リン酸オセルタミビル(タミフル)服用後、 （１）睡眠中突然死した剖検例2例および （２）意識消失・痙攣後、発達障害を生じた例 の因果関係の考察 第110回日本小児科学会 2007.4.20 浜六郎 ＮＰＯ法人医薬ビジランスセンター （薬チェック） 1 【目的】 タミフル服用後数時間以内に、 （１）睡眠中突然死し解剖された2例、 （２）10か月齢でタミフル服用後チアノーゼ・ 意識消失、痙攣を生じ、一見回復したかに 見えたが、その数日後より発達退行、発達 障害が始まった女児（現在５歳）と、呼吸困難・ 意識消失・痙攣を２回経験後に完全回復し た１例（当時14歳）につき、 タミフルとの因果関係を考察する。 2 症例１ （突然死・肺水腫） • 3歳健康男児(BW13.5kg). 02.12 A医受診時39.6℃. 迅速検査でインフルエンザＡ。軽度喘鳴にてアミノフィ リン50mg点滴,吸入。 • 14時頃帰宅、食後タミフル27.5mg(2mg/kg)内服。 • すぐ寝て15分後起き、再度入眠。 • 16時頃（約２時間後）左側臥位で呼吸停止状態に 気付かれ、救急搬送。B病院で17：15死亡。 • 司法解剖で高度肺水腫(肺炎なし)。 • 脳浮腫高度(脳ヘルニアなし),microgliosis,星状突起 断裂にて「インフルエンザ脳症と矛盾しない」とされた。 3 症例２ （突然死・肺水腫） • 普段健康な39歳男性。05年2月 19：30頃C病院受診 時37.5℃。B型インフルエンザと診断。抗生剤+補液 500mL点滴,スルピリン500mg筋注。 • 帰宅後処方どおりに、タミフル2カプセル等を服用し 22時頃就寝。 • 翌朝、仰臥位、心肺停止状態を家人が発見。C病院で 死亡診断。D大法医にて剖検。 • 推定死亡時刻就寝3時間後（タミフル服用３時間後）。 主要解剖所見:拡張し重い心(448g,炎症反応はなし), 肺水腫(肺炎なし),尿トライエ－ジ検査陰性,血中トロ ポニン検査陰性。その結果、拡張型心筋症による急性 左心機能不全と診断された。 • 上記２例とも、タミフルとの関連を疑った家族が当セン 4 ターに相談。 厚生労働省、報告症例より • • • • • • • • • • • 0歳男（16.5mg/回から約8kg;伝い歩きできていた月齢） 感冒様症状で近医受診。ｱｽﾍﾞﾘﾝとﾎﾟﾗﾗﾐﾝ処方。1日服用。 翌日発熱受診。FluB診断。ﾀﾐﾌﾙ33mg/日,2日服用｡重症感なし 3日目,10:30覚醒後に四肢脱力し,反応なし。受診中に呼吸停止、 挿管しバギングで蘇生、搬送中に30秒程度の強直性痙攣後, 心肺停止。心マッサージ5分で蘇生。MDZ1mg静注。JCS300. 病院ICU入室後にも心肺停止。心マッサージ,ボスミンで蘇生。 以降は人工呼吸管理,タミフル経鼻投与,マンニトール,ガンマグロ ブリン大量、ステロイドパルス（30mg/kg）、抗生剤(CMZ)開始。 胸部レントゲン上肺水腫あり。インフルエンザ検査AB（－）。 翌日には肺水腫消失。CT、MRIで脳浮腫所見あり。 心肺停止４日後、人工呼吸器から離脱。5日目～リハビリ開始。 その1週間後～注入食（ミルク、ヨーグルトなど）開始。 伝い歩きできた発達が定額±まで退行。追視なし。寝たきりに 他に、呼吸困難（チアノーゼ）と痙攣、意識消失(失神）･転倒と痙 攣例など多数（ほとんどの例が関連あるとみるべき） 5 症例３（意識消失痙攣後、発達障害） • 10か月まで心身ともに正常発達。9か月時体重9.0kg, 身長71.2cm。 • 03年1月 インフルエンザワクチン接種後感冒様症状 出現したが翌日軽快。 • 4日後再び感冒様症状にてA医受診。迅速検査でイン フルエンザ陰性。対症療法薬剤を1～2回服用。その2 日後38.6℃発熱。受診したA医でタミフル18mg処方。 • タミフル服用約50分後に脱力、意識消失、チアノーゼ、 痙攣を生じた。服用75分後頃A医にて間代性けいれん、 意識障害に対しジアゼパム坐剤4mg挿肛。 • 10分で痙攣が止まり約1.5時間後、一応、意識清明と なり、とりあえず神経学的異常なしと判断され帰宅。 6 症例３(続き） • タミフルはその後服用せず。一時発熱したが対症療法 にて問題日の５日後に回復。 • その頃より下肢機能不良（立たせようとしても、足を 突っ張り、立とうとしない、匍匐前進せず、下肢を使わ ないずり這い） • 1歳、1歳３か月で掴まり立ちせず、喃語のため発達障 害を疑われ、1歳5か月時に受診したB病院にて筋肉疾 患が疑われた。 • 2歳2か月で掴まり立ち、２歳11か月10m歩行。徐々に 発達しているが、現在も社会生活はなお非自立。 • 06年4月,C病院でMRI軽度の左右差疑い。脳波上明 らかな発作波なし。心電図QTc0.397秒(4歳時；正常)。 • タミフルとの因果関係の検討を当センターに依頼。 7 （２-2）症例４（意識消失痙攣後完全回復） • 14歳男性。05.12.31、39℃発熱。インフルエンザＡ診断。タミフ ルだけ服用。１時間後嘔吐。8時間後旅行先から帰宅。9時間後 （体温39.6℃）に、２回目タミフル服用（併用薬なし）。1時間後、 頭痛と呼吸困難、ウオーと意味不明の声、錯乱。父親が抱いて 制止、黒っぽい顔色が急に蒼白となり、眼球上転、四肢弛 緩し意識消失。呼吸再開後も呼吸は非常に小さく、止まるので はと親は非常に心配。救急車中、体温は37.5℃。 • 病院到着：呼びかけに反応。ややdrowsy。入院後体温38.8℃ に再上昇(1月1日1:45頃)、アセトアミノフェン服用。1時間あまり 後（午前３時過ぎ）、眠っていて突然覚醒、呼吸困難と錯乱状態 となり、意味不明の叫び声を上げ、眼球上転（母親確認）。この 時の体温36.7℃（2回目タミフル服用7時間後）。 • まもなく意識回復、１回目と２回目のエピソードの記憶中断（1回 目、父親の呼びかけや病院での医師の呼びかけはぼんやり記 憶、2回目：着替えを看護師に手伝ってもらったこと記憶）。 • 翌日昼前までに回復（2回目服用約15時間後）。脳波異常なし。 解熱したままで症状再燃認めず、入院翌々日退院。現高校生 8 タミフルと中枢抑制症状・死亡 用量-反応関係（幼若ラット） タミフル用量(mg/kg） N 94 0対照 14 52 14 500 700 1000 0 0 0 0 7日齢：死亡 7日齢：体温低下、自発運動低下、呼吸緩徐・不規則 14日齢：死亡 14日齢：体温低下、自発運動低下 0 94 14 52 14 0 0 0 E/N 2/14 6/14 1000mg/kg死亡 14.3 42.9 0 0 28/94 12/14 1/52 4/14 18匹中6匹に 死亡前チアノーゼ 9匹に肺浮腫 29.8 85.7 1.9 0 E:event発現動物数 28.6 20 40 N：実験動物数合計 60 80 100 ％ 9 タミフル使用後ヒトに生じた中枢抑制症状や死亡と、 動物実験における中枢抑制症状・死亡の類似点 症状 ヒト症状 体温 低体温 動こうにも動けない、発 運動・行動 語できない 睡眠 睡眠 呼吸抑制、呼吸異常、 呼吸 呼吸小、小呼吸と激 しい呼吸、呼吸停止 蒼白、チアノーゼ、 顔色など 顔色が黒っぽい 虚脱 虚脱、心肺停止 死亡 死亡 動物における症状 （ラット・マーモセット*a） 体温低下 自発運動低下、 行動低下*a 睡眠*a 呼吸緩徐・不規則 死亡前にチアノーゼ 虚脱*a 死亡 10 タミフル使用後ヒトに生じた中枢抑制症状や死亡と、 動物実験における中枢抑制症状・死亡の類似点 病理組織額的所 見 3歳男児突然死剖検で、肺水 腫、脳浮腫。39歳男性の睡眠 肺水腫：死亡18匹中9 時突然死剖検例でも急性左 匹に認められた。その他著 心不全,肺水腫。突然死剖検 変を認めず（脳の所見の記 ２例中 例とも肺水腫 載はない）。 ２ 生死の 分かれ 目、 症状発 現時期 など 生存と 死亡の 分かれ 目 死亡しなければ、ごく一部を 除き可逆的。死亡例は低酸 素により肺胞細胞の水ポンプ 作用が低下し、肺胞内に水 貯留し肺水腫。再酸素化によ り、基本的に完全に可逆性。 500mg/kgでは死亡や毒性所 見はないが、700mg/kgで死 亡。1000mg/kgで大部分死 亡。死亡例でも病理学的変 化が乏しい。 発現時 期 初回～１日目が多い。経過と ともにインフルエンザが軽快 してタミフルの脳への移行が 減少するためと考えられる。 ただし、ときには２～３日目で も起きている。 離乳前ラット：死亡例は大部 分初回投与時。成長とともに BBBが発達しタミフルの脳中 への移行が減少するためと 考えられる。成熟マーモセッ 11 トでは２～4日目の場合も。 タミフルの中枢抑制作用はバルビタール剤、ベンゾジアゼピン 剤類似であり、ベンゾジアゼピン受容体（BZD)に作用する？ せん妄等 精神・感 覚系 症状 意識状態 視覚異常 聴覚異常 毒性試験なし（も ともと困難） 意識レベル低下、意識消失 ただし、中枢抑 制剤が脱制 ものが大きく見えたり小さく見たり変 御でせん妄や 動、白無地が縞模様に見える 異常行動をお 異常に音が大きい。静かだとうるさ こすことは常 い。ガンガン耳の中で鳴る 識 せん妄、幻覚、異常行動など ※マーモセット400ｇ前後の雌雄核２頭に2000mg/kg使用、４頭中１頭が2日目に 行動低下、睡眠、虚脱で死亡、他の３頭も4日目で屠殺（全て死亡）。全例消 化管粘膜出血あり（糜爛、潰瘍、出血、萎縮）。トキシコキネチックス（AUC等) のデータは示されていない。 ・ヒトランダム化比較試験で、服用終了後の肺炎の合併が有意に 多かったが、これは動物実験の高用量で細菌性肺炎の増加が 認められており、再現されている。 ・末梢型BZDに作用すれば免疫抑制、出血等、種々障害ありうる 12 低酸素血症と肺水腫の関連 １．低酸素で,肺胞細胞Epithelial Na ChannelやNa+/K+-ATPaseが downregulateされ、肺水腫を招きうる。 ２．低酸素による肺水腫は、再酸素化で完全に可逆的。 ３．タミフル使用後睡眠中突然死例で見られた肺水腫は、タミフル の呼吸抑制で低酸素血症が不可逆となったためと考えられる。 ４．心肺停止が長ければ蘇生例でも、一時的に肺水腫をきたして、 人工換気で再酸素化により急速に改善（ARDSと異なる）。 ５．回復例に肺水腫が認められないのは、再酸素化による、急速 かつ完全な可逆性による。 ６．非ステロイド抗炎症剤で誘発される、従来型の感染後脳症（ライ 症候群、いわゆる「インフルエンザ脳症」）すなわち、敗血症-多 臓器不全症候群の一つとしてのARDSとは明瞭に異なる。 ７．末梢型ベンゾジアゼピン受容体にも要注意：ベンゾジアゼピン 受容体は中枢型の他、末梢型がある。血小板、白血球、心筋、 平滑筋、血管内皮細胞等に広く分布する。 13 心肺停止後の遅発性神経細胞傷害 （Delayed neuronal cell damage） 文献的考察（１） • 中枢神経（脳、脊髄）の虚血→ショック/虚血の程度と持続時間、 心肺停止時間により種々病態；最悪→軽症順に並べると、 ①死亡,②脳死,③植物状態,④高度知的障害,⑤健忘（記憶喪失）, ⑥無酸素後ミオクローヌス,⑦遅発性白質脳症, ⑧脊髄卒中（による下肢麻痺など）,⑨動物では後肢麻痺、 （⑩一過性,数週間～数か月異常後正常化,⑪正常（完全可逆的）） 文献的考察（２） • 胸腹部大動脈瘤129人：術後１か月以内死亡率35%、術後生存 116人中、脊髄虚血25人（部分虚血6、完全虚血19）と報告。 文献的考察（３） • ラット：①12分間出血性ショック後,②５分間心停止後,③両処置。 ①と②は：海馬CA1領域のニューロン傷害のみ、 ③は：上記傷害＋腰部脊髄のニューロン障害あり、後肢の麻痺 →後肢麻痺は脊髄傷害に由来すると推測されている 14 タミフル服用後の突然死・心肺停止、 後遺症例、完全回復例は連続 １．心肺停止・死亡（肺水腫ない例は超短時間のため?） ２．睡眠中突然死し、解剖で肺水腫あり（症例１、２） ３．長時間心肺停止後蘇生。X線上肺水腫、再酸素化で 肺水腫は急速消退、重症の後遺症（寝たきり） （4月4日の厚労省開示症例を検討し判明） ４．おそらく一時的に心肺停止、痙攣重積状態、回復後 後遺症（重度発達障害：退行・遅延：症例３） ５．おそらく重症低酸素症による痙攣を２度にわたり生じ たが完全回復 (症例４） ６．呼吸困難と痙攣あるも完全回復（厚労省例に多数） ７．単に、脱力や呼吸困難・チアノーゼのみで痙攣なく、 完全回復 （厚労省例に多数） 15 症例３の因果関係の考察 • 上記害反応例の連続性 • 重症虚血後Delayed neuronal cell damageで説明可 • 鑑別すべき疾患：下記はすべて否定しうる 1.ADEM（ピークなし、MRIほとんど異常なし） 2.Rett 症候群（揉み手様上肢交互運動なし,甲高い声や 呼吸の荒さなし,やじろべえ様歩行なし,表情豊か） 3.ALTEの原因疾患 発達の退行/遅延=熱性痙攣否定、他の呼吸器感 染症なし、喘息なし、先天性代謝異常などもなし。 4. QTcは4歳時に測定され0.397秒(正常範囲内) • 残されるは、タミフルのみ：タミフルにより呼吸抑制 →重症低酸素症後Delayed neuronal cell damage16 因果関係の考察 タミフル(未変化体）を服用 感染があり高サイトカイン血症状態のある人は →血管-脳関門（BBB)が障害されている。そのため、 →タミフルがBBBを容易に通過/排出が障害され、脳中濃度↑ →タミフルの中枢抑制作用が働き (1)中枢抑制：眠気、睡眠、傾眠、脱力、動作緩慢、体温低下 (2)脱制御(統合中枢抑制)→異常行動,せん妄,幻覚,自殺等 (3)呼吸抑制→低酸素血症→低酸素性脳症 →そのまま心肺停止 or痙攣→痙攣後回復 （後遺症 or 完全回復） 後遺症症例：全身虚血（心肺停止）後のDelayed neuronal cell damage（遅発性神経細胞傷害あり）→発達障害 この機序により、矛盾なく説明が可能である。 17 害反応(副作用）死亡例内訳 (2007.4.4現在） <10 10代 成人 合計 突然死（厚労省公表例） 14 29 43 突然死（浜による独自収集例） 3 2 5 31 3 48 8 4 4 ADR害反応(副作用)の種類 １ 突然死 小計 *a ２ 異常行動・事故死 *a 17 0 ３ 呼吸抑制・肺炎・敗血症が疑われる例 0 5 ４ 感染症が増悪したと考えられる例 2 8 10 ５ その他（肝障害、腎障害、詳細不明の死亡） 1 7 8 20 5 53 78 合 計 *b *a：９歳以下(特に5歳以下）と、20歳以上は突然死しやすい。 10歳代は突然死はないが異常行動・事故死しやすい。 *b：厚労省発表55例は過少、厚労省把握で73人、他も含めすでに 78人が死亡。06年11月30日以降、厚労省が新たに追加した 18 死亡例は20人、うち突然死・心肺停止は1４人！ 結論（１） 睡眠中突然死し解剖された2例 １．オセルタミビル(タミフル）服用後睡眠中突然死し、解剖で肺水 腫が認められた２例はいずれも、タミフル（未変化体）の呼吸抑 制作用により、低酸素血症となり、睡眠中に突然心肺停止したと 考えられる。 ２．解剖所見としての肺水腫は、タミフルの動物実験における多数 の呼吸抑制・突然死例で高頻度に認められた特長的な所見で ある。 ３．その作用機序は、呼吸抑制時の低酸素血症に伴い、肺胞内部 に貯留した水を血管内にくみ出すための機能が低下するためと 考えられる。 ４．同様の突然死例における肺水腫症例は厚生労働省に多数報 告され、心肺停止時間が長ければ、心肺蘇生例でも、一過性に 生じている。 ５．非ステロイド抗炎症剤で誘発される、従来型の感染後脳症（ライ 症候群、いわゆる「インフルエンザ脳症」）すなわち、敗血症-多 臓器不全症候群の一つとしてのARDSとは明瞭に区別できるし、 しなければならない。 19 結論（２） 意識消失、痙攣、発達障害をきたした例 １．オセルタミビル(タミフル）服用後、意識消失、痙攣をきたした2例 は、タミフル未変化体の呼吸抑制作用により、低酸素血症となり、 低酸素脳症、低酸素性痙攣であったと考えられる。 ２．14歳男子は完全に回復したが、10か月の女児は低酸素状態 （虚血）が長かったと考えられ、そのために発達の退行、その後 の発達障害を認めたと考えられた。 ３．神経障害の発症機序は Delayed neuronal cell damage （遅発性神経細胞傷害）によると考えられる。 ４．心肺停止時間がより長く、心肺蘇生後に一過性肺水腫を生じた 1歳未満の男児は、それまでつかまり立ちができていたのに、寝 たきりとなる重篤な後遺症を生じた。 ５．タミフル服用後の痙攣は多くの場合、呼吸抑制による低酸素性 痙攣であるため、換気補助と酸素吸入が基本であり、ベンゾジ アゼピンやバルビタールなど抗痙攣剤は禁忌とすべきである。 20 当日の質問・討論（１） Q1：症例３は、一度神経症状が消失しているのでdelayed neuronal cell damageとはいえないのではないか。 浜A1:一見正常になっているように見えるが、完全に正常化した という証拠はない。また、一見障害がなく、数日後から悪化 するのが、delayed neuronal cell damageの特徴でもある。 Q2:厚労省例の肺水腫は、ステロイドパルスで軽快したのでは？ 浜A2:非ステロイド抗炎症剤(NSAIDs）は使用してない。また、 「インフルエンザ脳症」（実はNSAIDs脳症）に伴うARDSな ら、一旦肺水腫所見が改善しても再悪化するが、本例はその まま軽快・再悪化はないので、低酸素症による肺水腫だ。 Q3:症例１ではテオフィリンが使われているがその影響は？ A3:50mgでしかも点滴では、痙攣するほど血中濃度は上昇しな い（計算上短時間の静脈注射でもせいぜい6μg/mL上昇するだ け、点滴ならせいぜいその半分で、全く痙攣は起きない）。 21 当日の質問・討論（２） 細谷(座長):タミフルを服用していない突然死をどう思うか。 浜:タミフルを服用しない突然死は,他の薬剤を使用している。 何も服用せずインフルエンザ単独例は知らない。あるか? 細谷：ある。 浜：あるならその文献を教えてほしい。 細谷：塩見氏の報告だ。 浜：塩見氏のもとの論文で基礎疾患も薬剤服用もなしとされ た例は、その後、喘息があり、テオフィリンを常用してい たことが判明している。服用中40℃の発熱をしたため、ク リアランスが悪くなり、テオフィリンの血中濃度が上昇し、 痙攣したと考えられる。テオフィリンをほぼ同僚服用中イ ンフルエンザに罹患した双子の兄弟のもう1人も、１時間後 に痙攣を生じた。明らかに痙攣テオフィリンによる痙攣・ 心肺停止・突然死例だ。このほかには文献はあるか。 細谷：知らない。 浜：ということで、インフルエンザの自然経過での突然死はないし、 22 本例もインフルエンザによる突然死でなくタミフルによるものだ。 当日の質問・討論（３） Ｑ4：タミフルによる痙攣に「ベンゾジアゼピンやバルビタールなど 抗痙攣剤は禁忌とすべき」としているが、それなら何をすればよ いのか。抗痙攣剤がなければ痙攣は止まらないのではないか。 Ａ4：タミフルによる痙攣は単にサイトカインで痙攣を生じやすくなっ ている熱性痙攣とは異なる。タミフルにより中枢が抑制され、呼 吸抑制されている。そのための低酸素性の痙攣である。抗痙攣 剤は中枢抑制さようがありタミフルによる中枢抑制をさらに悪化 させる。 したがって、タミフル使用後のケイレンには、呼吸の補助と十 分な酸素の供給が基本であり、そうした補助呼吸と十分な酸素 供給だけでたいていは痙攣が治まるはずだ。もしも、それでも 痙攣が治まらない場合にのみ、補助呼吸と十分な酸素供給が できている条件で初めて、抗痙攣剤を使用することができるし、 その場合は必要だろう。 23
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