VOL.43 S-1 耳 鼻 咽 喉 科 領 域 に お け るgrepafloxacinの 基 礎 的 ・臨 床 的 検 討 耳 鼻 咽 喉 科 領 域 に お け るgrepafloxacinの 大山 勝 ・古 田 茂 ・松 崎 513 基 礎 的 ・臨 床 的 検 討 勉 ・宮 崎 康博 ・原 口兼 明 鹿児島大学医学部耳阜咽喉科学教室* 坂本邦彦 鹿児島県立大島病院耳鼻咽喉科 馬場 園真 樹 子 ・徳重 栄 一 郎 今給黎総合病院耳鼻咽喉科 深 水浩 三 ・内薗 明裕 鹿児島県立北薩病院耳鼻咽喉科 経 口用 ニ ュ ー キ ノ ロ ン系 抗 菌 薬grepanoxacinの 有 用 性 に つ い て基 礎 的 な らび に 臨床 的 に検 討 し,以 下 の 結 果 を得 た 。 1. 本 剤200mgを 後 約2∼3時 内 服 し,扁 桃 組 織 内 濃 度 お よび 血 清 中 濃 度 をHPLC法 間 で 扁 桃 組 織 内 濃 度 は1.48∼5.37μg/g対 あ っ た。 組 織 内 移 行 率 は251∼590%と 2. に て 測 定 した 。 投 与 応 す る 血 清 中 濃 度 は0.36∼0.98μg/m1で 優 れた成績 であ った。 耳 鼻咽 喉 科 領 域 感 染 症31例 に対 して 本 剤 を投 与 し た。 臨 床 効 果 は著 効13例,有 や や 有 効1例,無 効3例,判 有 効 率85.2%で 率 は92.3%で 定 不 能4例 で あ っ た 。 著 効+有 あ っ た。 細 菌 学 的検 討 で は,評 あ っ た 。 自他 覚 的 副 作 用 は,下 床 検 査 値 の 異 常 はGPTの 効10例, 効 例 は 判 定 可 能 症 例27例 中23例 で 価 可 能 で あ っ た全26株 中24株 が 消 失 し,消 失 痢1例,服 上 昇 が1例 に認 め られ た が,い 薬 後 の 口 腔 違 和 感1例 が 認 め ら れ,臨 ず れ も重 篤 な もの で は な か っ た 。 以 上 よ り,本 剤 は 耳 鼻 咽 喉 科 領 域 感 染 症 に対 して 有 用 な 薬 剤 と考 え られ た。 Key words: grepafloxacin,耳 鼻 咽 喉 科 領 域 感 染 症,組 Grepafloxacin (GPFX)は,大 塚 製 薬 株 式 会 社 で 開発 さ れ た新 しい経 口用 ニ ュ ー キ ノ ロ ン系 合 成 抗 菌 薬 で1位 に シ ク ロ プ ロ ピ ル 基,5位 に メ チ ル 基,6位 に フ ッ素 お よ び7位 に3-メ チ ル ピ ペ ラ ジ ニ ル 基 を 有 し,本 剤 は グ ラ ム 陽性 菌,グ ラ ム 陰性 菌 お よ び嫌 気 性 菌 に対 し て,広 範 囲 織 移 行 性,臨 床 的 検 討 同 時 に採 血 を行 っ た 。 本 剤 の 組 織 内 濃 度 お よ び血 清 中濃 度 の 測 定 はHPLC法 2. に て検 討 した 。 成績 扁 桃 組 織9検 体 お よ び そ れ ら の 血 清7検 体 に対 し検 討 を行 っ た 。 そ の 成 績 はTable1に 示 す とお りで あ る 。Fig. な抗 菌 ス ペ ク トラム と強 い 抗 菌 力 を有 し,殺 菌 的 に作 用 1は 投 与 後 の検 体 採 取 時 間 と血 清 中 濃 度 お よ び扁 桃 組 織 す る1司 。 内 濃 度 の 関 係 を示 した もの で あ る 。 扁 桃 組 織 内 濃 度 は, また 体 内 動 態 で は 血 中 半 減 期 が 約10∼12時 間 と長 い 点 が 特 徴 で あ り,組 織 移 行 性 も 良 好 で,尿 か ら72時 間 まで 未 変 化 体 と して10∼12%排 復投 与 時 の 出 さ れ,反 残留 性 が認 め ら れ ない こ と も確 認 され て い る5.6)。 今 回,わ れ わ れ は 耳 鼻 咽 喉 科 領 域 の 各 種 感 染 症 を対 象 1,48∼5.37μg/g組 590%と 織 内 移 行 率(組 織/血 清)は251∼ 優 れ た高 率 を得,良 II. 1. 好 な組 織 移 行 性 を示 した 。 臨 床 的 検 討 対象 お よび方法 1991年8月 か ら1994年3月 まで に鹿 児 島 大 学 耳 鼻 咽 喉 に して,本 剤 の 有 用 性 を基 礎 的,臨 床 的 に検 討 す る機 会 科 お よび そ の 関 連 施 設 を受 診 し,治 験 の 同 意 を得 られ た を得 た の で,そ 外 耳 炎11例,急 の 成 績 を報 告 す る 。 I. 基 礎 的 検 討 鼻 腔 炎9例,慢 性 中 耳 炎1例,慢 性 副 鼻 腔 炎2例,扁 性 中 耳 炎1例,急 1. 対 象 お よ び方 法 囲 炎,顎 治 験 の 同 意 の 得 られ た5名 に 対 し,GPFXを200mg単 て 臨 床 的 検 討 を 行 っ た 。 性 別 の 内 訳 は 男 性14例,女 回経 口 投 与 後,約2∼3時 * 〒890鹿 児 島 市 桜 ヶ丘8-35-1 間 後 に 扁 桃 組 織 を摘 出 す る と 17例,年 下 腺 炎,耳 性副 桃 炎4例 お よ び扁 桃 周 下 腺 炎 各1例 の 総 数31例 を 対 象 と し 性 齢 幅 は12歳 よ り83歳 で あ っ た 。 投 与 方 法 は, 514 日本 化 学 療 法 学 会雑 誌 GPFXを1回200mgま た は300mgを1日1回 た。 投 与 日 数 は3∼15日 ,経 口投 与 し 投 与 量 は0,7∼4.59で 間 で,総 あ っ た。 ま た,各 JULY 1995 症 例 か ら検 出 さ れ た グ ラ ム 陽 性 菌26株,グ ラ ム 陰 性 菌16株 の 計42株 の 細 菌 学 的 効 果 の 成 績 はTable 4に 示 す とお りで あ る。42株 の う ち評 価 可 能 な もの は26 臨 床 試 験 開 始 前 に ニ ュ ー キ ノ ロ ン系 抗 菌 薬 に ア レル ギ ー の既 往 の あ る患 者,高 基 礎 疾 患,合 度 な 腎 ・肝 障 害 お よ び重 篤 な 併 症 の あ る患 者,妊 の あ る 患 者,そ 娠 中お よびその可 能性 の他 主 治 医 が 不 適 当 と判 断 した 患 者 は 対 象 か ら除 外 した 。 そ して 原 則 と して他 の 抗 菌 薬,ス イ ド剤,消 炎 酵 素 剤,消 テロ 炎 鎮 痛 剤 な ど効 果 判 定 に影 響 を 株 で,Corynebacterium sp,,Pseudomoms aeruginosa各1株 を除 く全 株 が 消 失 した。 随 伴 症 状 に つ い て は 下 病1例(症 例4)お よ び服 薬 後 の 口腔 違 和 感1例(症 例9)が 認 め ら れ た が,重 篤 な もので は な か っ た 。 臨 床 検 査 値 異 常 変 動 に つ い て はGPTの 軽 度 上 昇 が1例 認 め ら れ た 。 与 え る可 能 性 の あ る薬 剤 の 投 与 は避 け た。 臨 床 効 果 判 定 は,自 覚 症 状,他 覚 的 所 見,細 菌 学 的 検 査 な どか ら総 合 的 に勘 案 して 主 治 医 の 判 断 に よ り,著 効,有 効,無 効,判 効,や や有 定 不 能 の5段 階 で 評 価 し た。 投 与 前 後 に 細 菌 学 的検索 を行 ったが投与 終了時 にすで に主病巣 の炎症 が 消 失 して い る症 例 にお い て は,菌 陰 性 化 と判 断 し検 体 採 取 は 行 わ な か っ た 。 ま た 臨 床 検 査 に 関 して は可 能 な限 り実 施 す る こ と に し た。 2. 成績 耳 鼻 咽 喉 科 領 域 の 感 染 症31例 に 本 剤 を投 与 し た 治 験 成 績 はTable2-1,2-2に 示 す とお りで あ る。 ま た,各 疾 患 別 の有 効 性 はTable3に 臨 床 効 果 は著 効13例,有 3例,判 示 す とお りで あ る 。 効10例,や や 有 効1例,無 定 不 能4例 で あ っ た 。 著 効+有 症 例27例 効 率 は,外 効1例,無 中23例 で 有 効 率 は85.2%で 効1例,判 効6例,有 定 不 能4例,急 も に 有 効,急 効3例,慢 あ っ た。 疾 患 別 有 効2例,や や有 性 な らび に慢 性 中耳 性 副 鼻 腔 炎 で は9例 中 著 性 副 鼻 腔 炎 で は2例 と も著 効 で あ り, 扁 桃 炎 で は4例 中 著 効2例,有 効2例 で,各 疾 患 に お い て 良好 な成 績 を示 した 。 一 方,少 周 囲 炎,顎 効 効例 は判 定 可能 耳 炎 で は11例 中 著 効3例,有 炎 各1例 で は,と 種 な い症 例 で は あ るが 扁 桃 下 腺 炎 お よ び 耳 下 腺 炎 の 各1例 で は,顎 下 腺 炎 の み が 有 効 で,他 の 疾 患 は 無 効 で あ っ た。 Table 1. Serum and tissue concentrations Fig. 1. Tissue concentration of grepafloxacin after a single oral administration (200 mg). of grepafloxacin during treatment VOL.43 S-1 耳 鼻 咽 喉 科 領 域 に お け るgrepafloxacinの III. 考 今 回,大 察 グ ラム 気性 菌 まで幅広 い抗菌 スペ ク トル を有 し,殺 菌 的 に作 用 す る特 徴 を有 して い る 。 また,本 剤 を健 康 成 人 に経 口投 与 した場 合,血 度 は用 量 依 存 的 に 上 昇 し,血 漿 中濃 中 濃 度 半 減 期 は10∼12時 間 と長 く1日1回 投 与 が 可 能 で あ り,良 好 な 組 織 移 行 性 Table 515 を示す 。 塚 製 薬 株 式 会 社 で 開発 され たGPFXは 陽性 菌 か ら グ ラ ム 陰 性 菌,嫌 基 礎 的 ・臨 床 的 検 討 2-1. Clinical results 今 回 の 組 織 移 行 性 につ い て の 検 討 で は 桶 桃 組 織 内 濃 度 はL48∼5,37μg/g,対1芯 す る 血 清 中 濃 度 は0.36∼0,98 μg/mlで あ り,組 織 移 行 率 は251∼590%と 高 率 を 示 し, GPFXの 特 徴 で あ る 良 好 な組 織 移 行 性 を反 映 して い る も の と思 わ れ た。 臨 床 的 検 討 で は,耳 of grepafloxacin treatment 鼻 咽 喉 科 感 染 症31症 例 に対 し, 516 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 著 効13例,有 能4例 で,有 効 率 は,外 2/2,急 効10例,や や 有 効1例,無 効 率 は85.2%で 耳 炎 で は5/7,急 効3例,判 あ っ た 。 一 方,疾 定不 性 お よ び 慢 性 副 鼻 腔 炎11/11(100%),顎 Table に 下腺 2-2. Clinical results Table 3. 1995 炎1例 が 有 効 で あ っ た 。 患 別 の有 性 お よび慢 性 中耳炎 で は JULY ま た,細 菌 学 的 効 果 は,検 出 され た グ ラ ム 陽 性 菌26 株 の う ち 不 明9株 を 除 きCorynebacterimsp,1株 株 が 消 失 し,グ of grepafloxacin Clinical efficacy treatment of grepafloxacin 以 外 の16 ラ ム 陰 性 菌 で は16株 が 検 出 さ れ,う ち VOL. 43 S-1 耳 鼻 咽 喉 科 領 域 に お け るgrepafloxacinの Table * 4. Bacteriological response 517 基 礎 的 ・臨 床 的 検 討 to grepafloxacin (Eradicated+Exchanged)/(Eradicated+Persisted+Exchanged) 不 明7株 を除 きP。amginosal株 以 外 の8株 が 消 失 し た。 消 失 率 は全 体 で92.3%で あ っ た 。 こ れ は,GPFXの 囲 な抗 菌 ス ペ ク トル,殺 菌 的 作 用,特 た抗 菌 力,さ 広範 に従 来 ニ ュ ー キ ノ ロ ンの 弱 点 で あ るStreptococcus pmumonaeに 床 検 査 値 異 常 変 動 で はGPT上 3) fluoroquinolones. 372-381, Imada 薬後 の 口腔違 sing られ た が,い ず れ も重 篤 な もの で は な く,臨 床 上 特 に 問 ia. 題 は な い と思 わ れ た 。 of 1) Neu H C, Fang W, Gu J and Chin N: In vitro activity of OPC-17116. Antimicrob Agents Chemother 36: 1310-1315, 1992 2) Sader H S, Erwin M E and Jones R N: In vitro activity of OPC-17116 compared to other broad- Akiyama M, vivo Microbiol Yamaguchi quinolone against K antibacterial actiAntimic- 573-579, S: Agents 1992 Comparative in vivo OPC-17116, posses- Gram-positive bacter- Chemother Nagashima M: study. H, 36: 2185•` quinolone; antibacterial ICAAC, abstract Takiguchi OPC-17116, a ICAAC, Y new and quinolone; abstract no. 1481, and Odomi 1991 Koike OPC-17116, and S, 31st October, new 1991 new T, I Chicago, M: Clin 1992 Phase 献 J OPC-17116. 36: activity Uematsu Nakashima 文 in Mitsuhashi Antimicrob ル と強 い抗 菌 力 を有 す る 上 に,良 好 な 組 織 移 行 と安 全 性 6) and quinolone, and potent 本領 域 で検 出 さ れ る 細 菌 を広 く カバ ー す る抗 菌 ス ペ ク ト を兼 ね備 え る 有 用 性 の 高 い 薬 剤 で あ る と考 え ら れ る。 Nishida Chemother H 2191, 5) S, vitro new Agents Wakebe In a activities 昇1例 が 認 め 以上 よ り,耳 鼻 咽 喉 科 感 染 症 の 治 療 にお い てGPFXは, S: of rob 4) Miyazaki Goto bities Eur 1992 T, and in- flnenzaeな ど に対 す る 抗 菌 活 性 が 優 れ て い る特 徴 を 反 映 した もの と考 え られ た 。 和 感1例,臨 11: 対 す る優 れ ら にStapyylococcus aureus, Haemopmlus 安全 性 に お い て,副 作 用 は下 痢1例,服 spectrum M, an Nii S, Ohguro excellently tissue-penetrative Pharmacokinetic profiles activities no. K of 1477, metabolites. Chicago, in animal 31st October, 日本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 518 Basic and clinical Masaru studies Ohyama, on Shigeru grepafloxacin Furuta, Tsutomu and Kaneaki Department of Otolaryngology, Department The usefulness basicallly and 1. of Tonsillar and excellent GPFX The drug was Imakiire General Hospital drug GPFX Uchizono Kagoshima Prefectural as At level administered in was The its patient, was serum effective 4. evaluable. was of chromatography. the was markedly and levels were Tokushige and Akihiro antimicrobial results Oshima Hospital for oral Hokusatsu use, Hospital grepafloxacin (GPFX), was studied following: administered 2-3 hours 0.36-0.98 orally after pg/ml. at 200 administration, The tissue transfer mg were the tonsillar rate determined by level was was high1.48•` 251-590%, showing results. 2. in serum liquid peg quinolone Miyazaki Sakamoto and Eiichiro Fukami of Otolaryngology, The and performance 5.37 a new clinically. Yasuhiro Kagoshima 890, Japan of Otolaryngology, Kouzou Matsuzaki, Kagoshima Prefectural Babazono Department otorhinolaryngology Haraguchi Kunihiko of Otolaryngology, Makiko in 1995 Faculty of Medicine Kagoshima University 8-35-1 Sakuragaoka, Department JULY efficacy rate as an in the abnormal patients in effective was was 31 effective markedly rate discomfort observed patients, thus eradication and 13 to 85.2%. 92.3%. oral or 10, otorhinolaryngological slightly effective cavity after on clinical 23 24 was infections. effective in Bacteriologically, Diarrhea change with in of of observed administration laboratory the the as was tests 1, 27 26 an ineffective patients strains one 3, results suggest that the drug is useful for infectious diseases in patient. in the another. None otorhinolaryngology. drug effects reaction Elevation of these was unevaluable were adverse serious. These and whom isolated objective observed in in in The were eradicated, in of reactions one GPT
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