市販直後調査 副作用収集状況（第 2 回） 市販直後調査期間：2016 年 5 月 25 日～2016 年 11 月 30 日 本報告の集計対象期間（倫理的無償供給期間を含む）：2016 年 3 月 28 日～2016 年 7 月 27 日 謹 啓 時下ますますご清栄のこととお慶び申し上げます。平素は弊社製品につき格別のご高配を賜り、厚く御礼 申し上げます。 さて、タグリッソ錠は2016年5月25日の発売以来、市販直後調査を実施し、副作用の早期発見と副作用の リスクの最小化のため、副作用情報の収集と安全対策の実施に努めております。先生方におかれましては、 市販直後調査へのご協力を賜り、重ねて御礼申し上げます。 今般、承認日（2016年3月28日）から発売前日迄に実施しておりました倫理的無償供給期間の症例も含め、 発売開始2ヵ月後（2016年7月27日）までに先生方よりご提供いただきました副作用をご報告申し上げます。 なお、本剤の使用に際しましては、添付文書、新医薬品の「使用上の注意」の解説、適正使用ガイド等を ご参照のうえ、適正にご使用いただきますようお願い申し上げます。 また、本剤を服用された患者さんに有害事象が認められた場合は、速やかに医薬情報担当者までご連絡い ただきますようお願い申し上げます。 今後とも、適正使用のための情報収集と安全対策の実施に努める所存でございます。引き続き、市販直後 調査にご協力を賜りますよう、よろしくお願い申し上げます。 謹 白 2016 年 8 月 製造販売元 アストラゼネカ株式会社 期間中の集計結果（集計期間：2016 年 3 月 28 日～2016 年 7 月 27 日） ■ タグリッソ錠使用成績調査（倫理的無償供給を含む）契約施設数・登録数 登録数* 413 契約施設数 125 *2016 年 3 月 28 日から 7 月 27 日までに、倫理的無償供給及び全例調査に登録いただいた数です。 全例調査については、現時点では契約手続き中の医療機関があることから、実際に服用されている患者数 とは異なります。 ■ 副作用の概要 全副作用 236例377件 重篤な副作用 53例61件 適正使用のお願い 本剤投与にあたっては、製品添付文書や適正使用ガイドをご確認くださいますようお願い申し上げます。 2016 年 7 月に 「タグリッソ錠®40mg，80mg の適正使用のお願い－間質性肺疾患に関する注意－」 を作成し、弊 社ウェブサイトに掲載しております。間質性肺疾患に関する留意事項ならびに死亡例の経過情報を掲載して おりますので、合わせてご参照ください。 ■ 間質性肺疾患 当該期間中に集積された副作用収集状況を踏まえ、以下の点について特にご留意いただき、本剤を適正 にご使用いただきますようお願い申し上げます。 間質性肺疾患の既往歴（間質性肺疾患の疑いを含む）のある患者に投与された症例が報告されています。 対象患者の選択（添付文書「慎重投与」の項参照） • 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者は、間質性肺疾患が増悪し死亡に至る可能性が あります。 • 本剤投与開始前に胸部CT検査及び問診を実施し、間質性肺疾患の合併又は既往歴を確認した上で、 投与の可否を慎重に判断してください。 呼吸困難、咳嗽、発熱などの間質性肺疾患の初期症状が認められた当日に医療機関を受診されていない 症例が集積されています。 患者への説明 治療開始に先立ち、患者又はその家族に以下のリスク及び注意事項について十分に説明し、同意を得て ください。（添付文書【警告】の項参照） • 間質性肺疾患の初期症状があらわれた場合には、速やか（当日中）に医療機関（医師・看護師・薬 剤師など）に連絡（注意喚起カードの活用をお願いします） • 死亡に至った症例もあり、医療機関での早急な診断と処置が必要 投与期間中の経過観察（添付文書【警告】【重要な基本的注意】【重大な副作用】の項参照） • 特に治療初期は、入院又はそれに準ずる管理の下で、間質性肺疾患の初期症状：呼吸困難、咳嗽、 発熱など、間質性肺疾患の発現に十分注意してください。 間質性肺疾患の集積状況は 6、7 ページをご参照ください。 2 承認条件に関するお願い 本剤は以下の承認条件が付されています。 【承認条件】 1. 医薬品リスク管理計画を策定の上、適切に実施すること。 2. 国内での治験症例が極めて限られていることから、製造販売後、一定数の症例に係るデータが集積 されるまでの間は、全症例を対象に使用成績調査を実施することにより、本剤使用患者の背景情報を 把握するとともに、本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し、本剤の適正使用に必要 な措置を講じること。 3. 本剤の投与が、肺癌の診断、化学療法に精通し、本剤のリスク等についても十分に管理できる医師・ 医療機関・管理薬剤師のいる薬局のもとでのみ行われるよう、製造販売にあたって必要な措置を講 じること。 ■ 施設要件、医師要件 製造販売後の安全性を確保するため、緊急時に十分対応できる医療施設において、がん化学療法に十分 な知識と経験を有する医師のもとで、本剤による治療が適切と判断される症例に投与されるようお願い しております（添付文書【警告】の項参照）。 施設要件 • 医師要件を満たす医師が常勤する施設 • 24 時間患者からの連絡を受け、自施設又は提携施設にて状況に応じて入院治療するなどの緊急対応 が可能な施設 • 自施設又は提携施設にて、CT による胸部画像検査等の実施が可能な施設 • 本剤治療中に間質性肺疾患が発現した場合に適切な処置が可能な施設 • アストラゼネカ社が依頼する本剤の安全対策に協力が可能な施設 医師要件 • 肺癌化学療法に十分な経験があり、肺癌関連学会（日本臨床腫瘍学会、日本肺癌学会又は日本呼吸器 学会等）に所属している。 • 医薬情報担当者（MR）の定期的な訪問が可能である。 タグリッソ錠 医薬品リスク管理計画書より抜粋 当該期間中にタグリッソ錠使用成績調査（倫理的無償供給を含む）に登録された症例は、いずれも上記 基準を満たした施設ならびに医師にご処方いただいておりました。 引き続き、添付文書をご参照の上、慎重な患者選択と適正使用を何卒よろしくお願い申し上げます。 ■ 注意喚起カード 本剤服用中に間質性肺疾患の初期症状があらわれた場合などの緊急時に十分な対応ができるよう、 「注意喚起カード」に医療機関の緊急連絡先をご記入のうえ、患者さんにご案内いただくようお願いし ております。 また、薬剤師の先生方には、調剤時に「注意喚起カード」の持参をご確認いただくとともに、間質性肺 疾患の初期症状が現れた場合には、速やか（当日中）に医療機関に連絡することを、患者さん又はご家 族にご指導いただきますようご協力をお願いしております。 当該期間中に、患者さんが「注意喚起カード」を持参されずに来局されたケースが報告されています。 このような場合には、ご処方された先生に、患者さんへ持参を注意喚起頂きますよう、弊社よりあらた めてお願い申し上げております。 引き続き「注意喚起カード」をご活用いただきますようお願い申し上げます。 3 副作用の収集状況（発現件数） 2016 年 3 月 28 日(承認日) ～ 2016 年 7 月 27 日（倫理的無償供給期間を含む） 2016 年 7 月 27 日時点 副作用名 重篤 非重篤 合計 副作用名 胃腸障害 重篤 非重篤 合計 咳嗽 0 1 1 呼吸器、胸郭および縦隔障害 悪心 0 7 7 下痢 4 36 40 間質性肺疾患 17 12 29 口腔腫脹 0 1 1 胸水 1 0 1 口内炎 1 5 6 呼吸困難 0 1 1 歯肉出血 0 1 1 口腔咽頭痛 0 1 1 上腹部痛 0 2 2 低酸素症 1 0 1 舌炎 0 1 1 肺塞栓症 3 0 3 軟便 0 1 1 肺障害 2 0 2 便秘 0 1 1 肺臓炎 1 0 1 嘔吐 0 1 1 肺動脈血栓症 1 0 1 肺毒性 1 1 2 一般・全身障害および投与部位の状態 炎症 0 1 1 鼻そう痒症 0 1 1 顔面浮腫 0 1 1 鼻出血 0 1 1 倦怠感 1 6 7 喀血 0 1 1 口渇 0 1 1 全身性浮腫 0 1 1 創傷 0 1 1 発熱 2 14 16 心臓障害 疲労 0 1 1 うっ血性心不全 1 0 1 ストレス心筋症 1 0 1 傷害、中毒および処置合併症 感染症および寄生虫症 歯肉炎 0 1 1 急性心筋梗塞 1 0 1 帯状疱疹 1 0 1 心室性期外収縮 0 1 1 爪囲炎 0 10 10 心不全 0 1 1 鼻咽頭炎 1 2 3 心房細動 0 1 1 動悸 0 1 1 ラクナ梗塞 1 0 1 意識変容状態 1 0 1 肝胆道系障害 肝機能異常 1 6 7 肝障害 2 5 7 神経系障害 眼障害 眼瞼そう痒症 0 1 1 血栓性脳梗塞 1 0 1 眼瞼紅斑 0 1 1 振戦 0 1 1 眼瞼浮腫 0 1 1 水頭症 1 0 1 結膜出血 0 1 1 頭痛 0 1 1 光視症 0 1 1 浮動性めまい 0 2 2 緑内障 0 1 1 味覚異常 0 2 2 筋肉痛 0 2 2 腎不全 1 0 1 筋痙縮 0 1 1 頻尿 0 1 1 四肢痛 0 1 1 精神障害 背部痛 0 1 1 うつ病 1 0 1 幻覚 1 0 1 筋骨格系および結合組織障害 腎および尿路障害 血液およびリンパ系障害 血小板減少症 0 1 1 代謝および栄養障害 好中球減少症 0 2 2 食欲減退 2 10 12 骨髄機能不全 1 0 1 低アルブミン血症 0 1 1 白血球減少症 0 2 2 低ナトリウム血症 1 0 1 貧血 1 4 5 1 0 1 MedDRA version19.0 にて集計 血管障害 深部静脈血栓症 4 2016 年 7 月 27 日時点 副作用名 重篤 非重篤 合計 副作用名 皮膚および皮下組織障害 重篤 非重篤 合計 良性、悪性および詳細不明の新生物（嚢胞およびポリープを含む） ざ瘡様皮膚炎 0 4 4 骨髄異形成症候群 1 0 1 そう痒症 0 1 1 腫瘍熱 0 1 1 乾皮症 0 1 1 臨床検査 紅斑 0 4 4 ｱｽﾊﾟﾗｷﾞﾝ酸ｱﾐﾉﾄﾗﾝｽﾌｪﾗｰｾﾞ増加 0 2 2 紫斑 0 2 2 ｱﾗﾆﾝｱﾐﾉﾄﾗﾝｽﾌｪﾗｰｾﾞ増加 0 2 2 全身性そう痒症 0 1 1 胸部ｺﾝﾋﾟｭｰﾀ断層撮影異常 0 1 1 多形紅斑 1 0 1 血小板数減少 1 30 31 脱毛症 0 1 1 血中ｱﾙｶﾘﾎｽﾌｧﾀｰｾﾞ増加 0 1 1 爪破損 0 1 1 血中ｸﾚｱﾁﾆﾝ増加 0 7 7 発疹 1 39 40 血中ｸﾚｱﾁﾝﾎｽﾎｷﾅｰｾﾞ増加 0 1 1 皮膚乾燥 0 7 7 好酸球数増加 0 2 2 皮膚障害 0 1 1 好中球数減少 0 7 7 皮膚剥脱 0 1 1 心電図ＱＴ延長 0 6 6 皮膚疼痛 0 2 2 体重減少 0 2 2 薬疹 0 1 1 体重増加 0 1 1 蕁麻疹 0 4 4 白血球数減少 1 16 17 MedDRA version19.0 にて集計 副作用の収集状況をご参照される際には、以下の点にご留意ください。 本一覧には、承認以降の倫理的無償供給からの報告及び製造販売後臨床試験からの報告も含めて掲載しています。 調査中の症例も含めて集計していますので、今後、追加情報により副作用名や重篤性等が変わる可能性があります。 本情報は、本剤との関連が否定できないと判断された事象の一覧のため、本剤以外の要因も疑われる症例や情報不足の症例など、 事象と本剤との因果関係が明確でない症例も含まれています。 表中の「副作用名」は、報告された副作用名を ICH 国際医薬用語集（MedDRA）の基本語に読み替えています。 重篤とは「死亡に至る事象」、「生命を脅かす事象」、「永続的又は顕著な障害・機能不全に陥る事象」、「治療のための入院 又は入院期間の延長が必要である事象」、「その他医学的に重要な状態と判断される事象又は反応」、「先天異常・先天性欠損 をきたす事象」に該当すると医師又は企業が判断した事象です。医薬品ごとに患者数や特性等が異なるため、副作用の報告件数 をもって、単純に医薬品の安全性を評価又は比較することはできません。 表中の副作用名ごとの数字は、発現件数です。1 症例に複数の副作用を認めている症例もあります。 5 注目する副作用の概要 タグリッソ錠の医薬品リスク管理計画書では、以下を重要な安全性検討事項として特に注目し評価しております。 重要な特定されたリスク：間質性肺疾患、QT間隔延長、肝障害、血液毒性 重要な潜在的リスク：心臓障害（QT間隔延長を除く）、感染症、血栓塞栓症、角膜障害 重要な不足情報：肝機能障害を有する患者への投与 これらのリスクのうち、当該期間中に重篤な副作用が集積された事象について、以下に副作用一覧をお示しいたし ます。 ■ 間質性肺疾患 副作用一覧 33 例 34 件報告され、そのうち転帰死亡 4 例を含む重篤例は 21 例 21 件でした。 番号 性別 年齢 基本語（PT） 重篤性 発現までの 期間 転帰 本剤の処置 2016 年 7 月 27 日時点 投与前 PS 1 女 70 歳代 肺臓炎 重篤 208 日* 未回復 事象発現前 投与中止 1 2 男 70 歳代 肺毒性 重篤でない 13 日 回復 投与中止 2 3 女 70 歳代 間質性肺疾患 重篤 19 日 軽快 投与中止 1 間質性肺疾患 重篤 38 日 軽快 投与中止 4 女 30 歳代 間質性肺疾患 重篤でない 53 日 軽快 投与中止 合併症 ２型糖尿病、末梢性ニューロパ チー、関節リウマチ、甲状腺障 害、高血圧、不眠症、深部静脈 血栓症、低カルシウム血症、鉄 欠乏、白内障、爪線状隆起、便 秘、難聴、リウマチ性障害、痔核 肝機能障害、腎機能障害、脳浮 腫、せん妄、心不全 心不全、高血圧、緑内障、高脂 血症、慢性気管支炎、逆流性食 道炎、不眠症、頻尿 1 － 5 女 30 歳代 間質性肺疾患 重篤 14 日 軽快 投与中止 不明 － 6 男 60 歳代 間質性肺疾患 重篤 7日 死亡 投与中止 1 肝機能障害 7 女 80 歳代 間質性肺疾患 重篤 5日 軽快 投与中止 3 8 女 70 歳代 間質性肺疾患 重篤でない 34 日 未回復 投与量 変更なし 1 肝機能障害、腎機能障害 9 男 60 歳代 間質性肺疾患 重篤 44 日 軽快 投与中止 1 － 10 女 60 歳代 間質性肺疾患 重篤でない 34 日 回復 投与中止 2 － 11 男 50 歳代 間質性肺疾患 重篤でない 30 日 軽快 投与中止 1 高血圧、脳転移、肺転移、副腎 転移 12 男 60 歳代 間質性肺疾患 重篤 7日 未回復 投与中止 2 髄膜腫、小児麻痺 13 女 60 歳代 間質性肺疾患 重篤 21 日 軽快 投与中止 2 － 14 男 60 歳代 間質性肺疾患 重篤 7日 未回復 投与中止 2 糖尿病、高血圧症 15 女 80 歳代 間質性肺疾患 重篤 11 日 死亡 投与中止 1 2 型糖尿病、高血圧症、心疾患 （狭心症）、胃潰瘍 16 男 60 歳代 間質性肺疾患 重篤 26 日 回復 投与中止 1 － 17 男 60 歳代 間質性肺疾患 重篤 56 日 死亡 不明 3 COPD、肺塞栓症 18 女 40 歳代 間質性肺疾患 重篤でない 6日 軽快 投与量 変更なし 4 － 19 男 60 歳代 間質性肺疾患 重篤でない 23 日 軽快 投与中止 4 － 甲状腺機能亢進症、高血圧症 20 男 60 歳代 肺障害 重篤 7日 死亡 投与中止 1 腎機能障害、肝転移、高血圧、 癌性リンパ管症、多発転移性骨 腫瘍、便秘、末梢神経障害によ るしびれ 21 女 40 歳代 間質性肺疾患 重篤 83 日 軽快 投与中止 1 － *製造販売後臨床試験（治験からの切り替え）からの報告であり、本剤承認前より投与を開始していた。 なお、製造販売後臨床試験からの報告を除き、本剤の投与期間は16週間以内（投与開始は承認日の3月28日以降）である。 6 番号 性別 年齢 基本語（PT） 重篤性 発現までの 期間 転帰 本剤の処置 投与前 PS 合併症 22 男 30 歳代 肺障害 重篤 28 日 回復 投与中止 不明 － 23 女 70 歳代 間質性肺疾患 重篤でない 14 日 回復 不明 1 肝硬変 24 男 40 歳代 間質性肺疾患 重篤でない 72 日 軽快 投与中止 1 － 25 女 70 歳代 間質性肺疾患 重篤でない 54 日 軽快 投与中止 2 糖尿病、高血圧 26 男 70 歳代 間質性肺疾患 重篤 15 週未満 軽快 投与中止 1 － 27 男 70 歳代 間質性肺疾患 重篤でない 92 日 未回復 投与中止 不明 前立腺癌 28 男 60 歳代 間質性肺疾患 重篤 4日 不明 投与中止 不明 － 29 男 80 歳代 間質性肺疾患 重篤 不明 未回復 投与中止 不明 － 30 男 60 歳代 間質性肺疾患 重篤 不明 不明 不明 不明 － 31 女 40 歳代 間質性肺疾患 重篤でない 7 週未満 未回復 投与量 変更なし 2 － 32 男 70 歳代 肺毒性 重篤 33 日 未回復 投与中止 不明 － 33 男 70 歳代 間質性肺疾患 重篤でない 4日 軽快 投与中止 不明 － ■ 肝障害 重篤副作用一覧 2016 年 7 月 27 日時点 14 例 18 件報告され、そのうち重篤例は 3 例 3 件でした。 番号 性別 年齢 基本語（PT） 重篤 区分 発現までの 期間 転帰 本剤の処置 合併症 臨床検査値（最悪値） 1 女 60 歳 代 肝障害 入院 50 日 軽快 投与中止 腎機能障害、 発熱 AST(IU/L) ： 1302 ALT(IU/L) ： 551 女 40 歳 代 肝障害 その他 重篤 高血圧 AST(U/L) : 286 ALT(U/L) ： 228 T-Bil(mg/dL) : 0.5 ALP(U/L) : 1911 女 70 歳 代 肝機能異常 その他 重篤 2 3 ■ 血液毒性 14 日 16 日 軽快 投与中止 回復 事象発現前 投与中止 AST(IU/L) ： 252 ALT(IU/L) ： 267 ALP(IU/L) ： 1574 γ-GTP(IU/L) ： 324 － 重篤副作用一覧 54 例 68 件報告され、そのうち重篤例は 4 例 4 件でした。 番号 性別 年齢 基本語（PT） 重篤 区分 1 女 80 歳代 貧血 入院 2 女 70 歳代 血小板数減少 3 女 80 歳代 白血球数減少 4 女 70 歳代 骨髄機能不全 その他 重篤 その他 重篤 その他 重篤 2016 年 7 月 27 日時点 発現まで の期間 転帰 本剤の処置 7日 軽快 投与中止 不明 不明 投与中止 約 1 ヵ月 未回復 投与中止 16 日 回復 事象発現前 投与中止 合併症 臨床検査値（最悪値） 頸部血栓症、貧血、 左腸骨静脈血栓症、 むくみ、慢性炎症 － 腎機能障害、感冒 ヘモグロビン(g/dL)： 7.8 CTCAE Grade3 白血球数 1900 台 － - ■ 心臓障害（QT 間隔延長を除く）重篤副作用一覧 2016 年 7 月 27 日時点 8 例 9 件報告され、そのうち重篤例は 3 例 3 件でした。 番号 性別 年齢 基本語（PT） 重篤 区分 発現までの 期間 転帰 本剤の処置 合併症 1 女 70 歳代 うっ血性心不全 入院 21 日 回復 投与中止 - 2 男 70 歳代 急性心筋梗塞 入院 2日 回復したが 後遺症あり 投与量 変更なし 肝機能障害、高血圧症 3 女 60 歳代 ストレス心筋症 入院 1 ヵ月未満 回復 投与中止 - 7 ■ 感染症 重篤副作用一覧 5 例 5 件報告され、そのうち重篤例は 2 例 2 件でした。 2016 年 7 月 27 日時点 番号 性別 年齢 基本語（PT） 重篤 区分 1 女 30 歳代 鼻咽頭炎 入院 38 日 軽快 投与中止 - 2 女 50 歳代 帯状疱疹 入院 29 日 回復 投与量 変更なし - ■ 血栓塞栓症 発現までの 期間 転帰 本剤の処置 合併症 重篤副作用一覧 2016 年 7 月 27 日時点 7 例 7 件報告され、いずれも重篤例であり、そのうち１例が死亡例でした。 番号 性別 年齢 基本語（PT） 重篤 区分 発現までの 期間 転帰 本剤の処置 合併症 1 女 80 歳代 肺塞栓症 入院 4日 軽快 投与量 変更なし 心疾患、大動脈弁狭窄症、高血圧、脂質異常 症、発作性心房細動、睡眠時無呼吸症候群 2 女 40 歳代 肺塞栓症 死亡 10 日 死亡 投与中止 多発肺転移、癌性リンパ管症、慢性呼吸不 全、癌性疼痛、胃潰瘍、咽頭炎 3 女 50 歳代 深部静脈血栓症 入院 662 日* 軽快 4 女 70 歳代 肺動脈血栓症 入院 34 日 軽快 5 男 60 歳代 血栓性脳梗塞 障害 1 週未満 未回復 投与中止 - 6 女 60 歳代 肺塞栓症 27 日 回復 投与量 変更なし - 7 女 80 歳代 ラクナ梗塞 不明 不明 不明 - その他 重篤 その他 重篤 投与量 変更なし 投与量 変更なし 突発性難聴、発疹、花粉症 肝機能障害、腎機能障害 *製造販売後臨床試験（治験からの切り替え）からの報告であり、本剤承認前より投与を開始していた。 なお、製造販売後臨床試験からの報告を除き、本剤の投与期間は16週間以内（投与開始は承認日の3月28日以降）である。 最新の副作用収集状況は、弊社ウェブサイトにてご覧いただけます。 http://med.astrazeneca.co.jp/safety/TAG.html 上記リンク先より、以下の資材もご覧いただけます。 「タグリッソ®錠 40mg, 80mg の適正使用のお願い－間質性肺疾患に関する注意－」 医薬品リスク管理計画書 医薬品リスク管理計画の概念については、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構のウェブサイトをご参照ください。 https://www.pmda.go.jp/safety/info-services/drugs/items-information/rmp/0002.html 適正使用ガイド 新医薬品の「使用上の注意」の解説 市販後の副作用情報（毎週更新） 重篤副作用件数一覧 間質性肺疾患 関連副作用症例一覧 今後も引き続き、添付文書の記載内容に基づき、適正使用の推進にご協力を賜りますよう、よろしく お願い申し上げます。 8
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