Erkrankungen des Magen

Dr. S. Baltrusch, Institut für Klinische Biochemie, MHH
Erkrankungen des
Magen-Darm Trakts
Magensaft
Für die Produktion der einzelnen Bestandteile des
Magensaftes sind jeweils unterschiedliche Epithelzellen verantwortlich:
- die Nebenzellen produzieren Mucin
- die Hauptzellen produzieren die Protease Pepsin
- die Parietalzellen sezernieren Salzsäure
Mechanismus der Salzsäurebildung
in den Parietalzellen (Belegzellen)
der Magenschleimhaut
- die Parietalzellen besitzen ein spezielles vesikuläres
System
- die Membran der Parietalzellen fusionieren nach
Stimulierung mit den Membranen eines intrazellulären
Kanalsystems
Membrantopologie der H+/K+ATPase der Parietalzellen der
Magenschleimhaut
β
α
ATP-Bindungsstelle
Ionentransport
- strukturelle Ähnlichkeit mit ATPasen des P-Typs
- nach der Bindung von H+ auf der cytosolischen Seite
(α-Untereinheit) erfolgt der Transfer des γ-Phosphates
des ATP auf einen Aspartylrest der ATPase, so dass
eine energiereiche Acylophosphatbindung entsteht;
unter Hydrolyse dieser Bindung erfolgt der Austausch
von K+ gegen H+
Mucin
- Mucine sind der wichtigste Bestandteil der 200 –
500 µm dicken Schleimschicht der Magenwand
- Mucine sind Glykoproteine
Domänenstruktur des Mucin 1
Inter- oder intramolekulare Disulfidbrücken
N-glykosidische Verknüpfung
O-glykosidische Verknüpfung
Schematischer Aufbau eines gastrischen Mucins
Phasen der Magensaftsekretion
- die kephalische Sekretionsphase wird durch
Geruchs- und Geschmacksempfindungen ausgelöst
- die gastrische Phase wird durch Dehnung- sowie
chemische Reize der in den Magen gelangten
Nahrung ausgelöst
- die intestinale Phase wird durch den Eintritt des
Speisebreis ins Duodenum beeinflusst
Gastrin, Sekretin und
Somatostatin regulieren die
sekretorische Funktion der
Magenmucosa
Gastrointestinale Peptidhormone und
Neurotransmitter
Aminosäuresequenz von
Big-Gastrin, Gastrin und
Minigastrin
- Gastrin ist ein Peptidhormon
- wirksame Gastrinpeptide sind Big-Gastrin,
Gastrin, und Minigastrin, die am Tyrosylrest
sulfatiert oder unsulfatiert vorliegen können
-das Pentagastrin dient der Diagnostik
Regulation der Gastrinsekretion
D-Zell-G-Zell-Interaktion
Regulation der Salzsäuresekretion
Die Salzsäureproduktion steht unter
- neurokriner
- endokriner und
- parakriner Kontrolle.
Regulation der Mucinund Pepsinogensekretion
der Magenmucosa
Sekretion von Pepsinogen:
- stimuliert durch cholinerge nervale Reize
sowie durch Gastrin
- ein weiterer Reiz für die Sekretion ist eine
hohe Protonenkonzentration des Magensaftes
Gastritis
- bei der Gastritis handelt es sich um eine histologische Diagnose anhand von Veränderungen der
Magenschleimhaut
- die weitergehende Bedeutung der Gastritis besteht
darin, dass sie Voraussetzung für Folgeerkrankungen wie peptische Ulzera und maligne Tumoren
des Magens bildet
Akute Gastritis
- exogene Schädigung der Magenschleimhaut als
Folge von körperlichem Stress, exzessivem Alkoholgenuss oder der Einnahme von Medikamenten
- endoskopisch sind zahlreiche kleine Schleimhauteinblutungen zu erkennen
- es wird angenommen, dass es zu einer Beeinträchtigung der defensiven Faktoren des Magens kommt
Symptome sind Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen
und Oberbauchschmerzen
Chronische Gastritis
- autoimmune Gastritis, Typ A: 3 – 6 %
- bakterielle Gastritis, Typ B: 80 –90 %
- chemische Gastritis, Typ C: 7-15 %
Autoimmune Gastritis
(Typ A-Gastritis)
- Autoimmunerkrankung
- entzündliche Veränderungen in der Korpus- Fundus
Region des Magens
- gehäuft bei Nordeuropäern; Assoziation mit der
Blutgruppe A
- Antikörper gegen die H+/K+-ATPase und IntrinsicFaktor führen zu einer Zerstörung der Parietalzellen
- Gestörte Resorption von Cobalamin (Vit. B12) und
Achlorhydrie
a
b
c
d
e
*1
Chronische Oberflächengastritis
Chronische Gastritis mit partieller Atrophie
Chronische Gastritis mit fortgeschrittener Atrophie
Chronische atrophische Gastritis
Restzustand nach chronische atrophischer Gastritis
Entzündliches Infiltrat
Bakterielle Gastritis
(Typ B-Gastritis)
- bakterielle Infektion, die überwiegend durch
H. pylori hervorgerufen wird
- es ist hauptsächlich der Antrumbereich des Magens
betroffen
- es kommt zum Erscheinungsbild einer chronisch
aktiven Gastritis, wobei es wie bei der akuten
Gastritis zu Erosionen der Schleimhaut kommt
- die Infektion führt zur Ausbildung eines Mukosaassoziierten Lymphgewebes
a
b
c
d
*1
*2
Leistenspitzenerosion
Inkomplette Erosion
Inkomplette Erosion
Komplette Erosion
Entzündliches Infiltrat
Entzündliches Exsudat (Fibrin u. Granulozyten)
Nachweisverfahren
der H. pylori Infektion
13C
Atemtest:
- das Prinzip beruht auf der Spaltung von 13Cmarkiertem Harnstoff durch die Urease von H. pylori
- 13C markiertes Bikarbonat wird in die Blutbahn
aufgenommen und 13CO2 über die Lunge abgeatmet
- beim nüchternen Patienten wird die basale Exhalation von 13CO2 bestimmt und nach 30 min eine zweite
Atemprobe entnommen
- H. pylori kann mittels PCR im Speichel und Stuhl
nachgewiesen werden; in der Routinediagnostik spielt
dieses Verfahren bislang noch keine Rolle
Spezielle Virulenzfaktoren des
H. pylori
Faktoren, die eine Kolonisierung des Magens durch
H. pylori begünstigen und die Schleimhautschädigung
induzieren
Eradikation von H. pylori
Therapieschemata
Französische Tripeltherapie:
Protonenpumpenblocker
Clarithromycin
Amoxicillin
Therapiedauer 7 Tage
Italienische Tripeltherapie:
Protonenpumpenblocker
Clarithromycin
Metronidazol
Therapiedauer 7Tage
Quadrupeltherapie:
Protonenpumpenblocker
Bismutsalz
Tetracyclin
Metronidazol
Therapiedauer 4 – 10 Tage
Chemische Gastritis
(Typ C-Gastritis)
- wird durch wiederholte Exposition mit chemischen
Substanzen hervorgerufen
- die häufigsten Ursachen sind die Einnahme von
nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) und der
duodeno-gastrale Reflux
- sowohl im Antrum als auch im Korpus manifestiert
Lokale Schädigung durch NSAR:
- NSAR sind schwache Säuren, die lipidlöslich sind
und daher in die Mukosazellen diffundieren
- dies führt zu Epithelzellschädigung und einer
Rückdiffusion von H+-Ionen
- die lokale Hemmung der Prostaglandinsynthese
führt zu einer verminderten Mukussekretion und
einer Verminderung der Zellregeneration
Systemische Schädigung durch NSAR:
- die Hemmung der Cyclooxygenase führt zu einer
Verminderung der Prostaglandin-E1, -E2 und I2
Synthese
NSAR
- Reduktion der Mukussekretion, der Bicarbonatsekretion und der Mukosadurchblutung
- Anstieg der Säuresekretion
- Förderung von Infiltration und Adhärenz der neutrophilen Granulozyten
- zusätzlich hemmen NSAR die Plättchenaggregation und verstärken damit die Blutungsneigung
Peptische Ulkuskranheit
Peptische Ulzera sind scharf abgegrenzte Schleimhautdefekte, die in der Tiefenausdehnung über die
Mukosa hinaus in die Submukosa oder noch tiefere
Schichten reichen. Im Gegensatz dazu sind Erosionen auf die Mukosa beschränkt.
- die Ulcuskrankheit ist durch eine hohe Spontanheilungsrate aber ebenso durch eine hohe
Tendenz zur Rezidivneigung gekennzeichnet
- ein wichtiges therapeutisches Ziel ist die Verhinderung von Rezidiven
- es gibt Hinweise darauf, dass genetische Faktoren zur Entstehung peptischer Ulzera prädisponieren
Einfluss der H. pylori-Gastritis
in Korpus/Fundus und Antrum
auf die Regulation
der Gastrin- und Säuresekretion
- die gesteigerte Histaminfreisetzung führt zu einer
erhöhten Säuresekretion; eine langjährige Korpus/
Fundus-Gastritis schädigt die Parietalzellsekretion
und bewirkt eine Hypochlorhydrie
- postprandial ausgeprägte Hypergastrinämie im
Antrum
Ulcus duodeni und Ulcus ventriculi
Verlauf der H-pylori-Infektion
Ulcus ventriculi:
- Störung der defensiven Mechanismen
Ulcus duodeni:
-Überwiegen der aggressiven Faktoren; die
maximale Salzsäuresekretion ist gesteigert
Zollinger-Ellison-Syndrom
- Gastrinom (multiple endokrine Adenomatose Typ I)
- endokriner Tumor im Pankreas oder im Duodenum
der Gastrin produziert
- extrem erhöhte basale Säureproduktion durch die
Parietalzellen
- es kommt zu therapieresistenten Ulzera, starken
Oberbauchbeschwerden und wässrigen Diarrhöen
- weil die zuweilen multipel auftretenden Tumoren
chirurgisch nicht vollständig entfernt werden können,
muss eine hochdosierte medikamentöse Therapie
zur Hemmung der Magensäuresekretion durchgeführt werden
Gastrinom
Hypergastrinämie
ECL-Zell-Hyperplasie
Säurehypersekretion der Parietalzellen
Ulcuskrankheit
Abdominalschmerz
Volumenbelastung
des Darms
Inaktivierung von Schädigung der DünnPankreasenzymen
darmschleimhaut
Steatorrhoe
Diarrhoe
Therapie (I)
Antazida:
- Substanzen, die die Magensäure neutralisieren
oder binden können
- Magnesiumoxid bzw. –hydroxid sind in Wasser
schlecht löslich und reagieren langsam mit
Magensalzsäure unter Bildung von
Magnesiumchlorid
- Aluminiumhydroxid neutralisiert Salzsäure
unter Bildung von Aluminiumchlorid und bindet
die Salzsäure auch teilweise adsorptiv
H2-Antihistaminika:
- kompetitive Blockade der H2-Rezeptoren des
Histamins an den Belegzellen der
Magenschleimhaut
- Hemmung der basalen und der Histaminstimulierten Säuresekretion
- zusätzlich unterdrücken sie nichtkompetitiv die
Vagus- und Gastrin-induzierte Säurefreisetzung
- Substanzen sind Cimetidin, Ranitidin,
Famotidin und Nizatidin
Therapie (II)
Bioaktivierung von Omeprazol und
irreversible Bindung an die H+/K+-ATPase
Therapie (III)
H+/K+-ATPase-Blocker (Protonenpumpenhemmer):
- es kann eine fast vollständige Unterdrückung der
Salzsäuresekretion erreicht werden
- die Benzimidazolderivate Omeprazol, Lansoprazol,
Pantoprazol sind Produgs, die erst im sauren Milieu in
die entsprechenden aktiven Sulfenamide umgewandelt
werden
Circardianer Ablauf der Acidität im Mageninhalt
vor und während einer Behandlungsperiode mit
Omeprazol (20 mg/ 30 mg pro Tag)
Resorption der Nahrung
im Darm
Dünndarmpassage:
- die Resorptionsfläche beträgt durch
Dünndarmzotten
und
Mikrovilli
der
Mucosazellen ca. 200 m2
- die Aufnahme von Substanzen aus dem
Dünndarmlumen erfolgt sowohl durch
passive Diffusion als auch durch aktiven
Transport
Gastrointestinale
Verdauungsenzyme
Malassimilationssyndrom
Maldigestion:
- Verdauungsenzyme (Pankreas- oder Dünndarmmucosaenzyme) bzw. Gallensäuren sind vermindert
oder fehlen
- die Erkrankung kann sowohl angeboren als auch
erworben sein
Malabsorption:
- Störung der enteralen Resorption
- bei der primären Form ist der Membrantransport
gestört
- bei der sekundären Form ist das Resorptionsepithel
bei Veränderungen der Mukosa vermindert
Die Malassimilation ist ein Syndrom verschiedenster
Ursachen bzw. Erkrankungen. Bei den Erkrankungen
kommt es neben veränderten Stühlen und Gewichtsverlust zu verschiedensten Mangelsymptomen, je
nachdem welche Nahrungsbestandteile nicht oder
nur unzureichend aufgenommen werden.
Pankreasinsuffizienz als Ursache
einer Malassimilation (I)
- beruht zumeist auf einem Ausfall von Pankreasparenchym bei Pankreatitis, Pankreaskarzinomen
oder Abflussstörungen des Pankreassekretes
- Alkoholabusus ist die häufigste Ursache einer
Pankreatitis
Sekretion durch Acinus- bzw. Gangzellen
des Pankreas
Pankreasinsuffizienz als Ursache
einer Malassimilation (II)
- nach Magenoperation kann auch eine verminderte
Sekretin- bzw. CCK-Sekretion zur Pankreasinsuffizienz führen
Gastrointestinale Peptidhormone und
Neurotransmitter
Glutensensitive Enteropathieeinheimische SprueZöliakie als Ursache einer
Malassimilation
Sonderfall der Nahrungsmittelallergie
- Gluten und zwar die Gliadinfraktion aus
Getreide führt zu einer T-zellvermittelten
Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ
- eine genetische Disposition ist
wahrscheinlich
- Erkrankungsgipfel im Kindesalter
- histologisches Bild einer Zottenatrophie
- die Therapie besteht in einer glutenfreien
Ernährung, d.h. einem Verzicht auf
Getreideprodukte
- die Komplikation besteht im Auftreten
intestinaler Karzinome und maligner
Lymphome
Mukosa assoziiertes
Immunsystem des Darms
Die intestinale Barriere wird durch mechanische
und immunologische Funktionen getragen.
Epithelzellen sind immunologisch aktiv und
tragen durch Antigenpräsentation sowie die
Bereitstellung von Zytokinen zur intestinalen
Immunregulation bei.
Im Darm findet mehr als 2/3 der gesamten
Immunglobulinbildung des Körpers statt.
Immunglobulin des Isotyps A
IgA-Antikörper binden die unterschiedlichsten
Antigene im Intestinaltrakt. Sie verhindern damit
- die Aufnahme bakterieller Toxine
- die Aufnahme von Viren sowie
- die Anheftung von Bakterien an Zelloberflächen.
IgE-vermittelte Immunantwort
im Intestinaltrakt
- diese Immunantwort ist besonders wirkungsvoll
bei der Bekämpfung von Parasiten
-durch Chlorid- und Wassersekretion sowie durch
Kontraktion kommt es zu Durchfall und Erbrechen
- durch die IgE vermittelte Immunreaktion besteht
aber auch die Gefahr einer allergischen Reaktion
(auch als Nahrungsmittelallergie bekannt, z.B.
Kuhmilch, Hühnereiweiß Schalentiere)
Chronisch entzündliche
Darmerkrankungen (CED I)
Die klinische Einteilung der chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen in M. Crohn und Colitis ulcerosa
ist häufig aufgrund klinischer, endoskopischer,
histologischer und radiologischer Charakteristika
möglich.
Die Inzidenz der CED ist zwischen 1940 und 1970
in Europa und Nordamerika steil angestiegen. CED
sind mit einer Prävalenz von 0,3-0,5 % eine häufige
Erkrankung.
Die CED ist eine polygene Erkrankung. Einzelne
Krankheitsgene konnten noch nicht identifiziert
werden, Kopplungsstudien konnten jedoch Risikoregionen auf mehreren Chromosomen definieren.
Bei CED finden sich Hinweise auf eine Störung der
mechanischen intestinalen Barrierefunktion. Eine
wichtige Hypothese zur Ätiopathogenese der CED
ist eine Störung der intestinalen Immuntoleranz
gegen die eigene Stuhlflora auf genetischer Basis.
Bei Patienten mit CED ist eine Verschiebung des
Schleimhauttypischen IGA gegen den Isotyp G zu
beobachten.
Chronisch entzündliche
Darmerkrankungen (CED II)
Der durch Adhäsionsmoleküle vermittelte Einstrom
von Leukozyten in entzündete Gewebe initiiert die
chronischen intestinalen Entzündungsreaktionen,
die durch die vermehrte Bereitstellung proentzündlicher Zytokine unterhalten wird.
Kontra-entzündliche Zytokine sind die natürlichen
Gegenspieler der pro-entzündliche Mediatoren.
Bei CED Patienten ist das physiologische
Gleichgewicht zwischen pro-entzündlichen und
kontraentzündlichen Zytokinen zugunsten der
proinflammatorischen Zytokine verschoben.
M. Crohn und Colitis ulcerosa
Colitis ulcerosa:
Chronische, ulzeröse, vom Rektum ausgehende, sich
kontinuierlich ausbreitende Entzündung der Mukosa
und Submukosa des Dickdarms, welche rezidiviert.
- neben Schmerzen kommt es insbesondere zu blutigschleimigen Diarrhöen
-es besteht die Gefahr massiver Blutungen, des
toxischen Megakolons als akut lebensbedrohliche
Situation, sowie ein hohes Karzinomrisiko
Morbus Crohn:
Es handelt sich um eine chronische, diskontinuierliche unspezifische Entzündung über die gesamten
Wandschichten des Darmes. Die Entzündung kann
disseminiert im gesamten Gastrointestinaltrakt auftreten. Bevorzugte Lokalisierung ist das terminale
Ileum.
- krampfartige abdominelle Beschwerden und
Diarrhöen bestimmen das Krankheitsbild
- es treten vermehrt Fisteln, Stenosen,
Konglomerattumoren und anorectale Prozesse auf
Therapie:
- Glucocorticoide, 5-Aminosalicylate
- chirurgische Maßnahmen
Beziehungen zwischen den
extraintestinalen
Manifestationen bei M. Crohn
- nicht alle Manifestationen verlaufen parallel zur
Aktivität der Darmerkrankung, was auf die
Möglichkeit hinweist, dass es sich um unabhängige
durch die gleiche genetische Prädisposition
verursachte Erkrankung handelt
Aktiver
Monosaccharidtransport
in die Mucosazelle
Natriumabhängiger Transportmechanismus
für Glucose
MembranTopologie
des
Glucosetransporters
Diarrhö (I)
Osmotische Diarrhö:
- durch Malassimilation
- durch Einnahme schwer resorbierbarer Substanzen
Sekretorische Diarrhö:
- durch Bakterientoxine wie Choleratoxin, Toxine von
pathogenen E. coli-Stämmen, Shigellen und
Salmonellen
- durch Interaktion mit G-Proteinen wird die
Adenylatzyklase in den Mukosazellen aktiviert,
wodurch vermehrt cAMP gebildet wird
Diarrhö (II)
Therapie:
Im Vordergrund der Behandlungsmethoden steht
der Flüssigkeits- und Elektrolytersatz. Dabei ist
auf die Gabe einer Glucose-ElektrolytTrinklösung zu achten. Der natriumabhängige
Transportmechanismus für Glucose ist bei der
sekretorischen Diarrhö nicht eingeschränkt.
WHO-Lösung (1l)
20 g Glucose
3,5 g NaCl
3 g Natriumcitrat
1,5 g KCL
Resorption von Wasser und
Elektrolyten
in Jejunum, Ileum und Colon
- im Jejunum kommt es zu einem passiven Wassertransport aus dem Darmlumen aufgrund eines aktiven
Natriumtransports
- im Ileum und Colon liegen dagegen spezifische
Transportsysteme für die Wasser- und Elektrolytresorption vor
Kopplung von Na+- und
Flüssigkeitstransport im Jejunum

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