2015.10.27 第3回コロイド実用技術講座 ＠化学会館 リポソーム製剤の分散と安定性 (株)コーセー 研究所 スキンケア製品研究室 姫野 達也 はじめに ＜顔料とベシクル＞ 顔料 ・様々なバインダー中で分散 ・分散が良好でないと、機能 （発色など）が損なわれる ベシクル ・基本的には水中で分散 ・分散の制御は必要 ・構造が保持できなければ 機能を発揮しない 2 ベシクルの機能と分散安定性 機能 ・皮膚の最外層である角層に対しての浸透貯留性 ・有効な薬剤などの内包による皮膚親和性の改善 ・2分子膜（ラメラ）構造自体からの保湿性 ラメラ構造を保持しながら、分散安定化 3 本日の講演内容 １．界面活性剤と自己集合体 ２．リポソーム ３．ノニオン界面活性剤から 形成されるベシクル ４．カチオン界面活性剤から 形成されるベシクル 4 ベシクルの分類 ベシクルの名称 MLV(multi-lamellar vesicle) LUV(large unilamellar vesicle) SUV(small unilamellar vesicle) 直径/nm 400～3500 200～1000 20～50 北原文雄，界面・コロイド化学の基礎，講談社，54-57(1994) 8 ２．リポソーム リポソームとは。 リン脂質から構成される閉鎖小胞 1964年Banghamらによって、 レシチン（卵黄ホスファチジルコリン）の懸濁液を 電子顕微鏡で観察し、閉鎖小胞であることが確認された リン脂質分子 10 リン脂質の構造 ＣＨ２ＯＣＯ 疎水基 （C16,C18） ＣＨＯＣＯ Ｏ 親水基 ＝ ＣＨ２Ｏ－Ｐ－Ｏ－Ｘ Ｏ ＯＨ ＋ -ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３ Ｘ ＝ ＯＨ ＯＨ コリン (PC) ＋ － -ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ３）ＣＯＯ セリン(PS) ＯＨ ＯＨ イノシトール(PI) ＋ -ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ３ エタノールアミン(PE) 11 リポソームの安定化条件 ・ヨウ素価(I.V.) は低く抑制することが必要 →天然物であるリン脂質の化学的変化を制御 ・PC純度を高く 設計する →高価、高めすぎると分散能が下がる ・粒子表面電位として チャージが必要 →リン脂質コンプレックスとして扱う (PC､PE､PI､PS､PA；Lecithin) ・ゲル－液晶転移現象の制御 →疎水基に因るvan der Waals力（結晶性）の制御 13 分散安定化 分散 ≠ 安定 化粧品：室温３年 非平衡系 ＜不安定化＞ ・クリーミング（Creaming） ・凝集（Flocculation) ・合一（Coalescence） 15 エマルションの破壊過程 ｸﾘｰﾐﾝｸﾞ (a) (b) (c) ベシクルでは 凝集 合一 凝集 ｸﾘｰﾐﾝｸﾞ 合一 分離 油 水 ｵｽﾄﾜﾙﾄﾞ ｸﾘｰﾐﾝｸﾞ 熟成 凝集 合一 （ａ）大きいエマルション粒子生成のとき （ｂ）微細なエマルション粒子生成のとき （ｃ）微細だが、粒径に差があり、溶解度のある液滴粒子生成のとき 16 クリーミング（Creaming） 粒子の沈降速度 Stokesの式 2r2（ρ－ρ0）g V＝ 9η Ｖ：沈降速度 ｒ：粒子半径 ρ：粒子密度 ρ０：溶媒密度 η：溶媒粘度 V を遅くするには… ・ 粒子半径 r を小さくする。 沈降速度 ・ 粒子と溶媒の密度差(ρ－ρ０)を小さくする。 ・ 溶媒粘度ηを大きくする。 17 凝集（Flocculation) DLVO理論 反発力と引力を合計したポ テンシャルエネルギーが正 に大きければ分散 反 発 力 引 力 ポテンシャルエネルギー Vt 粒子間の相互作用 電気二重層斥力 VR Vt，max VA van der Waals 力 粒子間距離 20 立体保護作用による安定化 水溶性高分子 保護コロイド膜 POE付加型界面活性剤 POE水和相 21 リポソームの保持効率に対する PC純度の影響 PC：60% Rate of glucose release (%/min) PC：20% PC：100% 100 100 100 50 50 50 0 20 30 40 50 60 0 20 30 40 50 60 Temperature (℃) 0 20 30 40 50 60 PC = 12.5mM J. Soc. Cosmet. Chem. Japan. Vol.25, No.3, 171(1991) 25 DSPCの分解に及ぼすジアルキルリン酸の影響 40℃、1week保存 40 Hydrolysis（％） DSPC(C18) 20 0 10 12 14 16 18 20 Alkyl Chain Length（Cn） K.Arakane, K.Hayashi, N.Naito, T.nagano, M.Hirobe, Chem.Pharm.Bull. 43(10) 1755(1995) 26 構造安定化 ベシクルとしての機能発現 ラメラ構造の維持 27 コレステロール添加による ラメラ構造の変化 液晶状態 T＞Tc CONDENSING効果 コレステロール ゲル-液晶転移（Tc） リン脂質 ゲル液晶中間状態 NO-Tc ゲル状態 T＜Tc FLUIDIZING効果 28 コレステロール添加によるリン脂質の熱量変化 ゲル-液晶転移 Tc (53℃) Endothermic モル比 リン脂質：CL＝1：0 リン脂質：CL＝4：1 リン脂質：CL＝3：1 リン脂質：CL＝2：1 20 30 40 50 60 70 Temperature (℃) 29 リポソームの保湿性評価 湿度45% 25 コンダクタンス（μS） 20 リポソーム 15 10 5 リポソーム +ｵｸﾁﾙﾌｪﾆﾙｴｰﾃﾙ 0 ｵｸﾁﾙﾌｪﾆﾙｴｰﾃﾙ 0 100 200 ( min ) 300 33 ３．ノニオン界面活性剤から 形成されるベシクル 何故ノニオン型ベシクル？ リン脂質から形成されるベシクル（リポソーム）は、 酸による加水分解 電解質による影響 POE(5) ・ポリオキシエチレン(5)フィトステロール ・フィトステロール ・グリセリンモノステアリルエーテル 50 μm 35 ノニオンベシクルの形成領域 POE(5)フィト ステロール 0 POE(5)ﾌｨﾄｽﾃﾛｰﾙ ｸﾞﾘｾﾘﾝﾓﾉｽﾃｱﾘﾙｴｰﾃﾙ1wt% ﾌｨﾄｽﾃﾛｰﾙ 1 0.5 0.5 A ｼﾞﾌﾟﾛﾋﾟﾚﾝｸﾞﾘｺｰﾙ B C 精製水 D 1 0 0 グリセリンモノステアリ ルエーテル 0.5 1 フィトステロール 36 ４．カチオン界面活性剤から 形成されるベシクル 2鎖型カチオン界面活性剤について ２長鎖アルキル基 CH3 N X CH3 ・乳化補助剤 ・ベシクル分散性 ・リンス使用感の改善 45 ジエステルクォート型カチオン界面活性剤 ・高いコンディショニング効果 ・生分解性カチオン ベシクル形成に影響 ・親油基に極性を有する O O CH3 N X C2H5OH O O ２長鎖アルキル基 エステル結合 46 DEQ/CLベシクル形成領域 調製方法：Bangham法にて各種比率のベシクル分散物を調製 コレステロール（CL） 水 DEQ （ｼﾞﾊﾟﾙﾐﾄｲﾙｴﾁﾙﾋﾄﾞﾛｷｼｴﾁﾙﾓﾆｳﾑﾒﾄｻﾙﾌｪｰ 47 DEQ／CLベシクルの毛髪への浸透性評価 Untreated Treated with benzylalcohol Treated with DEQ/CL vesicle 52 おわりに 同心円状のラメラ構造体であるベシクルは、 化粧品製剤にとってきわめて有用な自己組織体。 分散安定化 機能（有用性）の発現 ・ベシクルをはじめとした両親媒性の自己組織体を応 用した製剤の開発は、化粧品に留まらず多くの分野で 魅力的なテーマである。 53
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