Implementierung personalisierter (Lungen -) Krebstherapie: Das Netzwerk Genomische Medizin Anna Kostenko und Jürgen Wolf Klinik I für Innere Medizin Centrum für Integrierte Onkologie Uniklinik Köln Krebssterblichkeit in Deutschland: der Durchbruch blieb (bisher) aus Trendgrafik häufigste Todesursachen (altersstandardisiert) Krebs nimmt kontinuierlich zu und wird häufigste Todesursache 2012: 490.000 Krebsneuerkrankungen / 220.000 Krebstote http://www.dkfz.de/de/krebsatlas/gesamt/mort_2.html Marginale Aktivität von Chemotherapie beim metastasierten NSCLC Platindoubletten: Ansprechen: 20 – 30% m ÜL: ca. 1 Jahr Schiller, NEJM 2002 Marginale Aktivität von Chemotherapie + Angiogeneseinhibition beim metastasierten NSCLC Platindoubletten: Ansprechen: 20 – 30% m ÜL: ca. 1 Jahr Schiller, NEJM 2002 + Bevacizumab Ansprechen: + 10 % m ÜL: + 2 Mon. Sandler, NEJM 2006 Paradigmenwechsel personalisierte Krebstherapie Treibermutationen / Abhängigkeit / Vulnerabilität NSCLC alle Histologien keine Veränderung multiple Veränderungen Clinical Lung Cancer Genome Project and Network Genomic Medicine, Science Transl. Med. 2013 Personalisierte Therapien sind der Chemotherapie überlegen Ansprechen, PFS, Toxizität, Überleben NSCLC alle Histologien keine Veränderung multiple Veränderungen Spezifische Kinaseinhibitoren Ansprechen: ca. 70% med. Überleben: > 30 Monate Zulassung EU: 3 EGFR-TKIs, 1 ALK-Inh. Die klinische Entwicklung ist erheblich beschleunigt Beispiel: ALK-Inhibitoren beim ALK+ NSCLC Molekulare Resistenzmechanismen Erstgenerationsinhibitor Crizotinib Doebele, ASCO 2012 Nächstgenerationsinhibitor Ceritinib Prior crizotinib Crizotinib- naïve Phase I Studie: Bang, ASCO 2010, Kwak NEJM 2010 FDA-approval: 2011 EMEA-appoval: 2012 Phase I Studie: Shaw, ASCO 2013, NEJM 2014 FDA-approval: 2014 Chancen: • Bessere Therapie mit deutlich längerem Überleben • Schnellerer Transfer von Erkenntnissen zum Patienten • Vermeidung unnötiger Phase III Studien Probleme: • Klassische Bewertungskriterien (Überleben in Phase III) z.T. nicht mehr anwendbar > erfordert Lernprozesse bei allen an der Zulassung und Beurteilung beteiligten Partnern im Gesundheitswesen Die Zahl der therapeutisch relevanten Treibermutationen nimmt zu Kölner Patientin mit ROS1 Translokation unter Therapie mit ROS-Inhibitor Dabrafenib bei NSCLC Patienten mit BRAF V600E Mutation (3%) Confirmed PR/CR 40% Planchard et al., ASCO 2013#8009 Phase-I-Studie mit Crizotinib in Patienten mit MET-amplifizierten Adenokarzinomen der Lunge ORR: 17% (0-64) Camidge et al., #8001 ORR: 67% (22-96) DOR: 73,6 w (24,1-128,0) BRONCHIALKARZINOM – NEUES VOM ASCO 2014 Patient mit initialer EGFR Mut. und gutem Ansprechen auf Erlotinib Jetzt: fulminante Metastasierung mit high level MET-Amplifikation und Therapieansprechen unter Erlotinib + Crizotinib cMET Amplif. T790M Scheffler et al., JTO in press Die Zahl der off-label Indikationen nimmt zu: NSCLC Stand 2015 Gene Alteration Frequency EGFR Mutation 10 – 15% ALK Rearrangement 3 – 4% ROS Rearrangement 1% off label crizotinib, 1st line MET Amplification 2-4% BRAF Mutation 1-3% HER2 Amplification 2-4% DDR2 Mutation 4% RET Rearrangement 1% MEK1 Mutation 1% off label crizotinib, relapse off label dabrafenib, relapse off label lapatinib, relapse ? off label dasatinib, relapse ? off label several drugs off label trametinib FGFR1 Amplification 10% KRAS Mutation 15-25% NRAS Mutation 1% PIK3CA Mutation 1-3% PTEN Deletion 4% drugs approved in NSCLC drugs approved in NSCLC, but for other molecular subtype drugs approved in other cancer drugs in clinical development Standard 1st line clinical trials Chancen: • Bessere Therapie mit deutlich längerem Überleben • Schnellerer Transfer von Erkenntnissen zum Patienten • Vermeidung unnötiger Phase III Studien Probleme: • Klassische Bewertungskriterien (Überleben in Phase III) z.T. nicht mehr anwendbar • Gefahr der unkontrollierten off-label Medikation ohne Generierung von Evidenz > off-label Datenbanken Probleme bei der Implementierung personalisierter Therapien in der Breite der Versorgung HER2 PIK3CA BRAF ALK MET RETROS EGFR unknow n KRAS • Implementierung einer qualitätsgesicherten molekularen Multiplex-Diagnostik für alle Patienten • Qualifizierte Beratung zur therapeutischen Konsequenz der Diagnostik • Rascher Innovationstransfer (neue Treibermutationen) zum Patienten • Evaluation der personalisierten Therapien auch nach der Zulassung • Kostenerstattung in der Breite der Versorgung Das Netzwerk Genomische Medizin Start 2010 mit Unterstützung des Ministeriums für Innovation, Wissenschaft und Forschung NRW CIO UNIKLINIK KÖLN Inst. für Pathologie und Lungenkrebs-Studiengruppe Krankenhäuser & niedergelassene Onkologen in NRW Genotyp Tumorproben Lokale Pathologen Molekulare Multiplex Diagnostik Next Generation Sequencing Rekrutierung in klinische Studien Evaluierung von personalisierter Therapie - Outcome - Kosten Krebsregister CIO Krebsregister NRW Sprecher: J.Wolf, R.Büttner Koordination: A.Kostenko, S.Michels > 200 NGM Mitglieder bundesweit Entwicklungen von NGM 2010-2014 - Anzahl MolPatho Untersuchungen > 7% aller deutschen Lungenkrebspatienten in 2014 2015: Flächendeckung Etablierung weiterer Diagnostik-Zentren 4500 3000 2500 2000 1500 2010 2011 2012 2013 2014 NGM im internationalen Vergleich USA Lung Cancer Mutational Consortium (LCMC) Germany Network Genomic Medicine (NGM) collaboration of CCCs health care provider network with one central testing platform federal initiative with 28 decentral testing platforms 1. evaluation: 1000 adenocarcinomas 1. evaluation: 3500 NSCLC (1 platform) 1. evaluation 10.000 NSCLC (28 platforms) Kris et al., ASCO 2011, # 7506 Zander et al., ASCO 2012, # 10527, CLCGP+NGM; Sci Transl Med, 2013 France National INCA platform Barlesi et al, ASCO 2013, # 8000 Molekulare Diagnostik in NGM Entwicklung • Start mit Einzelgendiagnostik • seit 08/13 NGS-Multiplex-Diagnostik (nur Mutationen) • aktuell Umstellung auf hybrid-capture Ansatz (incl. CNV, Fusionen) Chancen durch Zentralisierung und Interaktion im Zentrum: • hohe Expertise i.d.Technologie (permanente Evaluation) • Kontinuierliche Anpassung des Markerpanels an neue Erkenntnisse • Beratung zur therapeutischen Relevanz (Interaktion mit Onkologie) Multiplex-Diagnostik alternativlos Enge Anbindung molekulare Diagnostik – klinische Studien Lung Cancer Group Cologne personalisiertes Studienportfolio EGFRmut ph I (FIM) AZD 9291 (T790M) (AstraZeneca), just closed ph II Rociletinib (T790M)(Clovis) open ph I (FIM) EGF816 (T790M)(Novartis), open ph I (FIM) EGF816 + nivolumab, soon open MET ampl ph I EGF816 + INC280 (Novartis), open ALKtransl ph I (FIM) LDK378 (Novartis), just closed 3 KRASmut ph I (ext): everolimus + sorafenib, (IIT), just closed* ph III: docetaxel +/- selumetinib (AstraZeneca), open BRAFmut V600 ph II: vemurafenib, open (Roche)2 BRAFmut inact. DDR2mut ph II: dasatinib, just closed (BMS)2 HER2amp / mut ph II: AUY922 + trastuzumab (IIT), open* ROStransl ph II: crizotinib, open (IIT)*,1 FGFR1amp ph I (FIM): BGJ398, (Novartis), open2,4,5 P53wildtype ph I (FIM): CGM097 (p53/HDM2inh) (Novartis), open VEGFR2high ph II: vandetanib + selumetinib (IIT), in prep. (AZ)* PD-L-1 ph II: MEDI4736 relapse ph III nivolumab vs. chemo 1st line * Investigator – initiated trials (PI J Wolf) / 1 European multicenter trial EUCROSS (PI J Wolf) / 2 German PI: J Wolf / 3 Shaw....Wolf....New Engl J Med 2014 / 4 Wolf et al, AACR 2012 (late braking) / 5 Sequist.....Wolf, AACR 2014 (talk) EUCROSS (crizotinib in ROS1+ LC) European IIT of Lung Cancer Group Cologne Lung Cancer Group Cologne Network Genomic Medicine Trial protocol & Central confirmation ROS1 Crizotinib in ROS+ NSCLC Bos et al., Lung Cancer 2013 CCC Heidelberg CCC Frankfurt Lung Clinic Großhansdorf Lung Clinic Berlin-Buch treat 30 ROS1+ adenos Central Validation of ROS1 FISH by Targos Crizotinib 2x250mg/d Spanish Lung Cancer Group 10 centers Amsterdam, Groningen Mastricht Zürich PD Rebiopsy Vienna Establishment of ROS+ FISH Trial open since May 2014 Feb. 2015: 18 pts. recruited Evaluation: Besseres Gesamtüberleben von EGFRmut und ALKtransl Patienten mit personalisierter Therapie im Vergleich zu Chemotherapie Erste NGM Auswertung in 2013 Subkkohorten des Netzwerks Genomsiche Medizin (NGM) The Clinical Lung Cancer Genome Project and Network Genomic Medicine, Sci Transl Med 2013 Kostenerstattung: Integrierter Vertrag Kostenpauschale NGS (1750 €), gemeinsame Evaluation, Zweitmeinung AOK Rheinland/ Hamburg Abgeschlossener IV Vertrag seit 1. April 2014 BARMER GEK Zusage Beitritt IV Vertrag sowie aller Kostenübernahmeanträge BKK Pronova BKK Faber-Castell & Partner Bewilligung der Kostenübernahmeanträge, Planung des Beitritts in 2015 AOK Nordwest Bewilligung Kostenübernahmeanträge in Anlehnung an IV Vertrag, Beitritt in Klärung Techniker Krankenkasse Kostenübernahmeanträge und IV Beitritt in Klärung DKV Pauschale für Multiplex in Klärung DEBEKA Rückmeldung ausstehend, interne Prüfung -Gespräche mit dem Verband der PKV DAK Rückmeldung ausstehend, interne Prüfung Weitere Primär- und Ersatzkassen (z.B. BKK, KKH) - Interesse am IV Vertrag; - Bewilligung einzelner Kostenübernahmeantrage, Gespräche mit dem VDEK Integrierte Versorgung 104 NGM Partner (Institutionen) bundesweit Intersektorale Zusammenarbeit: 53 Kliniken und 51 Praxen/MVZ 102 104 95 84 71 58 42 29 18 11 1 Apr 14 Mai 14 Jun 14 Jul 14 Aug 14 Sep 14 Okt 14 Nov 14 Dez 14 Jan 15 Feb 15 SUZANNE KREITER/ THE BOSTON GLOBE/ GETTY Evaluation: off-label Datenbank NGM Cancer Information System NGM cis NGM Datenbank zur Dokuentation von off-label Behandlungen, verursacht durch die molekulare Diagnostik People with cancer often receive drugs that are not yet approved for their specific diagnosis. MEDICAL RESEARCH Pr ojects seek hidden effects of cancer dr ugs • Schaffung von Evidenz • Generierung von Hypothesen für klinische Studien Researchers gather data on innovative uses of cancer treatments. BY HEIDI LEDFORD M orethan 60%of USprescriptionsfor cancer drugscall for usingthemedicinesin waysthat arenot approved by thegovernment. Often, they aretheonly hopeagainst afatal illnessthat hasthwarted conventional treatments. But although such ‘off-label’ useiscommon, it ishard to know how effectiveit isbecauseoutcomesarenot being tracked systematically. Thousandsof small-scaleexperimentsare going on all the time in clinics and hospitals — but, saysAmy Abernethy, an oncologist at DukeUniversity in Durham, North Carolina, “wehaven’t been abletolearn fromthem”. On 21 November, researchersgatheringin Washington DCfor theannual Conference TAPUR: Targeted Agent and Profiling Utilization Registry project run through ASCO planned launch: mid 2015 Fazit • Individualisierte Krebstherapie ist ein Paradigmenwechsel von der empirischen zur biologisch rationalen Therapie. Sie ist der Chemotherapie überlegen, aber bisher nur für einen Teil der Patienten verfügbar. • Die klinische Entwicklung ist beschleunigt und erfordert ein Lernen bei allen Beteiligten im Gesundheitswesen. • Die Technologie für eine hochwertige molekulare Tumordiagnostik ist vorhanden und bezahlbar, erfordert aber die Konzentration in spezialisierten Zentren. • Molekulare Diagnostik erfordert auch eine sorgfältige und kompetente Beratung bezüglich der therapeutischen Konsequenzen. • Das Netzwerk Genomische Medizin zeigt modellhaft, wie Gendiagnostik, Beratung und Evaluation in die Breite der Versorgung getragen werden kann. • Die nächsten Schritte beinhalten den Aufbau weiterer diagnostischer Zentren, den Ausbau der Kooperation mit den Krankenkassen, die Übertragung auf weitere Tumorerkrankungen und den Aufbau einer Datenbank zur Evaluation von off-label Behandlungen.
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