固体前駆体のキラリティー改善 を基盤としたストレッカー法によ る光学活性アミノ酸の合成 福井大学 学術研究院工学系部門 材料開発工学分野 准教授 川﨑 常臣 1 光学活性（Ｌ型・Ｄ型）アミノ酸 • 医薬品（原料） • 化粧品 • 栄養補助食品（サプリメント） • 家畜飼料、肥料の添加物 • 食品（うまみ調味料） • 化成品の原料 *タンパク質構成アミノ酸（約２０種）以外も需要あり 2 従来技術とその特徴 発酵法 微生物などを利用して生産するためＬ型 とＤ型の双方を入手することが難しい。 化学合成法 ストレッカー法などにより合成。L型とD型ア ミノ酸の等量混合物が得られるため両者を 分離（光学分割）する必要がある。 不斉合成法 不斉補助基や不斉触媒を利用する選択的 な反応。不斉源としての光学活性化合物 が高価。分離・精製が必要。有害金属など 混入の危険性。 3 アミノ酸の光学分割 酵素法 Ｌ型もしくはＤ型アミノ酸を選択的に、化学変 換する酵素（アミノアシラーゼなど）を利用。 →基質適応範囲 クロマト グラフィー法 結晶化法 キラル固定相を利用する方法。 →分離効率（スケール） 優先晶出・ジアステレオマー塩法など 4 アミノ酸の優先晶析による分割 ジアステレオマー塩法や動的分割など・・・。 5 ストレッカーアミノ酸合成反応 ・中間体アミノニトリルに着目 ・合成と分割を一挙に実施 ・加水分解により光学活性 アミノ酸へ誘導 RCHO アルデヒド + NH3 アミン�（アンモニア） R HN HCN H （イミン） シアン化水素 R H 3O + R H2N * CN H2N * CO2H （アミノニトリル） （アミノ酸） アミノ酸合成中間体 6 自発的に高光学純度の中間体が析出 c) （自然分晶） CH3 DBU HCN + RNH2 + N メタノール Ph ・光学活性物質未使用 ・光学活性中間体が生成 ・少量の溶媒（塩基） p-Tol H 3O+ N CHO R= Ph CH3 RHN CN L型アミノニトリル H 2N CO2H L型アミノ酸 96% ee 光学純度96％で析出 ・濾過のみ ・酸加水分解でアミノ酸へ ・Ｌ型とＤ型はランダム 7 Ｌ型・Ｄ型選択的な反応晶析 p-TolCHO p-Tol RHN HCN CN L型アミノニトリル 種結晶 (80 mg, >99.5% ee) RNH2 追加投入×5 DBU, メタ ノール ・光学純度を損なわず ・いくらでも増殖可能 ・精製は濾過のみ p-Tol RHN CN L型アミノニトリル 46.5 g, >99.5% ee ・安価なシアン化水素 ・金属試薬未使用 ・最初から最後まで室温 8 光学純度の向上 p-Tol RHN CN + p-Tol RHN L型結晶 CN D型結晶 加熱・冷却サイクル 室温���������45度C DBU, メ タ ノール 50.025 : 49.975 0.05% ee p-Tol RHN CN L型結晶 >99.5% ee (b) L-Solid 1 D-Solid 1 Initial low ee Cycles Cooling Heating Dissolution Crystallization ・固体の光学純度が向上 ・最初少し多い方が向上 >99.5% ee (L) ・析出量を損なわず ・検出できない差も向上 9 適応範囲の拡張 >99.5 NH2 Ph o-Tol (=R*NH2) + PhCHO HCN Ph DBU 2-プロパノール R*HN CN L型 <0.5 + Ph R*HN CN D型 L型フェニルグリシン ・結晶化が必要条件 ・溶液反応の選択性をはるかに凌駕 ・自然分晶の必要なし ・連続的な比率の向上 10 基質適用範囲の拡張 Solid de (%) of aminonitrile 100 80 60 Entry 2 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 Time (h) 11 今後の展開 • ベンズヒドリルアミン誘導体の開拓 （１）高い結晶性 （２）除去容易 （３）回収可能 （４）効率的調製法 （５）光学活性体 • 光学活性脂肪族アミノ酸へ展開 • α-一置換からα-二置換アミノ酸へ展開 （ケトンを基質） • アンモニア・水を用いたグリーン反応システム • Ｌ型アミノ酸の起源研究 12 技術の特徴 • • • • • • 有害な金属試薬を使用しない 微量溶媒中の反応 濾過のみで高純度（光学活性）生成物 安価なシアン化水素を使用（ＣーＣ結合） 母液も再利用可能 中間体の結晶化に基づくため、従来法で は困難な光学活性アミノ酸の合成が可能 13 企業への期待 • 光学活性アミノ酸の製造に関する共同 研究・開発 • 役に立つはずだけど、合成困難な光学 活性アミノ酸の情報提供 • 工業化可能な製造プロセスに関する情 報提供 14 本技術に関する知的財産権 • 発明の名称 ：光学活性アミノニトリル化 合物の製造方法および光学活性アミノ酸 の製造方法 • 出願番号 ：特願2016-028189 • 出願人 ：福井大学 • 発明者 ：川崎常臣、徳永雄次、 高松直矢 15 お問い合わせ先 福井大学 産学官連携本部コーディネーター 奥野 信男 ＴＥＬ ０７７６－２７ －８９５６ e-mail ｎ_ｏｋｕｎｏ＠ｕ−ｆｕｋｕｉ.ａｃ.ｊｐ 16
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