NEJM 2005;352,1685- Scavenger receptor ↓ Phagocytosis ↓ Foam cell TLR receptors ↓ Signal cascade ↓ Cell activation ↓ Cytokines Proteases Radicals Role of Macrophage Inflammation of the Artery. atherosclerosis infection 共通点！ • 血管を場とする生体反応 • マクロファージの働き • Proinflammatory cytokine 2 講義資料 http://web.sapmed.ac.jp/bme/internal/lecture/lectureslides.html 内分泌とは？ ホルモン産生細胞 →遠くに離れた標的細胞で作用 内分泌とは？DVD 2:21 1 2 インスリン分泌の仕組み • 糖 • 細胞内 • カリウムチャンネル＋スルフォンウレア受容体 • 膜脱分極 • カルシウムチャンネル • インスリン分泌 インスリンの作用：臓器によって異なる • 脂肪細胞： • 筋肉： • 肝臓： 糖尿病の発症の仕組み 糖尿病で起こること • 大きな血管の合併症 • 小さな血管の合併症 糖尿病の症状は？ 血糖が高くなり尿に糖があふれる 尿の量が増える のどが渇く 体がうまくエネルギーを利用できない 水分を多く取る 体重が減る、増える 主な自覚症状 のどが渇く 頻尿・多尿 疲れやすい 足がつる 急に体重が減る 水分を多くとる 傷が治りにくい 空腹感 目のかすみ 足のしびれ 200mg/dl以上の血糖が 続かないと、症状はでない 世界一の長寿国日本 日本人の平均寿命 11 加齢の生理学 特徴その1：多様 （高齢者診療マニュアル，日本医師会，2009） 加齢の病理学 入院患者年齢別疾患数 平成19年留萌市立病院の調査 9 8 7 疾6 患5 数4 ８０代：平均8.4疾患 3 2 1 0 30 40 特徴その2：多災 50 60 年齢 70 80 90 糖尿病 自家用車 コンビニ上陸 過去60年間の日本人のBMIの変化 BMI=体重÷身長2 22~25が正常 14 糖尿病患者の増加 【10年で840万人】 （万人） ２５００ 約2210万人 ２０００ 約1620万人 １５００ 約1870万人 約1370万人 約1320万人 約880万人 約1050万人 約890万人 １０００約690万人 約740万人 約820万人 約680万人 ５００ ０ 平成9年 平成14年 平成18年 平成１9年 糖尿病が強く疑われる人（ＨｂA１ｃ６．１％以上又は糖尿病治療中と答えた方） 糖尿病が否定できない人（ＨｂＡ１ｃ５．５％以上、６．１％未満の人） 合計 （厚生労働省 ） 平成１４年 糖尿病実態調査報告、平成１８，１９年国民健康・栄養調査結果 祖先 日本人 （アジア） 農耕・穀物が主体 狩猟時代 （仏教伝来 心） 現 代 穀類中 祖先 欧米人 牧畜・肉類が主体 （肉類・乳製品を多く摂取） 現 代 日本人と欧米人のインスリン分泌能 IRI (μU/ml） 100 イ ン ス リ ン 分 泌40 量 20 米国白人 日本人 ８０ １２０ １６０ 空腹時血糖 ２００ （ｍｇ／ｄｌ） 糖尿病が 急激に増加 食の欧米化と倹約遺伝子の存在から、肥満が増えた （インスリンパワーの低下②） 日本人 （アジア） 農耕・穀物が主体 インスリンを少量しか分泌できない 民族 になった。 （インスリンパワーの低下①） 欧米人 現 代 食の欧米化 食 牧畜・肉類が主体 インスリンが大量に必要な食生活 インスリンを大量に分泌できる民族になった。 現 代 日本人の食生活の変化 Relationship between insulin sensitivity and insulin release in health and disease. Nature 2006;444,840- a, Relationship between insulin sensitivity and the -cell insulin response is nonlinear. This hyperbolic relationship means that assessment of -cell function requires knowledge of both insulin sensitivity and the insulin response. Hypothetical regions delineating normal glucose tolerance (green), impaired glucose tolerance (IGT; yellow) and type 2 diabetes mellitus (T2DM; red) are shown. In response to changes in insulin sensitivity, insulin release increases or decreases reciprocally to maintain normal glucose tolerance — 'moving up' or 'moving down' the curve. In individuals who are at high risk of developing type 2 diabetes, the progression from normal glucose tolerance to type 2 diabetes transitions through impaired glucose tolerance and results in a 'falling off the curve'. Those individuals who do progress will frequently have deviated away from the curve even when they have normal glucose tolerance, in keeping with -cell function already being decreased before the development of hyperglycaemia.c, Insulin sensitivity and insulin responses in groups of people with type 2 diabetes and those at increased risk of developing type 2 diabetes. In these groups, the decline in insulin sensitivity is not matched by a reciprocal increase in the insulin response. Instead, the insulin response also declines so the product is less than 1, which is compatible with the idea of -cell dysfunction. PCOS, polycystic ovarian syndrome. Interaction of genes and the environment in individuals who maintain normal glucose tolerance and those who develop type 2 diabetes. Nature 2006;444,840- Genes responsible for obesity and insulin resistance interact with environmental factors (increased fat/caloric intake and decreased physical activity), resulting in the development of obesity and insulin resistance. These increase secretory demand on -cells. If the -cells are normal, their function and mass increase in response to this increased secretory demand, leading to compensatory hyperinsulinaemia and the maintenance of normal glucose tolerance. By contrast, susceptible -cells have a genetically determined risk, and the combination of increased secretory demand and detrimental environment result in -cell dysfunction and decreased -cell mass, resulting in progression to impaired glucose tolerance, followed, ultimately, by the development of type 2 diabetes. HNF, hepatocyte nuclear factor. （％） 40 35 30 25 20 糖尿病が強く疑われる人（HbA1C ≧6.1％ ） 糖尿病の可能性が否定できない人（6.1＞HbA1C ≧5.6 日本人→節約遺伝子 →インスリン出にくい →生活習慣病に弱い ＝糖尿病．．． 10.0 11.0 15 10 12.8 5 0 6.5 男 女 全体 男 女 20－29歳 男 女 30－39歳 男 女 40－49歳 男 女 50－59歳 男 女 60－69歳 男 女 70歳以上 24 食後高血糖型糖尿病 糖代謝異常と動脈硬化性疾病 大血管症 細小血管症 脳梗塞 網膜症 心筋梗塞 腎症 ASO 食後高血糖（PPG) 神経障害 食前高血糖（FPG) 心臓発作で緊急入院した308名を調べたら・・・ 冠動脈疾患 急性心筋梗塞 糖尿病 正常 (34%) 糖尿病 (31%) (21%) 正常 (40%) 予備軍 (39%) 予備軍 (35%) ｎ＝１６４ 食後高血糖が多い ｎ＝１４４ FPGと2hPGからみた 総死亡率の相対危険度（DECODE study） 2.0 相 対 危 険 度 1.5 1.0 ≧200 0.5 0 140～199 ＜140 ＜110 110～125 ≧126 Fasting plasma glucose (mg/dL) 年齢、性別、施設、コレステロール、BMI、SBP、喫煙で補正 空腹時血糖値が低い人ほど負荷後血糖値の上昇の影響が DECODE study group:Lancet, 354, 617, 1999. Tuomilehto j.: 17th IDF, Mexico city, November, 2000. 顕著に現れ、心血管疾患死亡のリスクが高い。 食前後の血糖の変動幅が大きいほど 動脈硬化がすすみ、心筋梗塞になりやすい １３０ 正常 ９０ １９０ 食後高血糖予備軍 最も振幅が大きい ９０ 持続高血糖より、一過性高血糖の繰り返しが 動脈硬化を進める。 ２２０ 糖尿病 １４０ グルコーススパイクが血管内皮細胞を傷害 正常血糖 （90 mg/dL） 血管内皮細胞の形態学 的解析 Glucose 高血糖 （360 mg/dL） グルコーススパイク （90/360 mg/dL） （%） 死 50 滅 し た の血 割管 合内 皮 細 胞 40 14日 90mg/dL p<0.01 Glucose 90mg/dL Glucose 360mg/dL Glucose 90/360mg/dL p<0.05 p<0.05 p<0.01 p<0.05 Glucose 360mg/dL 30 20 Glucose 90/360mg/dL 10 矢印はアポトーシスを起こした 血管内皮細胞 0 M±SD（各n=6） 7日目 14日目 Risso A.et al.:Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,281,E924-30,2001. 糖 尿 病 っ て な ん だ ろ う ？ 糖 尿 病 っ て な ん だ ろ う ？ 糖 尿 病 は い ろ い ろ あ る 糖 尿 病 は ２ つ あ る 。 Type I Type II Type Iと Type IIは違う病気 Type I Type II Type I Type II Type I は 若 い ヒ ト の 病 気 Type I Type I は自己免疫性疾患 Type I は自己免疫性疾患 Type I は 自 己 免 疫 性 疾 患 Type I は自己免疫性疾患 Type I 49 インスリン非依存性のグルコース取り込み Type II って何だろう？ グルコース刺激 アルギニン刺激 合併症はさまざまな臓器を侵す！ 糖尿病合併症の３つの原因 ポリオール説 糖尿病合併症の３つの原因 ﾐｵｲﾉｼﾄｰﾙ説 糖尿病合併症の３つの原因 AGE説 HbA1cはアマドリ化合物 HbA1cは血糖コントロールの良い指標 糖尿病性神経症はもっとも頻度の高い合併症 糖尿病性神経症はもっとも頻度の高い合併症 糖尿病性網膜症は成人の失明の最大の原因 糖尿病性網膜症は成人の失明の最大の原因 糖尿病は血管の病気 糖尿病性網膜症は成人の失明の最大の原因 糖尿病は血管の病気 糖尿病性腎症は心血管障害を増悪する合併症 糖尿病は血管の病気 血糖が160mg/dlを越えると尿糖＋ （浸出性病変）： 好酸性浸出物が糸球体係蹄を覆う（fibrin cap）。 （細動脈硬化症）： 細動脈壁には高度の硝子様硬化を認める。
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