Falk Symposium - Dr. Falk Pharma GmbH

Lissabon, 8.–9. Mai 2015
Falk Symposium
report
Falk Symposium 197
Autoimmune
Lebererkrankungen
Wissenschaftliche
Organisation
Prof. Dr. U. Beuers,
Amsterdam
1
Prof. Dr. H. Cortez-Pinto,
Lissabon
Prof. Dr. P. Ginès,
Barcelona
Prof. Dr. A.W. Lohse,
Hamburg
Prof. Dr. A. Parés,
Barcelona
Internationale Symposien
und Workshops
Workshop
Communication and System
Relevance in Liver Damage
and Regeneration
Düsseldorf
21. – 22. Januar 2016
Symposium 201
Gut-Liver Interactions:
From IBD to NASH
Innsbruck, Österreich
11. – 12. März 2016
Symposium 202
Evolving Therapies in
Clinical Practice in IBD
Prag, Tschechien
29. – 30. April 2016
2
Kongressabteilung
Tel.: 0761/1514-125
Fax: 0761/1514-359
E-Mail: [email protected]
www.falk-foundation-symposia.org
Symposium 203
XXIV International Bile Acid Meeting:
Bile Acids in Health and Disease
Düsseldorf
17. – 18. Juni 2016
Symposium 204
Clinical Hepatology Practice in 2016:
From Science to Therapy
Birmingham, Großbritannien
2. – 3. September 2016
Symposium 205
New Treatment Targets in Gut
and Liver Diseases
Luzern, Schweiz
21. – 22. Oktober 2016
Falk Symposium 197
Die Bedeutung autoimmuner
Lebererkrankungen wird oft
unterschätzt
5
Inzidenz/100.000 pro Jahr
Frauen
4
3
2
Männner
1
0
0
20
40
60
Abb. 1: Die AIH kann sich in praktisch jedem Alter manifestieren.
Abb
manifestieren
(Groenbak L, Vilstrup H, Jepsen P, J Hepatol 2014; 60: 612)
80
Alter (Jahre)
Chronische Lebererkrankungen gehören zu den häuﬁgsten chronisch verlaufenden
Krankheitsbildern weltweit,
werden in ihrer Bedeutung
dennoch oft unterschätzt.
Dies gilt insbesondere für
Autoimmunerkrankungen
der Leber wie die Autoimmunhepatitis (AIH), die primär
biliäre Zirrhose (PBC) und
die primär sklerosierende
Cholangitis (PSC). Die Hintergründe dieser Krankheitsbilder sowie der „State of the
Art“ bei der Diagnostik und
Therapie waren Gegenstand
der wissenschaftlichen
Vorträge und Diskussionen
des internationalen Falk
Symposiums 197 in Lissabon.
Erkrankungen der Leber spielen im allgemeinen Bewusstsein der Öffentlichkeit eine
weitaus geringere Rolle als Herz- oder Krebserkrankungen. Dabei zeigen epidemiologische Studien weltweit einen deutlichen Anstieg chronischer Lebererkrankungen wie
der Leberzirrhose und des hepatozellulären
Karzinoms. Das zeigt laut Prof. Dr. P. Ginès,
Barcelona, das Beispiel der Leberzirrhose:
„Die Erkrankung stand 1990 noch auf Platz
18 der Todesursachenstatistik. Bis zum Jahr
2003 war sie bereits auf Platz 13 vorgerückt.“
Leberzirrhose und Leberkrebs zusammen
stehen bei der Todesursachenstatistik weltweit auf Platz 6. Das aber werde in der öffentlichen Wahrnehmung kaum realisiert.
3
Falk Symposium 197
Autoimmune
Lebererkrankungen
Zunehmende Häuﬁgkeit von
Autoimmunerkrankungen
der Leber
Frauen und Männer sind
betroffen – und das
in allen Altersgruppen
Auch wenn die genauen Ursachen
bislang nicht klar sind und die Beobachtungen möglicherweise durch Unterschiede bei der diagnostischen Erfassung bedingt sein könnten, gibt es
starke Hinweise auf eine zunehmende
Inzidenz und Prävalenz vor allem bei
den Autoimmunerkrankungen der Leber wie der AIH, der PBC und der PSC.
Das ist insbesondere in den industrialisierten Ländern der Fall. „Wir sehen parallel dazu zumindest ein zunehmendes
wissenschaftliches Interesse an diesen
Krankheitsbildern“, sagte Prof. Ginès.
Dies spiegelt sich in einem enormen
Zuwachs an wissenschaftlichen Publikationen wider. „Die Autoimmunerkrankungen sind derzeit sehr forschungsintensive Erkrankungen“, betonte der
Hepatologe.
Dennoch herrschen in weiten Bereichen
noch falsche Vorstellungen zu den Krankheitsbildern, was die Diagnostik oftmals verzögert. Falsch ist laut Prof. Dr. A. W. Lohse,
Hamburg, zum Beispiel die Annahme, es
handele sich bei der AIH typischerweise
um eine Erkrankung von Frauen im mittleren Lebensalter. Auch wenn überproportional viele Frauen um das 50.–60. Lebensjahr herum erkranken, ist mit einer AIH
doch in allen Altersgruppen zu rechnen
und das auch bei Männern (Abb. 1).
p < 0,00001
50
Remission
40
47,0%
30
20
10
18,4%
0
Budesonid
Prednison
(plus Azathioprin) (plus Azathioprin)
Abnahme steroidspeziﬁscher
Nebenwirkungen nach Umstellung
von Prednison auf Budesonid
Zahl steroidspeziﬁscher Nebenwirkungen
Biochemische Remission (ALT und AST
im Normbereich) ohne steroidspeziﬁsche
Nebenwirkungen nach 6 Monaten
Ähnliches wurde in Lissabon für die PBC
und die PSC berichtet, wobei eindringlich
betont wurde, dass beide Krankheitsbilder bei Frauen und Männern jeden Alters
auftreten können, die PSC und die AIH
zum Teil schon bei Kindern und Jugendlichen.
Prednison
50
40
Budesonid
p < 0,002
44,8%
30
26,4%
20
10
n = 39/87
n = 23/87
Monat 1–6
Monat 7–12
0
Abb. 2: Wirksamkeit und Verträglichkeit von Budesonid plus Azathioprin gegenüber Prednison plus Azathioprin
bei Autoimmunhepatitis (Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W, Lurie Y, Rust C, Zuckerman E, et al.
Gastroenterology. 2010;139(4):1198–206.)
4
Unbedingt die
Frühdiagnose anstreben
Es gilt in der Praxis unbedingt eine Frühdiagnose anzustreben, um dem Patienten
die Chance einer optimalen Therapie zu
sichern, forderte Prof. Dr. U. Beuers, Amsterdam. Die Behandlungschancen sind vor
allem bei der AIH und der PBC besser als
oft angenommen. Liegen erhöhte Leberwerte vor und der Patient klagt über eine
unerklärliche Müdigkeit, ist stets eine AIH
abzuklären. Bei ausgeprägtem Juckreiz
und erhöhten Leberwerten ist zunächst
an eine cholestatische Lebererkrankung
wie die PBC oder die PSC zu denken.
AIH: Steroide ausreichend hoch
dosieren und lange therapieren
First-Line-Therapie bei der AIH sind, so
Prof. Dr. D. C. Gleeson, Shefﬁeld, Steroide,
die jedoch ausreichend hoch dosiert und
langfristig gegeben werden müssen. Um
das Nebenwirkungsrisiko zu mindern,
kann Prednison nach erfolgreicher Remission in der Dosierung reduziert werden, wenn parallel dazu mit dem Immunsuppressivum Azathioprin behandelt
wird. Bei bis zu 90% der Patienten kommt
es unter dieser Therapie innerhalb von
6–12 Monaten zu einer Normalisierung
der Laborwerte und bei 60–70% der Patienten ist auch eine histologische Remission zu erzielen.
Als Alternative zu Prednison ist bei nichtzirrhotischen Patienten stets auch die
Behandlung mit Budesonid in Betracht
zu ziehen, um die Nebenwirkungen der
Therapie zu minimieren. So ist in der bislang größten AIH-Studie belegt worden,
dass Budesonid mindestens ebenso wirksam ist, dabei jedoch erheblich weniger
steroid-assoziierte Nebenwirkungen
verursacht als Prednison (Abb. 2). Alle
Patienten hatten zusätzlich Azathioprin
erhalten.
PBC: Zwei Drittel der
Patienten sprechen gut auf
Ursodesoxycholsäure an
Normalbevölkerung
0,9
Überlebensrate
Routinemäßig behandelt wird die PBC mit
Ursodesoxycholsäure (UDCA), wobei zwei
Drittel der PBC-Patienten gut auf die Gallensäure ansprechen, so Prof. Dr. A. Parés,
Barcelona: „Die Prognose der Responder
ist außerordentlich gut, die Lebenserwartung unterscheidet sich nicht von der
Normalbevölkerung (Abb. 4).“ Bedarf für
weitere Therapiefortschritte besteht aus
seiner Sicht jedoch bei den Non-Respondern, wobei an der Entwicklung verschiedener Strategien gearbeitet werde.
1,0
0,8
Mayo-Risiko-Modell
für unbehandelte Patienten
PBC-Patienten unter
Ursodesoxycholsäure-Therapie
mit > 40 % Reduktion der AP
nach 1 Jahr
0,7
0,6
0,5
Zeit (Jahre)
Hoffnungsträger norUDCA ist
in klinischer Prüfung
Abb. 4:
Abb
4 PBC:
PBC LLebenserwartung
b
t
unter
t Th
Therapie
i mit
it UDCA
(Parés A, Caballería L, Rodés J. Gastroenterology. 2006;130(3):715-20.)
In Entwicklung ist laut Prof. Dr. M. Trauner,
Wien, zum Beispiel nor-Ursodesoxycholsäure, eine Modiﬁkation der UDCA.
NorUDCA reichert sich infolge eines cholehepatischen Shuntings in der Leber
und der Galle an und entwickelt eindeutig „cholangioprotektive“ Effekte. „Das
rechtfertigt Hoffnungen auf eine höhere
klinische Wirksamkeit im Vergleich zur
UDCA“, betonte Prof. Trauner. Vor allem
bei der PSC erhoffen die Hepatologen
sich durch die modiﬁzierte UDCA einen
therapeutischen Durchbruch. Nach ersten positiven experimentellen Daten
und ersten guten Studienergebnissen
wird der Wirkstoff nunmehr im Rahmen
einer europäischen Multicenterstudie
bei PSC geprüft.
Abb. 3: Autoimmunhepatitis mit dichtem Rundzelleninﬁltrat in einem Portalfeld, das an einigen Stellen schon
auf das Leberläppchen übergreift und Hepatozyten abschnürt (Piecemealnekrosen). In der linken
Bildhälfte erkennt man eine beginnende Fibrosierung.
5
….… Autoimmune Lebererkrankungen ….…
Steigende Inzidenz und Prävalenz
„Wir haben in den vergangenen Jahrzehnten durch die modernen Möglichkeiten der
Genomanalyse neue Einsichten in diese Erkrankungen gewinnen können.“ Dadurch
lässt sich in vielen Fällen die Interaktion zwischen Genetik und Umweltfaktoren bei der
Krankheitsentstehung besser verstehen. Es
wurde zudem gezeigt, dass es innerhalb
der Autoimmunerkrankungen offensichtlich genetische Gemeinsamkeiten gibt.„Es
scheint ein einheitliches Muster bei diesen
Erkrankungen zu geben, das wir aber noch
nicht richtig verstehen“, erklärte Dr. Karlsen.
Extraintestinale Manifestationen
bedenken
Bei der Diagnostik von Autoimmunerkrankungen der Leber ist zu bedenken,
dass es durchaus auch extraintestinale
Manifestationen geben kann, mahnte
Dr. M. A. Heneghan, London:„Etwa jeder
zweite Patient hat bei der Erstvorstellung
Arthralgien und auch Hautveränderungen sind ein häuﬁges Symptom.“ Die Beschwerden werden häufig fehlinterpretiert, was die richtige Diagnose erheblich
verzögern kann. Die Arthralgie ist nach
Dr. Heneghan in aller Regel transient und
bessert sich zudem unter der Gabe von
Steroiden und auch unter Immunsuppressiva. Zu bedenken ist ferner, dass eine
hohe Komorbidität zu anderen Autoimmunerkrankungen besteht.
Autoimmunerkrankungen der
Leber bei Kindern
Deutliche regionale Unterschiede
Die Inzidenz autoimmuner Lebererkrankungen liegt bei 1–2/100.000 Einwohnern
pro Jahr. Dabei treten die Autoimmunhepatitis (AIH), die primär biliäre Zirrhose
(PBC) und die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) weltweit betrachtet in etwa
gleich häuﬁg auf, berichtete Dr. P. Jepsen,
Aarhus. Allerdings gibt es deutliche regionale Unterschiede. So ergaben die meisten Studien zur PBC eine Inzidenz von
1–2/100.000 mit offensichtlich steigender
Tendenz. „Deutlich niedriger aber ist die
Erkrankungsrate in den Niederlanden und
in Neuseeland, höher ist sie im Nordosten
6
Englands“, betonte Dr. Jepsen. Gründe für
diese Befunde können Unterschiede bei
der Häuﬁgkeit von Risikofaktoren für eine
Autoimmunerkrankung der Leber sein,
aber möglicherweise auch methodische
Unterschiede beim Studiendesign.
Genetische Gemeinsamkeiten bei
Autoimmunerkrankungen
Vor allem durch die genomweiten Assoziationsstudien (GWA) konnten laut
Prof. Dr. T. H. Karlsen, Oslo, verschiedene
Gene identiﬁziert werden, die mit Autoimmunerkrankungen der Leber assoziiert sind:
Eine besondere Situation liegt bei einer
Autoimmunerkrankung der Leber im
Kindes- und Jugendalter vor, erläuterte
Dr. R. Liberal, London. Im Kindesalter ist vor
allem mit 2 Krankheitsformen – der „klassischen“ Autoimmunhepatitis (AIH) sowie
einem Overlapsyndrom mit der sklerosierenden Cholangitis, oft als ASC abgekürzt,
zu rechnen. Die Krankheitsbilder zeigen
zunächst meist eine unspeziﬁsche Symptomatik und können leicht mit anderen Lebererkrankungen verwechselt werden. An
die Möglichkeit einer Autoimmunerkrankung der Leber muss unbedingt gedacht
werden, wenn die Familienanamnese po-
…. kurz und bündig .…. kurz und bündig …..
sitiv ist, was bei rund 40% der betroffenen
Kinder der Fall ist. Die Erkrankung spricht
üblicherweise auf Immunsuppressiva an.
Diese hemmen die Progression, induzieren
Remissionen und gewährleisten bessere
Langzeitüberlebenschancen.
Bei jeder akuten oder
chronischen Leberkrankung
auch an eine AIH denken
An eine AIH ist bei entsprechenden Befunden in praktisch allen Altersgruppen
zu denken. „Es handelt sich keineswegs
um eine Erkrankung, die nur junge Frauen betrifft“, betonte Prof. Dr. A. W. Lohse,
Hamburg. „Die Möglichkeit einer AIH ist
deshalb bei allen Patienten mit akuter oder
chronischer Lebererkrankung in Betracht
zu ziehen.“ Eine rasche Diagnose und Therapie ist prognostisch von entscheidender
Bedeutung.„Unbehandelt ist die Mortalität der AIH sehr hoch“, so Prof. Lohse weiter. Rund ein Drittel der Erwachsenen und
etwa die Hälfte der Kinder mit AIH weisen
zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits eine Leberzirrhose auf. Die Diagnose
wird primär klinisch gestellt und basiert
insbesondere auf dem Nachweis von Autoantikörpern, einer Hypergammaglobulinämie und einer, so Dr. D.G. Tiniakos,
Newcastle upon Tyne, charakteristischen
Histologie. Als wichtigste Autoantikörper
nannte Dr. L. Muratori, Bologna, ANA (antinuclear antibody), SMA (anti smooth muscle antibody) und anti-LKM-1 (anti-liver
kidney microsomal antibody type 1).
Budesonid – eine effektive
Alternative zu Prednison
Behandelt wird die AIH nach Prof. Dr. D.C.
Gleeson, Shefﬁeld, primär mit Steroiden,
die eventuell mit Azathioprin kombiniert
werden. 9 von 10 Patienten reagieren
auf die Medikation innerhalb von 6–12
Monaten mit einer Normalisierung der
Laborwerte und bei 60–70% wird auch
eine histologische Remission erreicht. Zu
erhalten ist diese meist nur durch eine
ausreichend hohe Steroiddosis, wobei jedoch die Nebenwirkungen einer solchen
Strategie zu bedenken sind. Als effektive
Alternative zu Prednison nannte der Mediziner bei nicht-zirrhotischen AIH-Patienten das lokal wirksame Budesonid. Der
Wirkstoff zeigt bei der AIH eine gute klinische Wirksamkeit und bedingt erheblich
weniger steroid-assoziierte Nebenwirkungen. Gegebenenfalls kommen laut
Prof. Dr. C. Schramm, Hamburg, bei ansonsten schwer zu behandelnden Patienten neben Azathioprin und 6-Mercaptopurin (6-MP) auch Mycophenolat Mofetil
(MMF) sowie Cyclosporin A, Tacrolimus
und TNF-A-Inhibitoren in Frage. Es wird
außerdem an der Entwicklung neuer
Therapiestrategien gearbeitet, wie etwa
mit MBP (myelin basic protein) – beladenen Nanopartikeln, mit deren Hilfe nach
PD Dr. J. Herkel, Hamburg, im Mausmodell die Induktion T-regulatorischer Zellen
(Treg) und eine effektive Therapie einer
Autoimmunreaktion möglich war. Zu der
Frage, wie lange bei der AIH behandelt
werden sollte, fehlen nach Dr. G. Bouma,
Amsterdam, bislang prospektive Studien.
Klar aber ist, dass die Therapie für Jahre
über die Normalisierung der Leberwerte
hinaus fortgesetzt werden muss und, so
der Mediziner, „in vielen Fällen eine lebenslange Therapie nötig ist“.
PBC: Entwicklung der Prävalenz
bleibt unklar
Auch bei der primär biliären Zirrhose (PBC)
gibt es nach Dr. P. Invernizzi, Mailand, Befunde, die auf eine steigende Prävalenz
hindeuten, die Daten sind jedoch möglicherweise trügerisch. So kann eine zunehmende Häuﬁgkeit durch unterschiedliche
Studiendesigns vorgegaukelt werden. Auch
die steigende Lebenserwartung speziell in
Europa, die verbesserte Diagnostik und die
Tatsache, dass die Patienten dank der Behandlung mit Ursodesoxycholsäure (UDCA)
weitaus länger leben, kann eine vermeintlich höhere Prävalenz suggerieren. Ähnlich wie die AIH, ist, laut Dr. G. Hirschﬁeld,
Birmingham, auch die PBC als Erkrankung
nicht auf eine Altersgruppe oder ein Geschlecht begrenzt, sondern kann in jedem
Alter bei Mann und Frau auftreten.
Ursodesoxycholsäure ist bei der
PBC Mittel der Wahl
Die Behandlung mit UDCA ist bei der PBC
die Standardtherapie und sollte nach
Prof. Dr. A. Parés, Barcelona, keinem Patienten vorenthalten werden. Allerdings
sprechen nur zwei Drittel der Patienten
gut auf die Gallensäure an. „Bei den Respondern erreichen wir jedoch durch
die Therapie eine der Normalbevölkerung vergleichbare Lebenserwartung“,
betonte der Mediziner. Noch unbefriedigend sind die Therapiemöglichkeiten
bei Non-Respondern. Hier besteht nach
Parés noch erheblicher Forschungsbedarf. Fortschritte sind aus seiner Sicht
auf verschiedenen Ebenen zu realisieren.
Als eine mögliche Option der Therapieoptimierung nannte er die Kombination
von UDCA mit Budesonid. Die Cholestase scheint durch eine Kombination von
UDCA mit Fibraten gebessert zu werden.
7
kurz und bündig ….… kurz und bündig ….…
Surrogatmarker für ein optimales Ansprechen auf die UDCA-Therapie und ein langes
transplantatfreies Überleben kann nach
Dr. H. R. van Buuren, Rotterdam, ein neu
entwickelter Score sein, in den das Alter des
Patienten, das Bilirubin, die alkalische Phosphatase und die Plättchenzahl nach einem
Jahr UDCA-Therapie eingehen. Zur Abschätzung der Frage, wie die Erkrankung im
Einzelfall verlaufen wird und ob es zu einer
progredienten Fibrose kommt, verspricht
sich Prof. Dr. R. Poupon, Paris, Fortschritte
von der Vibrations-kontrollierten transienten Elastographie (VCTE). Für das Verfahren
spricht zudem, dass es nicht invasiv ist und
daher anders als bei der Biopsie eine hohe
Akzeptanz bei den Patienten zu erwarten ist.
sioen ein sporadisches Cholangiokarzinom,
eine Choledocholithiasis, ein chirurgisches
Gallengangs-Trauma und eher selten vorkommend auch eine ischämische oder eine
eosinophile Cholangitis. Die PSC ist zudem
häuﬁg mit anderen Erkrankungen, insbesondere mit einer chronisch entzündlichen
Darmerkrankung (CED), assoziiert. So weisen bei der Diagnosestellung rund 50% der
Patienten eine Colitis ulcerosa oder einen
Morbus Crohn auf. „10 Jahre nach der Diagnosestellung sind es sogar 80%“, sagte Dr.
Ponsioen. Umgekehrt betrachtet entwickeln
3% der Patienten mit CED eine PSC. Zu denken ist nach Prof. Dr. O. Chazoullières, Paris,
außerdem stets an die Möglichkeit eines
Overlapsyndroms. Das betrifft vor allem die
AIH, die als PSC-AIH und auch als PBC-AIH
auftreten kann.
Fatigue – es fehlt noch eine
effektive Therapie
Hohes Krebsrisiko bei
der PSC bedenken
Als ein noch ungelöstes Problem bei der
PBC führte in diesem Zusammenhang
Prof. Dr. D. E. J. Jones, Newcastle upon
Tyne, die Fatigue an, unter der jeder zweite Patient mit PBC leidet. 20% der Patienten sind dabei so stark betroffen, dass sie
ihren alltäglichen Verpﬂichtungen nicht
mehr nachkommen können. „Die Fatigue
ist für die Betroffenen ein außerordentlich
belastendes Symptom“, so Prof. Jones. Den
Patienten wird allgemein zu einer regelmäßigen körperlichen Aktivität geraten.
Effektive medikamentöse Behandlungsstrategien gibt es jedoch bislang nicht.
Die PSC ist zudem offenbar eine Prädisposition für die Tumorentwicklung. Das kumulative Risiko für ein Gallengangskarzinom
liegt laut Dr. Ponsioen nach 30 Jahren bei
20% und für ein kolorektales Karzinom im
gleichen Zeitraum bei 13%. Die Frühdiagnose der Tumore kann insbesondere beim
Cholangiokarzinom (CCA) schwierig sein,
gab in diesem Zusammenhang Dr. L. Fabris,
Padua, zu bedenken. Das gilt insbesondere,
wenn sich ein CCA im Bereich einer dominanten Stenose entwickelt. Zur Frühdiagnose eines Kolonkarzinoms ist unbedingt eine
regelmäßige Koloskopie, für die meisten Patienten im jährlichen Rhythmus, zu fordern.
Wie die Prognose abschätzen?
PSC: Hohe Komorbidität
mit chronisch entzündlichen
Darmerkrankungen
Nicht immer einfach zu diagnostizieren ist
laut Dr. C. Y. Ponsioen, Amsterdam, die primär sklerosierende Cholangitis (PSC). Bei
dieser cholestatischen Lebererkrankung
sind eine Reihe anderer Krankheitsbilder differentialdiagnostisch zu bedenken. Dies gilt
laut Prof. Dr. U. Beuers, Amsterdam, insbesondere für die IgG4-assoziierte Cholangitis,
die der PSC täuschend ähnlich sehen kann.
Als weitere Beispiele, die differentialdiagnostisch zu beachten sind, nannte Dr. Pon-
8
Entwicklung vor dem
Hintergrund einer hohen
genetischen Suszeptibilität
Die PSC bildet sich nach Prof. Dr. A. Franke,
Kiel, im Wesentlichen auf dem Boden einer
entsprechenden genetischen Suszeptibilität
aus. Als Hauptrisikofaktor nannte er die Genkonstellation im HLA-System.„Was jedoch die
PSC triggert und zur Manifestation und zur
Exazerbation der Erkrankung führt, wissen
wir nicht“, betonte Prof. Franke. Bestimmte
Varianten HLA-assoziierter Gene scheinen
den Auswirkungen von Umweltfakto-
ren eine Art „Point of no return“ zu geben,
die genauen Hintergründe sind jedoch bislang nicht bekannt.Zu postulieren ist nach
Dr. P. J. Trivedi, Birmingham, aufgrund der
hohen Komorbidität mit den CED eine Assoziation zu allgemein mit Autoimmunerkrankungen assoziierten Genkonstellationen.
Bringt norUDCA den
therapeutischen Durchbruch?
Es gibt nach Prof. Dr. M. Trauner, Wien, berechtigte Hoffnung auf therapeutische Fortschritte bei der PSC. Diese können sich möglicherweise schon in naher Zukunft realisieren.
So wird beispielsweise an der Entwicklung
der Obeticholsäure, einem Agonisten des
nukleären Farnesoid-X-Rezeptors (FXR) gearbeitet. Es handelt sich um eine Modiﬁkation der Chenodesoxycholsäure, mit der im
Mausmodell cholestatische Leberläsionen
bei der PSC wie auch der PBC verhindert
werden konnten. Ein Hoffnungsträger ist bei
beiden cholestatischen Lebererkrankungen
die nor-Ursodesoxychsolsäure (norUDCA),
eine Modiﬁkation der herkömmlichen UDCA.
NorUDCA reichert sich infolge eines cholehepatischen Shuntings in der Leber und
der Galle an und entwickelt, so Prof. Trauner,
eindeutig „cholangioprotektive“ Effekte. Vor
allem bei der PSC erhoffen die Hepatologen
sich durch die modiﬁzierte UDCA einen therapeutischen Fortschritt, da die ersten Studien vielversprechend waren. Der Wirkstoff
wird nun im Rahmen einer europäischen
multizentrischen Phase II-Studie in seiner klinischen Wirksamkeit bei ca. 160 Patienten mit
PSC geprüft.
Belastendes Symptom: Pruritus
Für die Patienten sehr belastend ist der oft
ausgeprägte Pruritus. Die Beschwerden treten nach Dr. A. Kremer, Erlangen, meist besonders stark am Abend und in den frühen
Nachtstunden auf. Sie verstärken sich zudem
bei Frauen typicherweise prämenstruell,während einer Hormonersatztherapie sowie in
der späten Schwangerschaft. Eine Linderung
der Symptomatik kann mit Cholestyramin
und in zweiter Linie mit Rifampicin versucht
werden. Therapeutische Effekte wurden ferner für Naltrexon und Sertralin beschrieben.
Posterpreise verliehen
Anlässlich des 197. Symposiums der Falk Foundation wurden 3 Posterpreise verliehen.
1. Preis
Den ersten Preis erhielt
Malgorzata Milkiewicz, Szczecin,
für ihre Arbeit zur Korrelation der
FGF19-Expression mit der Schwere
einer primär biliären Zirrhose.
2. Preis
Mit dem zweiten Preis wurde
Maren H. Harms, Rotterdam, für
eine internationale Follow up-Studie
zu Risikofaktoren der hepatischen
Dekompensation bei der PBC
ausgezeichnet.
3. Preis
Den dritten Preis bekam Oana Beli,
Timisoara, für ihre Arbeit zur Autoimmunhepatitis bei rumänischen
Kindern mit Zöliakie.
Von links nach rechts: Prof. U. Beuers, Amsterdam, Preisträgerin, Prof. P. Ginès, Barcelona, und
Dr. M. Strünkelnberg, Falk Foundation e.V.
9
Interview mit Prof. Dr. Ulrich Beuers,
Tytgat Institute for Liver and Intestinal Research, Amsterdam
„Bei Autoimmunerkrankungen der Leber
unbedingt die Frühdiagnostik anstreben“
Redaktion:
Bei welchen Symptomen und welchen Befunden muss an eine Autoimmunerkrankung der Leber gedacht werden?
Prof. Dr. Ulrich Beuers
Die Bedeutung chronischer Lebererkrankungen wird bislang noch oft unterschätzt.
Warum man in der Praxis vor allem im
Hinblick auf Autoimmunerkrankungen
der Leber hellhörig sein und eine frühe
Diagnosestellung anstreben sollte, erläutert Professor Dr. Ulrich Beuers als einer
der wissenschaftlichen Organisatoren des
Falk Symposiums 197 in einem Interview.
Redaktion:
Herr Professor Beuers, warum wurde den
Autoimmunerkrankungen der Leber ein eigenständiges Symposium gewidmet?
Professor Beuers:
Zu den Autoimmunerkrankungen der Leber
zählen vor allem die Autoimmunhepatitis,
die primär biliäre Cholangitis und die primär
sklerosierende Cholangitis. Wir haben bei
der Behandlung dieser Erkrankungen in
den vergangenen Jahren deutliche Fortschritte gemacht und zum Teil sehr effektive
Therapiestrategien entwickelt. Daher ist es
wichtig, über die Krankheitsbilder gut aufzuklären, weil der frühzeitigen Diagnose
und der frühen Behandlung große Bedeutung zukommt.
10
Professor Beuers:
Vor allem bei einer unerklärlichen Müdigkeit und gleichzeitig auffällig erhöhten
Leberwerten muss eine diagnostische Abklärung erfolgen. Klagt der Patient über
Juckreiz und es zeigen sich erhöhte Leberwerte, so ist unbedingt an eine cholestatische Lebererkrankung zu denken, also an
eine primär biliäre Zirrhose, die wir künftig
als primär biliäre Cholangitis bezeichnen
werden, sowie an eine primär sklerosierende Cholangitis und auch an seltene
Erkrankungen. Es ist in solchen Fällen eine
weiterführende Labordiagnostik und eine
bildgebende Diagnostik zu veranlassen.
Redaktion:
Warum wird der Name der primär biliären
Zirrhose geändert?
Professor Beuers:
Dies geschieht auf den ausdrücklichen Wunsch
vieler internationaler Patientenvereinigungen
in einer weltweit abgestimmten Aktion von
Experten auf diesem Gebiet, die ich die grosse
Ehre hatte zu koordinieren. Hintergrund hierfür
ist zum einen die Tatsache, dass die Diagnose
„Zirrhose“ leider oft mit einem Alkoholabusus
assoziiert wird, was bei der PBC aber nicht der
Fall ist. Dennoch fühlen sich viele Betroffene
stigmatisiert und trauen sich nicht, über ihre Erkrankung zu sprechen. Hinzu kommt, dass viele
Patienten mit PBC keine Zirrhose mehr entwickeln,weil wir mit der Ursodesoxycholsäure eine
sehr effektive Behandlungsmöglichkeit haben
und 2 von 3 Patienten unter der Therapie mit
der Gallensäure eine ganz normale Lebenserwartung besitzen. Vor 20 Jahren, als sich diese
Behandlungsoption noch nicht etabliert hatte,
war das anders und praktisch alle Patienten
bekamen früher oder später eine Zirrhose. Da
dies heutzutage nicht mehr der Fall ist,sehen wir
die Zeit gekommen, auch mit der Bezeichnung
der Erkrankung dieser erfreulichen Entwicklung
Rechnung zu tragen.
Redaktion:
Gibt es auch neue Erkenntnisse bei den anderen Autoimmunerkrankungen der Leber?
Professor Beuers:
Es gibt inzwischen eine erste genomweite
Assoziationsanalyse der niederländischen
AIH-Arbeitsgruppe zu den Risikogenen bei der
Autoimmunhepatitis, ein wichtiger Beitrag,
um das Krankheitsbild besser zu verstehen.
Wir wissen außerdem, dass praktisch alle
Patienten wohl lebenslang mit Immunsuppressiva behandelt werden müssen, da sich
beim Absetzen der Medikation in bis zu 90%
der Fälle ein Rezidiv entwickelt. Ein Absetzen
der Immunsuppressiva ist deshalb frühestens
nach vielen Jahren der Behandlung und vollkommen normalisierten Leberwerten gerechtfertigt. Zudem muss in einem solchen Fall eine
engmaschige Kontrolle des Patienten erfolgen.
Sorgen bereitet uns allerdings noch die primär
sklerosierende Cholangitis, weil wir bei diesem
Krankheitsbild bislang keine sehr effektiven
Therapiemöglichkeiten haben. Wir behandeln
in aller Regel ebenfalls mit Ursodesoxycholsäure, haben aber keine validen Studiendaten, die
einen Lebenszeitgewinn für diese Therapie belegen.Wir sehen aber, dass ein Teil der Patienten
auf die Gallensäure mit einer deutlichen Besserung der Cholestase reagiert.Es wird bei der PSC
derzeit sehr intensiv an der Entwicklung verschiedener neuer Therapieansätze gearbeitet
und das mit ausgesprochen guter Vernetzung
und Kooperation der beteiligten Zentren.
Herr Professor Beuers,
vielen Dank für das Gespräch.
11
Sie sind zur kostenlosen Teilnahme
herzlich eingeladen
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Prof. Dr. Ulrich Beuers
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Redaktion
Christine Vetter
(Medizin-Journalistin), Köln
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