Klinische Prüfung

Handhabung von Blutproben
und Prüfmedikation
Dr. Isabella Berger
Mag. Pharm. Sonja Ernsthofer
Institut Überwachung
AGES Gespräch
Wien, 29. Oktober 2015
www.ages.at
Austrian Agency for Health and Food Safety
Handhabung von Blutproben
Auszug aus dem Protokoll:
PK Proben sind maximal 60 Minuten auf Eis zu
lagern, anschließend für 10 Minuten bei 2-8°C bei
1900xg zu zentrifugieren und das dekantierte
Plasma anschließend innerhalb von 90 Minuten ab
Abnahme bei -70°C zu lagern.
2
Handhabung von Blutproben
3
Handhabung von Blutproben
4
Handhabung von Blutproben
5
Handhabung von Blutproben
Beispielmangel 1:
Die Einhaltung der Vorgaben des Studienplans ist
anhand der Rohdaten nicht rekonstruierbar.
• Die
protokollkonforme
Durchführung
der
Zentrifugation wurde nicht dokumentiert.
• Verwendetes Equipment wurde nicht dokumentiert.
• Zeitpunkt der Einlagerung in den TK wurde nicht
dokumentiert.
6
Handhabung von Blutproben
Was muss aufgezeichnet werden?
Wer hat was, wann, wie und womit
durchgeführt?
Achtung:
Mitunter keine Aufzeichnung in studienspezifischen Templates vorgesehen.
7
Handhabung von Blutproben
Was muss aufgezeichnet werden…
 Ist rekonstruierbar, dass die Vorgaben des Protokolls
bezüglich Probenaufarbeitung eingehalten wurden?
 Gilt es im Bezug auf die Handhabung der Proben
besondere Lagerungsbedingungen einzuhalten
(Temperatur, Licht)?
 Ist dokumentiert welche Geräte verwendet wurden
(Zentrifugen, Messmittel)?
 Ist das verwendete Blutgerinnungsmittel
dokumentiert?
8
Handhabung von Blutproben
Beispielmangel 2:
Die korrekte Lagerung der PK Proben ist nicht
rekonstruierbar.
Mündliche Situationsbeschreibung
• Die Proben werden in einem -70°C Tiefkühler gelagert, welcher
an
eine
zentrales
Temperatur-überwachungssystem
angeschlossen ist.
• Für den Zeitraum der Studie wurde keine Störung gemeldet.
9
Handhabung von Blutproben
Faktenbasierte Darstellung:
• Tiefkühler
war
als
Leihgabe
nicht
vom
Inventarisierungssystem und Wartungssystem des
Krankenhauses erfasst. Der von der Haustechnik im
Tiefkühler angebrachte Temperatursensor wurde im
gesamten Studienzeitraum von 4 Jahren nie
kalibriert.
• Keine ausreichende Leistungsqualifizierung des
Überwachungssystems durchgeführt. Zum Zeitpunkt
der Inspektion war der Tiefkühler defekt und außer
Betrieb genommen, in der Leitstelle wurde uns
gleichzeitig die korrekte Funktionsweise des
Tiefkühlers bestätigt.
10
Handhabung von Blutproben
Was ist die Stabilität einer Substanz?
Substanzen unterliegen einem Abbau der in
Abhängigkeit von der Zeit zu einer Konzentrationsänderungen führt.
Einflussfaktoren
• Temperatur: Für niedermolekulare Verbindungen
gilt: 10°C Temperaturerhöhung bedeutet doppelte
Reaktionsgeschwindigkeit.
• Matrix: Der Abbau ist meist abhängig von der
Matrix (Blut, Plasma, Lösungsmittel).
• Gefrier-Auftauzyklen
11
Handhabung von Blutproben
Was muss aufgezeichnet werden?
Ab wann wurde was, wo, wie und wie lange
gelagert?
Achtung:
Mitunter keine Aufzeichnung in studienspezifischen Templates vorgesehen.
12
Handhabung von Blutproben
Was muss aufgezeichnet werden:
 Wird der Einlagerungsort dokumentiert (Gerätekennung)?
 Wird der Einlagerungszeitpunkt (Uhrzeit und Tag)
dokumentiert?
 Wartung und Reinigung durchgeführt und dokumentiert?
 Gibt es eine Temperaturaufzeichnung?
 Werden Temperaturaufzeichnungen archiviert?
 Wurden die Messmittel kalibriert?
 Gibt es ein Alarmsystem bei Temperaturüberschreitungen?
13
Handhabung von Blutproben
Beispielmangel 3:
Der Abnahmezeitpunkt der PK Proben wurde von
Person A auf den Blutabnahmeröhrchen notiert. Der
Abnahmezeitpunkt wurde von Person B in eine Liste
übertragen und die Röhrchen unmittelbar danach
verworfen, ohne Sicherstellung der Richtigkeit der
übertragenen Werte.
14
Handhabung von Blutproben
Wo ist die Aufzeichnung von Rohdaten vorgesehen?
Rohdaten sind immer der erste Aufzeichnungsort
(elektronisch oder in Papier).
Alles andere sind Überträge, Ausdrucke, Kopien.
15
Handhabung von Blutproben
Was sonst noch zu beachten ist…
Schulung von Studienpersonal
Aufzeichnungen zu Wartung und Kalibrierung von Geräten
Kennzeichnung von Blutproben
Abpackung für Probenversand
Dokumentation aller versandten Proben
Maßnahmen zur Sicherstellung der Temperaturbedingungen
beim Probenversand
 Dokumentation der Messmitteln für den Probentransport
 …






16
Handhabung von Blutproben
Einhaltung der Vorgaben des Protokolls muss
rekonstruierbar sein.
17
Handhabung von Prüfmedikation
18
Handhabung von Prüfmedikation
19
Handhabung von Prüfmedikation
Was muss nachvollziehbar sein?
 Delegation der am Prüfzentrum verantwortlichen Personen
 Versand





übernehmende Person
Zeitpunkt der Übernahme
Zuordenbare Temperaturaufzeichnungen
Kontrolle der Versandbedingungen – ev. Quarantäne?
Übernahmebestätigung an den Sponsor
20
Handhabung von Prüfmedikation
 Lagerung
 Geeigneter Lagerort
 Getrennte Lagerung von retournierter und unverbrauchter
Medikation
 Temperaturkontolle - Verlauf (Min/Max Werte), in vorgesehenen
Intervallen, vor Ausgabe!
 Bezug zu Lagerort, Temperaturmessgerät, Person
 Mittels
qualifizierter
Messgeräte
–
zentrale
Temperaturüberwachung?
 Prozess bei Temperaturabweichungen
21
Handhabung von Prüfmedikation
 Accountability – laufend!
 Führung von Inventaraufzeichungen: Auskunft über vorliegende
Prüfmedikationsmengen am Zentrum zu jedem Zeitpunkt der
Studie
 Accountability auf PatientInnen/ProbandInnenebende: Was
wurde wann von wem an welche PatientIn/ProbandIn
ausgegeben(vorbereitet)/eingenommen
(verabreicht)/retourniert.
 Übereinstimmung mit am Prüfzentrum vorhandener/retournierter
Medikation
 Retournierung oder Vernichtung? - Prozess
22
Handhabung von Prüfmedikation
Beispielmangel Versand :
 Nach Ankunft der Prüfmedikation am Prüfzentrum wurde der Logger
nicht ausgelesen, sondern mit der Medikation in den Kühlschrank
gelegt.
 2 Tage später fiel dies dem Studienteam auf, eine Note to file wurde
diesbezüglich verfasst, welche den tatsächlichen Sachverhalt nicht
korrekt beschreibt (inkorrektes Datum,..).
• Bei Empfang der Prüfmedikation erfolgte keine zeitgerechte Kontrolle
der Versandbedingungen.
 Der tatsächliche Sachverhalt ist über die am Prüfzentrum vorliegende
Dokumentation nicht eindeutig nachvollziehbar.
 Es erfolgte vom zuständigen Monitor keine Information an den
Sponsor.
23
Handhabung von Prüfmedikation
Beispielmangel Lagerung:
Die Temperaturkontrolle erfolgte entgegen der Sponsorvorgaben nur
monatlich. Das verwendete Temperaturmessgerät ist auf den
Temperaturaufzeichnungen nicht ersichtlich, Aufzeichnung der
Aktualtemperatur. Die letzte Wartung des verwendeten Kühlschrankes
ist nicht nachvollziehbar.
 Es liegt nur eine monatliche Dokumentation der Temperaturkontrolle
vor, dies wurde vom zuständigen Monitor nicht beanstandet
 Eine Kontrolle der Aktualtemperatur ist nicht ausreichend (nicht
nachvollziehbar, ob es zwischen den Auslesungen Abweichungen gab)
- kalibriertes Min – Max –Thermometer!
 Die Temperaturaufzeichnungen zeigen keine Referenz zum
verwendeten Messgerät
24
Handhabung von Prüfmedikation
Beispielmangel Accountability - Inventaraufzeichnungen:
 Vereinzelt erfolgte die Eintragungen nicht in der zeitlichen
Reihenfolge des Eintreffens der Lieferungen am Prüfzentrum
 Bestätigung des Eintreffens der Lieferung mit einem Datum vor dem
tatsächlichen Versand
 Inkorrekte Angaben – Kits als ausgegeben vermerkt obwohl expired
und nicht ausgegeben (am Prüfzentrum vorhanden oder retourniert)
• Kits doppelt eingetragen mit unterschiedlichem Ankunftsdatum
• Datum
der
Rücknahme
an
den
Sponsor
auf
den
Inventaraufzeichnungen entspricht
nicht
dem Datum
der
Retournierung auf den Versandunterlagen zur Retournierung
25
Fragen
Danke für Ihre Aufmerksamkeit!
 [email protected]
26
Transparenzvorgaben
in der
Klinischen Prüfung
Dr. Stefan Strasser
Institut Überwachung, Abteilung Klinische Prüfung
[email protected]
AGES Gespräch 29.10.2015
www.ages.at
Austrian Agency for Health and Food Safety
EudraCT Database
Public
EMA/NCAs
EudraCT CTR
EudraCT DWH
EudraCT DB
Local Drive
EudraCT Public
XML + Review
XML
Antragsteller
Submission
Package
Stefan Strasser
Nationale
Behörde
28
BASG Decisions
BASG GZ
http://www.basg.gv.at/ueber-uns/basg-abstimmungen-und-verlautbarungen/  BASG Abstimmungen
Stefan Strasser
29
EU Clinical Trials Register
https://www.clinicaltrialsregister.eu
Stefan Strasser
30
Publication of results
“As of 21 July 2014, it will
become mandatory for
sponsors to post clinical
trial results in the
European Clinical trials
Database (EudraCT),
managed by the European
Medicines Agency (EMA).”
“Since the result-related
information is fed into the
publicly accessible European
Union Clinical Trials Register,
summary results of clinical
trials will become
available to the public as
sponsors start to comply with
their legal obligations.”
https://eudract.ema.europa.eu/document.html 
„Result related documentation“ &
„Training on EudraCT results“
Stefan Strasser
31
Scope
• trials regulated by Directive 2001/20/EC
(“Clinical Trials Directive”)
• trials regulated by Regulation EC/1901/2006
(“Paediatric Regulation”)
Legal Basis
• Article 11 of Directive 2001/20/EC
• Article 57(B) & 80 of Regulation EC/726/2004
• Article 41 of Regulation EC/1901/2006
Stefan Strasser
32
EC/1901/2006 trials
• part of a paediatric investigation plan (PIP)
(including non-paediatric trials and trials outside the EEA)
or
• falling within Article 45 of EC/1901/2006
“any
paediatric studies already completed, by the date of entry into force, in respect of
products authorised in the Community”
or
• falling within Article 46 EC/1901/2006
“any other marketing authorisation holder-sponsored studies which involve the use in
the paediatric population of a medicinal product covered by a marketing authorisation,
whether or not they are conducted in compliance with an agreed paediatric
investigation plan”
Stefan Strasser
33
Changes for NCA/IEC
• replaces submission to the NCA (4.3 CT-1)
• replaces submission to the IEC (4.2.1 CT-1)
(for published information)
Publication criteria:
Result-related information on non-paediatric Phase-I
clinical trials is not made public!
Only non-paediatric Phase I trials still have to
report to the IEC.
Stefan Strasser
34
Full-Data-Set Contents
-
Trial information
Study identification
Identifiers
Sponsor details
Paediatric regulatory details
Result analysis stage
General Information about the trial
Population of trial subjects with actual number of
subjects included in the trial
- Recruitment
- Pre-assignment Period
- Post-Assignment Periods
- Age
- Gender
- Study Specific
Subject disposition
-
Baseline Characteristics
End Points
- Endpoint definitions
-- End Point #1
--- Statistical Analyses
-- End Point #2,
--- Statistical Analyses
…
Adverse Events
Adverse events information
Adverse event reporting group
Serious Adverse Events
Non-serious adverse event
More Information
- Global Substantial Amendments
- Global Interruptions and re-starts
- Limitations & Caveats
Stefan Strasser
35
Under construction…
Stefan Strasser
36
2001/20/EC adult trials
All non-paediatric trials conducted in at least one EEA country, whether
or not included in an agreed paediatric investigation plan (PIP).
End of trial
Composition of results
Timing of posting
On/After FoP
Full data set mandatory,
summary attachment(s) optional
12 months after EOT
< 1 year prior to FoP
Full data set mandatory,
summary attachment(s) optional
12 months after FoP
≥ 1 year prior to FoP
Full data set or summary
or both
24 months after FoP
Finalisation of programming (FoP) = 21 July 2014
Stefan Strasser
37
2001/20/EC paediatric trials
Paediatric trials completed after 26 January 2007, conducted in at least
one EEA country and not being marketing authorisation holder-sponsored.
End of trial
Composition of results
Timing of posting
On/After FoP
Full data set mandatory,
summary attachment(s) optional
6 months after EOT
12 months (if justified)
< 1 year prior to FoP
Full data set mandatory,
summary attachment(s) optional
12 months after FoP
≥ 1 year prior to FoP
Full data set or summary
or both
24 months after FoP
Finalisation of programming (FoP) = 21 July 2014
Stefan Strasser
38
Mitigating Measures
• „Summary attachment“:
- a copy, authorised by the copy right-holder, of a medical journal
article (as PDF file),
- the synopsis in accordance with Annex I to the ICH E3 guidance
(as PDF file),
- or any other appropriate document containing the information of
that synopsis (as PDF file)
• „Justification of 12 months“
- the clinical trial does not fall within the scope of Article 46 of the
Paediatric Regulation, and
- it is for objective scientific reasons not possible to submit the
result-related information within six months, which has been
demonstrated by the submitting party
Stefan Strasser
39
ICH E3 Annex I
Stefan Strasser
40
EC/1901/2006 trials Art. 46
Paediatric trials completed after 26 January 2007 which involve the use of
a medicinal product covered by an EU marketing authorisation and
sponsored by the marketing authorisation holder, whether or not included
in an agreed PIP.
End of trial
Composition of results
Timing of posting
On/After FoP
Full data set mandatory,
summary attachment(s) optional
6 months after EOT
Prior to FoP
Full data set mandatory,
summary attachment(s) optional
12 months after FoP
Finalisation of programming (FoP) = 21 July 2014
Stefan Strasser
41
EC/1901/2006 trials Art. 45
Paediatric trials in respect of products covered by an EU marketing
authorisation on 26 January 2007, completed by 26 January 2007.
.
End of trial
Composition of results
Timing of posting
Prior to 26.01.2007
Summary of study submitted
to EMA and uploaded by the
Agency for publication
24 months after FoP
Finalisation of programming (FoP) = 21 July 2014
Stefan Strasser
42
EC/1901/2006 trials Art. 41(1)
Paediatric trials included in an agreed PIP, not sponsored by the marketing
authorisation holder and conducted fully outside the EEA.
End of trial
Composition of results
Timing of posting
On/After FoP
Full data set mandatory,
summary attachment(s) optional
6 months after EOT
12 months if justified
Prior to FoP
Full data set mandatory,
summary attachment(s) optional
12 months after FoP
Finalisation of programming (FoP) = 21 July 2014
Stefan Strasser
43
Reporting modalities
• If the clinical trial ends prematurely, that date should
be considered the end of the trial.
• Only one set of result-related data may be provided per
planned analysis and trial. If the outcome is analysed
on several occasions, each of these analyses
should be posted.
• Information should be posted in English. In addition, the
information may be posted in any other official EU
language
Stefan Strasser
44
Publication
• The posted result-related information is made public through the
EU Clinical Trials Register (only result-related information on nonpaediatric Phase-I clinical trials is not made public.)
• The result-related information is made public within 15 working
days from the posting of a valid data set.
• In addition to being readable in situ on the web, the data will also be
made available in a printable format and in a downloadable
format.
• The web interface is going to provide tools to facilitate the
searching, reading and browsing of the public information on
clinical trials and their results.
Stefan Strasser
45
Non-compliance & factual
inaccuracy
• Member States should verify that for clinical trials authorised by
them the result-related information is posted to the Agency.
• Clinical trials for which no result-related information has been posted
9 months after the end of the trial for paediatric trials or 15
months for other trials will be flagged.
• This information will be publicly available. The anticipated
duration of the trial is entered at the time of the clinical trial
application.
• All corrections to published information will be made by the party
posting that information, sometimes upon request by the Agency.
Stefan Strasser
46
Transparency in EC 536/2014
• Characteristics of all clinical trials (Phase I-IV)
• Summary report, summary for laypersons and
clinical study report
(in case of marketing authorisation application)
• Protocol and Patient Information Sheet
• All study documents except quality aspects
• Information on trial sites and investigators
• Inspections and inspection reprots
• Corrective actions by the authorities
• …
Stefan Strasser
47
Thank you for your attention!
Questions?
Stefan Strasser
48
Einstufung von
AMG Studien
Dr. Stefan Strasser
Institut Überwachung, Abteilung Klinische Prüfung
[email protected]
AGES Gespräch 29.10.2015
www.ages.at
Austrian Agency for Health and Food Safety
Warum?
• Häufige Anfragen über
[email protected] und [email protected]
• Zahlreiche Konsequenzen für den Antragsteller
• Ethikkommissionen verweisen Antragsteller an
das BASG
Stefan Strasser,
50
Wo zu finden?
http://www.basg.gv.at/arzneimittel/vor-der-zulassung/klinische-pruefungen/
Scroll Down
Stefan Strasser,
51
Rechtliche Grundlagen
www.office.com
§ 2a. (1) AMG
„Klinische Prüfung“ (KP)
§ 2a. (3) AMG
„Nicht-interventionelle Studie“ (NIS)
EC Question & Answers v10.0 (April 2012)
Stefan Strasser,
52
Frage 1
Studie am Menschen?
• AMG: „Untersuchung an einem Prüfungsteilnehmer“
• Anlehnung an die Deklaration von Helsinki
Ausnahmen:
- Studien an Tieren, Pflanzen, Mineralien…
- Studien an Leichen
www.office.com
Stefan Strasser,
53
Frage 2
„Prospektiv“ oder „Retrospektiv“?
• Begriffe nicht im AMG definiert
• Auslegung im Sinne des „Schutzaspektes“  neue Daten?
“Retrospektiv”:
- alle notwendigen Daten/Proben bereits
vorhanden
- „Aktenschrank“ oder „Kühlschrank“
Stefan Strasser,
www.office.com
54
Frage 3
Substanzeinnahme?
• Substanz  AMG §1. (4) „Stoff”
• Auch vor Beginn der Studie!
• Auch „Routineanwendungen“!
www.office.com
Ausnahme:
Keine Selektion oder Auswertung gemäß Substanzeinnahme
Stefan Strasser,
55
Frage 4
Arzneimittel?
• §1. (1) und (2) und (3) AMG
• „Funktionsarzneimittel“
• „Präsentationsarzneimittel“
www.office.com
Eine Befassung des Abgrenzungsbeirates wird empfohlen!
Stefan Strasser,
56
Frage 5
Korrelation Einnahme - Endpunkt?
• „Wirkung“ umfasst „Wirksamkeit“ („Efficacy“) und
„Pharmakodynamik“ („Effects“)
• Gilt auch für Vergleichsarme (z.B. in MPG Studien)
Ausnahmen:
ausschließlich andere Endpunkte
(z.B. Verschreibungsverhalten)
Stefan Strasser,
www.office.com
57
Klinische Prüfung oder NIS?
Alle Kriterien des §2a. (3) müssen erfüllt sein
 NIS Leitfaden auf der BASG Website
Häufige Probleme:
• Arzneispezialität muss in Österreich zugelassen sein
• Alle Maßnahmen müssen für die individuelle klinische
Situation Standard und nicht zusätzlich belastend sein
• Randomisierung oder Zuteilung in Gruppen
• Begriffe wie „Beobachtungsstudien“, „Register“, „PASS“*
*Post Authorization Safety Studies
Stefan Strasser,
58
Fallbeispiele
www.ages.at
Austrian Agency for Health and Food Safety
59
Exkurs „Biomarker“
Biomarker allgemein
- charakteristisches biologisches Merkmal
- objektiv messbar
- deutet auf normalen oder krankhaften Prozess im Körper oder die Reaktion auf eine
therapeutische Intervention hin
- Zellen, Gene, Genprodukte oder bestimmte Moleküle wie Enzyme oder Hormone
- komplexe Organfunktionen oder charakteristische Veränderungen biologischer Strukturen
Krankheitsbezogene Biomarker
- diagnostisch (ob eine Erkrankung besteht)
- prognostisch (ob und wie sich eine Krankheit entwickelt)
Arzneimittelbezogene Biomarker
geben Hinweis über Wirksamkeit, Sicherheit oder Kinetik bei einem Patienten/
einer Patientengruppe
Stefan Strasser,
www.office.com
60
Biomarker 1
AM* Untersuchung in-vitro (Tumormodell)
• Tumorproben vom Patienten
www.office.com
• Prospektive Probenentnahme bei der Operation
• Arzneimittel wird nur in-vitro zugesetzt
• Wirkung auf Tumorzellen wird untersucht
• NIS n.a.
 Keine Studie nach AMG
*AM = Arzneimittel
Stefan Strasser,
61
Biomarker 2
Biomarker in Restproben aus klinischer Routine
• Tumorproben vom Patienten
www.office.com
• Probenentnahme bereits im Rahmen der
Routine (?) gesammelt (retrospektiv)
• Arzneimitteleinnahme im Rahmen der Routine
• Korrelation Tumormarker  Therapieerfolg
• NIS n.a.
 Keine Studie nach AMG
Stefan Strasser,
62
Biomarker 3
Therapiebezogener Biomarker bei zugelassener
Therapie (z.B. Multiple Sklerose)
• Patienten
www.office.com
• Prospektive Datensammlung & Probenentnahme
• Arzneimitteleinnahme im Rahmen der Routine
• Korrelation Zielparameter  klinischer Outcome
• Keine NIS, da zusätzliche Maßnahme
 Klinische Prüfung nach 2a. (1) AMG
Stefan Strasser,
63
Nahrungsergänzungsmittel 1
Studie mit Vitamin D Biogena® zur Vitamin-DSupplementierung (≤TUI*)
• Studienteilnehmer mit Vitamin-D-Mangel
www.office.com
• Prospektive Datensammlung
• Einnahme von Vitamin D in Dosis ≤TUI
• Korrelation Einnahme  klinischer Outcome
• NIS  n.a.
 Keine Studie nach AMG
*tolerable upper intake level (dzt. 4,000 IE/d)
Stefan Strasser,
64
Nahrungsergänzungsmittel 2
Studie von Vitamin-D-Biogena® zur Therapie
(>TUI*) einer kardiovaskulären Erkrankung
• Patienten mit Erkrankung
www.office.com
• Prospektive Datensammlung
• Einnahme von Vitamin D in Dosis >>> TUI
• Korrelation Einnahme  klinischer Outcome
• Keine NIS, da kein zugelassenes AM
 Klinische Prüfung nach 2a. (1) AMG?
*tolerable upper intake level (dzt. 4,000 IE/d)
Stefan Strasser,
65
Diagnostika 1
Untersuchung von Anatomie oder Physiologie
durch ein AM
• Patienten mit Tumorerkrankung
www.office.com
• Prospektive Datensammlung
• Anwendung eines PET Tracers (ohne Zulassung)
• Anatomie/Physiologie des Tumors
• NIS  n.a.
 keine Studie nach AMG
(da AM Mittel zum Zweck und nicht Gegenstand der Untersuchung)
Stefan Strasser,
66
Diagnostika 2
Untersuchung eines diagnostischen AM
• Patienten mit Tumorerkrankung
www.office.com
• Prospektive Datensammlung
• Anwendung eines PET Tracers (ohne Zulassung)
• diagnostische Eigenschaften des PET Tracers
• keine NIS, da keine Zulassung
 Klinische Prüfung nach 2a. (1) AMG
(da AM Gegenstand der Untersuchung)
Stefan Strasser,
67
Arzneimittel als Komparatoren
Randomisierte Studie Doppelballon-Einleitung
vs. Dinoproston (Standardtherapie)
• Patientinnen Indikation zur Geburtseinleitung
www.office.com
• Prospektive Datensammlung
• Einnahme des AM im Vergleichsarm (Standard)
• Korrelation mit Wirksamkeit/Sicherheit
• Keine NIS wegen Randomisierung
 Klinische Prüfung nach 2a. (1) AMG ( MPG!)
Stefan Strasser,
68
Nicht-zulassungspflichtige AM
Erfassung von Sicherheitsdaten nach speziellen
Formen der Bluttransfusion
• Patienten mit Indikation zur Transfusion
www.office.com
• Prospektive Datensammlung
• Transfusion im Rahmen der Routine
• Systematische Untersuchung der Sicherheit
• Keine NIS, da keine Zulassungsfähigkeit für
Blutprodukte
 Klinische Prüfung nach 2a. (1) AMG
Stefan Strasser,
69
Danke für die Aufmerksamkeit!
Fragen?
www.ages.at
Austrian Agency for Health and Food Safety
NEU!
LEITFADEN
Klinische Prüfung von Medizinprodukten (MP) und
Leistungsbewertungsprüfung von In-vitro-Diagnostika (IVD)
„Einreichung und Durchführung“
Dr. med. Violetta Zmuda
AGES MEA, Institut Überwachung, Abteilung Klinische Prüfung
AGES-Gespräch
Wien, 29. Oktober 2015
www.ages.at
www.basg.at
Austrian Agency for Health and Food Safety
Wo wird der neue Leitfaden zu
finden sein? – www.basg.gv.at
72
Inhalt des Leitfadens
1.
Voraussetzungen für eine KP eines MP / eine LBP eines IVDs
2.
Meldeverfahren
3.
Ordnungsgemäße Meldung
4.
Bearbeitung seitens des BASG
5.
Protokolländerungen (Amendments)
6.
Meldepflichten während einer Klinischen Prüfung
7.
Meldepflichten nach der Klinischen Prüfung
8.
AMG/MPG-Studien (Kombistudien)
9.
Gebühren
www.basg.at
73
1. Voraussetzungen für eine
KP eines MP / eine LBP eines IVDs
Definition der KP/ LBP gemäß MPG ist erfüllt, wenn
• Prüfprodukt ist ein MP bzw. ein IVD gemäß Definition des MPG und
soll systematisch an Prüfungsteilnehmern untersucht werden
ODER
• Prüfprodukt ist kein MP bzw. IVD, soll jedoch systematisch an
Prüfungsteilnehmern untersucht werden
und die Zielsetzung des Forschungsvorhabens erfüllt die Definition
eines Medizinprodukts / IVD‘s gemäß MPG
www.basg.at
74
1.1. Wann ist die Meldung einer KP an
die Behörde erforderlich?
Wenn einer der folgenden Punkte zutrifft:
• Prüfprodukt ohne CE-Kennzeichnung
• Prüfprodukt mit CE-Kennzeichnung , jedoch
 Anwendung außerhalb der Zweckbestimmung
 Anwendung innerhalb der Zweckbestimmung,
diagnostische oder therapeutische Maßnahmen
jedoch
zusätzliche
• Aktives implantierbares Medizinprodukt (AIMD)
• Prototyp - Generierung klinischer Daten
• „Pilotstudien“, „proof-of-concept“-Studien, „Grundlagenforschung“:
MP bzw. IVD Gegenstand der Untersuchung
Ergebnisse  Entwicklung eines MP
• Studie - Generierung von Studienergebnissen  Modifikation der IFU
www.basg.at
75
1.2. Wann ist die Meldung einer LBP
an die Behörde erforderlich?
Ein zutreffender Punkt ist ausreichend:
• In-vitro-Diagnostikum ohne CE-Kennzeichnung
• Zusätzl. studienbezogene Probenahme (Art, Volumen, Dauer)
• Zusätzl. medizinische Untersuchungen oder Behandlungen
• In-vitro-Diagnostikum soll entwickelt, optimiert bzw. validiert werden
• Studie - Ergebnisse generieren  Modifikation der Gebrauchsanweisung
Die Zuständigkeit der AT Behörde ergibt sich durch den Ort der
Probennahme, nicht der Analyse  österreichische Prüfungsteilnehmer
bzw. Proben  Zuständigkeit AT
www.basg.at
76
2. Meldeverfahren
Das Medizinproduktegesetz legt für die Beurteilung von Klinischen
Prüfungen durch das Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
folgende Verfahren fest:
77
www.basg.at
3. Ordnungsgemäße Meldung
• Formular F_I202_Meldung einer klinischen Prüfung bzw. F_I282_Meldung
einer Leistungsbewertungsprüfung
• Pro Prüfzentrum ausgefülltes Formular F_I204_Beiblatt Prüfzentrum
bzw. F_I283_Beiblatt Leistungsbewertungsprüfung
• Unterlagen gemäß der Liste L_I07_Notwendige Unterlagen für eine
Klinische Prüfung bzw. L_I63_Liste „Notwendige Unterlagen für eine
Leistungsbewertungsprüfung
Zu finden unter:
http://www.basg.gv.at/medizinprodukte/klinische-pruefung-von-medizinprodukten
Elektronisches Meldeformular in Entwicklung!!
www.basg.at
78
3.1. In welcher Form muss die
Meldung eingebracht werden?
• Einfache Ausfertigung in Papierform und in elektronischer Form
(CD-Rom/Email) vor Beginn der Klinischen Prüfung
• Adresse
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen (BASG)
Österreichische Agentur für Gesundheit und Ernährungssicherheit(AGES)
Institut Überwachung (INS), Abteilung Klinische Prüfung (CLTR)
Traisengasse 5, A-1200 Wien
• Meldeformulare sind signiert vorzulegen
• Eingangsbestätigung – ACHTUNG!
 automatisierte Bestätigung der Email
 Eingangsbestätigung der Unterlagen durch die Administratoren
www.basg.at
79
4. Bearbeitung seitens des BASG
Inhaltliche / fachliche Beurteilung




technische Sicherheit
die Plausibilität der eingereichten Unterlagen
die medizinischen und wissenschaftlichen Daten und Informationen
die Risiken in Abwägung zum voraussichtlichen Nutzen der klinischen Prüfung
(Risikoanalyse)
 Mängelschreiben gemäß § 13 Abs. 3 AVG
Arten der Bewilligung




Nicht-Untersagung (§ 40 Abs. 2)
Bescheid (§ 40 Abs. 2)
Bestätigung ordnungsgemäßer Meldung (§ 40 Abs. 3, § 65a Abs. 2 MPG)
evtl. Untersagung (gemäß § 41 Abs. 4 MPG)
www.basg.at
80
5. Protokolländerungen
(Amendments)
Nur substantielle Protokoll-Änderungen sind vom Sponsor an das BASG zu melden!
 Auswirkung auf die Sicherheit oder die physische und mentale Unversehrtheit der
Prüfungsteilnehmer ODER
 Beeinflussung der wissenschaftlichen Aussagekraft der klinischen Prüfung
• Deklaration obliegt dem Sponsor
• Einstufung: Liste „Klassifizierung von Amendments“ (Annex III)
• Amendment-Meldeformular, Übersichtliche Zusammenfassung der Änderungen,
Begründung und geänderte Studienunterlagen
 in Papierform oder elektronisch an [email protected]
• Vorgenommene Änderungen: klar erkenntlich machen!
 track-changes, farbliche Markierung, o.ä.
www.basg.at
81
6. Meldepflichten während einer
Klinischen Prüfung
Meldepflichten des Sponsors
 § 42 Abs. 8 MPG
Meldung von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen
(Serious Adverse Events, SAEs)
Meldepflichten des Klinischen Prüfers
 § 61 MPG
Meldung aller schwerwiegender Nebenwirkungen an die Ethikkommission
(unverzüglich)
Die Meldepflichten des § 70 MPG bleiben unberührt
 § 64 Abs. 5 MPG
Meldung aller Medizinproduktenebenwirkungen und aller schwerwiegenden
unerwünschten Ereignisse an den Sponsor
www.basg.at
82
SAE-Meldung
gemäß § 42 Abs. 8 MPG
• Verwendung der Formulare F_I208 bzw. F_I287:
www.basg.at/medizinprodukte/formulare/klinische-pruefung/
• F_I208 SAE Klinische Prüfung MP
Meldeformular für jedes schwerwiegende unerwünschte Ereignis an einem
Prüfzentrum in Österreich
• F_I287 SAE EWR Meldung MP Studie
Fortlaufendes EU-Meldeformular (tabellarische Auflistung, Line Listing)
Meldefristen (unverzüglich!)
MEDDEV Guideline 2.7/3 „Clinical Investigation: serious adverse event reporting“
http://ec.europa.eu/DocsRoom/documents/10330/attachments/1/translations/en/renditions/native
 Innerhalb von zwei Kalendertagen: Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, welche
ein unmittelbares Sterberisiko, eine schwerere Verletzung oder Krankheit verursachen
 Binnen sieben Kalendertagen: alle übrigen Ereignisse
www.basg.at
83
7. Meldepflichten nach der
Klinischen Prüfung
• Beendigung: unter Verwendung des dafür vorgesehenen Formulars F_I206
www.basg.at/medizinprodukte/formulare/klinische-pruefung/
• Vorzeitige Beendigung: § 40 Abs. 6 MPG – Meldung vom Sponsor an das
BASG und die zuständigen Behörden anderer betroffener Vertragsparteien
des EWR (inkl. Begründung)
• Abschlussbericht: vom Sponsor zu erstellen und von allen an der Prüfung
beteiligten Klinischen Prüfern zu unterzeichnen
 Kritische Bewertung der gewonnenen wissenschaftlich relevanten Daten
(§ 46 Abs. 2 MPG)
www.basg.at
84
8. AMG/MPG-Studien (Kombistudien)
• Vorgaben für die Klinische Prüfung nach MPG und AMG beachten
• Im jeweiligen Anschreiben (Coverletter) als Kombistudie erkennbar machen
• Papiereinreichung – 2 Exemplare des Antrags
• Einmalige Einreichung aller elektronischen Unterlagen auf Datenträger
• Für Meldungen von Änderungen am Prüfplan (substantielle Amendments)
und Meldungen von unerwünschten Ereignissen/Nebenwirkungen
 jeweilige Bestimmungen des MPG bzw. AMG einhalten
 getrennte Meldungen vornehmen
Siehe Leitfaden zu AMG Studien:
www.basg.at/arzneimittel/vor-der-zulassung/klinische-pruefungen/
www.basg.at
85
9. Gebühren
Verordnung des BASG über den Gebührentarif gemäß Gesundheits- und
Ernährungssicherheitsgesetzes:
• Gebühren:
 2500 € Klinische Prüfung / Leistungsbewertungsprüfung
 400 € Bedeutsame Änderung (substantielles Amendment)
• Bei zeitgleichem Einbringen einer Kombinationsstudie:
 MPG: volle Gebühr, sowie
 AMG: 35% der Gebühr
• Ausnahmen: akademische Klinische Studien
• Zurückziehung des Antrags
- vor der Bestätigung der ordnungsgemäßen Meldung: 10% der Gebühr
- zu einem späteren Zeitpunkt (inhaltliche Prüfung begonnen): gesamte Gebühr
www.basg.at
86
Take-Home Messages…
 Nur bestimmte Klinische Prüfungen/Leistungsbewertungsprüfungen
sind an das BASG zu melden
 Die Ziele des Projektes und der Status der zur Anwendung
kommenden Medizinprodukte definieren, ob die Studie dem MPG
unterliegt
 Der Sponsor trägt die Verantwortung für
 die Einstufung, ob ein Medizinprodukt vorliegt
 die Einstufung des Projektes
 Ein kostenpflichtiger Antrag auf Abgrenzung des Produktes durch das
BASG ist möglich
[email protected]
www.basg.at
87
VIELEN DANK
für die Aufmerksamkeit!
www.ages.at
www.basg.at
Austrian Agency for Health and Food Safety
Mehr Informationen
http://www.basg.gv.at/medizinprodukte/klinische-pruefung-von-medizinprodukten
Für weitere Fragen zu MPG Aspekten
[email protected], [email protected], [email protected]
www.basg.at
89
Wissenswertes zu den
jährlichen Sicherheitsberichten
bzw. DSURs
Dr. Corina Spreitzer
Institut Überwachung, Abteilung Klinische Prüfungen
AGES-Gespräch
Wien, 29.10.2015
www.ages.at
Austrian Agency for Health and Food Safety
Disclaimer
Der Inhalt des Vortrags gibt die Sichtweisen der Vortragenden wieder
und repräsentiert nicht offizielle Ansichten der AGES
Medizinmarktaufsicht (MEA).
91
Rechtliche Grundlagen
Directive 2001/20/EC Article 17 u. 18
AMG §41e.(3):
Einmal jährlich
während der gesamten Dauer der klinischen Prüfung
hat der SPONSOR
eine Liste mit allen mutmaßlichen Nebenwirkungen, die während der
gesamten Prüfungsdauer aufgetreten sind, sowie einen Bericht über
die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer vorzulegen.
Wem? Dem BASG und den zuständigen Behörden aller Vertragsparteien
des EWR, in deren Hoheitsgebiet die klinische Prüfung durchgeführt
wird, und den betreffenden Ethikkommissionen
= Annual Safety Report (ASR) bzw.
seit September 2011 gemäß ICH Guideline E2F
Development Safety Update Report (DSUR)
92
http://www.ich.org/products/guidelines/efficacy/article/
efficacy-guidelines.html
93
ICH E2F – Verantwortung des Sponsors
• Der Sponsor ist verantwortlich für:
- Erstellung
- Inhalt
- Einreichung
• Erstellung des DSUR kann delegiert werden
• Einreichung bei der/den zuständigen Behörden innerhalb von
60 Tagen nach Data Lock Point (DLP)
94
DSUR example for non-commercial sponsors TABLE OF CONTENTS I
All sections should be completed;
when no information is available, this should be stated.
• Title page
• Executive Summary
• 1. Introduction
• 2. Worldwide Marketing Approval Status
• 3. Actions Taken in the Reporting Period for Safety Reasons
• 4. Changes to Reference Safety Information
• 5. Inventory of Clinical Trials Ongoing and Completed during the Reporting Period
• 6. Estimated Cumulative Exposure
• 6.1 Cumulative Subject Exposure in the Development Program
• 6.2 Patient Exposure from Marketing Experience
• 7. Data in Line Listings and Summary Tabulations
• 7.1 Reference Information
• 7.2 Line Listings of Serious Adverse Reactions during the Reporting Period
• 7.3 Cumulative Summary Tabulations of Serious Adverse Events
95
DSUR example for non-commercial sponsors TABLE OF CONTENTS II
• 8. Significant Findings from Clinical Trials during the Reporting Period
• 8.1 Completed Clinical Trials
• 8.2 Ongoing Clinical Trials
• 8.3 Long-term Follow-up
• 8.4 Other Therapeutic Use
• 8.5 New Safety Data Related to Combination Therapies
• 9. Safety Findings from Non-interventional Studies
• 10. Other Clinical Trial/Study Safety Information
• 11. Safety Findings from Marketing Experience
• 12. Non-clinical data
• 13. Literature
• 14. Other DSURs
• 15. Lack of Efficacy
• 16. Region-Specific Information
• 17. Late-Breaking Information
• 18. Overall Safety Assessment
• 18.1 Evaluation of the Risks
• 18.2 Benefit-risk considerations
• 19. Summary of Important risks
• 20. Conclusions
• Appendices
96
Actions Taken in the Reporting Period
for Safety Reasons
Description of significant actions related to safety by:
- the sponsor,
- regulators,
- data monitoring committees (DMC)
- ethics committees
The reason(s) for each action should be provided (if known).
Relevant updates to previous actions (e.g., resumption of a clinical trial
after suspension)
Changes to IB should be discussed in section 3.4 “Changes to
Reference Safety Information”
97
Significant Actions
• Refusal to authorise a clinical trial for ethical or safety reasons;
• Partial or complete clinical trial suspension or early termination of an ongoing
clinical trial because of safety findings or lack of efficacy (see Section 3.15);
• Recall of investigational drug or comparator;
• Failure to obtain marketing approval for a tested indication including
voluntary withdrawal of a marketing application;
Risk management activities, including:
• Protocol modifications due to safety or efficacy concerns (e.g., dosage
changes, changes in study inclusion/exclusion criteria, intensification of
subject monitoring, limitation in trial duration);
• Restrictions in study population or indications;
• Changes to the informed consent document relating to safety issues;
• Formulation changes;
• Addition by regulators of a special safety-related reporting requirement
• Issuance of a communication to investigators or healthcare professionals
• Plans for new studies to address safety issues
98
Significant Actions related to marketed drugs
• Failure to obtain a marketing approval renewal
• Withdrawal or suspension of a marketing approval
• Significant restrictions on distribution or introduction of other risk
minimisation measures
• Significant safety-related changes in labelling documents that could affect the
development programme, including restrictions on use or population treated
• Communications to health care professionals
• New post-marketing study requirements imposed by regulators
This section should also summarise requests from regulatory authority(ies) that
place a specific limitation on current or future development (e.g., a request to
conduct long-term animal studies before initiating a long-term clinical trial,
specification of a maximum dose to be evaluated, a request for specific safety
data before initiating trials in paediatric subjects).
A cumulative listing of such requests from regulatory authorities should be
provided, including any updates if applicable. This can be provided as a table,
in an appendix, or in this section.
99
Mögliche Trigger für GCP-Inspektion
- Keine oder erheblich verspätete Einreichung von Sicherheitsberichten
für Studien, die seit mehr als einem Jahr genehmigt sind und ein
positives Ethikvotum haben
- Nicht nachvollziehbare Beobachtungszeiträume
- Unzureichende Angaben
- Keine (S)AE-Meldungen trotz bereits erfolgtem Patienteneinschluss
bei Indikationen oder IMPs, bei denen (S)AEs zu erwarten sind
- Im Bericht nicht angegebene „Actions Taken for Safety Reasons“
100
CTFG - Empfehlungen
http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01About_HMA/Working_Groups/CTFG/2011_12_22_Q___A_DSUR.pdf
Ein nicht-kommerzieller Sponsor führt mehrere unabhängige klinische
Studien mit einem IMP durch
CTFG-Empfehlung: „single DSUR“ für das IMP erstellen
Bei entsprechender Rechtfertigung kann auch ein
„studienspezifischer DSUR“ akzeptiert werden
Ein nicht-kommerzieller Sponsor führt eine klinische Studie mit einem
noch nicht zugelassenen IMP durch
CTFG-Empfehlung: Der DSUR für das IMP sollte vom
zukünftigen Zulassungsinhaber (bzw. Hersteller) erstellt
werden – Vereinbarung über Austausch von Sicherheitsdaten
101
Regulation 536/2014 Artikel 43 (ab Mai 2016)
Jährliche Berichterstattung durch den Sponsor
an die Agentur
1.
2.
3.
4.
Für alle Prüfpräparate außer Placebos übermittelt der Sponsor der
AGENTUR jährlich über ein Modul der „EudraVigilance-Datenbank“
einen Bericht zur Sicherheit jedes Prüfpräparats, das in einer
klinischen Prüfung, deren Sponsor er ist verwendet wird
Wenn bei einer klinischen Prüfung mehrere Prüfpräparate
verwendet werden, kann der Sponsor, falls dies im Prüfplan
vorgesehen ist, für alle bei dieser klinischen Prüfung eingesetzten
Prüfpräparate einen einzigen Sicherheitsbericht übermitteln.
Der jährliche Bericht enthält nur zusammenfassende und
anonymisierte Daten
Die Berichterstattung beginnt mit dem Tag der ursprünglichen
Genehmigung für eine klinische Prüfung. Sie erlischt mit Ende der
letzten klinischen Prüfung, die der Sponsor mit dem Prüfpräparat
durchführt.
102
Bei Fragen zu DSUR / ASR:
[email protected]
[email protected]
+43 (0) 505 55-36250
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !
103
Häufige Fragen
zur Klinischen Prüfung gemäß MPG
Dr. Svetlana Seiter
Institut Überwachung, Abteilung Klinische Prüfung
[email protected]
AGES-Gespräch
Wien, 29.10.2015
www.ages.at
Austrian Agency for Health and Food Safety
Disclaimer
Der Inhalt des Vortrags gibt die Sichtweisen der Vortragenden wieder
und repräsentiert nicht offizielle Ansichten der AGES
Medizinmarktaufsicht (MEA).
105
Übersicht
• Fragen zur Einstufung
• Fragen zu Kombistudien und Kombinationsprodukten
• Fragen bei Validierung und Begutachtung –
Erstantrag
• Unterschiede im Marktzugang: AM vs. MP
• Ausblick in die Zukunft
Svetlana Seiter 2015-10-
106
Häufigste Fragen: Einstufung
• Ist das geplante Projekt eine Klinische Prüfung eines Medizin-
produktes (MP)/Leistungsbewertungsprüfung eines IVD?
• Besteht eine Meldepflicht an das BASG?
Kriterien:
Medizinprodukt/IVD: vom Hersteller als MP/IVD ausgelobt oder
durch den Einsatz in der Studie die Definition gemäß RL93/42/EWG
bzw. RL98/79/EWG erfüllt
§ 3 MPG: Klinische Prüfung / Leistungsbewertungsprüfung systematische Untersuchung eines Medizinproduktes / In-vitroDiagnostikums…an Prüfungsteilnehmern / Proben…um Leistungsdaten,
Nebenwirkungen, Risiken, Wirkungsmechanismen, geeignete klinische
Einsatzgebiete…zu untersuchen
Svetlana Seiter 2015-10-
107
Gegenstand der Untersuchung des Projekts
Grundlagenforschung usw.
MP / IVD
AM
AIMD?
MP im Projekt?
MP im Projekt?
Nein
Ja
Nein
Nein
Ja
CE-Kennzeichen?
Nein
Ja
Anwendung in
Zweckbestimmung?
Ja
Vergleich mit AM?
CE-Kennzeichen?
MP-Studie,
 Meldepflicht
an BASG
Nein
Ja
Nein
Ja
Anwendung in
Zweckbestimmung?
Nein
CE-Kennzeichen?
AM-MPKombistudie
Nein
Ja
Ja
Zusätzliche Dg/Th
Maßnahmen? *
Ja
Andere
Rechtsmaterie
Nein
Anwendung in
Zweckbestimmung?
Nein
Ja
Nein
MP-Studie,
 Meldepflicht an BASG
Ja
AM-Studie
*Gilt nicht für IVD
Svetlana Seiter 2015-10-
108
Wann wird ein Forschungsprojekt
zur MP-Studie? Beispiele
1) Prüfprodukt - kein Medizinprodukt/IVD, durch die
Zielsetzung in der KP ist die Definition eines MP/IVD‘s erfüllt
• Ergometer- vom Hersteller nicht als Medizinprodukt ausgelobt
(Sportgerät)
• in der KP zum Zweck der Änderung von Durchblutungsparametern
bei Patienten während eines bildgebenden Verfahrens systematisch
untersucht
=>Nicht-Medizinprodukt wird im Rahmen der KP zum Medizinprodukt
Ziele des Projektes => maßgeblich dafür, ob MPG oder andere Rechtsmaterien
als Grundlage für die KP-Durchführung herangezogen werden müssen
Svetlana Seiter 2015-10-
109
Wann wird ein Forschungsprojekt
zur MP-Studie? Beispiele
2) Medizinprodukte ohne CE-Kennzeichnung im Projekt
• Anwendung eines nicht CE-gekennzeichneten MP: z.B. ein radio-
diagnostisches Gerätes (Eigenbau der Uni-Klinik) im Rahmen von
„Grundlagenforschung“ eingesetzt => MP Studie
• Anwendung eines CE-gekennzeichneten, aber modifizierten MP (gilt auch
für dessen Teile, Zubehör oder Software!) im Rahmen der KP = MP gilt als
nicht CE-gekennzeichnet => MP Studie
• Anwendung eines CE-gekennzeichneten MP außerhalb seiner
Zweckbestimmung = MP gilt als nicht CE-gekennzeichnet => MP Studie
Nicht CE-gekennzeichnete Medizinprodukte dürfen nur im Rahmen einer
klinischen Prüfung angewendet werden (bis auf Ausnahmeregelungen)
Sponsor übernimmt die Verantwortung des Herstellers in Bezug auf das MP
Svetlana Seiter 2015-10-
110
Wann wird ein Forschungsprojekt
zur Kombinationsstudie? Beispiele
1) Arzneimittel-Studie, in der ein MP außerhalb der
Zweckbestimmung zum Einsatz kommt
• Klinische Prüfung eines Chemotherapeutikums, welches mit einem CE-
gekennzeichnetem MP verabreicht werden soll
• MP - für Verabreichung von Lösungen wie NaCl 0,9% oder Ringer indiziert,
nicht für Chemotherapeutika evaluiert und validiert
=> Anwendung außerhalb der Zweckbestimmung => AM-MP Studie
In diesem Fall nachgefordert:
Ergebnisse der Risikoanalyse gemäß EN ISO 14971
 Mögliche Reaktionen zwischen dem Chemotherapeutikum, dem Gerät
und den Schlauchsystemen (z.B. Korrosion)? => eventuelle
Gefährdungen für Patienten und Personal?
Svetlana Seiter 2015-10-
111
Wann wird ein Forschungsprojekt
zur Kombinationsstudie? Beispiele
2) Arzneimittel-Studie, in der ein MP außerhalb der
Zweckbestimmung zum Einsatz kommt
Klinische Prüfung eines Antiasthmatikums, das per Inhaler (wiederverwendbar)
Kindern verabreicht werden soll
• MP trägt CE-Kennzeichnung
• Anwendung in der Klinischen Prüfung gemäß der Indikation (= Asthma)
• MP - nicht für die Population der Kinder ausgelobt => außerhalb der
Zweckbestimmung, systematische Untersuchung des MP im neuen
Anwendungsbereich => AM-MP Studie
Svetlana Seiter 2015-10-
112
Kombinationsprodukte
Hauptwirkmechanismus ausschlaggebend für Abgrenzung
RL 2001/83/EG
• AM mit Medizinprodukt als
integralem Teil (feste Kombination,
MP nicht wiederverwendbar)
 Kombiniertes ATMP
RL 93/42/EWG, RL 90/385/EWG,
RL 98/79/EG
• MP enthält Arzneimittelkomponenten
in unterstützender Funktion
• IVD: Companion diagnostics
MEDDEV 2.1/3 rev.3: Borderline products, drug-delivery products and medical devices
incorporating, as integral part, an ancillary medicinal substance or an ancillary human blood
derivative, December 2009
RL 2001/83/EG: In Zweifelsfällen…ein Erzeugnis…sowohl unter die Definition von „Arzneimittel“ als
auch unter die Definition eines Erzeugnisses fallen kann, das durch andere gemeinschaftliche
Rechtsvorschriften geregelt ist, gilt diese Richtlinie.
Svetlana Seiter 2015-10-
113
Aus den Nachforderungen zum Erstantrag…
Formale Vollständigkeit
Inhaltliche Begutachtung
• Positive Stellungnahme der
• MP (v.a. ohne CE):
 Beschreibung des MP (Teile,
Materialien, Funktion)
 Risikoanalyse, Biokomp. usw.
 Evtl. Literaturreferenz - auf
Anwendbarkeit prüfen;
Zusammenfassung des
Sponsors
Ethikkommission
• Versicherungsbestätigung
(AT-Recht)
• CE-Nachweise
(Konformitätserklärung des
Herstellers, NB-Zertifikat(e))
• Gebrauchsanweisung des MP
• Design und Typ der Studie:
 Auswahl mit Hinsicht auf
Zielsetzung (z.B. einarmig,
offen, kleine Probandenanzahl)
 Besonders schützenswerte
Personen – Einschluss
begründen
114
Svetlana Seiter 2015-10-
Zulassung / In-Verkehr Bringen
Klinische
Prüfung
Zulassung/
In-Verkehr
Bringen
AM
MP
nationale
Behörden
nationale
Behörden
nat. Behörden, EMA
Hersteller
(+) Benannte Stelle (NB) - frei wählbar
Gültigkeit der Zulassung
je nach Verfahren (nat.,
DCP, MRP, CP)
Zulassungsinformation:
z.B. Austria-Codex, EMAWebsite
Fachinformation:
öffentlich verfügbar
Pharmakovigilanz/
MedizinprodukteVigilanz
z.B. Klasse I Produkte
außer Im, Is; allg. IVDs
Einmalige Marktzulassung:
CE-Kennzeichen im ganzen EWR gültig
Zentrales Register aller MPs derzeit nicht
vorhanden
EUDAMED – derzeit nicht öffentlich
Gebrauchsanweisung (IFU): nicht
zwingend öffentlich verfügbar (Pflicht:
Hersteller legt IFU dem MP bei)
nat. Behörden,
EMA
Svetlana Seiter 2015-10-
nationale
Behörden
115
Rechtliche Basis in
Überarbeitung…
• Revision der MP-Richtlinien
http://ec.europa.eu/growth/sectors/medical-devices/regulatoryframework/revision/index_en.htm
RL90/385/EWG
Aktive implantierbare
Medizinprodukte
RL93/42/EWG
Medizinprodukte
RL98/79/EG
In-vitro-Diagnostika
Unmittelbar rechtsgültig –
ohne nat. Implementierung
Inkrafttreten 2017-2019?
EU Verordnung
Medizinprodukte
EU Verordnung
In-vitro-Diagnostika
u.a. Verbesserung der
NB-Qualifikation, der
klinischen Evaluierung
/Prüfung, Transparenz
u.a. verbesserte
klinische Bewertung,
Personalisierte Medizin,
Software, Kooperation
EMA/NBs/nat. Behörden
• Überarbeitung der MEDDEV Guidelines, z.B. MEDDEV 2.7/2…
Svetlana Seiter 2015-10-
116
IVD in der Personalisierten Medizin
/
in
AM
Studien
IVDs
als Begleitdiagnostika
(Companion diagnostics):
 Derzeit: Entwicklung und In-Verkehr Bringen regulatorisch von AM
getrennt (parallele Verfahren für AM und IVD)
 Zukünftig: engere Zusammenarbeit von NB/nat. Behörden, EMA geplant
• oft IVD In-House-Tests
(in einer Gesundheitseinrichtung sowohl hergestellte als auch
verwendete Produkte)
 Auf der EU-Ebene nicht geregelt – RL 98/79/EG nicht anwendbar
 Nationale Bestimmungen, in AT - Verordnung für Konformitätsbewertung
von Medizinprodukten => kein Verfahren für Konformitätsbewertung
 keine CE-Zertifizierung
aber…Grundlegende Anforderungen müssen erfüllt sein!
(wissenschaftliche Dokumentation)
Svetlana Seiter 2015-10-
117
Kurz zusammengefasst…
• Anwendung von MPs im Forschungsprojekt – evtl. eine MP-Studie?
(Nicht CE-gekennzeichnetes MP  nur im Rahmen einer
klinischen Prüfung - bis auf Ausnahmeregelungen)
• Kombinationsstudien – beide Rechtsmaterien berücksichtigen
• Zulassung + Fachinformation (AM) vs. In-Verkehr-Bringen +
Gebrauchsanweisung (MP, IVD)  Unterschiede
• Neue Verordnungen, neue Guidelines…
Svetlana Seiter 2015-10-
118
Ich danke für Ihre Aufmerksamkeit!
E-Mail: [email protected]
Web: www.basg.gv.at
Svetlana Seiter 2015-10-
119
EudraCT Antragsformular
Häufigste Fehler bei
Studieneinreichungen
Matthias Seidl
Abteilung Klinische Prüfung, Institut Überwachung, AGES MEA
AGES GESPRÄCH
Wien, 29.10.2015
www.ages.at
Austrian Agency for Health and Food Safety
Überblick Ersteinreichung
Einbringer
Behörde
Unterlagen in Papierform + Antragsformular XML & PDF
Infomail
formale Nachforderung (Telefon oder Mail)
Nachreichung
Formale Vollständigkeit (Mail)
XML
BASG Abstimmungen
EudraCT DB
Clinicaltrialsregister
Matthias Seidl 29.10.2015
121
Beantragen einer EudraCT Nr.
https://eudract.ema.europa.eu/
Datenblatt ausfüllen:
Erhalt der Email:
Matthias Seidl 29.10.2015
122
Erstellen des Antragsformular
Auf der EudraCT Homepage können
keine Daten an die Behörden
übermittelt werden.
Matthias Seidl 29.10.2015
123
Übersicht
Achtung: Browsernavigation nicht verwenden  Logout!
Matthias Seidl 29.10.2015
124
ABSCHNITT A
Bei multinationalen Studien (z.B. XML aus
Deutschland) die zuständige Behörde
ändern.
Bitte auf das aktuelle Protokolldatum und Version achten!
Auch bei einer Nachreichung oder Änderung ist First
Submission auszuwählen.
Resubmission A ist nur bei einer erneuten Einreichung
nach Zurückziehung oder Ablehnung der Behörde
auszuwählen.
Matthias Seidl 29.10.2015
125
ABSCHNITT B
Kontaktdaten des Sponsors
Wichtig für die Verrechnung.
Veröffentlichung:
Kontaktdaten für Patienten für das öffentliche
Register.
Nicht für die Behörde!
Matthias Seidl 29.10.2015
126
ABSCHNITT C
Bitte auch
die Abteilung
eintragen.
Kontaktdaten für
Korrespondenz
und Infomail.
Matthias Seidl 29.10.2015
127
ABSCHNITT D
Prüfpräparat 1: Zugelassen, nicht modifiziert
Bei zentral
zugelassenen PR
Steht das zugelassene
Prüfpräparat zum
Zeitpunkt der
Einreichung fest, ist
der Abschnitt D.2.2.
mit „no“ zu
beantworten.
Matthias Seidl 2014-12-03
128
Prüfpräparat 1: Zugelassen, nicht modifiziert
Ist nur bei
zugelassenen nicht
modifizierten
Prüfpräparaten mit
„yes“ zu
beantworten.
Die Dosis sollte nur
bei einer
„first in human“
Anwendung
beantwortet werden.
Matthias Seidl 29.10.2015
129
Wirkstoffstärke
Es sollte ausschließlich die
Wirkstoffstärke und nicht die
Dosis eingetragen werden.
Matthias Seidl 29.10.2015
130
Kopieren IMP
Falls im Rahmen dieser Studie verschiedene Wirkstoffstärken eines Arzneimittels getestet
werden sollten alle Wirkstoffkonzentrationen als separate Prüfpräparate im Antragsformular
eingetragen werden.
Matthias Seidl 29.10.2015
131
Prüfpräparat 2: Zugelassen, modifiziert
„Modified“ bedeutet Änderungen
in der Herstellung, nicht der
Indikation.
Bei einem modifizierten
Prüfpräparat ist eine
Dokumentation von Ablauf
und Kriterien der
Herstellung des PRs im
Rahmen eines Simplified
IMPDs einzureichen.
Matthias Seidl 29.10.2015
132
Prüfpräparat 3: nicht Zugelassen, modifiziert
In diesem Fall sind nur sehr
wenige Daten einzutragen.
Matthias Seidl 29.10.2015
133
Die Substanz ist noch nicht im EVMPD eingetragen:
Die Substanz kann
durch den Sponsor
eingetragen
werden.
Die Substanz kann
einmalig durch die
EMA eingetragen
werden.
Die Substanz kann
auch ohne Eintrag
im EVMPD
ausgefüllt werden.
Matthias Seidl 29.10.2015
134
Placebo ist identisch mit PR3:
Matthias Seidl 2014-12-03
135
Placebo nicht identisch (Natriumchlorid)
Die Fachinformation der
Kochsalzlösung ist als
„Herstellungsdokumentation“
beizulegen.
Matthias Seidl 29.10.2015
136
Qualitätsfreigabe bei zugelassenem,
nicht-modifzierten Prüfpräparat
Matthias Seidl 29.10.2015
137
Qualitätsfreigabe bei nicht zugelassenem oder
modifiziertem Prüfpräparat:
Matthias Seidl 29.10.2015
138
ABSCHNITT E
Muss mit den
eingetragenen
Prüfzentren in
Abschnitt G.
übereinstimmen.
Oft nicht aktuell.
Matthias Seidl 29.10.2015
139
ABSCHNITT F
Die Anzahl der
Probanden muss
übereinstimmen.
Z.B. bei Demenz (§43 AMG) oder Koma (§43a AMG).
Bei Kindern mit „no“ beantworten.
Matthias Seidl 29.10.2015
140
ABSCHNITT G
Gilt nicht als
Prüfer im Sinne
des AMG und zählt
bei der
Berechnung der
Zentren nicht mit.
Jedes Zentrum ist
einmal
einzutragen.
Summe muss mit
E.8.3
übereinstimmen.
Matthias Seidl 29.10.2015
141
ABSCHNITT H
Die Einreichung bei
der EK hat entweder
vor oder zeitgleich
mit der Einreichung
beim BASG zu
erfolgen
Matthias Seidl 29.10.2015
142
Speichern
The Clinical Trial (EEA CTA) has passed all validation
rules.
Matthias Seidl 29.10.2015
143
ABSCHNITT I
Matthias Seidl 29.10.2015
144
Fragen
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Matthias Seidl 29.10.2015
145