THE 難治性不妊治療専門医 の視点 VIEWPOINT 施設レポート 広島 HARTクリニックは 1990 年、日本で初めて体外受精を外来診 療で行う民間クリニックとして創設され、ART（生殖補助医療）の先駆 けとなっ た。HART は、Human Assisted Reproductive Technology （ヒト生殖補助医療技術）を表し、開院以来、顕微授精、胚培養、 胚の低温保存法のガラス化技術、医療安全管理システムなどの分野 において常に先駆的な知見を発信し続けている。世界トップレベル の不妊治療の提供と、さらなる発展への寄与を目指すクリニックの 取り組みについて、院長の向田哲規医師にお話を伺った。 スタッフ数 2 医療法人ハート 広島 HARTクリニック Vol. 医師 5 名（常勤 3 名、非常勤 2 名）、ラボ（培養室）スタッフ 11 名（うち胚培養士 10 名）、 看護師・看護助手 11 名、受付・情報処理 6 名、心理カウンセラー 1 名 向田哲規 先生 （医療法人ハート 広島 HARTクリニック 院長 / 理事長） 1985 年 1988 年 1989 年 1990 年 1995 年 2011 年 高知医科大学医学部医学科卒業、 高知医科大学医学部産婦人科学教室入局 マイアミ大学医学部生化学教室 / 生殖医学教室へ留学、排卵機構の研究 および体外受精の臨床とART Laboratory のシステムを学ぶ 高知医科大学医学部産婦人科助手 ダイヤモンド不妊専門クリニック（米国ニュージャージー州）へ留学 広島 HARTクリニック副院長 同 院長 HIROSHIMA THE 難治性不妊治療専門医 の視点 VIEWPOINT 施設レポート 2 Vol. 医療法人ハート 広島 HART クリニック 向田哲規 先生 医療法人ハート 広島 HARTクリニック 院長 / 理事長 日本初の体外受精専門 外来クリニック すため1995 年に広島 HARTクリニックの副院 長として帰 国した。2011年からは院長として、2013 年からは理事長 として広島 HARTクリニックの方向性を決めている。 1978 年、イギリスにおいて世界で初めて体外受精技術を 広島HARTクリニックで不妊症の臨床に携わる一方、米国で 用いた出産が成功し、日本においても1985 年頃から多くの のラボ業務の経験から当時凍結方法の中心であった緩慢凍結 医療機関で体外受精が行われるようになった。当初、体外 法を改善するため高知大学農学部の 西孫三郎教授（当時） 受精は大学病院などが行う先端的治療に位置づけられてい からガラス化法を中心とした低温生物学の基礎全般を学び、 たが、1990 年に HARTクリニックグループ顧問の高橋克彦 それをまず採卵後 2∼3日目の分割胚のガラス化法に応用し、 医師が広島 HARTクリニックの前身となる高橋産婦人科を開 1997年にガラス化技術を用いた妊娠出産を論文発表した。そ 設、1992 年 に 国 内 初 の SUZI（囲 卵 腔 内 精 子 注 入 法）、 の後クライオループと呼ばれる特殊な容器を用いた胚盤胞の Assisted Hatching 法による児誕生に成功した。広島 HART ガラス化保存法を確立し、2001年に出産報告を論文発表し、 クリニックは日本初の体外受精専門外来クリニックであり、 その後の技術革新と臨床応用の確立の一翼を担った。 体外受精における技術開発の草分け的存在と言えるだろう。 現在、国内で不妊治療を手がける施設は600 以上ある。 現院長である向田哲規医師は、1988 年からマイアミ大 その中で体外受精に特化し、なおかつ世界トップレベルの 学医学部生化学 教 室、産婦人 ART（生殖 補 助医療）の 提 供に努めていることは、広島 科 不 妊プログラムに1年 半 留 HARTクリニックの特色と言えるだろう。 学し、その際 体外受 精の基 本 向田医師は、 「日本の医療全般が高度に専門分化されつ 知 識 を 得 て、1990 年 か ら 米 つある時代です。不妊治療の領域においても、一般不妊治 国、NY/NJ 州 の ダイヤモンド 療や統合医療的アプローチを行う施設もあれば、当院のよ 不妊専門クリニックにラボディ うに高度な ART に特化した治療施設もあることは、今の社 レクターとして勤務した経験が 会ニーズに適しているのではないでしょうか」と話す。 ある。アメリカ 滞 在 中に国 際 難治性不妊治療専門 クリニックならではの治療指針 学 会で 高橋 顧 問と出 会い、 広島出身ということもあ り、米 国 で 取 得 し た 知 識技術を日本の 体外受精の基本は、卵巣刺激により複数の卵胞発育を促 不妊治療にいか し、採卵後 2∼3日目の初期胚を移植する方法である。近年、 1 こうした患者背景を振り返りなが ら、向田医師は、自身の考える不妊治 療について「患者さんがなるべく短期 間でお子さんを授かることです」と断 培養室：実体顕微鏡 （M205 C：ライカ社） 培養室全景 言する。自然な妊娠に近い形で治療 を進めていく提案もあり得るのでは ? 培養技術の進歩により、採卵後 5∼6日目の胚盤胞という着 と思われがちだが、40 歳以上の症例では、 「仮に40∼43 歳 床直前段階まで生存性を損なわずに培養することが可能とな でやっと第一子を授かったとすると、年齢的に次のお子さん り、この段階で移植を行う胚盤胞移植が主流となってきた。 を計画しづらく、年齢が上がるにつれ産科合併症や帝王切開、 この移植法は、胚発達の経過をみてより適切な胚選択が可 染色体異常のリスクも高まります」とその意図を説明する。 能という利点もあり、治療成績の向上にも貢献している。 不妊症は機能障害や死に至る重篤な疾患ではないとい また、一般的に体外受精では受精卵を複数得られるため う側面もあり、患者さん自身が「35歳までは基礎体温を 新鮮胚移植後に、余剰の良好胚が得られれば凍結保存（ガ 測って検査を続け、気長に自然妊娠を待つ」といった考え ラス化）も行うことで、その後の融解移植で累積妊娠率を高 を持つ場合も少なくないのが現状だが、 「ART が飛躍的に めることが可能である。子宮内膜が良好な周期に戻せば妊娠 進歩した現在、それらの技術に頼る選択肢も患者さんには 率が高まり、移植個数を1個にすることができるため、多胎 あるとの情報提供や提案を行い、患者さん自身が納得して を防止する目的にも適っている。さらに、子宮内環境不良や 選ぶことが必要です」と向田医師は言う。 OHSS（卵巣過刺激症候群）への懸念から新鮮胚移植が不適 たとえば、精液中の精子濃度や運動率が低い場合は早い 切と判断した場合は、すべての胚を保存し、その後の自然周 段階から顕微授精を施行する提案もあり得るし、他施設での 期または子宮内膜作成周期で移植することも可能である。 反復 ART 不成功例なら胚盤胞移植を検討する。すでに新鮮 広島 HARTクリニックでは現在、年間 700 件近い採卵周期 胚移植を複数回実施されていれば、新鮮胚移植は施行せず と1,000 件以上の凍結胚移植にこれらの治療アプローチで ガラス化法を用いた凍結胚移植を検討するなど、患者さんの 対応し、医師、看護師、胚培養士、受付事務部門の充実した 背景や治療歴に合わせた最適な不妊治療を提案する。 チームワークにより個々の患者さんにもしっかり目を配ること その際、向田医師が患者さんによく話すのは、卵巣予備能 で、きめ細やかな体外受精を提供することを心がけている。 力を含め、不妊原因、治療法の選択基準は様々であり、個別 不妊治療を手がけるクリニックの中には、一般不妊治療か に考える必要があるという点である。そのため、広島 HART ら人工授精、卵管鏡下卵管形成術まで手がけ、さらにはリラ クリニックでは 2014 年 8月に全自動化学発光酵素免疫測定 クゼーションや鍼、アロマテラピーといった豊富なメニュー 装置 Access2イムノアッセイシステム（ベックマン・コール を揃える施設もある。そうした視点からすると、広島 HART ター社）を導入、2015 年 3月から「アクセス AMH」 （研究用 クリニックの治療内容は一見、ART に絞っている点でシンプ 試薬）を用いてAMH（anti-Müllerian hormone）値の即日迅 ルに映るが、 「高度に専門特化することで治療の行き場を無 速アッセイも始めており、初診時や排卵誘発開始時に適宜 くした患者さんにもしっかり向き合うことができ、納得した 測定している。20 歳台後半でも40 歳程度のAMH 値を示す 治療法の提案と、その方々に最適なテーラーメイドの治療 方も珍しくなく、 「そうした方に、基礎体温表を付けながら、 法の見極め・遂行が実現できている」と向田医師は話す。 卵管の状態を含めた一般不妊検査から始めタイミング指導 などのゆっくりした治療を進めることは必ずしも正しいアプ 個々の患者さんに 最適な治療を提案 ローチではない、と思われます」と向田医師は話す。 「患者さ んの考え方、主体性は尊重すべきですが、その前提として 我々は、患者さん個々に最適な治療情報を提供すべきです。 広島 HARTクリニックにおいて治療対象となる患者さん その上で実際どのような治療を行うかは、最終的に患者さん の多くは既に不妊治療経験がある方で、これまで他の施設 が納得して決めるべきだと思います」。 で複数回の人工授精や体外受精を行って妊娠に成功しな また、30 歳でAMH 値が30 歳台後半から40 歳付近と判 かった方が中心となるため、年齢層は自ずと高くなり、40 明し、その 5 年後の35歳で結婚した場 合、AMH 値が 40 歳台が1/3 以上を占めている。 歳以上の平均値になってから妊娠に挑むことになり、不妊 2 医療法人ハート 広島 HART クリニック 2 Vol. 治療を開始するのはその数年後になる可能性がある。その しかし、そこで年齢が若いからと積極的な治療を先延ば 場合、未婚でも30 歳で卵子を凍結保存しておけば、加齢 しにすると、妊娠のための大切な時間を失うことになりか による卵子の質の低下や染色体異常といったリスクを最小 ねない。 「このため若くてもAMH 値が低い方は、自身の妊 限に抑えることができる。このように、女性が自身の将来を 孕性の限界を知って早めに不妊治療に取り組むべきです。 見据え、計画的に人生設計の中に妊娠・出産を組み込んで 卵巣年齢を知ることは、その方に最適な治療法の選択につ いく選択肢があることについても、積極的に情報提供して ながるでしょう」。 いくべきであると向田医師は述べる。 さらに、向田医師は「不妊治療はステップアップしていく もの。初めの半年は一般不妊治療、次の半年は人工受精、 それでも妊娠に結びつかなければ体外受精に移行します が、AMH 値の低い方がこのスケジュールで治療をしたので は機会を逸する恐れがあります。次の治療へのステップ アップをためらっている方を後押しする上でも、AMH 値は 役立つでしょう」と話す。 また、AMH 値は程度の差は見られるが、年齢によって低 下していくことが知られている。体外受精の受精率が 8 割 として、10 個の卵子を採取すれば8 個の受精卵ができるの で、そのうち1個を移植し妊娠出産に至れば、残りは凍結し Access2 イムノアッセイシステム（ベックマン・コールター社） て2 年後の第二子、4 年後の第三子まで実現可能となる。 不妊治療における AMH値測定の有用性の検討 このように、次の妊娠・出産までも視野に入れて受精卵を 保存する方法を選択する上でも、AMH 値は患者さんの判 断の助けとなる、と向田医師は考えている。 AMH 値は、原始卵胞から発育する前胞状卵胞数を反映 ときに AMH 値は劇的に低下することがあり、その背景の することで、卵巣内にどれだけ今後用いることが可能な卵 一つに卵巣性子宮内膜症や卵巣嚢腫の術後などがあるが、 が残っているか、つまり卵巣予備能を反映する指標となる 「婦人科医師の中には手術を先行し、治療後に不妊治療を 可能性が示唆されている1,2）。簡便な血液検査で調べられ 開始する方が良いと考える先生が少なからずおられます」と るため、広島 HARTクリニックでは初診の患者さん全例にお 向田医師は指摘する。AMH 値がある程度保たれていれば いてAMH 検査を実施し、治療方針決定に役立てている。 問題はないが、一次卵胞は卵巣表面の卵巣皮質にあるた 「アクセス AMH」の導入以前は、外部検査機関に AMH め、そこに手術で侵襲が加われば AMH 値の劇的な低下を 値測定を依頼し、結果が戻るまで1週間程度を要していた 引き起こすことは避けられない。 「患者さんは子宮内膜症の が、院内での測定を始めてからは、診察当日に数値が把握 治療ではなく挙児を希望されていたわけですから、本末転 できるようになり、 「患者さんの利便性に大きく貢献してい 倒な結果となりかねません」。このようなケースでは受精卵 る」と向田医師は有用性を実感している。また、AMH 値は の凍結保存後に手術に取りかかるべきで、 「さまざまな背景 排卵誘発剤を使用したときに育つ卵胞の数とよく相関する を持つ患者さんが妊娠・出産に至る上で、AMH 値が参考と ため、患者さんと卵巣刺激の方法について考える際、卵巣 なる場面は多いと実感しています」と向田医師は語る。 サイズやAFC（antral follicle count: 胞状卵胞数）等と併せ 治療成績向上に向けた 多角的な取り組み て非常に有用な指標であると認識しているとのことだ。 「たとえ AMH 値が低くても得られた卵の質が良ければ 妊娠する可能性は高く、逆に PCO（多嚢胞性卵巣症候群） のように AMH 値が高くても妊娠しにくいのも事実です」。 ART において常に高い治療成績を維持するには、医師を AMH 値が示すのはあくまで卵子の 在庫 "の目安であって、 はじめ胚培養士の技術力向上はもちろん、ラボ（培養室） 質 "は年齢に左右される。仮に、20 歳台で40 歳台後半程 のクオリティも重視しなければならない。そのため広島 度のAMH 値という方でも、1個良い卵子が採取できて、良 HARTクリニックでは、あらゆる角度からクオリティ向上を い受精卵になれば挙児につながる可能性はある。 目指した取り組みを重ねている。 3 難治性不妊治療専門医の視点 THE VIEWPOINT 医療法人ハート 広島 HART クリニック とくに、胚培養環境は胚培 また、受精卵の凍結保存には一般的に−196℃の液体窒 養 成 績に大きな影 響を及ぼ 素が用いられるが、その際低温環境下で起こる氷晶形成を す。ヒト胚の培養に使用する 防ぐため、従来は耐凍剤を加え、徐々に温度を低下させる 培養液はpH 7.20∼7.35で調 緩慢凍結法が行われていた。その後、1985 年に高濃度の 整されるが、それを維持する 耐凍剤に細胞を浸し、直接液体窒素に入れることで−196℃ に は 6∼7% 濃 度 の CO2 が 必 へ急速冷却し、細胞内外ともガラス化することで氷晶形成 要 と な る。そ の た め、広 島 を防ぐガラス化法が開発され、この技術は有効性、簡便性 HARTクリニックでは培養器内の CO2 濃度管理においても から世界中の施設に普及している。ただし、この技術は、高 実際使用する培養液中の pH 値を精度の高い分析装置（左 濃度の耐凍剤を用いることによる細胞毒性が課題として残 血液ガス分析装置 （ABL80 FLEX-BASIC: ラジオメーター社） 2 Vol. 上写真）を用いて測定することで高 されて いた。そこで広 島 HARTクリ い QC/QAを目指している。 ニックでは、従来のストローによるガ また通常、培養器内の胚の状態を ラス化法に対して、前述したクライオ 観察するには扉を開閉する必要があ ループという特殊な容器を用いてガ るが、その際胚が外的環境にさらされ ラス化液量を極端に減らすことで冷 ることで発達への影響を受ける可能 却速度を向上し、耐凍剤濃度を低下 性 が 少なからずある。そこで、広島 させる超 急 速ガラス化法を確 立し、 HARTクリニックではカメラを装着し その技術の創成期である2000 年に た特殊な培養器内で継続的に受精卵 は妊娠出産に至っている 3）。 を観察でき、映像解析も可能なタイム このように、ART における技術革 ラプス・モニタリングシステム（右写 新の推進者である向田医師は、 「将 真）を導入。胚が外的環境に暴露され 来 的 に、体 外 受 精 をはじ めとする るストレスを回避し、一定の培養環境 ART は、iPS 細胞技術をも取り入れた を保つことを実現した。従来の静止画 生殖生物学の進歩を伴い、また社会 像では分からなかった胚の形態的変 状況の変化も反映してさらに発展し 化の情報も得られ、胚の質の評価に 活用できるというメリットもある。 培養室：培養器とタイムラプス・モニタリングシステム （プリモビジョン：ヴィトロライフ社） ていくはず」と予測する。 すでに日本では、年間 37 万件近く ほかにも、安全対策の一環として、検体の取り違え防止 のART 医療が行われており、その内訳は一般的な体外受精 のため、患者さんのリストバンドから卵、胚、精子、凍 結 が24.4%、顕微授精が37.3%、凍結胚移植が38.3%となって 保存胚まですべての検体にバーコードを付ける識別管理 いる 4）。その結果 4万3 千児が出生しているが、その76% に システムを、この分野では日本で初めて構築した。 「一般 あたる3万2 千児が凍結胚移植法で誕生している。このよう 的には複数の胚培養士によるダブルチェックが行われて に現在では凍結胚移植が治療法の中心となっている。1978 いると思いますが、当院ではそうした人海戦術的な方法 年にイギリスで体外受精が成功して以来、日本におけるART には頼らず、客観的で作業履歴が残るバーコードを用い の飛躍はめざましく、治療効果も着実に向上している。 た安全管理システムを導入し実践しています」。 「不妊で悩む一人でも多くの患者さんにこの恩恵を享受して いただきたいと思いますし、日本の体外受精の 9 割をプライ 今後の展望 ベートクリニックが手がけている中、当院は常に先駆的な情 報発信を心がけこの分野の発展に少しでも寄与するクリニッ 最後に、向田医師に広島 HARTクリニックの今後の方向 クであり続けたいと考えています」と向田医師は熱く語った。 性について伺った。 「当院が目指すのは、常に最新の技術を 取り入れ、世界トップレベルのART を追求する体外受精施 References 1）La Marca A et al : Hum Reprod 24 : 2264-2275, 2009 2）Broer SL et al : Hum Reprod Update 20 : 688-701, 2014 3）Mukaida T et al : Fertil Steril 76 : 618-620, 2001 4） 「平成 26 年度倫理委員会 登録・調査小委員会報告（2013 年分の体外受精・ 胚移植等の臨床実施成績および 2015 年 7 月における登録施設名）」 日産婦誌 67 : 2077-2121, 2013 設であり続けることです」。 現に、広島 HARTクリニックが行っている超急速ガラス 化法を用いた受精卵の保存は、世界に先駆けて同クリニッ クが開発した方法である。 4 難治性不妊治療専門医の視点 THE VIEWPOINT 2 THE 2 難治性不妊治療専門医の視点 VIEWPOINT 施設レポート Vol. 医療法人ハート 広島 HART クリニック 企画・制作 株式会社インサイト･アイ 製品に関するご質問はベックマン・コールター株式会社までお問い合わせ下さい。 ［お問い合わせ先］〒135-0063 東京都江東区有明3-5-7 TOC有明ウエストタワー http://www.beckmancoulter.co.jp 2016 年4月作成 D90052
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