生命情報学基礎論

生命情報学（８）
生物情報ネットワークの構造解析
阿久津達也
京都大学化学研究所
バイオインフォマティクスセンター
講義予定


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

４月１３日（月）: 生命情報学の基盤
４月２０日（月）：配列の比較と相同性検索
４月２７日（月）：進化系統樹推定
５月１日（金）：隠れマルコフモデル
５月１１日（月）：遺伝子ネットワークの解析と制御（田村）
５月１８日（月）：タンパク質立体構造予測
５月２５日（月）、６月１日（月）：カーネル法
６月８日（月）：代謝ネットワークの堅牢性（田村）
６月１５日（月）：生物情報ネットワークの構造解析
６月２２日（月）：木の編集距離（田村）
６月２９日（月）：タンパク質相互作用予測（林田）
７月６日（月）：タンパク質複合体予測（林田）
７月１３日（月）：生物データの圧縮による比較（林田）
内容





背景
グラフとネットワーク
スモールワールド
スケールフリーネットワーク
スケールフリーネットワークの構成法



優先的選択型成長モデル
階層型ネットワーク
ネットワークモチーフ
背景

システム生物学


生命をシステムとして理解
 相互作用、ネットワーク推定
 シミュレーション
 安定性解析、制御
ネットワーク生物学



生命をネットワークとして理解
 スモールワールド(1998)
 スケールフリーネットワーク(1999)
 ネットワークモチーフ(2002)
ネットワークの構造上の特徴の解析
ネットワークの動的挙動の解析
内容





背景
グラフとネットワーク
スモールワールド
スケールフリーネットワーク
スケールフリーネットワークの構成法



優先的選択型成長モデル
階層型ネットワーク
ネットワークモチーフ
グラフとネットワーク

グラフ


情報科学や離散数学における基礎概
念
グラフは頂点集合と辺集合から構成さ
れる





頂点 ⇔ 物（例：化合物）
辺 ⇔ ２個の物の間の関係（例：化学反
応）
無向グラフ：辺に方向無し
有向グラフ：辺に方向有り
ネットワーク


無向グラフ
グラフの辺などに意味や量などのつい
たもの
本講義ではグラフとネットワークを区別
しない
有向グラフ
グラフと生物情報ネットワーク
代謝ネットワーク (KEGG)
グラフ
・点と線で構造を表す
グラフと実際のネットワークの対応

代謝ネットワーク


頂点 ⇔ 遺伝子、
辺 ⇔ 遺伝子間制御関係
WWW


頂点 ⇔ タンパク質、辺 ⇔ 相互作用
遺伝子ネットワーク


辺 ⇔ 代謝反応
タンパク質相互作用ネットワーク


頂点 ⇔ 化合物、
頂点 ⇔ WEBページ、辺 ⇔ リンク
共著関係

頂点 ⇔ 研究者、
辺 ⇔ 共著論文の有無
内容





背景
グラフとネットワーク
スモールワールド
スケールフリーネットワーク
スケールフリーネットワークの構成法



Preferential Attachment (Rich-get-Richer)
階層型ネットワーク
ネットワークモチーフ
スモールワールド：頂点間の距離



二つの頂点をつなぐ辺の列
G
A
F
パスの長さ


H
頂点間のパス
パス中の辺の個数
B
頂点間の距離

I
長さが最短のパスの長さ
C

D
AとEの間のパスの例




E
パス1: (A,G), (G,B), (B,F) ,(F,E) ⇒長さ=4
パス2: (A,G), (G,F), (F,E)
⇒長さ=3
パス3: (A,B), (B,E)
⇒長さ=2
AとEの距離＝２ (AとIの距離=3、CとHの距離=3)
スモールワールド：クラスター係数

クラスター係数
2mi
Ci 
ki (ki  1)

i
mi ：頂点 i に隣接する頂点
間の辺の個数


Ci = 1
ki ：頂点 i の次数
頂点のまわりのモジュー
ル性の指標


Ci ≒ 1 ⇔ クリークに近い
mi の最大値は k i ( ki  1)
2
i
Ci = 0
スモールワールド



任意の２頂点間の距離（最短
経路）の平均値が小さく
（O(log n)以下）、かつ、クラス
ター係数の平均値が大きいグ
ラフ
多くの現実のネットワークはス
モールワールドとなる
WWWの直径（各サイト間の
リンク数の平均値）は？ ⇒
約１９クリック(Albert al., Nature, 1999)
H
G
A
F
B
E
I
C
D
直径≦３
内容





背景
グラフとネットワーク
スモールワールド
スケールフリーネットワーク
スケールフリーネットワークの構成法



優先的選択型成長モデル
階層型ネットワーク
ネットワークモチーフ
スケールフリーネットワーク（１）

頂点の次数


P(k)



次数=5
その頂点につながっ
ている辺の個数
次数分布
次数 k の頂点の頻
度
次数=2
スケールフリーネッ
トワーク

P(k) がべき乗則に
従う
P( k )  k

次数=3
代謝マップ, グラフ, 次数
A



D
F
G
H
I
J
次数1の頂点： J
次数2の頂点： B, C, D, F, G, H
次数3の頂点： A, E, I
次数分布: P(k)

C
E
次数


B
P(1)=0.1, P(2)=0.6, P(3)=0.3, P(4)=P(5)=P(6)=…=0
スケールフリーネットワーク（２）
次数=5
次数=2
頂
点
数
頂点数 ∝ (次数)-3
次数
次数=3
スケールフリーネットワーク（３）

次数 k の頂点の個数が k -γに比例（べき乗則）

ランダムな場合(ポアソン分布: e-λλk/k!)と大差

Barabasi らが1999年頃に発見。以降、数多くの研
究
特徴：有力な頂点（ハブ）に多くの頂点が連結

実際のネットワークにおける k –γ






タンパク質相互作用： γ≒2.2 （生物種により異なる）
代謝ネットワーク： γ≒2.24 （生物種により異なる）
映画俳優の共演関係：γ≒2.3
WWW：γ≒2.1
送電網： γ≒4
ポアソン分布とべき乗分布
べき乗分布
（スケールフリーグラフ）
P (k)
log P (k)
ポアソン分布
（ランダムグラフ）
k
log(k)
タンパク質ネットワークの解析

タンパク質相互作用のネットワークもべき乗則に
従う（酵母の場合）



次数５以下の頂点（全体の93%）


頂点：タンパク質
辺：相互作用の有無
２１％程度が必須（生存に必要）
次数１６以上の頂点（全体の0.7％）


62％程度が必須
次数の高い頂点はハブと呼ばれ、重要な役割を果た
すものが多い
内容





背景
グラフとネットワーク
スモールワールド
スケールフリーネットワーク
スケールフリーネットワークの構成法



優先的選択型成長モデル
階層型ネットワーク
ネットワークモチーフ
スケールフリーネットワーク構成法：優先的選択法

優先的選択法(優先的選択型成長モデル)


別名： Rich-get-richer モデル
構成法（ほぼ、k -3 のべき乗則従うネットワークを生成）


m0 個の頂点から成るグラフを構成する
以下のステップを必要なだけ繰り返す



[Barabasi & Albert 1999]
現在のグラフに新たな頂点 v を追加する
v から既存の頂点に、deg(vi)/(Σj deg(vj)) に従う確率で、ランダムに辺を
張る（全部で m 本の辺を張る）
参考：ランダムグラフの構成法


N個の頂点を配置
以下の操作を辺の個数が指定の数になるまで繰り返す

任意の２頂点をランダムに選んでは辺を追加
（もしくは、一様な確率pで任意の2頂点間に辺を引く）
ランダムネットワーク vs. スケールフリーネットワーク
ランダムネットワーク
スケールフリーネットワーク
2/6
2/6
4/14
3/10
3/10
2/6
2/14
4/14
2/10
2/10
2/14
2/14
優先的選択法の平均場近似による解析



ki(t): （時刻 ti）に追加された頂点 i の時刻 t における次数
時刻 t までに追加された辺の個数≒mt
ki (t ) mki (t )

時刻 t において頂点 i の次数が増加する確率は t
2mt
t
ki (t )  m 
 ti 
0 .5

この微分方程式を条件 ki(ti)=m のもとで解くと

時刻 tn にネットワークが完成したとすると、
次数 k の頂点の生成時刻は、ki(tn)=k を解いて、


ここで、k が１だけ増えると、ti がどれくらい減るかは、  2m 2t
n
上の式を k で微分することにより、
k3
よって、時刻が 2tnm2k -3 だけ異なると k が１変わる

よって、次数 k の頂点は 2tnm2k -3 のオーダーの個数存在
m 2t n
ti  2
k
ki (t)
k+1
k
m
 2m 2 t n
ti 
k3
m 2t n
ti  2
k
tn
t
内容





背景
グラフとネットワーク
スモールワールド
スケールフリーネットワーク
スケールフリーネットワークの構成法



優先的選択型成長モデル
階層型ネットワーク
ネットワークモチーフ
スケールフリーネットワーク構成法：階層型ネットワーク

Hierarchical Scale-Free Network [Ravasz, Barabasi et al. 2002]




別名：Deterministic Scale-Free Network
再帰的に構成
フラクタル的
L角形を使うと
P(k)=
k -1-(ln(L+1)/ln(L))
階層型ネットワークの解析
レベル i のハブの次数は
n=1
i=1のハブ
2  2 2  23    2i
 2i 1  2  2i
n=2
i=2のハブ
ステップ n におけるレベル
i のハブの個数は
n=3
(2 / 3)3n i 1  3n i
i=2
n=4
ここで、k  2i とおくと、
3
i=1
n i
 3 / 3  3 (k
よって、γ
n
i
n
ln 3
 ln
2
)
ln 3
ln 2
(実際には binning のため、
γ 1  lnln 32 )
内容





背景
グラフとネットワーク
スモールワールド
スケールフリーネットワーク
スケールフリーネットワークの構成法



優先的選択型成長モデル
階層型ネットワーク
ネットワークモチーフ
ネットワークモチーフ

モチーフ



ネットワークモチーフ




配列解析において現れる機能と関連した配列パターン
例： L-x(6)-L-x(6)-L-x(6)-L (ロイシンジッパーモチーフ)
（ランダムなネットワークと比べて）実際のネットワークにおい
て頻出する（統計的に有意に）ネットワークのパターン
ネットワークのパターン：部分グラフ
ランダムネットワークの作成：辺の交換の繰り返し
ネットワークモチーフの例



フィードフォワード制御
Single Input Module
Dense Overlapping regulons
配列モチーフの例
• ジンクフィンガーモチーフ
C-x(2,4)-C-x(3)-[LIVMFYWC]-x(8)-H-x(3,5)-H
• ロイシンジッパーモチーフ
L-x(6)-L-x(6)-L-x(6)-L
ネットワークモチーフの例 (1)
ネットワーク
モチーフ
ネットワークモチーフの例 (2)
feedforward
loop
single input
module
X
dense overlapping
regulons
X
Y
Z
Z1 Z2
Zn
crp
argR
arg I
argF
argE
argD
araBAD
argCBH
araC
X1 X2 X3
Xn
Z1 Z2 Z3
Zn
まとめ

グラフとネットワーク


スモールワールド


次数分布がべき乗則に従うネットワーク
スケールフリーネットワークの構成法



２頂点間の平均距離が短いグラフ
スケールフリーネットワーク


頂点と辺
優先的選択型成長モデル
階層型ネットワーク
ネットワークモチーフ

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