を対象として Phase Ⅲに参加 している。 これらの治験において、希少疾病用医薬品指定申請を受け薬事承認へ導くプロセスにある。 SMA の将来的な標準医療は、遺伝学的検査により SMA の確定診断後に、ファーストラインと してVPA を使用し、 セカンドラインとしてAON 製剤などの根本治療へ進めることを提案する。 なお、ISIS-SMNRx は、二重盲検試験の中間評価で有意な有効性を示した。Biogen が Nusinersen として、米国では米食品医薬品局(FDA)へ、EU では欧州医薬品庁(EMA)へ承認申 請を行い、引き続き日本が PMDA に申請を行う計画である。小児の ALS とも言われる難病 SMA が治る時代も間近となってきている。 −6− MEMO 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−7− アルツハイマー病の遺伝的因子と臨床的意義 新潟大学脳研究所生命科学リソース研究センター 教授 池内 健 略 歴 1991 年 2000 年 2003 年 2004 年 2011 年 2013 年 新潟大学医学部部 卒業 シカゴ大学 博士研究員 新潟大学医歯学総合病院 助手 新潟大学脳研究所 助手 新潟大学研究推進機構 准教授 新潟大学脳研究所 教授 アルツハイマー病は先天的因子と後天的因子が複合的に関与し発症に至る。アルツハイマー 病は遺伝的要因の関与が比較的大きい疾患であるが、その遺伝的要因の理解は医療関係者に おいても十分に浸透していない。本演題ではアルツハイマー病の発症や病態に関与する遺伝 的因子について紹介し、その臨床的意義について広く議論したい。 遺伝的因子が最も強く寄与するのは常染色体優性遺伝形式をとる家族性アルツハイマー 病である。家族性アルツハイマー病の原因遺伝子としては APP、PSEN1、PSEN2 がある。こ れらの遺伝子変異に共通する病的機序としアミロイドβ（Aβ: 特に Aβ42）の産生亢進が知 られている。遺伝子変異を有する家族性アルツハイマー病の発症年齢は、PSEN1 変異は 44 歳（n=87） 、APP 変異は 54 歳（n=23）である。遺伝子変異を有する家族性アルツハイマー病患 者の子供は 1/2 の確率で変異を受け継ぐ。このような at risk であり症状がない家族性アル ツハイマー病の家系員を対象とした探索的予防介入試験が海外で行われている。 一方、大多数を占める孤発性アルツハイマー病においても遺伝的要因が関与する。アル ツハイマー病における APOE 多型は強力な遺伝的要因であり、本邦の孤発性アルツハイマー 病の約半数は APOE ε4 陽性である。APOE ε4 ヘテロ接合体ではアルツハイマー病を発症する オッズ比が 4～5、ホモ接合体では 10 程度となる。健常高齢者における脳脊髄液 Aβ42 やア ミロイド PET 陽性率に APOE 多型は強い影響を及ぼす。APOE 検査はアルツハイマー病の補 助診断としての有用性は低く、診断への応用は推奨されない。一方で、軽度認知障害から アルツハイマー病への移行を予測する因子である。日本では一部のDTC 検査で APOE 検査を受 けることが可能であり、APOE 検査の意義や結果の開示についてのガイドラインの作成が望 まれる。 網羅的なゲノム DNA 配列情報が得られる次世代シーケンサーを用いた解析によりアルツ ハイマー病のリスクとなるレアバリアントが報告されている。アルツハイマー病で最初に報 告されたレアバリアントは TREM2 p.R47H であり、このバリアントは欧米人アルツハイマー 病の発症リスクを高めることが報告された（オッズ比 2.9） 。日本人における TREM p.R47H バリアントを検索したところ、アルツハイマー病群で 1/2,172（0.046%） 、対照群で 2/2,479（0.08%）であり、日本人では TREM p.R47H は有意なリスクにはならなかった。 TREM2 以外では PLD3、SORL1、ABCA7 などのバリアントが報告されおり、アルツハイマー病 の新たな治療標的として注目されている。 −8− MEMO 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−9− 家族性アルツハイマー病：DIAN研究を中心に 大阪市立大学大学院医学研究科脳血管内治療・頭蓋底外科病態学寄附講座 特任教授 医療法人崇徳会田宮病院 顧問 森啓 略 歴 1974年 1979年 1988年 1991年 1992年 1998年 大阪大学理学部生物学科 卒業（理学士） 東京大学大学院理学研究科生物化学 卒業（東京大学・博理1111号） ハーバード大学ブリガムウーマンズ病院 研究員 東京大学医学部 助教授 東京都精神医学総合研究所 参事研究員事務取扱 大阪市立大学医学部 教授（2016年4月からは現所属） 我が国の認知症患者は462万人、その予備軍が400万人と報告されています。この調査から 5年がたち、すでに患者数も500万人を超えていると予想されています。新オレンジプランの 重点七施策の１つに取り上げられているように、若年性認知症の課題は国民を救うという観 点から大きな課題といえます。実は、この若年性認知症の約１割弱に相当する3,000人の方が、 遺伝性の認知症で深い苦しみを抱いておられることが、平成25年度厚生労働省老健事業の全 国調査でわかりました。本シンポジウムのテーマでもあります遺伝性の認知症については、 これまで原因遺伝子が明らかにされ、病因メカニズムもかなり解明されてきております。し かしながら、では実際の患者、家族に目を向けた取り組みとなると、世界的にも胸を張って 記載できる事項すら思い浮かびません。個々の医師による忍耐強い寄り添いと思いやりに頼 るばかりであり、できることとしては個別の症状対応と利用できる医療・介護サービスの紹 介を超えることは少ないようです。もちろん、それだけでも大きなご貢献であり、家族から 見ると、頼みの綱となっていることと拝察申し上げます。間違いなく、家族にとって明日へ の夢と希望を紡ぐような施策が必要なことはもちろん、たしかな光が求められていると考え ています。 2013年に米国ワシントン大学から家族性アルツハイマー病に関する画期的な研究（DIAN研 究と呼称）が発表されました。このDIAN研究の目的は、家族性アルツハイマー病家族の子ど もの発症を食い止めることです。つまり、親が50歳で発症した場合、子どもの年齢が30歳で あると仮定しますと、残り20年の間に発症を食い止めるチャンスがあると考える取り組みが DIAN研究です。その30歳の子どもの協力を得て、発病20年前の正確な病態が明らかになると いうアルゴリズムから、アルツハイマー病は発病する20年前から脳変化が生じていることが 明らかにされました。現在、米国ではDIAN-TUと呼ばれる新薬による治験が進んでおりますが、 これは有効なお薬が見つかるまで次々に薬を乗り換える試みであり、特定の新薬治験の枠を 乗り越えた、未発症当事者中心の治験です。本シンポジウムでは、日本でのDIAN研究の取り 組みをご紹介し、皆様のご理解とご支援を仰ぎたいと願っています。 − 10 − MEMO 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− 11 − ヒト iPS 細胞による認知症研究 京都大学 iPS 細胞研究所増殖分化機構研究部門 教授 井上 治久 略 歴 1992 年 1993 年 1997 年 1999 年 2004 年 2005 年 2010 年 京都大学医学部卒業、2000 年 京都大学医学博士号取得（専門は幹細胞医学） 財団法人住友病院神経内科 国立精神・神経研究センター 研究員 理化学研究所脳科学総合研究センター 研究員 米ハーバード大学医学部マクリーン病院 博士研究員 京都大学大学院医学研究科 助手 京都大学 iPS 細胞研究所 准教授などを経て、2014 年より現職 "From bedside to dish" and "from dish to bedside"が研究テーマ 多能性幹細胞である iPS 細胞は、様々な細胞種へ分化誘導が可能である。この特性を活か して、iPS 細胞から、心疾患では心筋細胞を、肝疾患では肝細胞を、そして神経疾患では神 経細胞やグリア細胞を作製し、病態標的となるヒト細胞を用いて研究することが可能になっ た。この結果、ヒト iPS 細胞由来の組織特異的細胞を用いた疾患モデル化の報告が爆発的に 増え、培養皿中で様々な疾患の病態を再現できることがわかってきた。神経疾患領域におい ても、 運動ニューロン病、 アルツハイマー病など多種多様な病態のiPS細胞モデルを用いて、 過去の知見の再現成功が報告されている。 今後、ヒト標的細胞を用いることで、より生体に近い薬剤応答が得られる可能性を考える と、創薬フィールドにおける iPS 細胞の役割は大きくなることが予測される。本シンポジウ ムでは、ヒト iPS 細胞の認知症研究の可能性について論じる。 − 12 − MEMO 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