課題番号：25-4 難治性ニューロパチーの診断技術と治療法の開発に関する研究 主任研究者： 山村 隆 （国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 免疫研究部） 分担研究者： 三宅幸子（順天堂大学医学部）／楠 進（近畿大学医学部）／桑原 聡（千葉大学医学部）／神 田 隆（山口大学医学部）／吉村昭彦（慶応義塾大学 医学部）／荒木敏之（国立精神・神経医療研究センタ ー）／北條浩彦（国立精神・神経医療研究センター）／漆谷 真（京都大学大学院）／安東由喜雄（熊本大学 大学院）／池田修一（信州大学医学部）／関島良樹（信州大学医学部）／野寺裕之（徳島大学医学部附属病院） ／岡本智子（国立精神・神経医療研究センター病院）／井上 健（国立精神・神経医療研究センター）／中川 正法（京都府立医科大学大学院）／髙嶋 博（鹿児島大学大学院）／小池春樹（名古屋大学医学部付属病院） ／坂本 崇（国立精神・神経医療研究センター病院） 1 研究目的 慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)などの免疫性末梢 神経疾患、家族性アミロイドニューロパチー（FAP）、 Charcot-Marie-Tooth 病 (CMT)等の遺伝性末梢神経疾 患などの難治性ニューロパチーの予後を改善するために、 遺伝子・免疫・代謝異常等による神経障害機序を明らか にし、患者個々の病態に応じた医療（個別化医療）を実 現するための基盤整備を行う。 2 研究方法 新規治療法開発を目指した基盤研究を進める一方で、班 員組織ネットワークを活用した国内共同研究や技術の相 互利用、新たな疾患概念の確立、新規治療法の開発を進 めた。倫理面への配慮については、各省庁のガイドライン 等を遵守して適切な研究計画を立て、倫理委員会の承認の もとに研究を進めた。 3 研究結果及び考察 研究班の活動を通じて、多数のニューロパチー関連業績が 挙がった。また組織を横断した基礎と臨床の交流促進を目 指し、例えば CMT や FAP の遺伝子異常を是正する siRNA 治療の開発など確実に成果が上がった。また班員は全国の 医療機関の多数の依頼に応じて、特殊検査を実施して希少 疾患の医療に貢献し、新しい疾患の発見や原因遺伝子の発 見を行った。以下具体的な研究成果について記載する。 １）免疫性ニューロパチー CIDP は、国内推定患者数 3000 名の代表的な免疫性ニュ ーロパチーであるが、臨床的特徴や治療反応性に多様性が あり、病態解明と合理的治療法の開発が望まれている。山村 班員は、CCR5 陽性 CCR6 陽性 T 細胞が疾患と関連し、病 原性の高い Th17 細胞を含むこと等を見出し、治療標的と なりうることを示した。三宅班員は、自然リンパ球 iNKT 細胞や MAIT 細胞が患者末梢血中で減少するなど、他の自 己免疫疾患と共通する現象を見出した。神田班員は、血液 神経関門（BNB）モデルを用いて患者血清の BNB 破綻効果 と病型や重症度との関連性を明らかにした。桑原班員は、 POEMS 症候群に対する標準治療確立に向けて、サリドマイ ド・デキサメタゾン療法および自己末梢血幹細胞移植治療の 医師主導治験を進めた。小池班員は、CIDP や抗 MAG 抗 体陽性ニューロパチー、POEMS 症候群および IgG4 関連疾 患の神経病理に関する新たな知見を得た。楠班員は、自己 抗体関連ニューロパチーとくに抗糖脂質抗体の役割につい て解析を進め、抗 SGPG 抗体陰性の IgM パラプロテイン血 症を伴うニューロパチーや GalNAc-GD1a 抗体陽性症例の 特徴について新しい知見を見出した。 ２）遺伝性ニューロパチー CMT は、臨床的および遺伝的に多様であり、診断技術の発 展が求められている。また標準的治療法も確立していない。 髙嶋班員は、CMT の包括的遺伝子診断技術の開発を進 め、2012 年以降次世代シークエンサーを用いることにより診 断率を顕著に向上させ（常染色体劣性遺伝型については診 断率 50％以上を達成）、新規遺伝子変異も多数同定した。 髙嶋らはまた、モデルマウスで有効性を示したクルクミン治療 の実用化へ向け、バイオアベイラビリティを向上させた製剤を 開発し、臨床試験の準備が整った。中川班員は、CMT 患者 のリンパ球からの iPS 細胞樹立や神経超音波による CMT の 障害神経の評価など基盤研究を進めた。井上班員は、遺伝 性ニューロパチーでみられる遺伝子異常が小胞体―ゴルジ 体輸送経路を障害しうることを見出した上、機能を正常化さ せる新規治療候補薬の選定に成功し、また PCWH (peripheral demyelinating neuropathy, central dysmyelinating leukodystrophy, Waardenburg syndrome, Hirschsprung disease） の末梢神経病理をよく再現するモデルマウスを作 出した。 ３）家族性アミロイドーシスポリニューロパチー 家族性アミロイドーシスポリニューロパチー（FAP）は、トランス 4 結論 難治性ニューロパチーの基盤研究および臨床応用研究の 両者において、多数の成果を挙げることができた。基礎と臨 床の交流をさらに推進し、遺伝性、免疫性ニューロパチーに 対する新規治療の開発を促進することが重要である。 5 研究発表 研究期間中の関係論文は 100 件を超える。その中でもとくに 代表的なものは以下の通りである。 サイレチン（TTR）遺伝子変異により TTR がアミロイド線維化 し臓器に沈着し末梢神経障害等を生じる疾患である。安東 班員は質量分析法を用いた診断技術を開発し、専門的な診 療体制を整備した。また池田班員、関島班員は、肝移植に 代わる新しい治療法ジフルサニルの治療経験をまとめ、長期 （10 年間）の安全性や有効性を確認した。 S. Wakatsuki, et al. The Journal of cell biology, 2015, 211, 881-896. ４）その他の基盤研究 神経炎症や神経変性は多くのニューロパチーに共通する機 序が想定されている。神経科学、分子生物学などの最新の 知見に基づいたニューロパチーの基盤研究を進めた。 漆谷班員は、（H25）蛋白の自己リン酸化による構造変化を 評価する系を構築し、家族性 ALS の原因遺伝子である SOD1 について、その病原性を与する構造に関する知見を 得た。SOD1 が自己酸化により切断された断片が神経細胞 毒性を持ち、ALS 病態への重要な役割が示唆された。吉村 班員は、（H25）脳虚血モデルを用いて神経炎症の拡大と収 束に寄与する因子を解析し、炎症惹起作用をもつペルオキ シレドキシン（Prx）が受容体（Msr1 および Marco）を介してマ クロファージへ取り込まれることが、炎症の収束に重要である こと、その阻害により病態が悪化することを示した。荒木班員 は、（H25）神経軸索変性の分子機序の解明を目指し、ユビ キチンリガーゼ ZNRF1 のリン酸化が酸化ストレス依存的に起 こり神経変性を促進するメカニズムを明らかにした。野寺班 員は、糖尿病性神経障害や神経障害性疼痛に関連するメチ ルグリオキサール(MGO)に関する新たな知見の報告や、 cramp-fasciculation syndrome(CFS)について、遅い K+チャ ネルの電位依存性ゲートの開閉異常が原因と考えられる新 規疾患を報告した。坂本班員は、神経超音波検査の新しい 診断技術について検討を進め、神経腫大や腱の肥厚、血流 評価の可能性を示した。本研究班では、各班員の研究活動 に加え、班員相互の共同研究を多数実施してきた。神田班 員、桑原班員、梶班員は MMN/CIDP 患者血清の BNB に 対する影響に関する共同研究を実施した。安東班員と池田 班員は FAP の経口治療薬であるジフルニサルの国際共同 治験に参加している。北條班員は、FAP や CMT の遺伝子 異常に対し、遺伝子発現抑制技術である RNAi を用いた新 規治療法の開発を行った。対立遺伝子特異的発現抑制を可 能とする siRNA の設計、評価系を確立し、TTR や CMT の 遺伝子変異のみを有意に抑制する siRNA の設計に成功し た。今後は siRNA の生体内での治療効果を検討する段階に 進む予定である。 6 知的所有権の出願・取得状況 出願準備中 B. J. Raveney, et al. Nature communications, 2015, 6. S. Misawa et al. BMJ open, 2015, 5, e009157. H. Koike et al. Neurology, 2015, 84, 1026-1033. M. Ito et al. Nature communications, 2015, 6. 7 自己評価 1) 達成度について ７５％の達成率である。 2) 学術的、国際的、社会的意義について 英文学術誌に学術的および国際的な意義の大きい論 文を多数発表できた。成果は新聞等で紹介され、社会 的な反響を呼んだ。 3) 行政的意義について 政策決定に有用な疫学情報や治療成績に関する重要 な情報を集積することができ、行政的意義も大きい。 4) その他特記すべき事項について 分担研究者は国内の中核施設として難治性ニューロパ チーの遺伝子診断や免疫診断を実施し、我が国の医 療水準の維持・向上に貢献した。
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