Rolle der Chemotherapie in der Behandlung des nicht

Die Prognose der Gesamtheit der Patienten im
Stadium III ist über die letzten 30 Jahre unverändert
schlecht. Wesentlich hierfür ist die, selbst bei
operierten Patienten, hohe Rezidivrate. Neben lokoregionären Rezidiven spielt insbesondere das Auftreten von Fernmetastasen (80% der Fälle) eine bedeutsame Rolle. Der gemeinsame Einsatz gut wirksamer
zytostatischer Kombinationen mit verbesserten Operations- und Bestrahlungstechniken, die eine größere
Radikalität bei akzeptabler Morbidität ermöglichen,
läßt neben einer günstigeren lokoregionären Kontrolle eine Senkung der Inzidenz von Fernmetastasen
erwarten. So wird derzeit der Stellenwert multimodaler Behandlungskonzepte im Stadium III des
nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms geprüft.
T E I L
2
Neue Therapieansätze bei lokal
fortgeschrittener
Erkrankung (Stadium
III) bzw. komplett
resezierten Tumoren
(Stadium I/II)
Bronchialkarzinom
Was ist gesichert, was ist experimentell?
Nicht-kleinzelliges
Rolle der Chemotherapie in der Behandlung
des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms
I. Neue Therapieansätze bei
lokal-fortgeschrittener Erkrankung (Stadium III)
1. Therapiestrategien im Stadium III
ohne Einbindung der Operation (1)
CT ➞ RT
a.) Sequentielle Chemo-/Radiotherapie
Therapieziel: Verbesserung der systemischen Kontrolle
Toxizität:
Hämatologisch (Lunge, Ösophagus)
Sequentielle Chemo-/Radiotherapie (CT ➞ RT) vs. alleinige Radiotherapie (RT)
Autor (Phase III-Studien)
Studiendesign
Chemotherapie (mg/m2)
Überleben
Dillman et al.,
19961
CT ➞ RT
Cisplatin,100, d 1, 29
Vinblastin, 5 (q1w; 5x)
13,7 Monate (Median)
Le Chevalier
et al., 19912
Sause et al
19953
vs.
p=0,012
RT
9,6 Monate (Median)
3 x CT ➞ RT ➞ (3 x CT*) Cisplatin, 100
Vindesin, 3
vs.
Cycloph., 600
CCNU, 75
RT
21% (2 Jahre)
14% (2 Jahre)
CT ➞ RT
60% (1 Jahr)
vs.
RT (hyperfraktioniert)
bzw.
RT (konventionell)
* bei Ansprechen auf die primäre Chemotherapie
Cisplatin, 100, d 1, 29
Vinblastin, 5 (q1w; 5x)
p=0,08
p=0,03
51% (1 Jahr)
46% (1 Jahr)
Bronchialkarzinom
Therapiestrategien im Stadium III
ohne Einbindung der Operation (2)
Sequentielle Chemo-/Radiotherapie vs. Radiotherapie: Langzeitergebnisse
90
Überlebenswahrscheinlichkeit (%)
Überlebenswahrscheinlichkeit (%)
100
80
70
p=0,033
60
50
40
30
20
10
CT-RT (N=28)
RT alleine (N=33)
0
0
20
Median=16,85 Monate
Median=9,93 Monate
40
60
80
Monate
Adenokarzinom
90
80
70
p=0,009
60
50
40
30
20
10
CT-RT (N=26)
RT alleine (N=24)
0
0
20
40
Median=14,49 Monate
Median=7,70 Monate
60
80
100
Monate
Gesamtüberleben von Patienten mit inoperablem NSCLC (Stadium III) nach sequentieller
Radio-/Chemotherapie bzw. alleiniger Bestrahlung (nach Dillman et al., 19961).
Durch die sequentielle Gabe von Platin-haltiger Chemo- und anschließender Radiotherapie erreichen Patienten mit lokal fortgeschrittener inoperabler Erkrankung
(Performance Status 0-1, Gewichtsverlust <5%) im Vergleich zur alleinigen
Bestrahlung eine Verdoppelung der 3-Jahres- (24% vs 10%) und eine Verdreifachung
der 5-Jahres-Überlebensraten (17% vs 6%). Gemäß einer Empfehlung des National
Cancer Institute der USA4 ist diese Modalität als Standard-Therapieverfahren für
inoperable Patienten in gutem Allgemeinzustand in Erwägung zu ziehen.
Nicht-kleinzelliges
Plattenepithelkarzinom
100
Therapiestrategien im Stadium III
ohne Einbindung der Operation (3)
b.) Simultane Chemo-/Radiotherapie
Therapieziel: bessere lokale Tumorkontrolle
Toxizität:
Lunge, Ösophagus (hämatologisch)
CT/RT
Simultane Chemo-/Radiotherapie (CT/RT) vs. alleinige Radiotherapie (RT)
Autor (Phase III-Studien)
Studiendesign
Chemotherapie (mg/m2)
RT (Gy)
Lokalrezidivfreies
Überleben
Schaake-Koning
et al., 19925
CT/RT (konventionell)
Cisplatin, 6, daily;
RT: 55
31% (2 Jahre)
vs.
Jeremic et al.
19956
p=0,003
RT (konventionell)
RT: 55
19% (2 Jahre)
RT (HFX)
RT (2 x 1,2/d): 64,8
12% (5 Jahre)
vs.
CT/RT (HFX)
p=0,059
Carboplatin 100, d1+2
Etoposid 100, d1-3;
weekly;
RT (2 x 1,2/d): 64,8
34% (5 Jahre)
CT/RT (HFX)
Carboplatin 200, d1+2
Etoposid 100, d1-5;
Woche 1, 3, 5
RT (2 x 1,2/d): 64,8
20% (5 Jahre)
CT/RT (HFX)
Carboplatin, 50, daily
Etoposid, 50, daily;
RT (2 x 1,2/d): 69,6
42% (4 Jahre)
vs.
Jeremic et al.,
19967
vs.
RT (HFX)
HFX: hyperfraktionierte Bestrahlung
p=0,015
RT (2 x 1,2/d): 69,6
19% (4 Jahre)
Gesamtüberleben nach simultaner Chemo-/Radiotherapie (CT/RT)
vs. alleinige Radiotherapie (RT)
30
26
23
23
20
15
p=0,009
13
p=0,021
10
p=0,0027
5
0
9
7
Schaake-Koning et al., 1992
(2 Jahre)
Jeremic et al., 1995
(3 Jahre)
Jeremic et al., 1996
(4 Jahre)
Die Verbesserung des Gesamtüberlebens nach simultaner Radio-/Chemotherapie im
Vergleich zur alleinigen Radiotherapie resultiert im wesentlichen aus einer
signifikanten Verbesserung der lokalen Kontrolle. Eine signifikante Reduktion der
Fernmetastasierung wurde nicht offensichtlich. Bedeutsame therapieassoziierte
Toxizitäten (Ösophagus, Lunge) können auftreten. Daher sollten in Frage kommende
Patienten derzeit nur in Studien behandelt werden.
Nicht-kleinzelliges
Gesamtüberleben (%)
25
CT/RT
RT
Bronchialkarzinom
Therapiestrategien im Stadium III
ohne Einbindung der Operation (4)
2. Therapiestrategien im Stadium III mit chirurgisch bestätigtem N2 (N3)-Status unter Einbindung der Operation (1)
a.) Neoadjuvante Chemotherapie
CT ➞ OP ➞ RT (CT)
Therapieziel: bessere systemische Kontrolle, lokale Tumorregression, bessere Operabilität
Toxizität:
Hämatologisch
Neoadjuvante Chemotherapie (CT➞OP+RT) vs. Operation (OP+RT) im Stadium IIIA (N2)
Autor
Studiendesign
(Phase III-Studien)
Rosell et al.,
19948
3 x CT ➞ OP + RT
Pat.
30
Mitomycin, 6
Ifosfamid, 3000
Cisplatin, 50
vs.
Roth et al.,
19949
Chemotherapie
(mg/m2)
RFS
(Median)
OS
(Median)
20 Monate
26 Monate
p<0,001
p<0,001
OP + RT
30
5 Monate
8 Monate
3 x CT ➞ OP + RT
➞ (3 x CT*)
vs.
28
n.a.
64 Monate
OP + RT
32
Cisplatin, 100
Etoposid, 300
Cycloph., 500
* bei Ansprechen auf die primäre Chemotherapie
RFS= Rezidivfreie Überlebenszeit; OS=Gesamtüberlebenszeit
p=0,008
11 Monate
Gesamtüberleben nach neoadjuvanter Chemotherapie (CT+OP+RT)
vs. Operation (OP+RT)
b.) 100
90
90
80
80
70
70
60
50
40
CT+OP+RT
30
20
OP+RT
10
p=0,008
60
CT+OP+RT
50
40
30
20
OP+RT
10
0
0
0
6
12
18
24
30
36
Monate
0
20
40
60
80
Monate
CT: Chemotherapie; RT: Bestrahlung
OP: Resektion
Gesamtüberleben von Patienten im Stadium IIIA (N2) nach
präoperativer Chemotherapie + Resektion bzw. alleiniger Operation
(a: nach Rosell et al.8; b: nach Roth et al.9)
Rationale einer neoadjuvanten Chemotherapie beim lokal-fortgeschrittenen NSCLC ist
die Eradikation von potentiellen Mikrometastasen und eine günstigere Resektabilität
des Tumors. Erste Ergebnisse deuten eine Verbesserung des rezidivfreien und Gesamtüberlebens an. Zur endgültigen Klärung des Stellenwerts sollten entsprechende
Patienten im Rahmen prospektiver Therapieprotokolle behandelt werden.
Nicht-kleinzelliges
p<0,001
Gesamtüberleben (%)
Gesamtüberleben (%)
a.) 100
Bronchialkarzinom
Therapiestrategien im Stadium III mit chirurgisch bestätigtem N2 (N3)-Status unter Einbindung der Operation (2)
Therapiestrategien im Stadium III mit chirurgisch bestätigtem N2 (N3)-Status unter Einbindung der Operation (3)
b.) präoperative simultane Chemo-/Radiotherapie
CT/RT ➞ OP
Therapieziel: lokale Tumorregression, bessere Operabilität, bessere systemische Kontrolle
Toxizität:
Ösophagus, Lunge (Hämatologisch)
Phase II-Studien zur präoperativen simultanen Radio-/Chemotherapie
im Stadium IIIA (und IIIB)
Autor
Chemotherapie
(mg/m2); RT (Gy)
Patienten
IIIA IIIB
Albain et al.,
199510
Cisplatin, 50
d1, 8, 29, 36
Etoposid, 50
d1-5, 29-33
RT 45 (1,8/d)
75
Choi et al.,
199711
Cisplatin, 100, d1, 29 42
Vinblastin, 4, d1, 29
5-FU, 30 mg/kg,
d1-3, d29-31
RT(HFX) 42(2x1,5/d)
d1-9, 21-29
postoperativ: d12-18
(2x1,5/d) +
1Chemotherapiekurs
RR
R0Resektion
(%)
pCR-Rate
d. Resektate
(%)
MÜZ
IIIA IIIB
(%)
Thorakotomierate
(%)
51
59
80
n.a.
21 *
13 17
Monate
–
74
93
81
26**
25 –
Monate
RR= Remissionsrate; pCR=mikroskopisch kein Tumorrest;
* (Resektat/mediastinale Lymphknoten); ** (mediastinale Lymphknoten);
MÜZ=mediane Überlebenszeit
n.a.=nicht angegeben
HFX=hyperfraktionierte Bestrahlung
Stadium IIIA (N2)
Stadium IIIB
100
90
Gesamtüberleben (%)
80
70
p=0,81
60
50
40
30
20
10
0
0
12
24
36
48
60
Monate
Gesamtüberleben von Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in den Stadien IIIA (N2) und
IIIB nach präoperativer simultaner Chemo-/Radiotherapie (SWOG-8805, nach Albain et al., 199510).
3 Jahres-Überlebensraten in den Stadien IIIA und IIIB: 27% bzw. 24%
Die Bedeutung einer simultanen Radio-/Chemotherapie zusätzlich zur präoperativen
Chemotherapie im neoadjuvant multimodalen Therapieansatz ist offen. Bei Remissionsraten von 50-80% mit einer Devitalisierung der Tumoren in 20-30% der Fälle ist die
präoperative Radio-/Chemotherapie ein potenter Therapieblock zur Remissionsinduktion und eröffnet einem Teil der Patienten (auch im Stadium IIIB) erst die Möglichkeit zur R0-Resektion10. Das Auftreten bedeutsamer Toxizitäten (Pneumonitiden,
Oesophagitiden, Begünstigung von Bronchusstumpfinsuffizienzen) erfordert jedoch die
Überprüfung des zusätzlichen Stellenwerts eines solchen Therapiekonzepts12. Die
„Münsteraner Therapieoptimierung in der neoadjuvant multimodalen Behandlung des
NSCLC im Stadium III“ (AIO-/ARO-Studie) hat diese Fragestellung zum Gegenstand.
Bronchialkarzinom
Gesamtüberleben nach präoperativer simultaner Chemo-/Radiotherapie
Nicht-kleinzelliges
Therapiestrategien im Stadium III mit chirurgisch bestätigtem N2 (N3)-Status unter Einbindung der Operation (4)
Therapiestrategien im Stadium III mit chirurgisch bestätigtem N2 (N3)-Status unter Einbindung der Operation (5)
OP ➞ CT (+RT)
c.) adjuvante Chemotherapie
Therapieziel: Reduktion der systemischen Rezidivrate
Toxizität:
Hämatologisch
Adjuvante Chemotherapie (OP ➞ CT (+RT)) vs. Operation (OP (+RT)) im Stadium III
Autor
(Phase III-Studien) Adj. Therapie
Lad et al.,
198813
CAP +RT
Pat.
(Stadium III)
lokal
78
(70)
13%
vs.
Holmes
et al., 198614
Rezidiv
system.
51%
p=0.006
RFS
14 Monate
(Median)
p=0.004
RT
86
(81)
14%
64%
8 Monate
(Median)
CAP
vs.
BCG +
Levamisol
62
(n.a.)
n.a.
n.a.
68
(n.a.)
n.a.
n.a.
67% (1 Jahr)
p=0,032
51% (1 Jahr)
CAP: Cyclophosphamid (400 mg/m2); Adriamycin (40 mg/m2); Cisplatin (40 mg/m2);
BCG: Bazillus Calmette-Guerin; RFS: Rezidivfreie Überlebenszeit; n.a.: nicht angegeben
Zum Stellenwert einer systemischen Behandlung in Form einer adjuvanten Chemotherapie (Cyclophosphamid/Doxorubicin/Cisplatin; CAP) führte die Lung Cancer Study Group
bei operierten nodal-positiven Patienten (überwiegend im Stadium III) zwei Phase IIIStudien durch. Das CAP-Protokoll enthielt jedoch nur ein Zytostatikum mit günstiger
Aktivität beim NSCLC (Cisplatin), welches zudem vergleichsweise niedrig (40 mg/m2)
dosiert wurde. Der mögliche Stellenwert einer adjuvanten zytostatischen Kombinationstherapie im Stadium III wird derzeit in randomisierten Studien weiterhin überprüft15, 16.
Autor
(Phase III-Studien)
Niiranen
et al., 199217
Wada
et al., 199618
Adj. Therapie
Patienten
lokal
Rezidive
systemisch
CAP (CT1)
54
11%
20%
Keine
56
17%
31%
CVUft (CT1)
115
6%
29%
Uft (CT2)
108
11%
28%
Keine
100
6%
33%
CAP: Cyclophosphamid (400 mg/m2); Adriamycin (40 mg/m2); Cisplatin (40 mg/m2);
CVUft: Cisplatin (50 mg/m2); Vindesin (2-3 mg/kg); Tegafur + Uracil (400 mg/kg);
Uft: Tegafur + Uracil (400 mg/kg)
5-Jahres-Überleben (%) nach adjuvanter Chemotherapie im Stadium I/II im Vergleich zur alleinigen Operation
CT 1
CT 2
Kontrolle
70
67
Gesamtüberleben (%)
60
61
64
56
50
49
40
30
20
10
0
Niiranen et al. (p=0,05)
Wada et al. (CT 1/2 vs. Kontrolle: p=0,022)
Bronchialkarzinom
Evaluation des Stellenwerts einer adjuvanten
Chemotherapie im Stadium I/II
Nicht-kleinzelliges
II. Adjuvante Chemotherapie im Stadium I/II
Bronchialkarzinom
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
R. Dillman et al., Journal Nat Cancer Inst 88, 1996: 1210-1215
T. Le Chevalier et al., Journal Nat Cancer Inst 83, 1991: 417-423
W. Sause et al., Journal Nat Cancer Inst 87, 1995: 198-205
D. Johnson, Journal Nat. Cancer Inst 88, 1996: 1175-1177
C. Schaake-Koning et al., New Engl Journal Med 326, 1992: 542-530
B. Jeremic et al., Journal Clin Oncol 13, 1995: 452-458
B. Jeremic et al., Journal Clin Oncol 14, 1996: 1065-1070
R. Rosell et al., New Engl Journal Med 330, 1994: 153-158
J. Roth et al., Journal Nat. Cancer Inst 86, 1994: 673-680
K. Albain et al., Journal Clin Oncol 13, 1995: 1880-1892
N. Choi et al., Journal Clin Oncol 15, 1997: 712-722
M. Edelmann et al., Ann Thorac Surg 61, 1996: 1564-1572
T. Lad et al., Journal Clin Oncol 6, 1988: 9-17
E. Holmes, Journal Clin Oncol 4, 1986: 710-715
V. Rush et al., Ann Thorac Surg 57, 1994: 102-106
F. Shepard, Seminars Oncol 21, Supplement 4, 1994: 48-62
A. Niiranen et al., Journal Clin Oncol 12, 1992: 1927-1932
H. Wada et al., Journal Clin Oncol 14, 1996: 1048-1054
R. Feld, Journal Clin Oncol 14, 1996: 1045-1047
K. Pantel et al., Lancet 347, 1996: 649-653
B. Passlick et al., Ann Thorac Surg 61, 1996: 177-182
PD Dr. M. Thomas
Oberarzt der Medizinischen Klinik und Poliklinik
– Innere Medizin A –
Westfälische-Wilhelms-Universität
Albert-Schweitzer-Straße 33
48129 Münster
Studienleitung Internistische
Onkologie/Pneumologie
der Münsteraner Therapieoptimierung
in der Behandlung des NSCLC im Stadium III
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Telefax: 02 51/8 34-76 80
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Literatur
Nicht-kleinzelliges
In randomisierten Studien deutet sich ein Überlebensvorteil für adjuvant zytostatisch behandelte Patienten der Stadien I/II an. Angesichts verschiedener neuartiger Zytostatika
mit günstiger Aktivität im metastasierten Stadium des NSCLC bedarf eine so optimierte
adjuvante Chemotherapie der randomisierten Überprüfung im operierten Stadium I/II19.
Gerade für diese Patientengruppe wurden in jüngster Zeit bedeutsame Rezidivprädikatoren beschrieben20, 21. Die zeitgleiche Evaluation solcher Parameter im Rahmen adjuvanter
Therapiestudien läßt die Identifikation wichtiger Stratifikationsmerkmale erwarten.

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