JP 5120875 B2 2013.1.16 (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 ラフチジン及び／又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする口内炎の予防 又は治療剤。 【発明の詳細な説明】 【技術分野】 【０００１】 本発明は、口内炎の予防又は治療剤に関する。 【背景技術】 【０００２】 10 進行・再発消化器癌の化学療法は広く臨床に応用されている。しかしながら、抗がん剤 を使用するとしばしば口内炎により治療継続が困難となる症例を経験する。これは抗がん 剤による粘膜への直接作用やフリーラジカルによる口腔粘膜の組織破壊によって口内炎が 生じると考えられており、さらに２次的感染や栄養不良、化学療法などによる生体防御機 能低下が加わり口内炎が悪化すると考えられている（非特許文献１)。 【０００３】 口内炎の治療剤として、少数例の報告ではあるが、Ｐｏｒｔａらは５−ＦＵにより生じ た口内炎に対しアロプリノールによる含嗽を５日間行うことにより、プラセボ群に比べ有 意に口内炎を軽快したとしている（非特許文献２）。しかし、アロプリノールを経口で併 用すると小腸、腫瘍の両方で５−ＦＵのリン酸化が阻害されるとの報告があり、５−ＦＵ 20 (2) JP 5120875 B2 2013.1.16 投与時のアロプリノール含嗽は避けた方がよいとの意見もある（非特許文献３）。 さらに、ポビドンヨード（商品名：イソジン）のような殺菌消毒薬、アズレンスルホン 酸ナトリウム・炭酸水素ナトリウム（商品名：ハチアズレ）、トリアムシノロンアセトニ ド軟膏（商品名：口腔用ケナログ）のような消炎剤などが口内炎の治療に用いられてきた が、口内炎に対して有効性が十分に示された治療法はない（非特許文献４）。 したがって、口内炎を有効に防止し得る薬剤、特に抗がん剤によるがん治療により発症 すると思われる口内炎を有効に防止し得る薬剤が望まれている。 【０００４】 【非特許文献１】血液・腫瘍科、49(5)；485-490、2004 【非特許文献２】Am J Clin Oncol 17:246-247, 1994 10 【非特許文献３】Cancer Res 40: 1885-1889, 1980 【非特許文献４】Cochrane Database Syst Rev:CD 001973,2004 【発明の開示】 【発明が解決しようとする課題】 【０００５】 本発明は、効果的に口内炎の予防又は治療ができる口内炎の予防又は治療剤を提供する ことを目的とする。 【課題を解決するための手段】 【０００６】 本発明者は、ラフチジン及び／又はその塩を有効成分として含有する薬剤が、口内炎を 20 予防及び治療できることを見出し、本発明を完成するに至った。 【発明の効果】 【０００７】 本発明によれば、口内炎を効果的に予防又は治療できる。本発明によれば、特に癌化学 療法に伴う口内炎を効果的に予防又は治療できる。すなわちラフチジンを用いることで、 抗がん剤に起因する副作用（口内炎）を発症させずに良好なＱＯＬを保ちつつ癌化学療法 を継続できるようになるため、がん治療の促進や患者の生存期間を延長させるような効果 的な癌化学療法が実施できる。 【発明を実施するための最良の形態】 【０００８】 30 本発明において、口内炎とは、基本的には口の中の粘膜に発生する炎症を意味するが、 口の中というより口の外側近傍に起こる炎症、例えば、通常、「口唇炎」、「口角炎」と 称される症状も包含する。 本発明の口内炎の予防又は治療剤の有効成分であるラフチジンは、（±）−２−（フル フリルスルフイニル）−Ｎ−［４−［４−（ピペリジノメチル）−２−ピリジル］オキシ −（Ｚ）−２−ブテニル］アセタミド（下記構造式）で示される公知化合物であり、持続 的な酸分泌抑制作用を有し、さらにカプサイシン感受性知覚神経を介した胃粘膜保護作用 を示すＨ２受容体拮抗剤である。日本においては、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、 急性胃炎・慢性胃炎の急性増悪期の胃粘膜病変（びらん、出血、発赤、浮腫）の改善、麻 酔前投薬の効能にて医薬品として承認を受けている。 本発明において、口内炎の治療に係わる因子としては、カプサイシン感受性知覚神経を 介した口内粘膜の保護作用と考えられるが、ラフチジンが口内炎の治療に有効であるとの 知見は本出願まで知られていない。このことは、後述の実施例１において、Ｈ２受容体拮 抗剤であっても構造の異なるファモチジンでは口内炎が治療又は予防できなかったことか らも推定される。 本発明に用いるラフチジンは、上記作用を有するものであって、実質的に下記基本構造 を有するものであれば任意の立体異性体及び光学異性体を包含し、かつ下記構造から当業 者が容易に誘導し得る誘導体も包含し得る。 【０００９】 40 (3) JP 5120875 B2 2013.1.16 【化１】 【００１０】 ラフチジンの塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば塩酸 塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、 酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、 ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩が挙げられる。 10 本発明におけるラフチジン及び／又はその塩は、公知の方法、例えば特公平５−２６７ ５号公報に記載の方法により製造できる。 【００１１】 本発明の口内炎の予防又は治療剤は、種々の形態でヒト等の発症動物に投与することが できる。そのような投与形態としては、例えば、経口剤、注射剤、直腸坐剤、外用剤（軟 膏剤、貼付剤、口腔内噴霧剤など）のいずれでもよく、これら製剤は当業者に周知の慣用 方法により製造できる。 経口剤のうち、固形製剤（例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ドラ イシロップ剤等）は、ラフチジン及び／又はその塩に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊 剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤などを加えた後、常法により処理することにより製 20 造できる。また、経口液体製剤（例えば、内服液剤、シロップ剤等）は、ラフチジン及び ／又はその塩に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤などを加えた後、常法により処理する ことにより製造できる。 注射剤（例えば、皮下用注射剤、筋肉内用注射剤、静脈内用注射剤等）は、ラフチジン 及び／又はその塩にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を加えた後 、常法により処理することにより製造できる。 直腸投与用坐剤は、ラフチジン及び／又はその塩に賦形剤、必要に応じて界面活性剤な どを加えた後、常法により処理することにより製造することができる。 外用剤のうち、軟膏剤（例えばペースト、クリーム、ゲル等）は、ラフチジン及び／又 はその塩を含む基剤に安定化剤、湿潤剤、保存剤などを必要に応じて配合し、常法により 30 処理することにより製造することができる。上記の基剤としては、例えば白色ワセリン、 パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベン トナイトなどが挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安 息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。 また、外用剤としての貼付剤は、通常の支持体上に、上記の軟膏、クリーム、ゲル、ペ ーストなどを常法により塗布することにより製造することができる。支持体としては、綿 、スフ、化学繊維からなる織布、不織布、または軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウ レタンなどのフィルム、あるいは発泡体シートなどを用いることができる。 【００１２】 本発明の薬剤の患者への投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時 40 間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っている病状の程 度に応じ、それらまたはその他の要因を考慮して決めることができる。ラフチジン及び／ 又はその塩は、低毒性であるため、安全に使用することができる。 当該化合物の１日の投与量は、患者の状態や体重、投与経路等によって異なる場合があ るが、例えば成人の口内炎の治療剤として投与する場合、経口投与では、一日量約５∼６ ０ｍｇ、好ましくは１０∼４０ｍｇ（特に１０∼２０ｍｇ）、静注では、一日量約０．１ ∼３ｍｇ、好ましくは０．１∼１．５ｍｇ（特に０．１∼１ｍｇ）を１回または２回ない し３回に分けて投与することが好ましい。 【００１３】 本発明の口内炎の予防又は治療剤が適用される口内炎としては、特に制限はなく、例え 50 (4) JP 5120875 B2 2013.1.16 ばアフタ性口内炎、カタル性口内炎、潰瘍性口内炎等が挙げられる。 本発明の予防又は治療剤は、癌化学療法及び／又は放射線療法が主たる原因と考えられ る口内炎に対しても極めて有効である。また、本発明の予防又は治療剤は、癌化学療法及 び／又は放射線療法と併用することができ、癌治療に伴う口内炎の治療又は癌治療に伴う 口内炎発症の予防に有効であると共に癌治療の促進に寄与する。従って、本発明の口内炎 の予防又は治療剤は、癌治療補助剤としての機能をも有する。斯かる癌治療において、癌 化学療法に使用する抗癌剤としては、５−ＦＵ、テガフール、テガフール・ウラシル製剤 （商品名：ユーエフティ）、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム製剤（商品名 ：ティーエスワン）、ドキシフルリジン、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキサー ト、シタラビン、ヒドロキシカルバミド等の代謝拮抗剤、シクロホスファミド、ブスルフ 10 ァン、塩酸ニムスチン等のアルキル化剤、塩酸ドキソルビシン、マイトマイシンＣ、アク チノマイシンＤ等の抗腫瘍性抗生物質、エトポシド、ドセタキセル、パクリタキセル、塩 酸イリノテカン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ゲフィチニブ、メ シル酸イマチニブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、クレスチン、レンチナン、ピシバニ ール等が挙げられ、これらを組み合わせて使用しても良い。 本発明の予防又は治療剤は、他の口内炎治療剤と併用してもよく、例えばケナログ、ハ チアズレ等が挙げられる。併用手段としては、併用する薬剤を本発明の予防又は治療剤に 包含させてもよいし、それらを本剤とは別個に使用してもよい。 【実施例】 【００１４】 20 以下、実施例（癌化学療法に起因する口内炎の治療の臨床例）を挙げて、本発明の予防 又は治療剤の効果を更に詳細に説明するが、本発明の予防又は治療剤の効果は、以下の臨 床例に限定されるものではない。 【００１５】 実施例１ 70歳、男性 手術不能進行膵癌stageIVb 身長：175ｃｍ 体重：55kg 既往歴：虫垂切除 合併症：高血圧 高脂血症 切除不能膵臓癌に対しティーエスワン(120mg/day)を3週投与2週休薬、シスプラチン(30 mg/day)を1日目と8日目に投与するスケジュールにて治療を開始。治療開始時、癌性疼痛 30 を認めたためロキソプロフェンナトリウム（60mg/day）（商品名：ロキソニン）とファモ チジン（40mg/day）（商品名：ガスター）を併せて処方（この処方は後記のラフチジンへ の変更まで継続）。化学療法開始後3週目に口内炎が発現。口内炎の所見は口の中が荒れ た感じで唇が燗れており疼痛を伴い、出血性の口角炎も併発しており食事摂取不良であっ た。CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) v3.0の判定でGrade3の口 内炎と診断。口腔用ケナログにて処置をしたが口内炎は改善せず、治療開始１ヶ月後より アロプリノール、イソジンの含嗽を指導した（口腔用ケナログ、アロプリノール、及びイ ソジンによる処置は後記のラフチジン投与２週目まで継続）。 しかしながら、口内炎は増悪寛解を繰り返すも改善傾向は見られず、治療開始７ヶ月後 には味覚障害が発現。リンデロン軟膏を口角及び口唇に塗布するが治療効果は得られず摂 40 食障害を訴える（この処置は１ヶ月間継続）。 治療開始１１ヶ月後に腫瘍マーカーの上昇を認めたためティーエスワン(120mg/day)を2 週投与2週休薬、ゲムシタビン(800mg/day)を1日目と、15日目に投与するスケジュールへ 治療を変更した。この間も口内炎、口角炎の状況に変化はなく疼痛や食事摂取不良で癌治 療に難渋する。 治療開始１９ヶ月後に口内炎、口角炎がひどく更に食事摂取量は減少。再度リンデロン 軟膏の口角及び口唇への塗布を行うが無効（この処置は１ヶ月間継続）。そこで治療開始 ２０ヶ月後にファモチジン投与からラフチジン(20mg/day)投与に治療を変更したところ、 化学療法実施中にもかかわらずラフチジン投与2週目に口内炎は軽快。4週目には口内炎、 口角炎共に治癒した。その後は治療開始２５ヶ月後まで化学療法にラフチジンを併用し治 50 (5) JP 5120875 B2 2013.1.16 療を行うが口内炎、口角炎、口唇炎の再発は認められていない。 【００１６】 実施例２ 60歳、男性 胃癌 身長：165cm 体重：65kg 既往歴：なし 合併症：高尿酸血症 胃全摘後に腹腔細胞診陽性のため、補助療法としてティーエスワン（100mg/day）3週投 与2週休薬に、シスプラチン（30mg/day）1日目と8日目に投与するスケジュールにて治療 を開始。治療開始3ヶ月後、口内炎に伴う味覚異常と疼痛を認めCTCAE v3.0にてGrade2と 診断。口腔用ケナログとハチアズレ含嗽で治療を開始した。その後、治療効果は得られず 10 治療開始４ヶ月後からハチアズレ含嗽をアロプリノールやイソジンに変更したが口内炎は 続き味覚異常や疼痛で抗癌剤治療に難渋していた。 治療開始７ヶ月後、口腔用ケナログ及びイソジンからラフチジンのみに変更。ラフチジ ン（20mg/day）投与後1ヶ月にてやや軽快するも口内炎はつづいていたが、2ヶ月後には口 内炎の完全消失を確認した。その間の化学療法は継続しており胃癌再発は認められていな い。その後も治療開始２４ヶ月後までティーエスワン＋シスプラチンにラフチジンを併用 しているが口内炎の再発は確認されていない。 【００１７】 実施例３ 76歳、男性 胃癌 20 身長：163cm 体重：62kg 既往歴：なし 合併症：膀胱癌 前立腺肥大症 胃部分切除の補助療法としてティーエスワン（80mg/day）2週投与1週休薬にて投与を開 始。2ヶ月後に全身倦怠感、食欲不振の発現に伴い偽膜様の口内炎を認めたためCTCAE v3. 0の判定にてGrade2と診断。それに伴い口内炎治療を口腔用ケナログにて開始すると共に ティーエスワンの休薬を1週間延長した。ティーエスワンの休薬や口腔用ケナログにて口 内炎の疼痛コントロールを行うが十分な結果が得られず、治療開始3ヶ月後より食欲不振 、下痢などの消化器症状を訴えたためティーエスワン（80mg/day）を隔日投与に変更した 。 治療開始4ヶ月後、口内炎は更に悪化し口腔用ケナログに加えラフチジン（20mg/day） 30 の投与を開始した。ラフチジン投与後1ヶ月後にティーエスワン投与継続中にもかかわら ず口内炎は消失。その後も治療開始８ヶ月後までティーエスワンにラフチジンを併用して いるが口内炎の再発は確認されていない。 【００１８】 実施例４ 63歳 男性 大腸癌 身長：172cm 体重：68kg 既往歴：なし 合併症：なし 大腸癌肝転移に対しティーエスワン（100mg/day）3週投与2週休薬、塩酸イリノテカン( 100mg/day)を１日目と8日目に投与するスケジュールにて治療開始。1週間後にGrade3の口 内炎を認め、それに伴う食欲低下、中等度の味覚障害も発現。口内炎を認めた日からハチ アズレ含嗽を処方し化学療法を継続するが、口内炎の改善は認められなかった。１回目の コースの休薬期間に合わせ口内炎治療の目的でラフチジン（20mg/day）を行ったところ、 2コース開始時にはGrade1まで改善していた。休薬による改善とも判断できるが、その後 ラフチジンを併用しながら治療を継続。しかし１コース目と同様の化学療法を行ったとこ ろ、２コース終了時には口内炎は消失しており味覚も改善していた。１０コースまでラフ チジンを併用することで、口内炎再発はなく化学療法を継続できた。 40 (6) JP 5120875 B2 2013.1.16 フロントページの続き (56)参考文献 特開２００３−３２１３６６（ＪＰ，Ａ） (58)調査した分野(Int.Cl.，ＤＢ名) Ａ６１Ｋ ３１／００− ３３／４４ ＣＡＰＬＵＳ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ） ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩ）
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