—医薬品の適正使用に欠かせない情報です。必ずお読みください。— 添付文書改訂のお知らせ 2016 年 8－10 月 劇薬、処方箋医薬品注 1 抗悪性腫瘍剤 ＜ベンダムスチン塩酸塩＞ 注 1：注意－医師等の処方箋により使用すること このたび、標記製品について「慢性リンパ性白血病」の適応追加承認に伴い、添付文書（「効 能又は効果」 「用法及び用量」 「使用上の注意」 「臨床成績」等）を改訂致しました。今後の ご使用に際しましては、下記内容をご参照頂き、本書を適正使用情報としてご活用くださ いますようお願い致します。 改 訂 内 容 ダ イ ジ ェ ス ト（詳細はお知らせ本文をご参照下さい） 改訂項目 【効能又は効果】 改訂内容 「慢性リンパ性白血病」を【効能又は効果】に追記致しました。また、 《効能又は効果に関連 《効能又は効果に関連する使用上の注意》として、本適応症の適応患 者の選択に関する注意を追記致しました。 する使用上の注意》 【用法及び用量】 《用法及び用量に関連 する使用上の注意》 「慢性リンパ性白血病」を【用法及び用量】に追記致しました。ま た、《用法及び用量に関連する使用上の注意》として、本適応症に 対する減量又は中止基準を追記致しました。 重要な基本的注意 「妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項の改訂に伴い、記載整備致 しました。 副作用 「慢性リンパ性白血病」を対象として実施した臨床試験結果等を追 記し、改訂致しました。 重大な副作用 その他の副作用 妊婦、産婦、授乳婦等 動物における受胎能の低下、精巣毒性及び優性致死試験に関する情 への投与 報等を追記致しました。 臨床成績 「慢性リンパ性白血病」を対象とした海外第 3 相臨床試験結果を追 記致しました。 使用上の注意の改訂内容は、医薬品安全対策情報（Drug Safety Update）No．253（2016 年 10 月初旬発送予定）にも掲載される予定です。 ★製品に関するお問い合わせ先：エーザイ株式会社 hhc ホットライン フリーダイヤル 0120-419-497 9～18 時（土、日、祝日 9～17 時） ★弊社製品情報は、弊社ホームページ（http://www.eisai.co.jp）でご覧いただけます。 -1- 改訂箇所及び改訂理由 1．効能又は効果、効能又は効果に関連する使用上の注意 〈改訂部分抜粋〉 改 訂 後 【効能又は効果】 1．再発又は難治性の下記疾患 低悪性度 B 細胞性非ホジキンリンパ腫 マントル細胞リンパ腫 2．慢性リンパ性白血病 下線部分を追記致しました。 改 訂 前 【効能又は効果】 再発又は難治性の下記疾患 低悪性度 B 細胞性非ホジキンリンパ腫 マントル細胞リンパ腫 《効能又は効果に関連する使用上の注意》 《効能又は効果に関連する使用上の注意》 慢性リンパ性白血病 （項目及び記載事項なし） 「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有 効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤 以外の治療の実施についても慎重に検討し、 適応患者の選択を行うこと。 改訂理由 「慢性リンパ性白血病」の適応追加承認に伴い、【効能又は効果】の項に「慢性リンパ性白 血病」を追記し、 《効能又は効果に関連する使用上の注意》の項を新設し、適応患者の選択 に関する注意を追記致しました。 2．用法及び用量、用法及び用量に関連する使用上の注意 〈改訂部分抜粋〉 改 訂 後 【用法及び用量】 1．再発又は難治性の低悪性度 B 細胞性非ホ ジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ 腫 通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩と して 120 mg/m2（体表面積）を 1 日 1 回 1 時間かけて点滴静注する。投与を 2 日間連 日行い、19 日間休薬する。これを 1 サイ クルとして、投与を繰り返す。なお、患者 の状態により適宜減量する。 2．慢性リンパ性白血病 通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩と して 100 mg/m2（体表面積）を 1 日 1 回 1 時間かけて点滴静注する。投与を 2 日間連 日行い、26 日間休薬する。これを 1 サイ クルとして、投与を繰り返す。なお、患者 の状態により適宜減量する。 -2- 下線部分を追記致しました。 改 訂 前 【用法及び用量】 通常、成人には、ベンダムスチン塩酸塩とし て 120 mg/m2（体表面積）を 1 日 1 回 1 時間 かけて点滴静注する。投与を 2 日間連日行い、 19 日間休薬する。これを 1 サイクルとして、 投与を繰り返す。なお、患者の状態により適 宜減量する。 〈改訂部分抜粋〉 下線部分を追記又は変更致しました。 改 訂 後 改 訂 前 《用法及び用量に関連する使用上の注意》 【用法及び用量に関連する使用上の注意】 (1)（略） (1)（略） (2)本剤による治療中に高度の骨髄抑制が認 (2)本剤による治療中に高度の骨髄抑制が認 められた場合には、次のような目安によ められた場合には、次のような目安によ り、適切に休薬、減量又は投与中止を考慮 り、適切に休薬、減量又は投与中止を考慮 すること。 すること。 投与間隔又は投与量の調節 休 薬 減 量 又 は 中 止 指標 好中球数 次サイクル投与開始にあ 1,000/mm3 以上 たり、好中球数及び血小 及び 板数が右記の指標に回復 血小板数 するまで休薬すること。 75,000/mm3 以上 治療中に、下記の指標に該当する骨髄抑制 が認められた場合には、休薬の項の指標に 回復したことを確認の上、次サイクルの投 与を開始すること。その場合、以下のとお り減量又は投与中止を考慮すること。 再発又は難治性の低悪 性度 B 細胞性非ホジキ ンリンパ腫及びマント ル細胞リンパ腫の場合 ・前サイクル投与量 120mg/m2 の 場 合 ： 90mg/m2 に減量 ・前サイクル投与量 90mg/m2 の 場 合 ： 60mg/m2 に減量 ・前サイクル投与量 60mg/m2 の場合：投 与中止 好中球数 なお、減量を行った場合 500/mm3 未満 には、以降投与量を維持 又は し、増量しないこと。 血小板数 慢性リンパ性白血病の 3 25,000/mm 未満 場合 ・前サイクル投与量 100mg/m2 の 場 合 ： 75mg/m2 に減量 ・前サイクル投与量 75mg/m2 の 場 合 ： 50mg/m2 に減量 ・前サイクル投与量 50mg/m2 の場合：投 与中止 なお、減量を行った場合 には、以降投与量を維持 し、増量しないこと。 投与間隔又は投与量の調節 指標 好中球数 次サイクル投与開始にあ 1,000/mm3 以上 休 たり、好中球数及び血小板 及び 薬 数が右記の指標に回復す 血小板数 るまで休薬すること。 75,000/mm3 以上 治療中に右記の指標に該 当する骨髄抑制が認めら れた場合には、休薬の項 の指標に回復したことを 確認の上、次サイクルの 投与を開始すること。そ の場合、以下のとおり減 量又は投与中止を考慮す 減 ること。 好中球数 量 ・前サイクル投与量 500/mm3 未満 又 120mg/m2 の 場 合 ： 又は は 血小板数 90mg/m2 に減量 中 ・ 前 サ イ ク ル 投 与 量 25,000/mm3 未満 止 90mg/m2 の 場 合 ： 60mg/m2 に減量 ・前サイクル投与量 60mg/m2 の場合：投与 中止 なお、減量を行った場合 には、以降投与量を維持 し、増量しないこと。 -3- (3)本剤による治療中に非血液毒性が認めら (3)本剤による治療中に非血液毒性が認めら れた場合には、次のような目安により、適 れた場合には、次のような目安により、適 切に休薬、減量又は投与中止を考慮するこ 切に休薬、減量又は投与中止を考慮するこ と。 と。 投与間隔又は投与量の調節 指標 Grade 2 注 2 以下の 次サイクル投与開始にあ 非血液毒性 休 たり、臨床検査値等が右 総ビリルビン： 2.0mg/dL 未満 薬 記の指標に回復するまで 血清クレアチニン： 休薬すること。 2.0mg/dL 未満 治療中に、下記の指標に該当する副作用が認 められた場合には、休薬の項の指標に回復し たことを確認の上、次サイクルの投与を開始 すること。その場合、以下のとおり減量又は 投与中止を考慮すること。 再発又は難治性の低悪 性度 B 細胞性非ホジキン リンパ腫及びマントル 細胞リンパ腫の場合 ・前サイクル投与量 120mg/m2 の場合： 90mg/m2 に減量 ・前サイクル投与量 90mg/m2 の場合： 減 60mg/m2 に減量 量 ・前サイクル投与量 又 60mg/m2 の場合：投与 は 中止 中 なお、減量を行った場合 止 には、以降投与量を維持 Grade 3 注 2 以上の し、増量しないこと。 非血液毒性 慢性リンパ性白血病の 場合 ・前サイクル投与量 100mg/m2 の場合： 75mg/m2 に減量 ・前サイクル投与量 75mg/m2 の場合： 50mg/m2 に減量 ・前サイクル投与量 50mg/m2 の場合： 投 与中止 なお、減量を行った場合 には、以降投与量を維持 し、増量しないこと。 注 2：NCI-CTCAE Version 4.0 投与間隔又は投与量の調節 指標 Grade 2 注 2 以下の 次 サイクル 投与開 始にあ 非血液毒性 休 たり、臨床検査値が右記の 総ビリルビン： 薬 指 標に回復 するま で休薬 2.0mg/dL 未満 すること。 血清クレアチニン： 2.0mg/dL 未満 治療中に、右記の指標に該 当する副作用が認められ た場合には、休薬の項の指 標に回復したことを確認 の上、次サイクルの投与を 開始すること。その場合、 以下のとおり減量又は投 減 与中止を考慮すること。 量 ・前サイクル投与量 120mg/m2 の場合： 又 Grade 3 注 2 以上の 2 は 90mg/m に減量 非血液毒性 中 ・前サイクル投与量 止 90mg/m2 の場合： 60mg/m2 に減量 ・前サイクル投与量 60mg/m2 の場合：投与中 止 なお、減量を行った場合に は、以降投与量を維持し、 増量しないこと。 注 2：NCI-CTCAE Version 3.0 (4)（略） (4)（略） -4- 改訂理由 「慢性リンパ性白血病」の適応追加承認に伴い、 【用法及び用量】の項に「慢性リンパ性白 血病」を追記し、 《用法及び用量に関連する使用上の注意》の項に追加適応症における減量 又は中止基準を追記致しました。 3．重要な基本的注意 〈改訂部分抜粋〉 下線部分を追記致しました。 改 訂 後 2.重要な基本的注意 (1)(2)（略） (3) 生殖可能な年齢の患者に投与する必要 がある場合には、性腺に対する影響を考 慮すること［「妊婦、産婦、授乳婦等への 投与」の項参照］。 (4)（略） 改 訂 前 2.重要な基本的注意 (1)(2)（略） (3) 生殖可能な年齢の患者に投与する必要 がある場合には、性腺に対する影響を考 慮すること。 (4)（略） 改訂理由 性腺に対する影響について、動物試験の結果を「6．妊婦、産婦、授乳婦等への投与」の項 に追記したことに伴い、本項にも参照先を追記致しました。 4．副作用 〈改訂部分抜粋〉 改 下線部分を追記又は変更致しました。 訂 後 改 訂 前 4.副作用 4.副作用 再発又は難治性の低悪性度 B 細胞性非ホジ 国内臨床試験における安全性評価対象例 78 キンリンパ腫患者及びマントル細胞リンパ 例中 78 例（100％）に副作用（臨床検査値の 腫患者に対する国内臨床試験の安全性評価 異常を含む）が認められた。 対象例 78 例中 78 例（100%）に副作用（臨床 主な自他覚症状は、悪心 85.9％（67 例）、食 検査値の異常を含む）が認められた。主な自 欲不振 65.4％（51 例）、便秘 47.4％（37 例）、 他覚症状[30％以上を記載]は、悪心 85.9%（67 嘔吐 41.0％（32 例）、疲労 39.7％（31 例）、 例）、食欲不振 65.4%（51 例）、便秘 47.4%（37 発疹 37.2％（29 例）、発熱 34.6％（27 例）、 例）、嘔吐 41.0%（32 例）、疲労 39.7%（31 例） 、 静脈炎 30.8％（24 例）等であった。主な臨床 発疹 37.2%（29 例）、発熱 34.6%（27 例）、体 検査値異常は、白血球数減少 97.4％（76 例）、 重減少 33.3%（26 例）、静脈炎 30.8%（24 例） リンパ球数減少 92.3％（72 例）、好中球数減 等であった。また、主な臨床検査値異常[30％ 少 87.2％（68 例）、血小板数減少 76.9％（60 以上を記載]は、リンパ球数減少 98.7%（77 例）、CD4 リンパ球減少 69.2％（54 例）、赤血 例）、白血球数減少 97.4%（76 例）、好中球数 球数減少 69.2％（54 例）、ヘモグロビン減少 減少 87.2%（68 例）、血小板数減少 76.9%（60 69.2％（54 例）、LDH 上昇 50.0％（39 例）、C例）、CD4 リンパ球減少 69.2%（54 例）、ヘモ 反応性蛋白増加 47.4％（37 例）、IgM 低下 グロビン減少 69.2%（54 例）、赤血球数減少 43.6％（34 例）、AST（GOT）上昇 38.5％（30 69.2%（54 例）、LDH 増加 50.0%（39 例）、C- 例）、ALT（GPT）上昇 35.9％（28 例）、体重減 反応性蛋白増加 47.4%（37 例）、IgM 低下 43.6% 少 33.3％（26 例）、IgA 低下 30.8％（24 例） （34 例）、AST（GOT）上昇 38.5%（30 例）、ALT 等であった。（承認時） （GPT）上昇 35.9%（28 例）、IgA 低下 30.8% （24 例）等であった。 再発又は難治性の低悪性度 B 細胞性非ホジ キンリンパ腫患者及びマントル細胞リンパ -5- 腫患者に対する製造販売後の特定使用成績 調査（全例調査）の安全性評価対象例 583 例 中 565 例（96.9%）に副作用（臨床検査値の 異常を含む）が認められた。主な自他覚症状 [10％以上を記載]は、貧血 19.7%（115 例）、 悪心 19.4%（113 例）、発熱 11.0%（64 例）等 であった。また、主な臨床検査値異常[10％ 以上を記載]は、リンパ球数減少 73.9%（431 例）、好中球数減少 61.4%（358 例）、白血球 数減少 60.0%（350 例） 、血小板数減少 42.7% （249 例）、C-反応性蛋白増加 12.3%（72 例） 等であった。 未治療の慢性リンパ性白血病患者に対する 海外臨床試験において、本剤の投与を受けた 安全性評価対象例 161 例中 137 例（85.1%） に副作用（臨床検査値の異常を含む）が認め られた。主な自他覚症状[10％以上を記載] は、発熱 23.6%（38 例）、悪心 19.3%（31 例） 、 貧血 18.6%（30 例）、嘔吐 14.9%（24 例）等 であった。また、主な臨床検査値異常[10％ 以上を記載]は、好中球数減少 27.3%（44 例） 、 血小板数減少 24.2%（39 例）、白血球数減少 17.4%（28 例）等であった。 慢性リンパ性白血病患者に対する国内臨床 試験において、本剤の投与を受けた安全性評 価対象例 10 例中 10 例（100%）に副作用（臨 床検査値の異常を含む）が認められた。主な 自他覚症状[30％以上を記載]は、悪心 80.0% （8 例）、便秘 70.0%（7 例） 、倦怠感 50.0%（5 例）、食欲不振 50.0%（5 例）、静脈炎 30.0% （3 例）、そう痒症 30.0%（3 例）、斑状丘疹状 皮疹 30.0%（3 例）等であった。また、主な 臨床検査値異常[30％以上を記載]は、CD4 リ ンパ球減少 100%（10 例）、好中球数減少 100% （10 例）、リンパ球数減少 90.0%（9 例）、血 小板数減少 90.0%（9 例）、白血球数減少 90.0% （9 例）、低γグロブリン血症 50.0%（5 例）、 AST（GOT）上昇 30.0%（3 例）等であった。 「重大な副作用」及び「その他の副作用」の 発現頻度は、「再発又は難治性の低悪性度 B 細胞性非ホジキンリンパ腫患者及びマント ル細胞リンパ腫患者に対する国内臨床試験 の安全性評価対象例 78 例」及び「慢性リン パ性白血病患者に対する国内臨床試験の安 全性評価対象例 10 例」の計 88 例の結果に基 づき記載した。 -6- (1)重大な副作用 1) 骨髄抑制 リンパ球減少（97.7％）、白血球減少 （96.6％）、好中球減少（88.6％）、血小板減 少（78.4％）、CD4 リンパ球減少（72.7％）、 ヘモグロビン減少（63.6％）、赤血球減少 （63.6％）等の骨髄抑制があらわれることが あるので、頻回に血液検査を行うなど観察を 十分に行い、異常が認められた場合には減 量、休薬等の適切な処置を行うこと[「警告」 、 「重要な基本的注意」、 「用法及び用量に関連 する使用上の注意」の項参照]。 (1)重大な副作用 1) 骨髄抑制 白血球減少（97.4％）、リンパ球減少 （92.3％）、好中球減少（87.2％）、血小板減 少（76.9％）、ヘモグロビン減少（69.2％）、 赤血球減少（69.2％）、CD4 リンパ球減少 （69.2％）等の骨髄抑制があらわれることが あるので、頻回に血液検査を行うなど観察を 十分に行い、異常が認められた場合には減 量、休薬等の適切な処置を行うこと［「警告」、 「重要な基本的注意」、 「用法及び用量に関連 する使用上の注意」の項参照］。 2) 感染症 肺炎（3.4％）、敗血症（頻度不明注 3）等の重 度の感染症があらわれることがある。また、 B 型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があ らわれることがある。 観察を十分に行い、 異常が認められた場合には適切な処置を行 うこと［「重要な基本的注意」の項参照］。 2）感染症 敗血症（頻度不明注 3）、肺炎（1.3％）等の重 度の感染症があらわれることがある。また、 B 型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎があ らわれることがある。観察を十分に行い、異 常が認められた場合には適切な処置を行う こと［「重要な基本的注意」の項参照］。 3) 間質性肺疾患（1.1％） 間質性肺炎があらわれることがあるので、観 察を十分に行い、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸 部 X 線検査異常等が認められた場合には、投 与を中止し、適切な処置を行うこと。 3）間質性肺疾患（1.3％） 間質性肺炎があらわれることがあるので、観 察を十分に行い発熱、咳嗽、呼吸困難及び胸 部 X 線検査異常等が認められた場合には、投 与を中止し、適切な処置を行うこと。 4) 腫瘍崩壊症候群（頻度不明注 3） 以下、（略） 4）腫瘍崩壊症候群（頻度不明注 3） 以下、(略) 5) 重篤な皮膚症状（頻度不明注 3） 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群 （Stevens-Johnson 症候群）があらわれるこ とがあるので、観察を十分に行い、発熱、口 腔粘膜の発疹、口内炎等の症状があらわれた 場合には投与を中止し、適切な処置を行うこ と。 5）重篤な皮膚症状（頻度不明注 3） 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）及び皮膚粘膜眼症候群 （Stevens-Johnson 症候群）があらわれるこ とがあるので、観察を十分に行い、発熱、口 腔粘膜の発疹、口内炎等の症状があらわれた 場合には投与を中止し、適切な処置を行うこ と。 6) ショック、アナフィラキシー（頻度不明 注3 ） ショック、アナフィラキシーがあらわれるこ とがあるので、観察を十分に行い、異常が認 められた場合には投与を中止し、適切な処置 を行うこと。 6）ショック、アナフィラキシー様症状（頻 度不明注 3） ショック及びアナフィラキシー様症状があ らわれることがあるので、観察を十分に行 い、異常が認められた場合は投与を中止し、 適切な処置を行うこと。 -7- (2)その他の副作用 (2)その他の副作用 以下のような副作用があらわれた場合には、 以下のような副作用があらわれた場合には、 症状に応じて適切な処置を行うこと。 症状に応じて適切な処置を行うこと。 10%以上 血 液 心 ・ 血 管 障 害 イムノグロブリ ン (IgA、IgM、 IgG)低下、 CD4/CD8 比低下 肝 臓 代 謝 ・ 栄 養 系 筋 骨 格 系 注3 貧血、好酸球増加、 無顆粒球症、播 発熱性好中球減少 種性血管内凝 症、ヘマトクリット 固、汎血球減少 減少、ヘモグロビン 増加、溶血性貧血、 好中球増加、網状赤 血球数減少、白血球 増加、CD4/CD8 比上 昇 血 液 心 ・ 血 管 障 害 10%以上 10%未満 イムノグロブリ ン (IgA、IgM、 IgG)低下､ CD4/CD8 比低下 貧血、発熱性好中球 減少症、溶血性貧 血、好酸球増加、ヘ モグロビン増加、好 中球増加、白血球増 加、CD4/CD8 比上昇 消 化 器 肝 臓 （略） 感 染 症 LDH 上昇、総蛋 尿中ブドウ糖陽性、 高カルシウム 白低下、ALP 上 クロール上昇、高血 血症、高アミラ 糖、カリウム上昇、 ーゼ血症 昇、食欲不振 低カルシウム血症、 カリウム低下、ナト リウム低下、ALP 低 下 代 謝 ・ 栄 養 系 筋 骨 格 系 （略） -8- 注3 （略） 便秘、下痢、悪 腹部膨満、腹痛、口 潰瘍性食道 心、胃不快感、 唇炎、口内乾燥、消 炎、胃腸出血 化不良、おくび、舌 口内炎、嘔吐 炎、痔核、口腔内潰 瘍形成、舌障害、肛 門出血、消化管運動 過剰、びらん性十二 指腸炎、口腔障害 （略） 鼻咽頭炎 膀胱炎、サイトメガ ロウイルス感染、ヘ ルペスウイルス感 染、帯状疱疹、イン フルエンザ、 口腔カ ンジダ症、副鼻腔炎、 水痘、ウイルス性咽 頭炎、外陰部炎、 外 陰部腟カンジダ症、 好中球減少性感染、 細菌感染、口腔感染 頻度不明 静脈炎、血管障 不整脈（房室ブロッ 心嚢液貯留、 害（血管痛） ク、洞性頻脈、上室 頻脈、心筋梗 性期外収縮、心室性 塞、心肺不全、 期外収縮等） 、心不 循環虚脱、出 全、動悸、左室機能 血 不全、潮紅、高血圧、 低血圧、静脈血栓 症、ほてり、心電図 QT 延長、心電図Ｔ波 振幅減少、脈拍異常 眼 （略） 胃不快感、便秘、 腹部膨満、腹痛、口 胃腸出血、イレ 下痢、悪心、口 唇炎、口内乾燥、消 ウス、潰瘍性食 化不良、おくび、胃 道炎 内炎、嘔吐 炎、舌炎、痔核、口 腔内潰瘍形成、舌障 害、肛門出血、消化 管運動過剰、びらん 性十二指腸炎、口腔 障害 鼻咽頭炎 感 染 症 頻度不明 静脈炎、心電図 不整脈（房室ブロッ 循環虚脱、心筋 QT 延長 ク、洞性頻脈、上室 梗塞、心嚢液貯 性期外収縮、心室性 留、頻脈、心肺 期外収縮等）、心不 不全、出血 全、心電図Ｔ波振幅 減少、潮紅、高血圧、 低血圧、動悸、脈拍 異常、血管障害（血 管痛）、静脈血栓症、 左室機能不全、ほて り 眼 消 化 器 10%未満 膀胱炎、ヘルペスウ イルス感染、帯状疱 疹、インフルエン ザ、口腔カンジダ 症、咽頭炎、副鼻腔 炎、水痘、ウイルス 性咽頭炎、外陰部 炎、外陰部腟カンジ ダ症、口腔感染、好 中球減少性感染 食欲不振、LDH 高血糖、クロール上 上昇、総蛋白低 昇、低カルシウム血 症、カリウム低下、 下、ALP 上昇 カリウム上昇、ナト リウム低下、尿中ブ ドウ糖陽性、ALP 低 下 （略） 精 神 神 経 系 泌 尿 器 （略） 注4 注 射 部 位 そ の 他 （略） 精 神 神 経 系 クレアチニン上 BUN 低下、BUN 上昇、 腎機能障害 昇 高尿酸血症、頻尿、 蛋白尿、尿中ウロビ リン陽性 呼 吸 器 皮 膚 （略） （略） 泌 尿 器 （略） そう痒症、発疹 ざ瘡様皮膚炎、湿疹、 脱毛症、皮膚炎 （34.1%） 紅斑、多形紅斑、多 汗症、皮膚疼痛、点 状出血、全身性皮疹、 斑状丘疹状皮疹、そ う痒性皮疹、皮膚び らん、皮膚剥脱、皮 膚乳頭腫、蕁麻疹、 色素沈着障害 皮 膚 注4 注射部位反応 注射部位血管外漏出 （発赤、疼痛、 硬結等） 注 射 部 位 血清アルブミン 無力症、悪寒、耳管 無月経、不妊 低下、C-反応性 閉塞、熱感、尿潜血、 症、粘膜の炎 蛋白増加、疲労、 過敏症、低体温、不 症、多臓器不全 倦怠感、発熱、 規則月経、寝汗、浮 体重減少 腫、疼痛、腫瘍疼痛、 体重増加、 注入に伴 う反応、節足動物刺 傷アレルギー そ の 他 （略） クレアチニン上 頻尿、蛋白尿、BUN 昇 低下、BUN 上昇、尿 酸上昇、尿中ウロビ リン陽性 呼 吸 器 (略) （略） （略） （略） そう痒症、発疹 ざ瘡様皮膚炎、湿 脱毛症、紅斑、 （37.2%） 疹、多汗症、皮膚疼 皮膚炎、斑状 痛、点状出血、全身 丘疹状皮疹 性皮疹、そう痒性皮 疹、皮膚びらん、皮 膚剥脱、蕁麻疹、色 素沈着障害、皮膚乳 頭腫 注射部位疼痛、圧 注射部位反応 （発赤、血管外 痛、硬結 漏出） 疲労、倦怠感、 発熱、血清アル ブミン低下、C反応性蛋白増 加、体重減少 無力症、悪寒、熱感、 粘膜の炎症、 低体温、浮腫、過敏 疼痛、多臓器 症、節足動物刺傷ア 不全、無月経、 レルギー、不規則月 不妊症 経、腫瘍疼痛、耳管 閉塞、尿中血陽性、 体重増加 注 3：国内外において報告された頻度を算出できない副作用 及び製造販売後調査でのみ発現している副作用等を頻 度不明として記載した。 注 3：国外において報告された頻度を算出できない副作用を 頻度不明として記載した。 注 4：（略） 注 4：（略） 改訂理由 今回の「慢性リンパ性白血病」の適応追加承認に伴い、副作用の冒頭の記載を改訂致しま した。記載内容としては、「再発又は難治性の低悪性度 B 細胞性非ホジキンリンパ腫患者 及びマントル細胞リンパ腫患者に対する国内臨床試験」、 「再発又は難治性の低悪性度 B 細 胞性非ホジキンリンパ腫患者及びマントル細胞リンパ腫患者に対する製造販売後の特定使 用成績調査（全例調査）」、 「未治療の慢性リンパ性白血病患者に対する海外臨床試験」及び 「慢性リンパ性白血病患者に対する国内臨床試験」における副作用発現状況を記載致しま した。 また、併せて「重大な副作用」及び「その他の副作用」の項を改訂致しました。 なお、副作用の項に記載の発現頻度は、「再発又は難治性の低悪性度 B 細胞性非ホジキン リンパ腫患者及びマントル細胞リンパ腫患者を対象として実施した国内臨床試験の安全性 評価対象例 78 例」及び「慢性リンパ性白血病患者を対象として実施した国内臨床試験の安 全性評価対象例 10 例」の計 88 例の結果に基づき記載致しました。 -9- 5．妊婦、産婦、授乳婦等への投与 〈改訂部分抜粋〉 下線部分を追記又は変更致しました。 改 訂 後 6．妊婦、産婦、授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦 人には投与しないこと。また、妊娠する 可能性のある女性患者には、本剤の投与 期間中及び治療終了後 3 カ月間は適切な 避妊法を用いるよう指導すること。本剤 を投与されている男性患者には、投与期 間中は適切な避妊法を用いるよう指導す ること。また、投与後 6 カ月までは避妊 することが望ましい。 ［妊娠動物（マウス 及びラット）において、胚・胎児毒性及 び催奇形性が認められたとの報告があ る。また、動物（マウス及びラット）に おいて受胎能の低下、精巣毒性及び優性 致死試験で陽性結果が認められたとの報 告がある。] 改 訂 前 6．妊婦、産婦、授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦 人には投与しないこと。[妊娠マウスに投与 したところ、胎児毒性及び催奇性が認められ たとの報告がある。] (2) （略） (3) 妊娠する可能性のある女性患者には、本 剤の投与期間中及び治療終了後 3 カ月間は妊 娠を避けるように指導し、避妊させること。 本剤を投与されている男性患者は、投与期間 中は避妊させること。また、投与後 6 カ月ま では避妊することが望ましい。 [妊娠マウス に投与したところ、胎児毒性及び催奇性が認 められたとの報告がある。] (2) （略） 改訂理由 動物（マウス及びラット）において受胎能の低下、精巣毒性及び優性致死試験で陽性結果 が認められたとの報告があるため追記致しました。また、(3)の記載を(1)に移行し、記載を 整備致しました。 6．臨床成績 〈改訂部分抜粋〉 下線部分を追記又は変更致しました。 改 訂 後 改 【臨床成績】 (1)再発又は難治性の低悪性度 B 細胞性非ホ ジキンリンパ腫及びマントル細胞リンパ 腫 ＜国内で実施された臨床試験成績（2007002 試験）＞ 癌化学療法又は抗体療法の治療歴を有する 低悪性度B細胞性非ホジキンリンパ腫又はマ ントル細胞リンパ腫の患者を対象に、本剤を 単独で最大6サイクルまで投与された臨床成 績は以下のとおりであった。 訂 前 【臨床成績】 国内で実施された臨床試験成績 癌化学療法又は抗体療法の治療歴を有する 低悪性度 B 細胞性非ホジキンリンパ腫又はマ ントル細胞リンパ腫の患者を対象に、本剤を 単独で最大 6 サイクルまで投与された臨床成 績は以下のとおりであった。 疾患名 例数 奏効率 （完全寛解+部 分寛解/例数） 完全寛解率 （完全寛解 /例数） 1年 無増悪 生存率 疾患名 例数 奏効率 （完全寛解+部 分寛解/例数） 完全寛解率 （完全寛解 /例数） 1年 無増悪 生存率 低悪性度 B 細 胞性非ホジキ ンリンパ腫 58 例 89.7% （52/58 例） 65.5% （38/58 例） 70.4% 低悪性度 B 細 胞性非ホジキ ンリンパ腫 58 例 89.7% （52/58 例） 65.5% （38/58 例） 70.4% マントル細胞 リンパ腫 11 例 100% （11/11 例） 72.7% （8/11 例） 90.0% マントル細胞 リンパ腫 11 例 100% （11/11 例） 72.7% （8/11 例） 90.0% -10- (2)慢性リンパ性白血病 ＜海外第 3 相臨床試験成績（02CLL III 試験） ＞ 未治療の慢性リンパ性白血病患者を対象と する無作為化非盲検群間比較試験の成績概 要は以下の通りであった。本剤（100 mg/m2/ 日、2 日間投与を最大 6 サイクルまで繰り返 す）とクロラムブシル注 7（0.8 mg/kg、1 回/2 週間経口投与を最大 6 サイクルまで繰り返 す）を比較した。 奏効率はクロラムブシル群の 39.2%（49/125 例）に対して、本剤群では 67.6%（94/139 例） であった。無増悪生存期間（PFS）ではクロ ラムブシル群の 9.3 カ月（中央値）に対して、 本剤群では 21.7 カ月（中央値）であった。 海外第 3 相臨床試験（02CLL III 試験）の有効性成績の要約 最良総合効果 奏効率注 8 オッズ比 （95%信頼区間） P 値注 11 PFS 中央値（月） （95%信頼区間） P 値注 12 本剤群注 9 N=139 クロラムブシル群注 10 N=125 67.6% 39.2% 0.3005 （0.1799-0.5020） p<0.0001 21.7 ヵ月 （18.7-25.9） 9.3 ヵ月 （8.6-11.7） p<0.0001 注 7：国内未承認 注 8：NCI-WG の基準（CR＋PR） 注 9：4 週間を 1 サイクルとし、本剤 100 mg/m2 を Day 1 及 び Day 2 に静脈内投与 注 10：4 週間を 1 サイクルとし、クロラムブシル 0.8 mg/kg を Day 1 及び Day 15 に経口投与 注 11：優越性検定での P 値 注 12：層別因子により調整した Log-rank 検定での P 値 改訂理由 「慢性リンパ性白血病」の適応追加承認に伴い、未治療の慢性リンパ性白血病患者を対象 として実施した海外第 3 相臨床試験（02CLL Ⅲ試験）の結果を追記致しました。 なお、対照薬のクロラムブシルは、国内未承認薬です。 -11- 本剤の最新添付文書は独立行政法人医薬品医療機器総合機構ホームページ （http://www.pmda.go.jp/）からご覧ください。 CODE DI-J-589 2016 年 8 月作成 (1702) -12-
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