小児特発性ネフローゼ症候群 定義 ネフローゼ症候群は糸球体基底膜障害の結果、高度蛋白尿、低蛋白血症と全身性の浮 腫が起こる。 初発時診断基準 高度蛋白尿 3.5ｇ/日以上 あるいは 100ｍｇ/ｋｇ/日以上 の少ないほう 低蛋白血症 6.0ｇ/ｄｌ以下 ただし乳児は5.5ｇ/ｄｌ以下 ＊高コレステロール血症を伴うこと多し、浮腫はこの結果生じるものであり診断の補助 再発: 寛解後尿蛋白40 mg/hr/m2 以上あるいは試験紙法で早朝尿蛋白100 mg/dl 以上 を3 日間示すもの 頻度 わが国では、1 年間に約1300 人が新規発症例として小児慢性特定疾患治療研究事業に 報告され、これによると1 年間に小児10 万人に5 人が発症する。 特徴 ステロイド反応良好 90％ 反応不良 10％ 反応良好群のうち 35％ 再発なし 35％ 数回再発 30％ 頻回再発 治療指針 初発時の治療 プレドニゾロン （1）60 mg/m2/日（約2.0 mg/kg 標準体重/日）分3 連日投与 4 週間（最大80 mg/日） （2）40 mg/m2/日（約1.3 mg/kg 標準体重/回）隔日朝1 回投与 4 週間（最大80 mg/回） ただし、（2）の減量方法にかんしては、主治医の裁量にゆだねられる部分が大きい。 （注１、２、３、４） 再発時の治療 プレドニゾロン A またはB を選択 (A)（1）60 mg/m2/日（約2.0 mg/kg 標準体重/日）分3 尿蛋白消失確認後3 日まで （最大80 mg） （2）40 mg/m2/日（約1.3 mg/kg 標準体重/回）隔日朝1 回投与4 週間（最大80 mg/回） (B)（1）60 mg/m2/日（約2.0 mg/kg 標準体重/日）分3 連日投与尿蛋白消失確認後3 日 まで～4 週（最大80 mg/日） （2）60 mg/m2/日（約2.0 mg/kg 標準体重/回）隔日朝1 回投与 2 週間 （最大80 mg/回） （3）30 mg/m2/日（約1.0 mg/kg 標準体重/回）隔日朝1 回投与 2 週間 （最大40 mg/回） （4）15 mg/m2/日（約0.5 mg/kg 標準体重/回）隔日朝1 回投与 2 週間 （最大20 mg/回） ただし、（2）以下の減量方法に関しては、主治医の裁量にゆだねられる部分が大きい。 長期漸減療法も適宜選択する。（注５、６） 注１：持続性血尿、高血圧、腎機能低下、低補体血症を伴う、発症が生後6 か月以内など 微小変化型以外の病型が疑われる場合、プレドニゾロン投与開始前に腎生検を施行する。 治療における問題点 内服ステロイド剤の副作用 – – – – – – 小児科領域でもっとも深刻な副作用……..成長障害、骨粗しょう症 眼 緑内障、白内障 皮膚 皮膚線条、多毛、脱毛、にきび 消化器 消化管かいよう 循環器 静脈血栓症、動脈血栓症、大腿骨頭壊死、心筋障害 内分泌 副腎皮質機能低下、中心性肥満 – 神経 精神症状 などなど ※内因性ステロイドの産生は内服後数時間で低下し、持続使用によって副腎皮質機能はすぐに回復しないため、漸減中 止が必須である。 免疫抑制剤の副作用 シクロスポリン、、、腎毒性…血中濃度採血、2－3年に一度Bx 発がん性 エンドキサン、、、、、発がん性、特に膀胱腫瘍、リンパ腫 ミゾリビン、、、、、、、発がん性、高尿酸血症 MMP、、、、、、、、、今後認可されるか？免疫抑制、高尿酸血症 初期治療で４週間の大量ステロイド連日投 与を行わず治療したステロイド感受性小児ネ フローゼ症候群の予後について 北里大学医学部小児科、大和市立病院♯１、綾瀬厚生病院♯２ 中村信也、松浦由希子、岩波直美、越野浩江、守屋俊介、飯高喜久雄♯１、 河西紀昭♯２、石井正浩 背景 小児特発性ネフローゼ → ステロイド初期治療 ？？？？？？？使用法は？ 隔日漸減方式 大量４週使用後で減量 ISKDC 連日漸減方式 大量４週以内で減量 小児ネフローゼ症候群薬物治療 ガイドライン作成委員会 その他長期隔日漸減方式 国際法との比較 60/ｍ２ 北里方式 ISKDC 60mg/ｍ２ 60mg/ｍ２ 40 40 30 20 10 4週 5 4週 2週ずつ隔日漸減 消失３日まで （最長４週） Case by caseで使用 対象 平成3年～12年に北里大学病院で治療したステロイド 感受性ネフローゼ症候群 35例 年齢 2歳～15歳 （平均8.4歳） 男 23人 女 12人 結果 平均観察期間5.5年 経過中微小変化群と考えられた症例 → 28例 治療前に慢性腎炎と判断されず初期治療を行った症例 →7例 （IgA ２例、nonIgA ３例、 FSGS ２例） 全体 35 8.4才 11日 腎炎加味 7 9.5才 10.7日 MCNS？ 28 8.0才 11.3日 初期治療に要 した日数 99日 112日 96日 治療１年目の 再発 １．４５回 １．８５回 1.41回 治療１年目の ステロイド量 4.1ｇ/M2 5.2ｇ/M2 3.9ｇ/M2 再発時期 ３６週 ３０週 37週 例数 平均年齢 60ｍｇ/M2 投与期間 60mg/M2初期投与日数と再発時期 再発までの週数 再発なし 250 200 150 100 50 0 0 5 10 15 60mg/M2投与日数 20 25 30 60mg/M2初期投与日数と１年目再発回数 再発回数 7 6 5 4 3 2 1 0 0 5 10 15 60mg/M2投与日数 20 25 30 Initial 6,12 months classifications Non relapser Kitasato（6→12m） 45.5% (→ 31%) Infrequent relapser 47.5％ (→ 62%) Frequent relapser 7% ( → 7％) ISKDC(6m) 40.8% 20.1% 28.1% （Polldck,JASN,1996） 結語 60mg/M２の平均投与期間は11日であったが、投与期間と再 発までの日数、一年間の再発回数の間に相関関係は認め なかった。 35例全例において６ヶ月以内の再発率はISKDCより少なく 頻回再発はさらに少なかった （54.5％vs 59.2%、7％ｖｓ28.1％）。 発症一年目のステロイド投与量は平均4.1ｇ/M2で、ISKDC の平均５ｇ/M2に比し少なかった。 考察 小児特発性ネフローゼ症候群の治療ガイドラインは固まりつつある も、初期４週間の投与は必要とされ、４週以内に減量することに対す る検討はあまりされていない。 ISKDC再発時プロトコールの変法を用いて初期治療を行ったが、 １年間のステロイド投与量は少なく、ISKDCの初期治療以上の効果 が得られる印象があった。 60mg/M2投与期間を短縮しても再発までの期間、再発率が変わら ないのであれば、短縮により高用量ステロイドによる合併症を減らせ るのではないか？ 蛋白尿はなぜ出るか? 糸球体異常 基底膜の変化 構築異常→IVコラーゲン異常….alport syndrome 電荷の喪失→ 微小変化型ネフローゼ。。。これだけが原因ではないが、、、 上皮細胞の変化 スリット膜→ ネフリン、ポドシン異常…先天性ネフローゼ、微小変化型ネフローゼ、FSGS 尿細管異常 尿細管組織の破壊→間質性腎炎 ※通常糸球体から5-15ｍｇ/ｄｌの蛋白が漏れ出ており尿細管で再吸収している。
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