Prädiktoren zur kurzfristigen Prognose von Patienten mit spontaner intrazerebraler Blutung DISSERTATION Zur Erlangung des akademischen Grades Doctor medicinae (Dr. med.) vorgelegt dem Rat der Medizinischen Fakultät der Friedrich-SchillerUniversität Jena Von: Diaa Al Safatli geboren am 09.04.1980 in Latakia, Syrien Gutachter: 1. Priv.-Doz. Dr. med. habil Christian Ewald, Klinik für Neurochirurgie, Universitätsklinikum Jena 2. Priv.-Doz. Dr. med. habil Christoph Preul, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Jena 3. Priv.-Doz. Dr. med. habil Dominik Michalski, Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum Leipzig Datum der Verteidigung: 01.12.15 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS Abb. Abbildung CBF Cerebral blood flow (Zerebraler Blutfluss) CBV Cerebral blood volume (Zerebrales Blutvolumen) CCP Cerebral perfusion pressure (Zerebraler Perfusionsdruck) CCT Cerebrale Computertomographie CTA Computertomographie Angiographie DSA Digitale Subtraktionsangiographie EVD Externe ventrikuläre Drainage GCS Glasgow Coma Scale ICB Intracerebrale Blutung ICP Intracranial Pressure (Intrakranieller Druck) IVE Intraventrikulärer Einbruch qCTD Quantitative CT-Densitometry KI Konfidenzintervall LMWH Low molecular weight Heparin MAP Mean arterial pressure ml Milliliter MLV Mittellinienverlagerung MRT Magnetresonanztomographie mRS modified Rankin Scale NMH niedermolekulare Heparine OR Odds ratio SA Standardabweichung SAB Subarachnoidale Blutung SHT Schädel-Hirn-Trauma Tab. Tabelle TVT Tiefen Venenthrombose VP-Shunt Ventrikulo-peritonealer Shunt ZAA zerebrale Amyloid-Angiopathie Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis Zusammenfassung 1 EINLEITUNG ........................................................................................................................ 1 1.1 DEFINITION ....................................................................................................................................... 1 1.2 ÄTIOLOGIE ........................................................................................................................................ 1 1.3 PATHOPHYSIOLOGIE ......................................................................................................................... 5 1.4 EPIDEMIOLOGIE ................................................................................................................................ 6 1.5 KLINISCHE PRÄSENTATION .............................................................................................................. 6 1.6 DIAGNOSTIK ..................................................................................................................................... 7 1.6.1 CCT.......................................................................................................................................... 7 1.6.2 CTA .......................................................................................................................................... 8 1.6.3 DSA .......................................................................................................................................... 8 1.6.4 MRT und MRA ......................................................................................................................... 8 1.6.5 Labor ....................................................................................................................................... 9 1.7 BEHANDLUNG ................................................................................................................................... 9 1.7.1 Die konservative Therapie ....................................................................................................... 9 1.7.1.1 Blutdrucksenkung ......................................................................................................................... 9 1.7.1.2 Normalisierung des Gerinnungsstatus ........................................................................................ 10 1.7.1.3 Überwachung des intrakraniellen Druckes (ICP) ....................................................................... 10 1.7.2 Die operative Therapie .......................................................................................................... 11 1.7.2.1 Dekompressive Kraniektomie ohne Hämatomausräumung ........................................................ 11 1.7.2.2 Die stereotaktische Entlastung .................................................................................................... 12 1.7.3 Der posthämorrhagische Hydrozephalus .............................................................................. 12 1.8 PROGNOSE ...................................................................................................................................... 12 2 ZIELE DER ARBEIT .......................................................................................................... 14 3 METHODIK ......................................................................................................................... 15 3.1 PATIENTEN ..................................................................................................................................... 15 3.1.1 Ein-/ Ausschlusskriterien ....................................................................................................... 15 3.1.2 Datenerhebungen................................................................................................................... 15 3.2 ERFASSTE VARIABLEN ................................................................................................................... 16 3.2.1 Allgemeine Patientendaten .................................................................................................... 16 Inhaltsverzeichnis 3.2.2 Aufnahmebefund .................................................................................................................... 16 3.2.3 Begleiterkrankungen und Risikofaktoren .............................................................................. 16 3.2.4 Diagnostik.............................................................................................................................. 16 3.2.5 Eigenschaften der Blutung..................................................................................................... 17 3.2.5.1 Volumen der Blutung ................................................................................................................. 17 3.2.5.2 Mittellinienverlagerung .............................................................................................................. 18 3.2.5.3 Tiefe der Blutung ........................................................................................................................ 18 3.2.5.4 Hydrozephalus ............................................................................................................................ 18 3.2.6 Therapie ................................................................................................................................. 19 3.2.7 Beobachtungszeitraum und Outcome-Abschätzung............................................................... 20 3.3 DATENAUSWERTUNG ..................................................................................................................... 20 3.4 STATISTISCHE AUSWERTUNG ......................................................................................................... 21 4 ERGEBNISSE ...................................................................................................................... 23 4.1 PATIENTENKOLLEKTIV ................................................................................................................... 23 4.2 OUTCOME ....................................................................................................................................... 23 4.2.1 Alters- und Geschlechtsverteilung der Patienten .................................................................. 25 4.2.2 Begleiterkrankungen .............................................................................................................. 26 4.2.3 Neurologischer Ausgangszustand .......................................................................................... 29 4.2.4 Gerinnungsaktive Arzneimittel .............................................................................................. 32 4.2.5 Blutungsabhängige Variablen ............................................................................................... 32 4.2.5.1 Blutungslokalisation ................................................................................................................... 32 4.2.5.2 Blutungsvolumen ........................................................................................................................ 34 4.2.5.3 Tiefe der Blutung ........................................................................................................................ 36 4.2.5.4 Ventrikeleinbruch ....................................................................................................................... 37 4.2.5.5 Mittellinienverlagerung .............................................................................................................. 39 4.2.5.6 Begleitende SAB ........................................................................................................................ 39 4.3 THERAPIE........................................................................................................................................ 40 4.4 SHUNTANLAGE ............................................................................................................................... 41 4.5 PRÄDIKTOREN: MULTIVARIATE LOGISTISCHE REGRESSIONSANALYSE.......................................... 42 4.5.1 Abhängige Variable: Morbidität ........................................................................................... 42 4.5.2 Abhängige Variable: Mortalität ............................................................................................ 43 4.6 THERAPIE: KONSERVATIV VERSUS OPERATIV ................................................................................ 43 Inhaltsverzeichnis 5 DISKUSSION ....................................................................................................................... 47 5.1 LIMITATIONEN DER STUDIE ............................................................................................................ 47 5.2 ALTERS- UND GESCHLECHTSVERTEILUNG ..................................................................................... 48 5.3 BEGLEITERKRANKUNGEN............................................................................................................... 49 5.4 NEUROLOGISCHER AUSGANGSZUSTAND ....................................................................................... 50 5.5 GERINNUNGSAKTIVE ARZNEIMITTEL ............................................................................................. 51 5.6 BLUTUNGSABHÄNGIGE VARIABLEN .............................................................................................. 51 5.6.1 Blutungslokalisation .............................................................................................................. 51 5.6.2 Blutungsvolumen ................................................................................................................... 53 5.6.3 Tiefe der Blutung ................................................................................................................... 54 5.6.4 Ventrikeleinbruch .................................................................................................................. 54 5.6.5 Mittellinienverlagerung ......................................................................................................... 55 5.7 MORTALITÄT .................................................................................................................................. 56 5.8 MORBIDITÄT ................................................................................................................................... 57 5.9 VENTRIKULOPERITONEALE SHUNT-ANLAGE ................................................................................. 57 5.10 THERAPIE: KONSERVATIV VERSUS OPERATIV ................................................................................ 57 6 SCHLUSSFOLGERUNG .................................................................................................... 59 7 LITERATUR- UND QUELLENVERZEICHNIS............................................................. 60 Anhang Danksagung Ehrenwörtliche Erklärung Lebenslauf Zusammenfassung Zusammenfassung Die spontane intrazerebrale Blutung ist ein medizinischer Notfall. Die Prognose wird von vielen Faktoren bestimmt, von denen nur wenige therapeutisch beeinflußbar sind. Um aber das Outcome möglichst früh abschätzen zu können, ist es sinnvoll die Aussagekraft der gängigen Parameter immer wieder, auch vor dem Hintergrund moderner neurochirurgischer und intensivmedizinischer Maßnahmen zu überprüfen, da sich mögliche Therapieschemata häufig an diesen initialen Befunden orientieren. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Darstellung des Verlaufs von Patienten mit spontaner intrazerebraler Blutung und die Erfassung möglicher Risikofaktoren für ein schlechtes Outcomes. In unsere Studie wurden insgesamt 342 Patienten mit einer spontanen intrazerebralen Blutung, die sich in unserer neurochirurgischen Klinik innerhalb des Zeitraums von 2005 bis 2013 in Behandlung befanden, eingeschlossen. Die Daten wurden retrospektiv bezüglich möglicher Prädiktoren für einen ungünstigen Verlauf ausgewertet. Unser Patientengut beinhaltete 172 Männer und 170 Frauen. Das durchschnittliche Alter lag bei 67,6 Jahren. Der Durchschnittswert (Mittelwert) des neurologischen Ausgangsbefundes, definiert nach GCS, betrug 9. Insgesamt 48% der Patienten nahmen gerinnungsaktive Arzneimittel ein. Bei 86,6% der Patienten bestand eine arterielle Hypertonie. Am häufigsten traten die Blutungen im Putamenbereich bzw. im Stammganglienbereich (43,9%) auf. Ein Ventrikeleinbruch der Blutung lag bei 58% der eingeschlossenen Patienten vor. Die Entscheidung bezüglich konservativer oder operativer Behandlung wurde individuell bei jedem Patienten unter Berücksichtigung des klinischen und radiologischen Befundes getroffen. Oberflächliche Lage der Blutung bzw. die gute chirurgische Erreichbarkeit sowie die Verschlechterung des neurologischen Zustandes waren Kriterien für eine operative Behandlung. 240 Patienten (70,18%) wurden konservativ und 102 Patienten (29,82%) operativ behandelt. Die operative Behandlung erfolgte bei allen Patienten innerhalb von 72 Stunden nach dem Erreignis. Nach 30 Tagen waren 86 Patienten (25,15%) verstorben. 80 Patienten (23,4%) wiesen zu diesem Zeitpunkt eine mRS von 0 bis 2 auf. Bei 262 Patienten (76,6%) lag die mRS zu diesem Zeitpunkt bei 3 bis 6. 66 Patienten (19,3%) entwickelten im Verlauf einen behandlungsbedürftigen Hydrozephalus und erhielten einen ventrikuloperitonealen Shunt. Zusammenfassung Nach multivariater Analyse mit ungünstigem Outcome (mRS 3 bis 6) als abhängiger Variable hatten ein schlechter neurologischer Ausgangsbefund (p < 0,0001) und ein großes Volumen der Blutung (p = 0,005) einen signifikanten Einfluss. Eine GCS von weniger als 11 und ein Blutungsvolumen von mehr als 32ml supratentoriell und 21ml infratentoriell ergaben sich als Prädiktoren für eine schlechte Prognose. Die Mortalität der Patienten wurde ebenso durch das Volumen der Blutung (p = 0,001), den neurologischen Zustand (p = 0,002) und die infratentorielle Lage der Blutung (p = 0,009) beeinflusst. Die operative Ausräumung der ICB hatte - bezogen auf das Gesamtkollektiv - einen positiven Einfluss auf die Senkung der Mortalität (p = 0,017). Bezüglich der Morbidität fanden sich keine signifikanten Ergebnisse. Die Studie konnte weiterhin keinen Vorteil für die operative Therapie in der Subgruppe der Patienten mit supratentoriellen Blutungen (Volumen = 10 - 200ml, GCS = 8 - 13) bezüglich Morbidität und Mortalität präsentieren, so dass die Unsicherheit bezüglich der Therapie - konservativ versus operativ - bei solchen Patienten weiterhin bestehen bleibt. Der intraventrikuläre Einbruch der ICB war ein signifikanter Risikofaktor für die Entwicklung eines chirurgisch relevanten Hydrozephalus (p = 0,001). Durch ihren retrospektiven Charakter ist die Aussagekraft unserer Untersuchung sicherlich eingeschränkt. Auch wurde die Therapie (konservativ oder operativ) vor Ort von dem behandelnden Neurochirurgen individuell entschieden. Dies spiegelt sich in der unterschiedlichen Verteilung der präoperativen Variablen in beiden Gruppen des Patientenkollektivs (konservativ vs. operativ) wider. Auch die kurze Nachbeobachtungszeit limitiert natürlich die Aussagekraft. Schlussendlich bleibt das optimale Management der Patienten mit spontaner intrazerebraler Blutung ein weiterhin diskutiertes Thema und Gegenstand aktueller Studien und Forschungen. Die Prognose der spontanen intrazerebralen Blutung und die Entscheidung, ob der Patient konservativ oder operativ behandelt werden sollte, mussen bei jedem einzelnen Patienten individuell eingeschätzt und getroffen Entscheidungshilfe dienen können. werden, wobei die vorliegenden Daten als Einleitung 1 Einleitung 1.1 Definition Eine intrazerebrale Blutung (ICB) definiert man als Blutung innerhalb des Hirnparenchyms. Gemäß ihrer anatomischen Lokalisation werden die intrazerebralen Hämorrhagien von anderen intrakraniellen Blutungen unterschieden, z. B. von subarachnoidalen, epiduralen und subduralen Blutungen. Die intrazerebralen Blutungen selbst werden dann nochmal nach anatomischen und ätiologischen Aspekten klassifiziert. So unterscheidet man zwischen lobären Blutungen, welche kortikal bzw. subkortikal lokalisiert sind und tiefliegenden Blutungen welche in den Stammganglien, in der Capsula interna, im Cerebellum oder im Hirnstamm auftreten. Die tiefliegenden Blutungen machen ca. zwei Drittel der spontanen ICB aus. Auch kann man zwischen supra- und infratentoriellen Blutungen unterscheiden. Bezüglich der Ätiologie grenzt man grob primäre Blutungen von sekundären Blutungen ab. Sekundäre Blutungen sind unter anderem traumatische, tumorassoziierte oder durch eine Gefäßmalformation induzierte Blutungen (Aguilar und Freeman 2010). 1.2 Ätiologie Hypertonus- und zerebrale Amyloidangiopathie (ZAA)-assoziierte Blutung gelten als primäre Blutungen, die ca. 80 – 85% aller ICBs darstellen. Patienten mit chronischem Hypertonus erleiden insbesondere Blutungen in den Stammganglien und infratentoriell (Abb. 1). ZAAinduzierte Blutungen sind Blutungen häufig lobär (Greenberg und Arredondo 2006). Sekundäre Blutungen machen ca. 15 - 20% aller ICBs aus. Die Ursachen der sekundären intrazerebralen Blutungen umfassen vor allem Trauma, Tumore und vaskuläre Malformationen. 1 Einleitung Abbildung 1: CCT spontaner intrazerebraler Blutung mit verschiedenen Lokalisationen. (A) Stammganglienblutung, (B) Lobäre intrazerebrale Blutung, (C) Kleinhirnblutung, (D) Intraventrikuläre Blutung (mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. med. Thomas E. Mayer, Leiter der Sektion Neuroradiologie des Institutes für diagnostische und interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum Jena). Die intraventrikuläre Blutung wird als primäre Blutung betrachtet, wenn die Blutung von einer Quelle innerhalb des Ventrikelsystems oder des Plexus choroideus ausgeht. Die sekundäre intraventrikuläre Blutung ist die Folge einer intrazerebralen Blutung mit Ventrikeleinbruch. Das Vorhandensein einer Koagulopathie (angeboren oder erworben) verschlechtert die Prognose der Patienten mit einer spontanen ICB und vergrößert das Zeitfenster für eine Hämatomausdehnung (Flibotte et al. 2004). Die Tabelle 1 fasst definierte Risikofaktoren für das Auftreten einer intrazerebralen Blutung zusammen. 2 Einleitung Tabelle 1: Risikofaktoren der ICB Risikofaktoren der intrazerebralen Blutung (Aguilar und Freeman 2010) Arterielle Hypertonie (Gebel und Broderick 2000) Fortgeschrittenes Alter (Neau et al. 1997) Antikoagulantien und Koagulopathie (Neau et al. 1997) Leukoaraiosis ( Krankheit der weißen Substanz) (Schellinger et al. 2003) Stattgehabte ICB oder Stroke (McEvoy et al. 2000) ZAA (Fang et al. 2004) Hämatologische Anomalitäten (Gorelick 1987) Chronische Nierenerkrankung (Nolte et al. 1996) Trauma Aneurysmen und Vaskuläre Malformationen Alkohlabusus (Passero et al. 1995) Drogenabusus (del Zoppo und Mori 1992) Niedriger Cholesterol-Level (Ni et al. 2007) Nikotinabusus (Abbott et al. 1986) Die arterielle Hypertonie ist der wichtigste Risikofaktor für spontane intrazerebrale Blutungen. Epidemiologische Studien legen nahe, dass 70 bis 80% der ICBs auf dem Boden einer Hypertonie auftreten. Sie bleibt einer der wenigen kontrollierbaren Risikofaktoren der ICB. Die Inzidenz sowie die Häufigkeit der arteriellen Hypertonie korrelieren mit dem Alter bzw. dem dadurch bedingten Alterungsprozess (wear and tear) der zerebralen Arterien und Arteriolen (Fisher 1971). Daraus resultieren sogenannte Charco-Bouchard Mikroaneurysmen, besonders an Bifurkationsstellen von Arterien und Arteriolen als Ausgangspunkt der Blutung (Qureshi et al. 2001). Ein anderer wesentlicher Risikofaktor der spontanen intrazerebralen Blutung ist die zerebrale Amyloidangiopathie (ZAA). Dies ist eine Vaskulopathie durch Ablagerung von Beta-Amyloid (Aß Fibril) in den Wänden der Arterien und Arteriolen im zerebralen Kortex und in den duralen Gefäßen (Mehndiratta et al. 2012). Dieser Prozess nimmt im Alter zu (Feldmann und Tornabene 1991, Itoh et al. 1993). Die ZAA ist eine relativ häufige Ursache der spontanen ICB, vor allem bei älteren Patienten (älter als 55 Jahre) und insbesondere in den occipitalen und parietalen 3 Einleitung Regionen des Gehirns. Ungefähr 12% bis 15% der lobären ICBs bei alten Patienten sind mit einer ZAA assoziiert und das Risiko ist deutlicher höher bei Trägern der APOE-ε2 oder APOE-ε4 Allele (Woo et al. 2002, Revesz et al. 2002). In der Regel sind diese Blutungen solitär. Sie können aber auch multifokal oder rezidivierend auftreten. Die Mehrheit der Fälle einer spontanen ICB bei einer zerebralen Amyloidangiopathie sind sporadische Fälle. Die familiären Formen einer ZAA treten meistens bei jungen Patienten auf und verursachen hauptsächlich hämorrhagische Infarkte. Das Risiko einer Blutung wird durch die zusätzliche Einnahme von Antikoagulantien noch erhöht (Mehndiratta et al. 2012). In der Bildgebung zeigen sich ZAAbedingte Mikrohämatome hypointens in der T2-MRT-Wichtung. Am besten sind diese Mikrohämatome allerdings auf der Gradient-Echo-Sequenz zu sehen. Derartige Bilder weisen stark auf die Diagnose einer zerebralen Amyloidangiopathie hin (Abb. 2). Abbildung 2: Mehrzeitige spontane lobäre Blutung links frontal bei einer bildmorphologisch und histopathologisch nachgewiesenen Amyloidangiopathie (A) Natives CCT (B) Gradient-Echo-Sequenz-MRT (mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. med. Thomas E. Mayer, Leiter der Sektion Neuroradiologie des Institutes für diagnostische und interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum Jena). Hämatologische Pathologien sind für bis zu 8% aller spontanen ICBs verantwortlich. Dies umfasst auch Antikoagulantien induzierte Koagulopathien, wie die Einnahme Thrombozytenaggregationshemmern, einen angeborenen oder erworbenen Mangel von 4 Einleitung Gerinnungsfaktoren, Thrombozytopathien bzw. – penien (del Zoppo und Mori 1992). Die ICB ist eine sehr wichtige und ernsthafte Komplikation der Therapie mit oralen Antikoagulantien mit einer Mortalität von 65% und einem sehr schlechten Outcome bei der Mehrheit der Überlebenden (Huttner et al. 2006, Steiner et al. 2006). Laut einer Studie von Ge et al. 2011 kommt es bei Patienten mit ASS-Einnahme länger als 5 Jahre zu einem vermehrten Auftreten von Mikrohämatomen im MRT im Vergleich zu Patienten mit ASS-Einnahme kürzer als 5 Jahre (Ge et al. 2011). Die hämorrhagische Transformation eines akuten ischämischen Infarkts ist ebenfalls eine wichtige Ursache einer spontanen ICB (Moulin et al. 1994). Bei chronischen Nierenerkrankungen bzw. chronischer Niereninsuffizienz treten häufiger sowohl ischämische als auch hämorrhagische Schlaganfälle auf (Bos et al. 2007, Gerstein et al. 2001, Guerrero-Romero und Rodriguez-Moran 1999). Das Rauchen wird ebenfalls öfter als Risikofaktor für eine ICB bestätigt. Das Blutungsrisiko ist bei Rauchern um das 2,5-fache erhöht (Abbott et al. 1986). Weiterhin erhöhen Alkohol- und Drogenabusus (Amphetamine, Kokain, Heroin, Ecstasy, etc.) das Risiko einer ICB zu erleiden. Die vermuteten Mechanismen umfassen eine Koagulopathie, erhöhte systolische Blutdruckwerte, kardiale Arrhythmien mit daraus resultierenden intrakraniellen Embolien und vaskulitische Veränderungen bzw. Vaskulopathien (Aggarwal et al. 1996, Nolte et al. 1996) (Neau et al. 1997, McEvoy et al. 2000). Ein weniger definierter Risikofaktor ist ein niedriger Cholesterol-Level. Mehrere hochrangig publizierte Studien berichteten über ein gehäuftes Vorkommen der spontanen ICB bei Patienten unter Statin-Therapie mit einer aggressiven Senkung der Serum-Cholesterolwerte (Collins et al. 2004, Amarenco et al. 2006). Allerdings gibt es mehrere Metaanalysen, die diesen Befund nicht bestätigen können (Passero et al. 1995). Somit bleibt dies ein umstrittener Punkt. 1.3 Pathophysiologie Die intrazerebralen Blutungen sind keine monophasischen Ereignisse, welche prompt beendet sind. Die Hämatome sind, abhängig auch von einer eventuell vorliegenden Koagulationsstörung, innerhalb der ersten 6 bis 24 Stunden progredient (Aguilar et al. 2007, Kazui et al. 1996). Im Verlauf entwickelt sich bei Patienten mit spontaner ICB sowohl ein zytotoxisches als auch ein vasogenes Hirnödem (Wagner et al. 1998), dessen Ausmaß 72 Stunden nach dem Auftreten der 5 Einleitung Blutung seine maximale Ausdehnung erreicht. Diese perifokale Hirnschwellung kann bis zu 2 Wochen persistieren (Wagner et al. 1998, Zazulia et al. 1999). Letztendlich führt die Blutung über verschiedene Mechanismen zu einem Anstieg des intrazerebralen Druckes (ICP). Zum Einen nimmt das Volumen der Blutung zusätzlich Raum ein (Heuts et al. 2013, Brott et al. 1997, Flemming et al. 2001), zum Anderen werden durch die Entwicklung des Hämatoms auch osmotisch aktive Proteine frei, welche die Entstehung eines perifokalen Ödems fördern. (Gebel et al. 2002, Zazulia et al. 1999). Auch können Manipulationen und Unterbrechung der venösen Zirkulation im Rahmen der operativen Behandlung eine Rolle bei der Entwicklung dieses Ödems spielen (Heuts et al. 2013, Dierssen et al. 1983, Fei et al. 2005). 1.4 Epidemiologie Die intrazerebralen Blutungen machen 10 bis 15% aller Schlaganfälle aus (Flaherty et al. 2006, Qureshi et al. 2001). Die Inzidenz variiert und wird offensichtlich auch von ethnischen Faktoren beeinflusst (Inagawa et al. 2003). Diese Unterschiede sind eindeutiger bei Patienten im jungen und mittleren Alter. Die relativ niedrige Inzidenz in manchen Bevölkerungen oder Ethnien lässt sich möglicherweise auch durch eine bessere Behandlung der arteriellen Hypertonie erklären (Dubourg und Messerer 2011). 1.5 Klinische Präsentation Die intrazerebrale Blutung präsentiert sich klinisch ähnlich wie der ischämische Infarkt, mit plötzlich auftretenden neurologischen Defiziten. Die großen Hämatome führen zusätzlich zu einer Minderung des Bewusstseinsstatus. In der Regel ist dies durch einen Anstieg des intrakraniellen Drucks verursacht (Qureshi et al. 2001). Klinisch ist es häufig sehr schwierig, akut zwischen einer spontanen intrazerebralen Blutung und einem ischämischen Infarkt zu unterscheiden. Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen sowie eine Vigilanzminderung sprechen eher für eine intrazerebrale Blutung. Die Blutdruckwerte sind tendenziell bei Patienten mit einer spontanen ICB höher (Arboix et al. 2002) und ca. 25% der Patienten, die beim Eintreffen des Notarztes wach und ansprechbar sind, entwickeln innerhalb der ersten 24 Stunden einen 6 Einleitung Vigilanzverlust (Aguilar und Freeman 2010). Bei der klinisch-neurologischen Untersuchung ist es sehr wichtig auf Vitalzeichen, den Vigilanzzustand bzw. die Glasgow-Coma-Scale (GCS) und den Grad des neurologischen Defizits zu achten. Die lobären frontalen Blutungen führen zu Kopfschmerzen sowie zur kontralateralen, häufig armbetonten, Hemiparese. Die parietalen lobären Blutungen verursachen kontralaterale hemisensorische Defizite mit einer milden Hemiparese. Die occipitalen Blutungen induzieren eine kontralaterale homogene Hemianopsie. Blutungen im Temporallappen können asymptomatisch sein, besonders auf der nicht dominanten Seite. Auf der dominanten Seite haben die Patienten meistens eine Dysphasie sowie verschiedene Formen einer Aphasie. Nur 30% der Patienten zeigen beim Auftreten solcher Blutungen ein schweres Defizit. Die klinische Präsentation bei Blutungen im Putamenbereich variieren von einer leichten reinen motorischen Hemiparese bis zu einer schweren Vigilanzstörung (Little und Alexander 2002, Woo et al. 2002). Dahingegen können Kleinhirnblutungen zu einem rasch progredienten Vigilanzverlust bis zum Koma führen. Dies ist, im Gegensatz zu den supratentoriellen Blutungen, Folge der direkten Hirnstammkompression. Weitere Symptome der Kleinhirnblutungen sind abrupt auftretende Übelkeit, Erbrechen, Schwindel und Gangstörungen. Hirnnervendefizite sind ebenfalls häufig, insbesondere eine Abduzensparese oder eine Fazialisparese. Epileptische Anfälle treten bei 4,2% der Patienten mit spontaner ICB auf, 8,1% von diesen wiederum innerhalb der ersten 30 Tage (Broderick et al. 2007b, Passero et al. 2002). Die lobären Blutungen haben, bezüglich des Auftretens von epileptischen Anfällen, ein erhöhtes Risiko verglichen mit den tiefer liegenden Blutungen. 1.6 Diagnostik Die frühe Diagnostik ist äußerst wichtig, sowohl zur Sicherung der Diagnose als auch für wichtige Informationen bezüglich der Art der ICB, der Ätiologie, der Lokalisation und der eventuell begleitenden Pathologien. Ferner kann die Bildgebung wichtige Aspekte im Hinblick auf die Einschätzung der zukünftigen Prognose der Patienten liefern. 1.6.1 CCT Die Computertomographie gilt als Goldstandard bezüglich der Diagnostik einer intrazerebralen Blutung. Man bekommt Informationen bezüglich der Lage und der Dimensionen der Blutung, 7 Einleitung auch ein möglicher Ventrikeleinbruch kann beurteilt werden. Eine unterschiedliche Dichte der akuten ICB (< 3 Stunden) im CCT ist ein Prädiktor für die folgende Expansion der ICB und weist möglicherweise auf einen aktiven Blutungsprozess hin (Barras et al. 2013). Weitere Vorteile sind die gute Verfügbarkeit und die kurze Untersuchungsdauer. 1.6.2 CTA Die aktuelle Spiral-Computertomographie bietet sowohl die konventionelle Schnittbildtechnik, als auch eine dreidimensionale Rekonstruktion der Daten an. Dadurch kann man, nach Kontrastmittelgabe, auch eine computertomographische Angiographie errechnen. Diese Untersuchung ist nicht invasiv und ist innerhalb von Minuten durchführbar. Die „Falsch– Negativität“ bezüglich möglicher Gefäßmissbildungen beträgt 1%. Viele Studien empfehlen den Ersatz der konventionellen DSA durch die schnell durchführbare und nicht invasive CTA mit Venographie bei Patienten mit akuter spontaner ICB. Allerdings sollten weitere Studien diesbezüglich folgen (Wong et al. 2012). 1.6.3 DSA Die digitale Subtraktionsangiographie (DSA) ist bisher noch die sicherste Methode zur Darstellung der hirnversorgenden Arterien mit einer höhen räumlichen Auflösung. Die DSA ist aber schlussendlich eine invasive Untersuchung. Es bestehen die Risiken der Invasivität und die Möglichkeit einer Kontrastmittelallergie (Aoyagi und Hayakawa 1989). 1.6.4 MRT und MRA Das Signal bzw. die Darstellung der Blutung im MRT variiert mit dem Alter der Blutung. Die konventionellen T1- und T2-Wichtungen gelten im Allgemeinen als nicht sehr sensitiv in der hyperakuten Phase. Die Sensitivität der MRT-Gradient-Echo-Wichtung bezüglich der akuten und hyperakuten Blutungen scheint höher zu sein (Kidwell und Wintermark 2008). Allerdings bleibt die kürzere Untersuchungsdauer ein Vorteil zugunsten des CCT, insbesondere in den akuten Fällen, wo schnelle Diagnose und Therapie oft entscheidend sind. Ferner ist das cMRT unter Umständen wertvoll, wenn es um die Ätiologie und mögliche Differentialdiagnosen geht. 8 Einleitung 1.6.5 Labor Das routinemäßige Labor muss bei diesen Patienten ein Blutbild mit Thrombozyten, Elektrolyten, Nierenwerte, Gerinnungsstatus (PT, PTT, INR) sowie ein toxikologisches Screening umfassen. Initial erhöhte D-Dimere gehen bei Patienten mit einer spontanen ICB mit einer erhöhten 30Tage-Mortalität einher. Des Weiteren korreliert der Wert der D-Dimere mit dem ICB-Volumen, der Glasgow-Coma-Scale, der Mittellinienverlagerung und auch mit einer subarachnoidalen Ausdehnung der ICB. Allerdings bleibt der genaue Mechanismus hier unklar (Chiu et al. 2012). 1.7 Behandlung 1.7.1 Die konservative Therapie Die konservative Therapie umfasst klinische Überwachung und verschiedene Behandlungsmaßnahmen mit dem Ziel, den allgemeinen und neurologischen Zustand solcher Patienten zu stabilisieren und im Verlauf zu bessern (Adams et al. 1994, European Stroke Initiative Executive et al. 2003). Grundsätzlich sollten die Patienten mit einer spontanen ICB auf einer Wachstation, Stroke Unit oder Intensivstation behandelt und von einem mit Hirnblutungen und Hirninfarkten vertrauten Team betreut werden. Die Einschätzung des neurologischen Zustandes des Patienten erfolgt mit standardisierten und allgemein-akzeptierten Skalen. Am häufigsten werden die NIH-Stroke-Scale und die Glasgow-Coma-Scale (Anhang 1) erfasst (Hemphill et al. 2001, Weimar et al. 2003). Ein klinisch manifestes Anfallsleiden sollte mit entsprechenden antikonvulsiven Medikamenten behandelt werden (Passero et al. 2002). 1.7.1.1 Blutdrucksenkung Eine chronische arterielle Hypertonie ist bei Patienten mit einer spontanen ICB sehr häufig. Die Therapie des erhöhten Blutdrucks ist eine Basismaßnahme. Allerdings bleiben die exakten Blutdruckzielwerte umstritten. Hier gibt es unterschiedliche Ansichten (Qureshi et al. 2001). Einerseits kann die perihämorrhagische Region (Penumbra) geschädigt werden, wenn der Blutdruck aggressiv gesenkt wird (Schellinger et al. 2003). Anderseits spielen massiv erhöhte Blutdruckwerte wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei der Zunahme des Hämatomvolumens (Jauch et al. 2006). Die Leitlinien zum Management der spontanen ICB (American-Heart9 Einleitung Association und American-Stroke-Association) empfehlen die Senkung des systolischen Blutdrucks auf 140 mmHg bei ICB-Patienten, die mit einem systolischen Blutdruck von 150 bis 220 mmHg im Schockraum eintreffen (Morgenstern et al. 2010, El Ahmadieh et al. 2013). Ein signifikanter Zusammenhang zwischen einer übermäßigen Senkung des Blutdrucks und der Mortalität bzw. der Morbidität dieser Patienten konnte bisher nicht dargestellt werden (Barber und Kleinig 2014, Delcourt et al. 2010). 1.7.1.2 Normalisierung des Gerinnungsstatus Die Prognose der spontanen intrazerebralen Blutung bei Patienten, die unter gerinnungsaktiver Therapie sind, gilt als schlechter verglichen mit Patienten mit einem normalen Gerinnungsstatus (Flibotte et al. 2004). Potentiell gerinnungshemmende Medikamente müssen sofort abgesetzt und weitere Maßnahmen ergriffen werden, um den Gerinnungsstatus zu normalisieren. Die Gabe von intravenösem Vitamin K, Prothrombin-Komplex-Konzentrat oder gefrorenem Frischplasma bei Vitamin-K-Antagonisten und Protaminsulfat bei Heparin-Gabe sind mögliche Optionen. 1.7.1.3 Überwachung des intrakraniellen Druckes (ICP) Das intrakranielle Volumen kann sich beim erwachsenen Menschen nur in geringem Maße verändern, da alle Strukturen innerhalb der rigiden Kalotte liegen. Die Zunahme des Volumens durch ein Hämatom führt folglich zu einem Anstieg des intrakraniellen Drucks. Der Anstieg des intrakraniellen Drucks verursacht seinerseits wieder einen Abfall des zerebralen Perfusionsdrucks (Cerebral Perfusion Pressure CPP) (Mokri 2001). Der zerebrale Perfusionsdruck wird durch die Differenz zwischen dem mittleren arteriellen Druck (MAP) und dem intrakraniellen Druck (ICP) berechnet (CPP = MAP - ICP). Bei der Therapie von Patienten mit spontaner intrazerebraler Blutung sollte ein CPP von > 70mmHg angestrebt werden (Broderick et al. 2007b). Die Erhöhung des ICP wird durch die Blutung selbst, das sich im Verlauf entwickelnde perifokale Ödem und die mögliche sekundäre Infarzierung benachbarter Hirnareale verursacht. Goldstandard der ICP-Messung ist die intraventrikuläre Messung über eine externe ventrikuläre Drainage (EVD), mit den Foramina Monroi als Nullpunkt. 10 Einleitung Zur Senkung des intrakraniellen Drucks sind unterschiedliche konservative Methoden etabliert, wie erhöhter Oberkörper, die osmotische antiödematöse Therapie, die Analgesie und Sedierung und ggf. auch die Hypothermie (Goldberg et al. 1983, Feldman et al. 1992). 1.7.2 Die operative Therapie Die operative Therapie der spontanen intrazerebralen Blutung ist ein umstrittenes Thema. Die lobäre intrazerebrale Blutung wird über eine Kraniotomie und Kortikotomie ausgeräumt, wobei eloquente Areale geschont werden sollten. Die intraoperative Blutstillung ist sehr wichtig, um eine Nachblutung zu vermeiden. Auch wird empfohlen, die systolischen Blutdruckwerte am Ende der Operation etwas anzuheben, um potentielle Blutungsquellen zu entdecken. Bei tief liegenden Hämatomen können intraoperative Ultraschall- oder Navigationssysteme benutzt werden, um die Hämatome genau zu lokalisieren und die komplette Ausräumung sicherzustellen, ohne „gesundes Hirn“ zusätzlich zu schädigen (Honda et al. 1988). Bei Blutungen im Stammganglien-Bereich bzw. Putamenbereich werden z. B. zwei Zugänge benutzt (transtemporal und transsylvisch). Der transtemporale Zugang wird, insbesondere bei Stammganglienblutungen, die sich extrem in den Temporallappen ausdehnen, favorisiert (Kaufman 1993). 1.7.2.1 Dekompressive Kraniektomie ohne Hämatomausräumung Die Rolle der dekompressiven Kraniektomie in der chirurgischen Therapie der intrazerebralen Blutung ist bislang unklar. Wegen möglicher Schädigung bisher nicht betroffener Hirnregionen und Komplikationen durch operative Manipulationen bei der Hämatomausräumung wird die reine Dekompression durch großflächige Entfernung der Schädelkalotte mit Duraerweiterungsplastik ohne Ausräumung der Blutung in vielen Untersuchungen beschrieben. Hierbei soll die Integrität des Gehirns erhalten werden (Dierssen et al., 1983; Fung et al., 2012; Ma et al., 2010). Auf der anderen Seite sind viele Studien zu finden, die die Ausräumung der toxischen Abbauprodukte des Bluts für eine sehr wichtige und entscheidende Maßnahme der chirurgischen Behandlung der intrazerebralen Blutungen halten (Dierssen et al. 1983, Ma et al. 2010, Maira et al. 2002, Fung et al. 2012, Ramnarayan et al. 2009). Jedoch fand sich bislang kein 11 Einleitung signifikanter Vorteil bzgl. der Mortalität zugunsten der Kombination aus knöcherner Dekompression und Hämatomausräumung im Vergleich zur alleinigen Hämatomausräumung. 1.7.2.2 Stereotaktische Entlastung Zuerst wurde die stereotaktische Evakuation des Hämatoms im Jahr 1965 von Benes et al. mit limitiertem Erfolg beschrieben (Benes et al. 1965). Bei Patienten mit tief liegenden Hämatomen kann eine stereotaktische Aspiration in Betracht gezogen werden (Teernstra et al. 2003a). Die Weiterentwicklung der Technik im Verlauf sowie die Applikation von Fibrinolytika hat die Erfolgsrate bezüglich einer Verbesserung des bildgebenden Befundes erhöht (Morgan et al. 2008). 1.7.3 Der posthämorrhagische Hydrozephalus Der Hydrocephalus kann in verschiedenen Formen im Verlauf bei Patienten mit einer spontanen intrazerebralen Blutung auftreten. Bei dem Vorhandensein von subarachnoidalem Blut handelt es sich hauptsächlich um einen Hydrocephalus malresorptivus. Intraventrikuläre Blutungen führen oft zu einem Hydrocephalus occlusus. Ausgedehnte Kleinhirnblutungen mit Kompression des vierten Ventrikels induzieren ebenfalls häufig einen obstruktiven Hydrozephalus. Der posthämorrhagische Hydrocephalus wird in der Regel zuerst mit der Anlage einer temporären externen Ventrikeldrainage versorgt. Je nach klinischem und radiologischem Verlauf muss im Weiteren eine permanente Drainage, in der Regel in der Form eines ventrikuloperitonealen Shunts, angelegt werden. Die endoskopische Ventrikulostomie mit Fensterung des dritten Ventrikels zu den basalen Zisternen ist bei Patienten mit frischen spontanen intrazerebralen Blutungen selten erfolgreich (Siomin et al. 2002). 1.8 Prognose Die 30-Tage-Mortalität einer spontanen intrazerebralen Blutung beträgt 34 - 50%, wobei ca. die Hälfte davon innerhalb der ersten 48 Stunden nach klinischem Auftreten der ICB stirbt (Bhatia et al. 2013, Godoy et al. 2006, Sacco et al. 2009). Dies wird hauptsächlich durch neurologische 12 Einleitung Komplikationen verursacht. Die langfristige Letalität ist eher eine Folge medizinischer Komplikationen (Lungenembolie, Aspirationspneumonie, Sepsis, gastrointestinalen Blutung). So steigt die Mortalität nach einer ICB innerhalb eines Jahres auf 60% (Broderick et al. 1993, Godoy et al. 2006, Sacco et al. 2009). Nach 10 Jahren leben nach einer Untersuchung von Sacco et al. noch 24% der Patienten (Sacco et al. 2009). Das Volumen der Hämatome bzw. die Expansion des Hämatoms sind wichtige Prädiktoren im Hinblick auf die 30-Tage-Mortalität und das Outcome der Patienten (Broderick et al. 1993, Fogelholm et al. 1992). Das Risiko einer erneuten Blutung ist von der Ätiologie abhängig (O'Donnell et al. 2000, Passero et al. 1995). Die lobären Blutungen, welche häufig durch eine zerebrale Amyloidangiopathie verursacht werden, haben ein höheres Risiko für eine Re-Blutung als tief liegende Stammganglienblutungen (Passero et al. 1995). Patienten, mit hypertensiv bedingten Blutungen, haben ein Risiko für die Re-Blutung von ca. 2 - 3% im Jahr (O'Donnell et al. 2000). Andere prognostische Faktoren für eine erneute Blutung sind ein früherer ischämischer Infarkt, eine frühere spontane intrazerebrale Blutung und gerinnungsaktive Medikamente (Brott et al. 1986, Okada et al. 1976, Hanger et al. 2007, Juvela et al. 1995). Bezüglich der Prognose wird häufig der ICH-Score herangezogen. Dieser Score wurde im Jahr 2001 als eine einfache Methode propagiert, um die kurzfristige Prognose und vor allem die 30Tage-Mortalität der Patienten mit einer spontanen ICB vorherzusagen. Der ICH-Score liegt zwischen 0 und 6 (Anhang 2). Je höher dieser Score ist, desto höher ist die 30-Tage-Mortalität. Laut dieser Studie ist die 30-Tage-Mortalität für Patienten mit einem ICH-Score von 1, 2, 3 und 4 bei 13%, 26%, 72%, und 97% (Hemphill et al. 2001). Nach dem initialen Ereignis ist die folgende Rehabilitation ein wichtiger Bestandteil der Therapie. Diese sollte frühestmöglich nach Beendung der Akutbehandlung durchgeführt werden. In Abhängigkeit von den individuellen Defiziten umfasst die Rehabilitation physiotherapeutische, logopädische, neuropsychologische und 13 ergotherapeutische Maßnahmen. Ziele der Arbeit 2 Ziele der Arbeit Ziel der vorliegenden Arbeit ist die retrospektive Aufarbeitung der in der neurochirurgischen Klinik des Universitätsklinikums Jena im Zeitraum 01/2005 bis 12/2013 behandelten Patienten bezüglich des Verlaufs bei spontaner intrazerebraler Blutung. Im Einzelnen sollen folgende Punkte bearbeitet werden: 1) Zunächst solle eine umfassende Beschreibung des Kollektivs in Bezug auf Demographie, das klinische, das radiologische Bild und das kurzfristige Outcome erfolgen. 2) Weiterhin sollen mögliche Prädiktoren für ein schlechtes 30-Tage-Outcome herausgearbeitet werden. Folgende Variablen werden hier untersucht: Alter, Geschlecht, klinischer Aufnahmebefund, Vorerkrankungen (arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Alkoholabusus, Nikotinabusus), gerinnungsaktive Arzneimittel sowie blutungsabhängige Variablen (Größe, Lokalisation und Volumen der Blutung). 3) Schlussendlich stellt sich die Frage nach einem möglichen Einfluss der Therapie (konservativ vs. operativ) auf das Outcome. Methodik 3 Methodik 3.1 Patienten 3.1.1 Ein-/ Ausschlusskriterien Generell wurden alle Patienten in die Untersuchung eingeschlossen, die zwischen 01/2005 und 12/2013 über die Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie des Universitätsklinikums Jena mit der Diagnose „intrazerebrale Blutung“ aufgenommen wurden. Ausschlusskriterien waren: traumatische intrazerebrale Blutungen, Blutungen bei Gefäßmalformationen, eingeblutete Tumore und Blutungen nach neurochirurgischen oder neuroradiologischen Eingriffen. Die Patienten, die mit ausgefallenen Hirnstammreflexen, d. h. mit beidseitig weiten lichtstarren Pupillen, ausgefallenem Korneal-, Husten-, Würge-, okulozephalem, trigemino-fazialem und vestibulookuläre Reflex eintrafen, wurden ebenfalls ausgenommen. 3.1.2 Datenerhebungen Die Erfassung der Patienten erfolgte durch Abfrage des ICD – 10 Codes I61 über die Datenbank der Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin und über die Erfassung aus dem SAP (Systeme, Anwendungen, Produkte in der Datenverarbeitung) bezüglich der nicht primär auf der Intensivstation behandelten Patienten. Die dazugehörigen Akten und die durchgeführte Diagnostik aller Patienten wurden einzeln aufgearbeitet. Hierzu wurden die Krankenblätter der Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, die Dokumentation durch das Patienten-DatenManagement-System (PDMS) im COPRA SYSTEM GmbH (Computer Organized Patient Report Assistant) der Intensivstationen und die radiologischen Untersuchungen aus dem Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie (IDIR) gesichtet und ausgewertet. 15 Methodik 3.2 Erfasste Variablen 3.2.1 Allgemeine Patientendaten Lebensalter zum Zeitpunkt der Aufnahme Geschlecht der Patienten 3.2.2 Aufnahmebefund Zeitpunkt des Ereignisses Neurologischer Ausgangsbefund nach Glasgow-Coma-Scale (GCS) (Teasdale und Jennett 1974) 3.2.3 Begleiterkrankungen und Risikofaktoren Arterielle Hypertonie Diabetes mellitus Alkoholabusus Nikotinabusus Einnahme von Antikoagulantien oder thrombozytenggregationshemmende Arzneimitteln 3.2.4 Diagnostik CCT (Craniale Computertomographie) CTA (Computertomographie-Angiographie) MRT (Magnetresonanztomographie) DSA (Digitale Subtraktionsangiographie) Selbstverständlich erfolgten diese Untersuchungen nicht alle standardmäßig bei allen Patienten. Bei Patienten mit bekannter arterieller Hypertonie und typischer Lokalisation einer spontanen ICB im Stammganglienbereich erfolgte in der Regel lediglich das CCT. Die Entscheidung zur weiterführenden Diagnostik zur Suche nach potentiellen Blutungsquellen wurde bei solchen Patienten individuell getroffen. Patienten mit atypischer Lokalisation der ICB erhielten standardmäßig eine weitere Diagnostik zur Abklärung einer möglichen Blutungsursache mittels CTA und MRT. Bei weiterhin bestehendem Verdacht auf eine vaskuläre Anomalie als 16 Methodik Blutungsquelle, zur besseren Darstellung einer schon diagnostizierten Läsion und bei „aneurysmatypischer“ Verteilung der Blutung erfolgte eine konventionelle Angiographie (DSA). 3.2.5 Eigenschaften der Blutung Die von den radiologischen Untersuchungen entnommenen Daten beinhalteten: 1. Blutungslokalisation, eingeteilt in 4 Gruppen: a) Stammganglienblutung b) Lobäre Blutung c) Kleinhirnblutung d) Hirnstammblutung 2. Blutungsvolumen, in Milliliter (ml) kalkuliert bei der ersten Diagnostik (siehe 3.2.5.1). 3. Das Vorhandensein: a) eines Ventrikeleinbruchs b) einer begleitenden Subarachnoidalblutung c) eines ventrikulären Aufstaus d) eines ischämischen Geschehens e) einer vaskulären Malformation 3.2.5.1 Volumen der Blutung Das Volumen der Blutung wurde nach der Broderick-Methode berechnet (Broderick et al. 1993). Die Formel lautet 𝑉 = 𝐴 ∗ 𝐵 ∗ 𝐶/2 A entspricht dem maximalen Durchmesser der Blutung über alle drei Dimensionen (Länge, Breite, Höhe) in der CCT, B ist der Durchmesser 90° zu A. C ist die Anzahl der CCT-Anschnitte, in denen die Blutung zu sehen ist, multipliziert mit der Anschnitt-Dicke. Grundlage dieser Formel ist wiederrum die Formel zur Berechnung des Volumens eines ellipsoiden Körpers: 17 Methodik 𝑉= 4 𝑋∗𝑌∗𝑍 ∗ 3𝜋 2 Dabei sind X, Y und Z die drei Dimensionen. Die Form einer ICB lässt sich sehr gut einem Ellipsoid annähern. Die Formel wurde durch Abrunden von π auf 3 vereinfacht und zur Berechnung des Volumens einer ICB verwendet. In der Literatur lassen sich mehrere Studien finden, die sich mit dieser Berechnungsmethode befassen und letztendlich die Methode als akzeptable, schnelle und praktische Lösung empfehlen (Lisk et al. 1994, Kothari et al. 1996, Broderick et al. 1993). 3.2.5.2 Mittellinienverlagerung Die Mittellinienverlagerung wurde auf Höhe der Foramina Monroi in Millimetern gemessen. Hierzu verwendeten wir die bei Ankunft der Patienten durchgeführte Bildgebung (CCT und cMRT). 3.2.5.3 Tiefe der Blutung Hinsichtlich der Tiefe teilten wir die Blutungen in zwei Hauptgruppen ein, wobei 10mm Entfernung von der Gehirnoberfläche als Schwellenwert angenommen wurde. In die erste Gruppe fielen die ICBs mit ≤ 10mm Entfernung vom Kortex, in die zweite Gruppe die Blutungen, welche tiefer als 10mm lagen. 3.2.5.4 Hydrozephalus Die Häufigkeit der Entwicklung eines radiologischen und klinisch relevanten Hydrocephalus und die dadurch begründete ventrikuloperitoneale Shunt-Anlage wurden erfasst und im Zusammenhang mit einem möglichen Ventrikeleinbruch der ICB und einer begleitenden SAB bewertet. 18 Methodik 3.2.6 Therapie Die Entscheidung zwischen konservativer oder operativer Therapie wurde bei jedem Patienten individuell nach klinischem und radiologischem Befund getroffen. Die Existenz einer Patientenverfügung und der mutmaßliche Wille des Patienten wurden nach Rücksprache mit den Angehörigen ebenfalls in die Entscheidungsfindung einbezogen. Oberflächennahe Lage der Blutung bzw. eine gute operative Erreichbarkeit sowie die Verschlechterung des neurologischen Zustandes waren Kriterien für eine operative Behandlung. Letztendlich unterteilten wir im Hinblick auf die gewählte Therapiestrategie die Patienten in zwei Gruppen: Gruppe I: Patienten mit konservativer Therapie: Diese Gruppe umfasste die Patienten, welche keine operative Behandlung im Sinne von Hämatomausräumung und/oder Kraniektomie erhielten. Die Anlage einer externen ventrikulären Drainage (EVD) zum ICP-Monitoring wurde als Maßnahme des Monitorings im Rahmen der konservativen Therapie betrachtet und nicht als operative Behandlung im oben genannten Sinne gewertet. Gruppe II: Patienten mit früher operativer Therapie: Diese Gruppe umfasste die Patienten, welche einer frühen operativen Behandlung innerhalb der ersten 72 Stunden nach dem Auftreten der spontanen ICB zugeführt wurden. Gruppe I: Patienten mit konservativer Therapie: Intensivmedizinische Überwachung: Auf der Intensivstation erfolgten ein multimodales Monitoring und eine hirnprotektive Therapie. Eine Oberkörperhochlagerung von 30° mit Kopf in Mittelposition galt als Standard. Bei radiologisch nachgewiesenem Hirnödem erfolgte eine osmotische Therapie, in der Regel mit Mannitol. Weiterhin wurde eine eventuell vorliegende arterielle Hypertonie mit Zielblutdruckwerten < 140mmHg systolisch konsequent eingestellt. Individuelle Begleiterkrankungen wurden berücksichtigt. Die Prophylaxe von thromboembolischen Komplikationen erfolgte durch Kompressionsstrümpfe, pneumatische Kompression und im Verlauf, bei stabilem radiologischem Befund meist nach 48 Stunden, durch die Gabe von niedermolekularem Heparin. Es erfolgte keine prophylaktische Gabe von Antiepileptika. Beim Auftreten von 19 Methodik epileptischen Anfällen wurde Levetiracetam eingesetzt und entsprechend aufdosiert. Externe Ventrikeldrainage (EVD): Die Anlage einer EVD erfolgte, wenn der behandelnde Neurochirurg die Indikation zum ICP-Monitoring stellte oder eine klinisch relevante Liquorzirkulationsstörung vorlag. Gruppe II: Patienten mit früher operativer Therapie: Diese Gruppe umfasste Patienten, die sich einer operativen Behandlung innerhalb der ersten 72 Stunden nach dem klinischen Auftreten der spontanen ICB unterzogen. Die operative Behandlung umfasste die Hämatomausräumung und/oder die Kraniektomie. Prinzipiell erfolgte die dekompressive Kraniektomie bei denjenigen Patienten, bei welchen ein postoperativer relevanter ICP-Anstieg zu erwarten war bzw. bei ausgedehntem Blutungsvolumen und deutlicher Mittellinienverlagerung. Grundsätzlich handelt es sich um eine einseitige osteoklastische frontoparieto-temporale Trepanation mit Duraerweiterungsplastik. Der Knochendeckel wurde bei diesen Patienten zur späteren Reimplantation bei -80° konserviert. Die Hämatomausräumung erfolgte in wenigen Fällen stereotaktisch (n = 10). 3.2.7 Beobachtungszeitraum und Outcome-Abschätzung In der vorliegenden Arbeit war der Beobachtungszeitraum als die Zeit bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus oder dem Tod des Patienten definiert. Da die kurzfristige Prognose der Patienten betrachtet wurde, wurde auch beim Auswerten der Daten ein Follow-Up von 30 Tagen als maximaler Beobachtungszeitraum festgelegt. Die modifizierte Rankin-Skala (mRS) wurde zur Outcome-Definition verwendet. Von 0 bis 6 beschreibt sie das Outcome grob von vollständiger Gesundheit bis zum Tod (Rankin 1957)(Anhang 3). 3.3 Datenauswertung Wie in der Zielstellung beschrieben, galt es drei Fragen zu bearbeiten. Dementsprechend erfolgte auch die Auswertung. In einem ersten Schritt wurde das Patientenkollektiv rein deskriptiv dargestellt und das Outcome in Abhängigkeit von den genannten Variablen untersucht. Hierzu wurden die erfassten Patienten in drei Gruppen eingeteilt. In der ersten Gruppe erfassten wir die Patienten mit zufriedenstellendem Ergebnis bzw. mit günstigem Outcome, d. h. Patienten mit 20 Methodik einer mRS von 0 bis 2. Die zweite Gruppe umfasste die Patienten mit einem ungünstigem Outcome, d. h. Patienten mit einer mRS von 3 bis 5. Die dritte Gruppe umfasste die Patienten, die innerhalb unseres Beobachtungszeitraums verstarben (mRS von 6). In einem zweiten Schritt erfolgte dann die Analyse möglicher statistisch signifikanter Zusammenhänge mit mutmaßlichen Risikofaktoren, um Prädiktoren für ein schlechtes Outcome zu identifizieren. Die erfassten potentiellen Risikofaktoren waren: 1. Klinische Risikofaktoren: Alter und Geschlecht Bestehende Vorerkrankungen (Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Nikotinabusus und Alkoholabusus) Neurologischer Ausgangsbefund Einnahme gerinnungsaktiver Medikation 2. Radiologische Risikofaktoren: Lokalisation der Blutung Blutungsvolumen Tiefe der Blutung Ausmaß der Mittellinienverlagerung Vorhandensein eines Ventrikeleinbruchs Begleitende SAB Anschließend verglichen wir zwischen konservativem und operativem Vorgehen, um den eventuellen Nutzen einer früheren operativen Behandlung zu beleuchten, hierzu wurden entsprechende Subgruppen definiert (siehe unten). Die Entwicklung eines Hydrozephalus bzw. die Notwendigkeit einer ventrikuloperitonealen Shunt-Anlage im weitern Verlauf wurde auch eruiert. 3.4 Statistische Auswertung Für die Statistik wurde das Programm SPSS (Statistical Package for Social Sciences) Version 22.0 verwendet. Die Daten wurden deskriptiv anhand des Skalenniveaus dargestellt. Kategoriale Variablen wurden mit dem Chi-Quadrat-Test bzw. mit Fisher’s exaktem Test analysiert. Kontinuierliche Variablen wurden mit Hilfe des t-Tests für unabhängige Stichproben verglichen. 21 Methodik Eine binäre logistische Regression wurde verwendet, um den Einfluss möglicher erklärender Größen wie z. B. der Glasgow Coma Scale (GCS) zu bestimmen. Dabei war die dichtotomisierte modifizierte Rankin Scale die abhängige Variable. Ein günstiger Ausgang waren dabei Werte ≤ 2, ein ungünstiger Ausgang Werte von 3 - 6. Zur Odds Ratio (OR) wurde zusätzlich das 95%Konfidenzintervall (KI) angegeben. Zur Untersuchung der diskriminatorischen Fähigkeit kontinuierlicher Kovariate wurde zusätzlich eine ROC-Kurve mit der zugehörigen Fläche unter der Kurve (AUC) und einem 95%KI bestimmt. Der Schwellenwert wurde mittels des YoudenIndex = Sensitivität+Spezifizität-1 bestimmt. Die statistische Signifikanz wurde mit einem pWert von ≤ 0,05 definiert. Kategorische Daten wurden als Zahl (n) und Prozent (%) und kontinuierliche Daten als Durchschnittswert bzw. Mittelwert (mean) mit Standartabweichung (SD) oder Medianwert (median) mit Interquartilsabstand (IQR) angegeben. 22 Ergebnisse 4 Ergebnisse 4.1 Patientenkollektiv Zunächst wurden insgesamt 482 Patienten aufgearbeitet. Von diesen wiesen 108 Patienten (22,4%) eine ursächliche Gefäßmalformation auf (Aneurysma n = 72; 66,6%; 15% aller Patienten / AV-Malformation n = 36; 33,4%; 7,4% aller Patienten). Bei 32 Patienten (6%) wurde die hämorrhagische Transformation eines ischämischen Infarktes nachgewiesen, so dass diese wieder ausgeschlossen wurden. Nach Abzug dieser sekundären intrazerebralen Blutungen blieb also ein Kollektiv von 342 Patienten mit einer spontanen primären intrazerebralen Blutung. 4.2 Outcome Von allen Patienten hatten zum Zeitpunkt der Entlassung/ Verlegung bzw. nach spätestens 30 Tagen nach dem Auftreten der ICB 16 Patienten (4,68%) eine mRS von 0 erreicht. Eine mRS von 1 lag bei 20 Patienten (5,85%), eine mRS von 2 bei 44 Patienten (12,87%), eine mRS von 3 bei 62 Patienten (18,13%), eine mRS von 4 bei 60 Patienten (17,54%) und eine mRS von 5 bei 54 Patienten (15,79%) vor. 86 Patienten (25,15%) waren zu diesem Zeitpunkt bereits verstorben (mRS von 6) (Abb. 3). Innerhalb unseres Beobachtungszeitraums bzw. bis zum Entlassungszeitpunkt ergab sich also ein günstiges Outcome entsprechend einer mRS von 0 bis 2 bei 80 Patienten (23,6%). Andernfalls war das Outcome mit einer mRS von 3 bis 6 bei 262 Patienten (76,6%) zu diesem Zeitpunkt schlecht (Abb. 4). Die Mortalität lag bei 25,15% (86 Patienten). Von diesen waren 35 Patienten (40%) innerhalb der ersten 48 Stunden nach Ereignis verstorben. Ergebnisse Abbildung 3: Outcome nach mRS bei Entlassung bzw. nach 30 Tagen Abbildung 4: Morbidität bei Entlassung bzw. nach 30 Tagen Im Folgenden wurden die retrospektiv erhobenen Befunde bezüglich ihrer Bedeutung auf das Outcome untersucht. 24 Ergebnisse 4.2.1 Alters- und Geschlechtsverteilung der Patienten Von den Patienten waren 172 (50,3%) männlich und 170 (49,7%) weiblich. Der Einfluss des Geschlechtes auf das Outcome war erwartungsgemäß nach univariater Analyse nicht signifikant (p = 0,505). Die Abbildung 5 zeigt die Häufigkeit der Altersgruppen und Geschlechtsverteilung. Abbildung 5: Altersgruppen und Geschlechtsverteilung Die Patienten waren zwischen 37 und 92 Jahre alt, das Durchschnittsalter lag bei 67,6 ± 11,2 Jahren. Das Durchschnittsalter der männlichen Patienten betrug 66,60 ± 11,5 Jahre und das der weiblichen Patienten 68,72 ± 10,9 Jahre. Im Weiteren wurden die Patienten in zwei Altersgruppen eingeteilt: Gruppe I: ≤ 60 Jahre: n = 86 (25%) Gruppe II: > 60 Jahre: n = 256 (75%). Auch hier ließ sich keine statistisch signifikante Korrelation zwischen dem Alter des Patienten und der kurzfristigen Morbidität (p = 0,705) und Mortalität (p = 0,454) ableiten. Die Tab. 2 und Abb. 6 zeigen das Outcome der Patienten beider Altersgruppen innerhalb unseres Beobachtungszeitraums. 25 Ergebnisse Tabelle 2: Altersverteilung * Outcome Outcome Tot Alter (Jahre) 60 oder jünger Älter als 60 Gesamt Ungünstig Gesamt Günstig n 20 46 20 86 % 23,3% 53,5% 23,3% 100% n 66 130 60 256 % 25,8% 50,8% 23,4% 100% n 86 176 80 342 % 25,1% 51,5% 23,4% 100% Abbildung 6: 30-Tage-Outcome in Abhängigkeit von der Altersgruppe 4.2.2 Begleiterkrankungen Die Unterscheidung zwischen vorbestehener chronisch arterieller Hypertonie und reaktiv erhöhtem Blutdruck ist schwierig. Jedoch waren das Vorhandensein von hypertensiven Organschäden (EKG, Retina, etc.), die bekannte Einnahme von antihypertensiven Medikamenten und die über Tage, während des stationären Aufenthalts, erhöhten Blutdruckwerte (systolisch über 180mmHg und diastolisch über 105mmHg) galten als diagnostische Hinweise auf eine chronische arterielle Hypertonie. Von den insgesamt 342 Patienten der Studie hatten 296 Patienten (86,5%) nach diesen Kriterien eine vorliegende arterielle Hypertonie, 96 Patienten 26 Ergebnisse (28,1%) litten unter einem Diabetes mellitus, bei 30 Patienten (8,8%) bestand ein Alkoholabusus und bei 20 Patienten (5,8%) ein Nikotinabusus. Diesbezüglich müssen wir auf der retrospektiven Charakter unserer Arbeit hinweisen und demzufolge die Einschränkung der genauen Dokumentation von vorliegendem Alkohol- und Tabakkonsum bei den eingeschlossenen Patienten. Die Abbildungen 7, 8, 9 und 10 zeigen detailliert den Verlauf der von uns aufgearbeiteten Patienten unseres Kollektivs in Bezug zu diesen Begleiterkrankungen. Abbildung 7: Verlauf im Zusammenhang mit dem Vorliegen einer arteriellen Hypertonie Abbildung 8: Verlauf im Zusammenhang mit dem Vorliegen eines Diabetes mellitus 27 Ergebnisse Abbildung 9: Verlauf im Zusammenhang mit dem Vorliegen eines Nikotinabusus Abbildung 10: Verlauf im Zusammenhang mit dem Vorliegen eines Alkoholabusus Es ließ sich kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen den Vorerkrankungen und dem kurzfristigen Outcome der Patienten darstellen, sowohl Morbidität, als auch Mortalität betreffend (Tab. 3 und 4). 28 Ergebnisse Tabelle 3: Univariate Auswertung der Begleiterkrankungen bezüglich der Morbidität Morbidität OR (95% KI) p - Wert Arterielle Hypertonie 0,516 (0,203 – 1,312) 0,165 Diabetes mellitus 1,794 (0,980 – 3,282) 0,058 Nikotinabusus 0,319 (0,043 – 2,368) 0,264 Alkoholabusus 0,518 (0,055 – 3,365) 0,998 Tabelle 4: Univariate Auswertung der Begleiterkrankungen bezüglich der Mortalität Mortalität OR (95% KI) p - Wert Arterielle Hypertonie 0,881 (0,416 – 1,865) 0,740 Diabetes mellitus 0,754 (0,420 – 1,354) 0,344 Nikotinabusus 0,988 (0,350 – 1,763) 0,998 Alkoholabusus 1,353 (0,483 – 3,790) 0,565 4.2.3 Neurologischer Ausgangszustand Die Glascow Coma Scale (GCS) wurde für die Einschätzung des neurologischen Ausgangszustandes der Patienten verwendet. Der neurologische Zustand des Patienten beim Eintreffen des Notarztes bzw. des erstbehandelnden Arztes wurde als Ausgangsbefund erfasst und ausgewertet. Der Durchschnittswert lag bei 9 ± 3 (Mittelwert ± SD). Abb. 11 zeigt die Verteilung der GCS-Werte innerhalb unseres Patientenkollektivs. 29 Ergebnisse Abbildung 11: Neurologischer Ausgangsbefund nach GCS Zur weiteren Auswertung wurden die Patienten in drei Gruppen eingeteilt: Gruppe I: (GCS 3 bis 8): n = 130 (38,01%) Gruppe II: (GCS 9 bis 12): n = 132 (38,60%) Gruppe III: (GCS 13 bis 15): n = 80 (23,39%). Tab. 5 und Abb. 12 zeigen detailliert das Outcome der Patienten in Bezug zum neurologischen Ausgangsbefund. Tabelle 5: Kreuztabelle: GCS * Outcome Outcome Tot GCS GCS 3 bis 8 GCS 9 bis 12 GCS 13 bis 15 Gesamt Ungünstig Gesamt Günstig n 68 58 4 130 % 52,3% 44,6% 3,1% 100,0% n 12 92 28 132 % 9,1% 69,7% 21,2% 100,0% n 6 26 48 80 % 7,5% 32,5% 60,0% 100,0% n 86 176 80 342 % 25,1% 51,5% 23,4% 100,0% 30 Ergebnisse Abbildung 12: Outcome im Zusammenhang mit den GCS-Gruppen Der neurologische Ausgangszustand war in unserer Untersuchung nach logistischer Regression ein signifikanter Prädiktor für ein schlechtes Outcomes der Patienten mit spontaner ICB (p = 0,006; OR = 0,564 pro 1 Punkt Änderung der GCS; 95%KI = 0,84 - 0,66). Die ROC-Kurve (Abb. 13) ergab hiernach (mittels des Youden-Index = Sensitivität+Spezifizität1) einen Cut-Off-Wert der GCS von 11 zwischen günstigem und ungünstigem Outcome. Abbildung 13: ROC-Kurve des neurologischen Ausgangszustandes 31 Ergebnisse 4.2.4 Gerinnungsaktive Arzneimittel 164 Patienten (48%) nahmen bei Aufnahme gerinnungsaktive Arzneimittel ein. Tab. 6 fasst die verwendeten Wirkstoffe und deren Häufigkeit zusammen. Tabelle 6: Einnahme von gerinnungsaktiven Arzneimitteln Wirkstoff Häufigkeit (Prozent) ASS 76 (22,2) Phenprocoumon (Falithrom®) 74 (21,6) Unfraktionierte Heparine und NMH 8 (2,3) Andere (Clopidogrel, Rivaroxaban, etc.) 6 (1,8) Keine gerinnungsaktiven Arzneimittel 178 (52,1) Letztendlich ergab sich in unserer Untersuchung zwar kein signifikanter Einfluss der gerinnungsaktiven Arzneimittel auf die Prognose der Patienten mit spontaner ICB (p = 0,16 bzgl. der Morbidität, p = 0,095 bzgl. der Mortalität), der p–Wert bezüglich der Mortalität ist aber als Trend zu werten. 4.2.5 Blutungsabhängige Variablen Grundlage der bildmorphologischen Parameter der Blutung waren die initial durchgeführten (d. h. bei der Aufnahme) bildgebenden Untersuchungen (CCT bzw. cMRT). 4.2.5.1 Blutungslokalisation Am häufigsten traten die intrazerebralen Blutungen mit 158 Fällen (43,9%) in den Stammganglien auf. An zweiter Stelle folgten in relativ kleinem Abstand mit 134 Fällen (38%) die lobären Blutungen. 36 Blutungen (10,5%) lagen im Kleinhirn. 14 Patienten (4,1%) erlitten die ICB im Hirnstamm (Abb. 14). 32 Ergebnisse Abbildung 14: Lokalisation der ICB Das Outcome der Patienten im Zusammenhang mit der Lokalisation der Blutung geben Tab. 7 und Abb. 15 wieder. Tabelle 7: Kreuztabelle: Lokalisation der Blutung * Outcome Outcome Stammganglien Lobär Lokalisation Kleinhirn Hirnstamm Gesamt Gesamt Tot Ungünstig Günstig n 28 104 26 158 % 17,7% 65,8% 16,5% 100,0% n 38 60 36 134 % 28,4% 44,8% 26,9% 100,0% n 14 8 14 36 % 38,9% 22,2% 38,9% 100,0% n 6 4 4 14 % 42,9% 28,6% 28,6% 100,0% n 86 176 80 342 % 25,1% 51,5% 23,4% 100,0% 33 Ergebnisse Abbildung 15: Outcome im Zusammenhang mit der Lokalisation der ICB Es bestand ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Blutungslokalisation und Mortalität (p = 0,01) sowie Morbidität (p = 0,001). Die Patienten mit einer spontanen Blutung in der hinteren Schädelgrube (Kleinhirn und Hirnstamm) hatten ein etwa 2,5fach erhöhtes Risiko in Bezug auf die 30-Tage-Mortalität (p = 0,01; OR = 2,5; 95%KI = 1,217 - 4,281). 4.2.5.2 Blutungsvolumen Das Volumen der Blutung wurde nach Broderick-Methode bei der ersten durchgeführten bildgebenden Diagnostik in Milliliter (ml) kalkuliert (siehe Methodik 3.2.5.1). Die Patienten wurden entsprechend dem Blutungsvolumen in drei Gruppen eingeteilt: Gruppe I: < 30ml: n = 130 (38,01%) Gruppe II: 30 - 60ml: n = 68 (19,88%) Gruppe III: > 60ml: n = 144 (42,11%) Die größte Blutung in unserem Patientenkollektiv wies ein Volumen von 381,5ml, die kleinste von 5ml auf. Das durchschnittliche Blutungsvolumen lag bei 62,9 ± 59,2ml (Mittelwert ± SD). Tab. 8 und Abb. 16 zeigen das Outcome unseres Patientengutes im Zusammenhang mit dem Volumen der Blutung im bildgebenden Ausgangsbefund. 34 Ergebnisse Tabelle 8: Kreuztabelle: Volumen der Blutung * Outcome Outcome Tot Volumen < 30ml 30 - 60ml > 60ml Gesamt Ungünstig Gesamt Günstig n 12 64 54 130 % 9,2% 49,2% 41,5% 100,0% n 18 38 12 68 % 26,5% 55,9% 17,6% 100,0% n 56 74 14 144 % 38,9% 51,4% 9,7% 100,0% n 86 176 80 342 % 25,1% 51,5% 23,4% 100,0% Abbildung 16: Outcome im Zusammenhang mit dem Blutungsvolumen Bei Zunahme des Blutungsvolumens nahm die Zahl der Patienten mit schlechtem Outcome sukzessiv zu. Das Blutungsvolumen war in unserer Studie ein signifikanter Prädiktor für ein schlechtes Outcome (p = 0,016; OR = 1,002 pro Änderung von 1ml; 95%KI = 1,004 - 1,041 bzgl. der Morbidität und p = 0,005; OR = 1,017 pro Änderung von 1ml; 95%KI = 1,012 - 1,021 bzgl. der Mortalität). Aufgrund der anatomisch engen Verhältnisse in der hinteren Schädelgrube wurden die Blutungen bezüglich des Volumens hier gesondert betrachtet. So wurde zunächst eine ROC-Kurve für die Patienten mit supratentoriellen Hämorrhagien erstellt. Die ROC-Kurve zeigte einen Cut-Off-Wert von 32,26ml (mittels des Youden-Index = Sensitivität+Spezifizität-1) (Abb. 17). 35 Ergebnisse Abbildung 17: ROC-Kurve des Volumens der ICB Entsprechend dieses Cut-Off-Wertes teilten wir unser Patientenkollektiv in 2 Gruppen, eine mit weniger als 32ml und eine mit mehr als 32ml Hämatomvolumen, ein. Demnach ergab sich ein ca. 5fach erhöhtes Risiko für einen schlechten Verlauf bei den Patienten mit einem supratentoriellen Hämatomvolumen von mehr als 32ml (p < 0,0001; OR = 4,899; 95%KI = 2,862 - 8,387). Nun wurde die Gruppe der 50 Patienten mit einer spontanen ICB in der hinteren Schädelgrube betrachtet. Die erstellte ROC-Kurve zeigte einen Cut-Off-Wert von 21ml. Patienten mit einem größeren Blutungsvolumen in der hinteren Schädelgrube hatten ein ca. 6fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines schlechten Outcomes (p = 0,009; OR = 5,833; 95%KI = 1,556 - 21,874). 4.2.5.3 Tiefe der Blutung Die Blutung war bei 100 Patienten (29,24%) oberflächennah, d. h. 10mm oder weniger von der Gehirnoberfläche entfernt. 242 Patienten bzw. 70,76% des Patientenkollektives erlitten eine tiefer liegende ICB. Tab. 9 und Abb. 18 zeigen das Outcome unserer Patienten im Zusammenhang mit der Tiefe der Blutung. 36 Ergebnisse Tabelle 9: Kreuztabelle: Tiefe der Blutung * Outcome Outcome Tiefe der ICB ≤10mm > 10mm Gesamt Gesamt Tot Ungünstig Günstig n 28 40 32 100 % 28,0% 40,0% 32,0% 100,0% n 58 136 48 242 % 24,0% 56,2% 19,8% 100,0% n 86 176 80 342 % 25,1% 51,5% 23,4% 100,0% Abbildung 18: Outcome im Zusammenhang mit der Tiefe der ICB Die tiefe Lage der Blutung war mit einem etwa 2-fach erhöhten Risiko für ein schlechtes Outcome assoziiert. Dies war auch statistisch signifikant (p = 0,026; OR = 1,980; 95%KI= 1,079 - 3,634). In Hinblick auf die 30-Tage-Mortalität war die Tiefe der Blutung statistisch allerdings nicht signifikant (p = 0,254) 4.2.5.4 Ventrikeleinbruch Der Ventrikeleinbruch wurde definiert als in der CCT sichtbare Hyperdensität innerhalb des Ventrikelsystems, die nicht als Plexus choroideus oder Verkalkung zu interpretieren war. Das Volumen des intraventikulären Blutes wurde beim Errechnen des unter 3.2.5.1 näher betrachteten Blutungsvolumens nicht mitberücksichtigt. 37 Ergebnisse Ein Ventrikeleinbruch war bei 198 Patienten (58%) computertomographisch nachweisbar. 144 Patienten (42%) erlitten eine spontane ICB ohne Ventrikeleinbruch. Das Outcome der Patienten beider Gruppen geben Tab. 10 und Abb. 19 wieder. Tabelle 10: Kreuztabelle: Ventrikeleinbruch * Outcome Outcome Ventrikeleinbruch Nein ja Gesamt Gesamt Tot Ungünstig Günstig n 24 80 40 144 % 16,7% 55,6% 27,8% 100,0% n 62 96 40 198 % 31,3% 48,5% 20,2% 100,0% n 86 176 80 342 % 25,1% 51,5% 23,4% 100,0% Abbildung 19: Outcome im Zusammenhang mit einem Ventrikeleinbruchs der ICB In unserer Studie hatten die Patienten mit einem Ventrikeleinbruch ein etwa 1,5-fach erhöhtes Risiko für ein schlechtes Outcome. Dies war aber statistisch mit einem p-Wert von 0,103 nicht signifikant (p = 0,103; OR = 1,519; 95%KI = 0,918 - 2,513), kann aber als Trend bewertet werden. Allerdings war der Ventrikeleinbruch als Risikofaktor in Bezug auf die 30-TageMortalität mit einem p-Wert von 0,002 statistisch signifikant. 38 Ergebnisse 4.2.5.5 Mittellinienverlagerung Die Mittellinienverlagerung (MLV) wurde wie folgt berechnet: Es wurde eine Linie zwischen dem vorderen und dem hinteren Ansatz der Falx cerebri gezogen. Dann wurde die senkrechte Distanz zwischen dieser Linie und dem Septum pellucidum auf Höhe der Foramina Monroi gemessen und als die MLV betrachtet. Für die Bewertung dieses Aspekts wurden nur die Patienten mit supratentoriellen Blutungen eingeschlossen. In unserer Studie bewegte sich die begleitende Mittellinienverlagerung zwischen 0 und 18 mm. Der Mittelwert lag bei 6,55 ± 4,83mm. Die Mittellinienverlagerung war in unserer Studie ein signifikanter Risikofaktor für ein schlechtes Outcome (p = 0,003). 4.2.5.6 Begleitende SAB Eine begleitende Subarachnoidalblutung (SAB) fand sich im initialen CCT bei 32 Patienten (9,4%). 310 Patienten der Studie (90,6%) erlitten eine spontane ICB ohne eine in der Bildgebung dargestellte SAB. Tab. 11 und Abb. 20 stellen das kurzfristige Outcome unserer Patienten beider Gruppen dar. Tabelle 11: Kreuztabelle: SAB * Outcome Outcome SAB Ja Nein Gesamt Gesamt Tot Ungünstig Günstig n 76 160 74 310 % 24,5% 51,6% 23,9% 100,0% n 10 16 6 32 % 31,3% 50,0% 18,8% 100,0% n 86 176 80 342 % 25,1% 51,5% 23,4% 100,0% 39 Ergebnisse Abbildung 20: Outcome im Zusammenhang mit begleitender Subarachnoidalblutung In unserer Studie war eine computertomographisch nachgewiesene Subarachnoidalblutung kein Prädiktor für ein schlechtes Outcome weder hinsichtlich Morbidität (p = 0,515) noch hinsichtlich Mortalität (p = 0,434). 4.3 Therapie Bei 240 Patienten (70,18%) wurde eine konservativ-intensivmedizinische Therapie eingeleitet. Die Gruppe mit früher operativer Ausräumung der spontanen ICB beinhaltete 102 Patienten bzw. 29,82% der untersuchten Patienten (Abb. 21). Bei 10 Patienten erfolgte die Ausräumung der Blutung stereotaktisch. Von den 102 Patienten, die sich einer operativen Ausräumung der Blutung unterzogen, wurde bei 16 Patienten (14%) zusätzlich eine dekompressive Kraniotomie durchgeführt. 40 Ergebnisse Abbildung 21: Therapie: konservativ vs. operativ Die Häufigkeit einer EVD-Anlage im gesamten Patientenkollektiv stellt Tab. 12 dar. Tabelle 12: Verteilung der EVD-Anlage im Patientenkollektiv Therapie EVD Ja Nein Gesamt Gesamt Konservativ Operativ n 126 46 172 % 73,3% 26,7% 100,0% n 114 56 170 % 67,1% 32,9% 100,0% n 240 102 342 % 70,2% 29,8% 100,0% 4.4 Shuntanlage 66 Patienten (19,3%) entwickelten im Verlauf einen operativ behandlungsbedürftigen Hydrozephalus und erhielten einen ventrikuloperitonealen Shunt. Bei 198 Patienten (58%) zeigte sich ein bildgebend nachweisbarer Ventrikeleinbruch, wohingegen bei 144 Patienten (42%) sich kein bildgebend gesicherter Ventrikeleinbruch ergab. Betrachtet man den Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein eines intraventrikulären Einbruchs der ICB und der Notwendigkeit einer permanenten Liquordrainage im Behandlungsverlauf, so ergab sich folgendes: 6,9% der ICB-Patienten ohne einen bildgebend nachweisbaren Ventrikeleinbruch (10 von 144 Patienten) benötigten im langfristigen Verlauf einen ventrikuloperitonealen Shunt, wohingegen bei 28,3% der ICB-Patienten mit einem in CCT bzw. cMRT gesicherten Ventrikeleinbruch (56 von 198 Patienten) die Anlage eines 41 Ergebnisse ventrikuloperitonealen Shunts im Verlauf indiziert wurde. In unserer Arbeit war das Vorkommen eines intraventrikulären Einbruchs der ICB ein signifikanter Risikofaktor für die Entwicklung eines Hydrozephalus mit der Indikation zur Shuntanlage (p < 0,0001; OR = 5,366; KI = 2,626 - 10,962). Allerdings hatte eine begleitende SAB-Komponente keinen wesentlichen Einfluss auf die Entwicklung einer operativ behandlungsbedürftigen Liquorzirkulationsstörung (p = 0,240). 4.5 Prädiktoren: multivariate logistische Regressionsanalyse Alle unabhängigen Variablen wurden in einem weiteren Schritt simultan in ein großes multivariates logistisches Regressionsmodell eingeschlossen und in Bezug auf Morbidität und Mortalität als abhängige Variablen bearbeitet. In den folgenden Tabellen werden die Variablen dargestellt, die im gegenseitigen Zusammenspiel eine Signifikanz zeigten. 4.5.1 Abhängige Variable: Morbidität Tabelle 13: Multivariate logistische Regression bezüglich der Morbidität Morbidität OR (95% KI) p-Wert Alter 1,002 (0,968 – 1,036) 0,925 Geschlecht 0,536 (0,275 – 1,037) 0,064 1,041 (0,523 – 2,072) 0,909 Blutdruck 0,510 (0,164 – 1,587) 0,245 Blutungsvolumen 1,017 (1,005 – 1,030) 0,005 Tiefe der Blutung 2,871 (1,159 – 7,113) 0,073 Ventrikeleinbruch 1,041 (0,501 – 2,166) 0,913 GCS 0,601 (0,508 – 0,711) < 0,001 Operativ vs. konservativ 1,693 (0,696 – 4,119) 0,245 Supra- vs. infratentoriell 0,730 (0,266 – 1,998) 0,540 Antikoagulation Wie die Tab. 13 zeigt, wird die Morbidität im unserem Patientenkollektiv letztendlich von den Variablen „Volumen der Blutung“ und „ neurologischer Ausgangsbefund nach GCS“ beeinflusst. 42 Ergebnisse Die anderen Variablen (Blutungslokalisation, Mittellinienverlagerung, Ventrikeleinbruch und Tiefe der Blutung) verlieren in Zusammenschau mit diesen Größen ihre Signifikanz. 4.5.2 Abhängige Variable: Mortalität Tabelle 14: Multivariate logistische Regression bezüglich der Mortalität Mortalität OR (95% KI) p-Wert Alter 0,995 (0,964 – 1,027) 0,737 Geschlecht 0,810 (0,411 – 1,594) 0,541 Antikoagulation 1,875 (0,940 – 3,741) 0,074 Blutdruck 0,700 (0,254 – 1,930) 0,490 Blutungsvolumen 1,015 (1,008 – 1,021) < 0,001 Tiefe der Blutung 0,463 (0.198 – 1,084) 0,076 Ventrikeleinbruch 1,475 (0,720 – 3,025) 0,288 GCS 0,718 (0,650 – 0,794) < 0,001 Konservativ vs. operativ 0,378 (0,169 – 0,843) 0,017 Supra- vs. infratentoriell 3,760 (1,387 – 10,193) 0,009 Die Mortalität in unserer Studie wird, wie in Tab. 14 zu sehen ist, durch das Volumen der Blutung, den neurologischen Ausgangszustand, die supra- bzw. infratentorielle Lage der Blutung und die operative Ausräumung der Blutung bestimmt. Die anderen Variablen verlieren ihre Signifikanz in diesem multivariaten Modell. 4.6 Therapie: konservativ versus operativ Es wurden in unserer Studie 240 Patienten konservativ behandelt. Innerhalb der Beobachtungszeit erreichten davon 25,8% (62 Patienten) ein günstiges Outcome und 74,2% (178 Patienten) ein schlechtes Outcome, darunter 70 Verstorbene. Bei den 102 Patienten, die früh operativ behandelt wurden, war das Outcome nach dem Beobachtungszeitraum bei 17,6% (18 Patienten) günstig und bei 82,4% (84 Patienten) schlecht. Dies gibt die Tab. 15 wieder. Die Art der Therapie (konservativ vs. operativ) war in Bezug auf die Morbidität statistisch mit einem p-Wert von 0,102 nicht signifikant. Untersucht man aber die Mortalität der Patienten, so hatten die operierten Patienten eine bessere Chance zu überleben (15,7% versus 29,2%, p = 43 Ergebnisse 0,001). Sie wiesen aber eindeutig häufiger ein schlechtes Outcome auf, verglichen mit den Überlebenden der konservativ behandelten Gruppe (66,7% versus 45%). Tabelle 15: Kreuztabelle: Therapie * Outcome bei dem gesamten Patientenkollektiv Outcome Therapie Konservativ Operativ Gesamt Gesamt Tot Ungünstig Günstig n 70 108 62 240 % 29,2% 45,0% 25,8% 100,0% n 16 68 18 102 % 15,7% 66,7% 17,6% 100,0% n 86 176 80 342 % 25,1% 51,5% 23,4% 100,0% Um den Zusammenhang zwischen der Art der Therapie und der Prognose zu bestimmen, wurden nun nur die Daten von Patienten mit einer supratentoriellen Blutung herangezogen und ausgewertet. Die Zahl der Patienten mit einer supratentoriell liegenden, spontanen Blutung betrug in unserer Studie 292 Patienten. Davon sind 200 Patienten (68,5%) konservativ behandelt und 92 Patienten (31,5%) früh operativ behandelt worden. Die Tab. 16 beschreibt der Verteilung verschiedener Variablen (Alter, GCS, Volumen und Tiefe der Blutung) zwischen den beiden Gruppen. Die statistische Auswertung der Daten dieser Subgruppe ergab keinen signifikanten Effekt der Art der Therapie auf die Morbidität (p = 0,387). Allerdings betrug die Mortalität bei den konservativ behandelten Patienten 27% versus 13% bei den operativ behandelten Patienten. Diese Differenz war statistisch signifikant (p = 0,007) und blieb bei der multivariaten logistischen Regressionsanalyse bestehen, auch blieben Volumen der Blutung und neurologischer Zustand nach GCS signifikante Parameter (Tab. 17). Einschränkend muss man aber feststellen, dass sich signifikante Unterschiede bezüglich des Blutungsvolumens (p = 0,005) und der Tiefe der Blutung (p = 0,005) in den untersuchten Gruppen zeigten (Tab. 16). Dies spiegelt die Heterogenität dieser retrospektiv untersuchten Gruppen wider. Demzufolge sind die letzten Ergebnisse auch schwierig zu beurteilen. 44 Ergebnisse Tabelle 16: Verteilung der prognostisch relevanten Variablen im Zusammenhang mit der Art der Therapie Therapie Geschlecht (p = 0,869) Gesamt Konservativ Operativ Männlich 94 (47%) 46(50%) 140 (48%) Weiblich 106 (53%) 46 (50%) 152 (52%) Volumen der 0 bis 30ml 90 (45%) 8 (8,7%) 98 (33,6%) Blutung 30 bis 60ml 34 (17%) 24 (26,1%) 58 (19,9) (p = 0,005) > 60ml 76 (38%) 60 (65,2%) 136 (46,6%) Tiefe der Blutung (p = 0,005) ≤ 10mm 26 (13%) 46 (50%) 72 (24,7%) > 10mm 174 (87%) 46 (50%) 220 (75,3%) GCS (p = 0,637) GCS = 0 bis 8 78 (39%) 34 (37%) 112 (38,4%) GCS = 9 bis 12 70 (35%) 42 (45,7%) 112 (38,4%) GCS = 13 bis 15 52 (26%) 16 (17,4%) 68 (23,3%) Alterszuordnung ≤ 60 44 (22%) 26 (28,3%) 70 (24%) (p = 0,246) > 60 156 (78%) 66 (71,7%) 222 (76%) Tabelle 17: Multivariate logistische Regressionsanalyse der Mortalität bei supratentoriellen ICBs OR (95% KI) p-Wert Blutungsvolumen 1,014 (1,008 – 1,020) 0,001 GCS 0,751 (0,677 – 0,834) 0,001 Tiefe 0,493 (0,198 – 1,229) 0,129 Alter 0,986 (0,957 – 1,016) 0,349 Therapie (operativ vs. konservativ) 0,284 (0,118 – 0,682) 0,005 Es wurde also eine weitere Subgruppe erstellt. Es wurden nur die Patienten mit lobären Blutungen und Blutungsvolumina von 10 bis 200ml, sowie einem Wert auf der GCS von 8 bis 13 herangezogen und die Daten wurden erneut bezüglich Mortalität und Morbidität ausgewertet. Hierbei konnten 68 Patienten gefunden werden, deren Verlauf zeigt Tab. 18. Die operative Therapie ergab bei diesen Patienten einen 3%igen Vorteil bezüglich der Mortalität und eine Verschlechterung von 17% bezüglich der Morbidität. Dies war aber statistisch nicht signifikant (p = 0,966 bzgl. der Morbidität und p = 0,561 bzgl. der Mortalität). 45 Tabelle 18: Verlauf der Patienten mit lobären Blutungen (10 - 200ml & GCS: 8 bis 13) Outcome Günstig Therapie Konservativ Operativ Gesamt Ungünstig Gesamt Tot n 12 14 2 28 % 42,9% 50,0% 7,1% 100,0% n 10 26 4 40 % 25,0% 65,0% 10,0% 100,0% n 22 40 6 68 % 32,4% 58,8% 8,8% 100,0% 46 Diskussion 5 Diskussion Die spontane intrazerebrale Blutung ist mit einer jährlichen Inzidenz von 10 bis 30 pro 100.000 Einwohner und ca. 2 Millionen (10 bis 15%) von 15 Millionen jährlich weltweit auftretenden Schlaganfällen ein häufiges Krankheitsbild in der neurologisch/neurochirurgischen Intensivmedizin (Qureshi et al. 2009). Die optimale Behandlung ist unter Neurochirurgen, Neurologen und Intensivmedizinern immer noch umstritten. Trotz positiver Entwicklungen in den letzten Jahren bezüglich Diagnostik und Therapie der ischämischen Schlaganfälle, ist die Prognose der Patienten mit einer ICB weiterhin nur schwer einschätzbar (Bhatia et al. 2013) und die therapeutische Wertigkeit gerade operativer Verfahren ist Gegenstand intensiver Diskussion. In der medizinischen Literatur sind viele Studien zu finden, die sich mit diesem Thema unter vielfältigen Aspekten befassen. Diese Untersuchungen beschreiben u. a. die Inzidenz und die Verteilung der Blutungen, man versucht die Pathophysiologie zu klären, kurz- und langfristige prognostische Faktoren festzustellen und Leitlinien für die Entscheidung zwischen konservativer und operativer Behandlung zu etablieren. Die großen Unterschiede in Bezug auf Ein- und Ausschlusskriterien, Randomisierungsverfahren und Outcome-Skalen unterstreichen die Tatsache, dass es keinen allgemein akzeptierten Standard bei diesen Patienten bezüglich Diagnostik und Therapie gibt. In dieser Diskussion analysieren wir nun die Daten unserer Patienten unter Berücksichtigung der aktuellen Literatur. 5.1 Limitationen der Studie Die wichtigste Limitation unserer Studie ist ihr retrospektiver Charakter mit dem Problem der sicher inkonstanten Dokumentation der klinischen Variabeln. Auch wurde die Therapie (konservativ oder operativ) vor Ort von dem behandelnden Neurochirurgen individuell entschieden. Dies spiegelt sich in den unterschiedlichen präoperativen Variablen der beiden Gruppen des Patientenkollektivs (konservativ versus operativ) wider. Weiterhin ist die kurzfristige Beobachtungszeit als Limitation zu betrachten. 47 Diskussion 5.2 Alters- und Geschlechtsverteilung In unserer Untersuchung betrug das Durchschnittsalter des gesamten Patientenkollektives 67,6 Jahre (± 11,2). Es ergab sich ein Altersgipfel zwischen 71 und 80 Jahren (39,77% der gesamten Patienten). Dieses Ergebnis bewegt sich im Rahmen vergleichbarer Studien (Hemphill et al. 2001). Insgesamt wird von einer Korrelation zwischen Inzidenz der spontanen ICB und dem Alter ausgegangen (van Asch et al. 2010, Chan et al. 2014). In anderen Studien nimmt die Inzidenz bei Patienten, welche älter als 85 Jahre sind, allerdings ab (Feigin et al. 2006). Bezüglich Morbidität und Mortalität ergab sich in unserer Arbeit kein erwähnenswerter Unterschied zwischen jüngeren und älteren Patienten, wobei ein Alter von 60 Jahren als Schwellenwert angenommen wurde (p = 0,454). Das Alter ist in mehreren Studien als unabhängiger Risikofaktor dargestellt (Fieschi et al. 1988, Hemphill et al. 2001, Lisk et al. 1994). Allerdings fand sich in der Mehrheit der früheren vergleichbaren Studien, ähnlich wie in unserer Analyse, keine statistische Signifikanz (Togha und Bakhtavar 2004, Hemphill et al. 2001, Bhatia et al. 2013). Laut Hemphill et al. ist ein Alter > 80 Jahren ein starker unabhängiger Prädiktor für ein schlechtes Outcome bei ICB-Patienten (Hemphill et al. 2001). Auch in den Studien, in denen das Alter als Prädiktor des Outcomes dargestellt wird, wurden die Schwellenwerte (Cut-Off Werte) in einem Rahmen von 55 bis 80 Jahren kontrovers definiert (Ruiz-Sandoval et al. 2007, Hemphill et al. 2001, Rost et al. 2008, Stein et al. 2010). In unserer Studie war das Alter, wie oben bereits erwähnt, kein zuverlässiger Prädiktor und demzufolge berechneten wir keinen Cut-Off Wert. Das Verhältnis zwischen männlichen und weiblichen Patienten belief sich im gesamten Patientenkollektiv auf 1 : 1 (männlich: 50,29%; weiblich: 49,71%). Es zeigte sich kein Überwiegen eines der beiden Geschlechter. Im Hinblick auf die Inzidenz der spontanen ICB und einen möglichen Zusammenhang mit dem Geschlecht wurden in verschiedenen Ländern und Regionen Studien durchgeführt. Einige fanden keinen Unterschied zwischen den beiden Geschlechtern (Damasceno et al. 2010, Feigin et al. 2006). Andere Untersuchungen wiesen sehr wohl eine Bedeutung des Geschlechts nach (Gioldasis et al. 2008, Christensen et al. 2009b, Christensen et al. 2009a). Das durchschnittliche Alter bei den männlichen Patienten in unserer Studie betrug 66,6 Jahre. Bei den weiblichen Patienten lag dies bei 68,7 Jahren. Es ergibt sich also eine leichte Tendenz zu 48 Diskussion einem höheren Alter zum Blutungszeitpunkt (um 2 Jahre) bei Frauen. Die meisten früheren epidemiologischen Studien fanden in Bezug auf das lebenslange Blutungsrisiko keinen Geschlechtsunterschied. Allerdings beschreiben einige Studien die Tendenz, dass männliche Patienten die ICB zu einem früheren Zeitpunkt erleiden (Appelros et al. 2010). Ein neuroprotektiver Effekt der weiblichen gonadalen Steroide wird in mehreren präklinischen Studien bei ICB-Patienten postuliert (Chen et al. 2011, Gu et al. 2010). Das Geschlecht war nach unserer Analyse kein Prädiktor des Outcomes. In der Literatur gibt es bezüglich der Therapie und der Prognose der spontanen ICB - ebenfalls keinen nachgewiesenen Unterschied der beiden Geschlechter, (Broderick et al. 2007a, Zazulia et al. 1999, Naff 1999). Apperlos et al sprach von einem relativ ungünstigerem Outcome bei Frauen und führte es auf das höhere Alter zum Blutungszeitpunkt bei Frauen zurück (Appelros et al. 2010). Umeano et al. studierte die Interaktion zwischen Alter und Geschlecht und der kurzfristigen Prognose der spontanen ICB und fand heraus, dass weibliche Patientinnen, die älter als 60 Jahre sind, ein schlechteres Outcome und eine höhere Mortalität aufweisen (Umeano et al. 2013). 5.3 Begleiterkrankungen Die Anzahl bzw. die Prozentzahl der Patienten mit einer arteriellen Hypertonie in unserem Patientenkollektiv (86,5%) ist im Vergleich zur Literatur relativ hoch. Dies kann auch durch den retrospektiven Charakter unserer Studie begründet sein. Auch ist die Unterscheidung zwischen vorbestehender und reaktiver arterieller Hypertonie oft schwierig (siehe 4.2.2). Es ließ sich schließlich in unserem Patientengut kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen den Vorerkrankungen und der kurzfristigen Mortalität und Morbidität nach spontaner ICB finden. In mehreren Studien in der Literatur wurde allerdings festgestellt, dass erhöhte systolische und diastolische Blutdruckwerte signifikant mit einer erhöhten Mortalität und Morbidität bei Patienten mit spontaner ICB einhergehen (Zhang et al. 2008, Liu et al. 2010, Zhang et al. 2011, Tetri et al. 2009). Bhatia et al. befasste sich in einer Untersuchung im Jahr 2013 u. a. mit den Begleiterkrankungen der Patienten mit einer spontaner ICB. In dieser Studie lag die Häufigkeit der Patienten mit einer arteriellen Hypertonie, ähnlich wie in unserer Studie, bei 82%. Der Anteil der Patienten, welche an einem Diabetes mellitus erkrankt waren, lag mit 15% eindeutig niedriger als die 28% in unserem Patientenkollektiv. Ein Alkoholabusus bestand bei 30% der Patienten, also deutlich mehr als bei uns mit 8,8%. Ein Nikotinabusus ergab sich in 49 Diskussion der Studie von Bhatia et al. bei 33,7% der Patienten. Dies ist ebenfalls deutlich höher als in unserer Patientenserie mit 5,8%. Bezüglich dieser Differenzen weisen wir nochmal auf den retrospektiven Charakter unserer Arbeit hin und demzufolge die Einschränkung der genauen Definition und Dokumentation von vorliegendem Alkohol- und Tabakkonsum bei unseren Patienten. In der Studie von Bhatia et al. waren die Vorerkrankungen, wie in unserer Studie, als Risikofaktor bezüglich der Entwicklung eines schlechten Outcomes statistisch nicht signifikant (Bhatia et al. 2013). 5.4 Neurologischer Ausgangszustand In unserem Patientenkollektiv lag der durchschnittliche Wert der GCS bei 9. Dies stimmt gut mit dem Befund von Hemphill et al. (durchschnittliche GCS 10) überein (Hemphill et al. 2001). In seiner Arbeit vom Jahr 2001 berichtet Hemphill über ein Kollektiv von 161 Patienten mit supraund infratentoriellen spontanen Blutungen. 96,92% unserer Patienten mit einem GCSAusgangsbefund von weniger als 8 wiesen ein schlechtes Outcome auf. Bei einem initialen Wert zwischen 9 bis 12 betrug dieser Anteil immerhin noch 78,78%, während 60% der Patienten, die in einem relativ guten neurologischen Zustand (GCS = 13 - 15) eintrafen, zum Entlassungszeitpunkt bei einem günstigem Outcome (Tab. 5) lagen. Unsere ROC-Kurve (Abb. 13) ergab einen Cut-Off Wert von 11 (Sensibilität / Sensitivität 80%). Der neurologische Ausgangszustand war in unserer Analyse, wie erwartet, ein wesentlicher Prädiktor bezüglich des Outcomes (p = 0,006; OR = 0,564; 95%KI = 0,84 - 0,66). Die Mehrheit der bisherigen Studien, welche sich mit diesem Thema befassten, teilten die Patienten in 2 Gruppen ein (GCS < 8 bzw. GCS > 8). Hier wird vermutet, dass Patienten, die mit einer Glasgow-Coma-Scale 9 eintreffen, ein ähnliches Outcome wie die Patienten mit einer GlasgowComa-Scale 13 haben, welches in unseren Augen nicht so anzunehmen ist, wobei die Korrelation initialer GCS Wert/ Outcome auch in anderen Studien heraus gearbeitet wurde (Broderick et al. 1993, Tuhrim et al. 1991). Wir haben die Patienten in unserer Untersuchung in 3 und nicht in 2 Kategorien eingeteilt. Das gleiche Konzept bestätigte Hemphill et al. in seiner Arbeit. Seine Daten untermauern die Bedeutung die GCS als wichtigen Prädiktor der Prognose, er entwickelte daraus eine vereinfachte klinische Skala zur Abschätzung der 30-Tage-Mortalität der Patienten mit einer spontanen ICB (Hemphill et al. 2001). 50 Diskussion 5.5 Gerinnungsaktive Arzneimittel In unserem Patientenkollektiv nahmen 164 Patienten (48%) gerinnungsaktive Arzneimittel ein. Der Anteil der Patienten mit einem schlechten Outcome lag bei 76,7% (ohne gerinnungsaktive Arzneimittel) versus 76,8% (mit gerinnungsaktiven Arzneimitteln in der Vorgeschichte). Offensichtlich hatte die Einnahme von gerinnungsaktiven Arzneimitteln allenfalls einen tendenziellen Einfluss auf die kurzfristige Prognose nach spontaner ICB (p = 0,16). In Anbetracht der häufigen ASS-Einnahme, sowohl in unserem Kollektiv als auch in der Bevölkerung untersuchten wir gesondert den selektiven Zusammenhang zwischen ASSEinnahme und dem Outcome. Von den 76 Patienten in unserem Patientenkollektiv, die ASS einnahmen, verstarben innerhalb von 30 Tagen 23,7% und 58% der Patienten hatten zu diesem Zeitpunkt ein schlechtes Outcome. Bei Patienten ohne ASS-Einnahme waren nach 30 Tagen 25,6% verstorben mit einem Anteil von Patienten mit einem schlechten Outcome von 50%. Es ergab sich demzufolge kein Unterschied im Hinblick auf die Mortalität. Es zeigte sich allenfalls eine leichte Tendenz zur erhöhten Morbidität bei ASS einnehmenden Patienten, welches aber statistisch sich nicht als signifikant belegen ließ (p = 0,622). Die Einnahme von gerinnungsaktiven Arzneimitteln ist in der Literatur als ein unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten spontaner intrazerebraler Blutung, insbesondere bei alten Patienten, angegeben (Fogelhalm et al. 1992, Juvela, Hillborn et al. 1995). Bezüglich der Prognose der Patienten fand sich in mehreren Untersuchungen, ähnlich wie in unserer Arbeit, kein signifikanter Einfluss (Flemming et al. 2001). Hingegen waren diese Medikamente in anderen Veröffentlichungen ein signifikanter Risikofaktor für ein schlechtes Outcome (Flibotte et al. 2004, Neau et al. 1997). 5.6 Blutungsabhängige Variablen 5.6.1 Blutungslokalisation Die Auswertung der Lokalisation der Blutung ergab folgendes (Tab. 7): Die Blutungen in den Stammganglien waren mit 46,2% am häufigsten vertreten. Davon verstarben 17,7% der Patienten. 65,8% der Patienten erlitten ein schlechtes Outcome und 16,5% der Patienten hatten ein günstiges 51 Outcome. Die Häufigkeit von Diskussion Stammganglienblutungen bewegt sich in der Literatur in einem Rahmen von 40 bis 50%. Unsere Ergebnisse (46,2%) stimmen mit diesen Daten gut überein (Hemphill et al. 2001, Ruiz-Sandoval et al. 2007). 39,2% der Patienten erlitten eine lobäre Blutung. Davon verstarben 28,4% der Patienten. 44,8% der Patienten hatten ein schlechtes Outcome und 26,9% der Patienten hatten ein günstiges Outcome. Die Inzidenz der lobären Blutung wird in der Literatur mit 20 bis 30% angegeben. Bei uns war der Anteil mit 39% relativ hoch im Vergleich zu anderen vergleichbaren Studien (Hemphill et al. 2001, Ruiz-Sandoval et al. 2007). Es lagen die Blutungen bei 36 Patienten (10,5%) im Kleinhirn. Davon verstarben 40% der Patienten. 22,2% der Patienten hatten ein schlechtes Outcome und 40% hatten ein günstiges Outcome. Dieses Ergebnis deckt sich gut mit den Daten anderer Studien, wo die Häufigkeit von Kleinhirnblutungen mit 10 - 15% angegeben wird (Hemphill et al. 2001, Ruiz-Sandoval et al. 2007). 14 Patienten (4,1%) erlitten die ICB im Hirnstamm. 43% davon verstarben. 28,6% der Patienten hatten ein schlechtes Outcome und 28,6% der Patienten hatten ein günstiges Outcome. In der Literatur wird die Rate der Hirnstammblutungen mit 15 - 20% angegeben (Hemphill et al. 2001, Ruiz-Sandoval et al. 2007). Wir haben die Patienten, die mit beidseitigen weiten und lichtstarren Pupillen bzw. ausgefallenen Hirnstammreflexen aus unserer Analyse ausgeschlossen. Allerdings hatte ein großer Teil dieser ausgeschlossenen Patienten eine im Hirnstamm liegende Blutung. Dadurch ist gut die niedrige Anzahl der Hirnstammblutungen in unserem Patientenkollektiv und die relativ höhere Anzahl lobärer Blutungen zu erklären. Der Einfluss der Lokalisation der Blutung war in unserer Arbeit bei der univariaten Regressionsanalyse bezüglich der Mortalität (p = 0,01) sowie der Morbidität (p = 0,001) statistisch signifikant. Allerdings verlor dieser Einfluss seine Signifikanz bezüglich der Morbidität bei der multivariaten Analyse. Takahashi et al. beschrieb in seiner Studie im Jahr 2006 auch einen statistisch signifikanten Einfluss der Lokalisation der ICB in der hinteren Schädelgrube auf das Outcome (p = 0,01; OR = 3,3; 95%KI = 1,4 - 7,8) (Takahashi et al. 2006). Hemphill et al. zeigten ebenfalls einen signifikanten Effekt der Lokalisation der ICB, supra- oder infratentoriell, auf die Prognose. Die Lokalisation der ICB ist Teil des von ihm entwickelten „clinical grading scale for ICH“ 52 Diskussion (Hemphill et al. 2001). Allerdings sind auch Studien in der Literatur zu finden, wo die Lokalisation der Blutung keinen signifikanten Effekt auf das Outcome hat (Bhatia et al. 2013, Togha und Bakhtavar 2004). Die Seite der spontanen intrazerebralen Blutung ist in allen von uns in der Literatur gefundenen Untersuchungen kein relevanter Faktor für ein schlechtes Outcome. Aus diesem Grund haben wir bei der Sammlung und der Auswertung der Daten unserer eingeschlossenen Patienten auf die Seite der Blutung als unabhängige Variable verzichtet (Daverat et al. 1991, Fisher 1959, Juvela et al. 1989, Kwak et al. 1983). 5.6.2 Blutungsvolumen Die meisten Studien klassifizieren das berechnete Volumen der ICB in 3 Gruppen (< 30ml, 30 60ml, > 60ml). Diese Klassifikation diente uns auch zur Orientierung. Bei 130 Patienten (38,01%) wurde ein ICB-Volumen unter 30ml gemessen, davon war bei 58,85% der Patienten das Outcome schlecht. Bei 68 Patienten, bzw. 19,88% der Fälle lag das Blutungsvolumen zwischen 30 und 60ml, 82,4% davon hatten einen ungünstigen Verlauf. 144 Patienten (42,11%) wiesen ein ICB-Volumen von mehr als 60ml auf. 90,3% davon entwickelten ein schlechtes Outcome. Das detaillierte Outcome ist in Tab. 8 zu finden. Das durchschnittliche Blutungsvolumen aller eingeschlossenen Patienten lag bei 62,9ml (± 59,2ml). Es war in unserer Analyse ein wesentlicher Prädiktor für ein schlechtes Outcome (p = 0,016; OR = 1,002; 95%KI = 1,004 - 1,041). Dieses Ergebnis wurde von vielen Autoren in der Literatur, unabhängig von der Lokalisation der Blutung, bestätigt (Broderick et al. 1993, Tuhrim et al. 1988). Die ROC-Kurve bei den Patienten mit supratentoriellen Blutungen ergab einen Cut-Off Wert von 32,26ml. Es ergab sich danach ein ca. 5fach erhöhtes Risiko für einen schlechten Verlauf bei den Patienten mit einem supratentoriellen Hämatomvolumen von mehr als 32ml (p < 0,0001; OR = 4,899; 95%KI = 2,862 - 8,387). In der Studie von Hemphill et al. liegt das durchschnittliche Volumen der ICB bei 27 ± 27ml (1 - 124) (Hemphill et al. 2001). Auch diese Daten bestätigen das Volumen der Blutung als unabhängigen Risikofaktor für ein schlechtes Outcome bei spontanen supratentoriellen Blutungen. Für Patienten mit spontanen infratentoriellen Hämatomen 53 Diskussion konnte die Signifikanz jedoch nicht sicher belegt werden (Hemphill et al. 2001). Flemming schloss in seiner Studie im Jahr 2001 81 Patienten mit einer spontanen supratentoriellen Blutung ein. Hierbei lag das durchschnittliche Volumen der Blutung bei 51,9ml (Flemming et al. 2001). Viele Studien geben ein Volumen von 30ml als Schwellenwert (Cut-off, gemäß der ROC-Kurve) bezüglich der Prognose an (Appelboom et al. 2012). Bhatia et al. beschrieb 42ml als Cut-Off Wert (Bhatia et al. 2013). 5.6.3 Tiefe der Blutung Um den Zusammenhang zwischen Tiefe der Blutung und der Prognose zu bestimmen, wurden die Patienten mit Blutungen in der hinteren Schädelgrube ausgeschlossen und nur die Patienten mit einer supratentoriellen Blutung herangezogen. 292 Patienten wurden diesbezüglich ausgewertet. 72 Patienten (24,7%) erlitten eine supratentorielle Blutung mit weniger als 10mm Entfernung von der Kortex-Oberfläche. Davon war das Outcome bei 69,4% der Patienten ein schlechtes. In unserem Patientengut gab es 220 Patienten mit supratentorieller Blutung tiefer als 10mm von der Kortex-Oberfläche. Davon hatten 180 Patienten (81,8%) ein schlechtes Outcome. Die tiefe Lage der Blutung war also mit einem 2-fach erhöhten Risiko für ein schlechtes Outcome assoziiert. Dies war auch statistisch signifikant (p = 0,026). In Hinblick auf die 30-TageMortalität war der Effekt der Tiefe der Blutung statistisch nicht signifikant (p = 0.254). Dies deckt sich mit den Ergebnissen der bekannten STICH-I-Studie (Mendelow et al. 2005). In der STICH-I-Studie sind 1033 Patienten mit einer spontanen supratentoriellen intrazerebralen Blutung (Hämatomdurchmesser ≥ 2cm und GCS ≥ 5) in 83 Zentren sowie 27 Ländern eingeschlossen und für eine frühe operative oder eine konservative Therapie randomisiert worden. Die Studie konnte keinen Vorteil der frühen operativen Ausräumung der Blutung im Vergleich zur konservativen Behandlung nachweisen. Allerdings sprach die STICH-I-Studie von einem besseren Outcome nach operativer Behandlung bei einer (initial nicht prä-definierten) Subgruppe von Patienten mit ≤ 1cm öberflächennahen Blutungen. Diese Subgruppe war die Grundlage für die nachfolgende STICH-II-Studie (Mendelow et al. 2013) 5.6.4 Ventrikeleinbruch Der Ventrikeleinbruch der Blutung wurde im gesamten Patientenkollektiv (342 Patienten) bestimmt. 198 Patienten (58%) hatten einen Ventrikeleinbruch. Dies deckt sich gut mit den 54 Diskussion Literaturangaben von 40 – 60% (Stein et al. 2010, Naff 1999, Tuhrim et al. 1999, Hallevi et al. 2008). Von diesen 198 Patient war bei 158 Patienten (80%) der Verlauf ungünstig. Von 144 Patienten (42%) ohne Ventrikeleinbruch, war der Verlauf bei 104 Patienten (72%) ungünstig. In unserer Studie hatten die Patienten mit einem Ventrikeleinbruch ein 1,5-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines schlechten Outcomes. Dies war aber statistisch mit einem p-Wert von 0,103 nicht signifikant. Bezüglich der Mortalität war der Ventrikeleinbruch signifikant bei der univariaten Regressionsanalyse (p = 0,002) und verlor diese Signifikanz aber bei der multivariaten Auswertung. Das Vorhandensein eines Ventrikeleinbruchs wird in einigen Studien als Risikofaktor, insbesondere in Hinblick auf die Mortalität, gesehen (Hemphill et al. 2001, Daverat et al. 1991, Helweg-Larsen et al. 1984, Takahashi et al. 2006, Togha und Bakhtavar 2004). Hingegen zeigen andere Untersuchungen keinen Unterschied (Garde et al. 1983, Kase et al. 1982). Tuhrim et al. befasste sich in seiner Arbeit von 1999 mit diesem Aspekt und schlussfolgerte Folgendes: Die Existenz eines Ventrikeleinbruchs, die Zahl der betroffenen Ventrikel sowie ein Einbruch in den IV. Ventrikel und das Volumen des Ventrikeleinbruchs, beeinflussen die 30-Tage-Mortalität. Allerdings geht nur das Volumen mit einer statistischen Signifikanz einher (Tuhrim et al. 1999). Laut einer Arbeit von Sun et al., im Jahr 2013 publiziert, erhöht das Vorhandensein von computertomographisch nachweisbarem, intraventrikulärem Blut das Risiko einer sekundären neurologischen Verschlechterung (Late neurological deterioration LND) um 2,5. Mutmaßliche Mechanismen beinhalten die Verletzung der periventrikulären Strukturen, den Aufstau des Ventrikelsystems und die resultierenden entzündlichen Reaktionen (Balami und Buchan 2012, Sun et al. 2013). Von daher gehen unsere Ergebnisse in dieser Hinsicht sehr gut mit den vergleichbaren Studien konform. Der Einfluss des intraventrikulären Einbruchs auf die Notwendigkeit einer ventrikuloperitonealen Shunt-Anlage wird im Kapitel 5.9 diskutiert. 5.6.5 Mittellinienverlagerung Die Mittellinienverlagerung hilft das Ausmaß des zerebralen Ödems einzuschätzen. Das zunehmende perifokale Ödem ist möglicherweise mitentscheidend für das Outcome der Patienten mit einer spontanen ICB (Sun et al. 2013). 55 Diskussion Um diesen Aspekt zu bewerten, wurden nur die Patienten mit supratentoriellen Blutungen herangezogen. In unserer Arbeit bewegte sich die begleitende Mittellinienverlagerung in einem Rahmen zwischen 0 und 18mm. Der Mittelwert lag bei 6,5 ± 4,8mm. Die Mittellinienverlagerung war in unserer Studie ein wesentlicher Risikofaktor für die Entwicklung eines schlechten Outcomes (p = 0,003). Nach der ROC-Analyse ergab sich ein Cutoff Wert von 4mm. Patienten mit einer Mittellinienverlagerung von mehr als 4mm supratentoriell hatten ein 7-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines schlechten Outcomes (p = 0,008). Allerdings verlor die Mittellinienverlagerung die statistische Signifikanz in der multivariaten Auswertung, v. a. mit dem Volumen der ICB, da die Mittelinienverlagerung und ICB-Volumen miteinander korrelieren. Ghani et al. definierte, ähnlich wie in unserer Studie, eine MLV von > 5mm als einen sehr starken prognostischen Faktor, welcher die Morbidität etwa um den Faktor 21 erhöht (Ghani et al. 2008). Allerdings wurde in dieser Arbeit nur eine relativ kleine Zahl von Patienten (n = 36, alle operativ behandelt) eingeschlossen. Togha et al. bestätigte in seiner im Jahr 2004 veröffentlichten Studie, dass die Mittellinienverlagerung ein signifikanter Risikofaktor auch bezüglich der Mortalität bei den Patienten mit einer spontanen ICB ist (Togha und Bakhtavar 2004). 5.7 Mortalität In unserer Arbeit betrug die 30-Tage-Mortalität 25% (86 Patienten). Davon sind ca. 40% innerhalb der ersten 48 Stunden verstorben. In der Literatur beträgt die 30-Tage-Mortalität der Patienten mit einer spontanen ICB 25 - 52%, wobei ca. die Hälfte aller Patienten innerhalb der ersten 48 Stunden nach klinischem Auftreten der ICB stirbt (Bhatia et al. 2013, Godoy et al. 2006, Sacco et al. 2009). Verglichen mit den Literaturdaten ist die Mortalität in unserem Patientenkollektiv relativ niedrig. Hierzu muss man erwähnen, dass wir Patienten mit bereits bei der Aufnahme erloschenen Hirnstammreflexen primär ausgeschlossen haben. Flemming et al. analysierte die Daten von 81 Patienten mit lobären Blutungen und berichtete in seiner Serie von 27% Mortalität nach 30 Tagen (Flemming et al. 2001). In der Arbeit von Umeano et al. starben 25% der Patienten innerhalb der ersten 72 Stunden nach der Manifestation der ICB (Umeano et al. 2013). 56 Diskussion 5.8 Morbidität In unserem Patientenkollektiv war das Outcome bei nur 23,4% der Patienten innerhalb des Beobachtungszeitraums ein Günstiges, entsprechend einem Wert von 0, 1 oder 2 auf der mRS. Unsere Ergebnisse decken sich gut mit den vergleichbaren Studien. Die meisten überlebenden Patienten bleiben körperlich behindert. Eine im Jahr 2010 veröffentlichte Meta-Analyse beschreibt, dass nur 12 bis 39% der betroffenen Patienten wieder ohne Defizit in den Alltag zurückkehren (van Asch et al. 2010). Bei Umeano et al. ging es u. a. auch um die kurzfristige Prognose. Auch hier waren die Ein- und Ausschlusskriterien durchaus mit den unsrigen vergleichbar. In seinem Patientenkollektiv (209 Patienten) hatten 70% der Patienten, nach seiner Definition, eine günstige Prognose. Der Autor erklärt das Ergebnis selber durch die kurzfristige Beobachtungszeit und das Ausschließen der infratentoriellen Blutungen. Allerdings muss man auch hier die Definition der Prognose in Frage stellen. Es wurde keine bestimmte Skala verwendet, sondern die schlechte Prognose lediglich als Entlassung in ein Hospiz oder Tod definiert. Als gute Prognose galt die Entlassung nach Hause, in die Rehabilitation oder in ein betreutes Wohnheim (Umeano et al. 2013). Eine ältere Studie befasste sich mit dem weiteren Verlauf der operativ behandelten ICB-Patienten und schlussfolgerte ein schlechtes Outcome nach 6 Monaten bei 86% dieser Patienten. Eine Mittelinienverlagerung von mehr als 5mm definierte diese Untersuchung als stärksten Prädiktor des Outcomes (Ghani et al. 2008). 5.9 Ventrikuloperitoneale Shunt-Anlage Ein bildgebend nachweisbarer Einbruch der ICB in das Ventrikelsystem war nach unseren Daten ein signifikanter Risikofaktor für die Entwicklung eines operativ behandlungsbedürftigen Hydrozephalus (p < 0,0001; OR = 5,366; 95%KI = 2,626 - 10,962). Eine begleitende SAB hatte dahingegen keinen wesentlichen Einfluss auf die Entwicklung einer Liquorzirkulationsstörung (p = 0,240). Unsere Literaturrecherche ergab hier keine unter diesem Aspekt vergleichbaren Studien. 5.10 Therapie: konservativ versus operativ Der Stellenwert der operativen Behandlung bei der spontanen intrazerebralen Blutung ist wohl eines der meist diskutierten Themen, sowohl in der Literatur, als auch in der klinischen Praxis. 57 Diskussion Die frühe operative Ausräumung der Blutung hatte in unserer Arbeit, bezogen auf das Gesamtkollektiv, keinen wesentlichen Effekt auf das Outcome bzgl. der Morbidität, jedoch eine statistisch signifikante Bedeutung bei der Senkung der Mortalität. Dieser Effekt der operativen Versorgung auf die Mortalität blieb auch, ebenso wie Volumen der Blutung, dem neurologischen Zustand und der supra- bzw. infratentoriellen Lage der Blutung, statistisch signifikant bei der multivariaten Analyse. Das Ergebnis bestätigte sich auch beim Ausschluss der infratentoriellen Blutungen und Auswertung der verbliebenen supratentoriellen ICBs. Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse wurde eine Subgruppe erstellt mit Patienten mit lobärer Blutung zwischen 10 und 200ml und einer GCS von 8 bis 13. Diese Kriterien entsprechen in unseren Augen gut einer öfters in der klinischen Praxis anzutreffenden Patientengruppe, bei der die Indikation zur operativen Behandlung umstritten ist, und der behandelnde Arzt sich unsicher bzgl. der "besten" Therapie ist (principle of clinical uncertainty). Diese Unsicherheit bzgl. der Entscheidungsfindung ließ sich in unserer Studie gut nachvollziehen, denn die Auswertung dieser spezifischen Subgruppe ergab keinen signifikanten Einfluss der operativen Ausräumung der Blutung auf Mortalität und Morbidität. Allerdings sollten die Ergebnisse der Auswertung von Subgruppen sehr vorsichtig betrachtet werden. Die Genauigkeit dieser Ergebnisse sollte in weiteren Studien mit einer post-hoc Analyse, geprüft werden. In der Literatur wird auch keine wesentliche Senkung der Mortalität und Morbidität der Patienten mit spontaner ICB durch die operative Therapie (Mendelow et al. 2005, Bhatia et al. 2013, Juvela et al. 1989, Teernstra et al. 2003b) angegeben. Die STICH I Studie konnte keinen richtungsweisenden Vorteil für die frühe operative Ausräumung der supratentoriellen Blutung gegenüber der konservativen Therapie solcher Blutungen darstellen (Mendelow et al. 2005). In der STICH II Studie, deren Ergebnisse im Jahr 2013 veröffentlicht sind, wurden 601 Patienten mit supratentoriellen, oberflächennahen Blutungen eingeschlossen und zwischen operativer und konservativer Therapie randomisiert. Es wird hiernach postuliert, dass die frühe operative Ausräumung des Hämatoms bei spontanen, oberflächennahen lobären Blutungen ohne Ventrikeleinbruch die 6-Monate Mortalität und Morbidität nicht erhöht und einen kleinen aber klinisch relevanten Vorteil im Hinblick auf die Mortalität haben könnte (Mendelow et al. 2013). 58 Schlussfolgerung 6 Schlussfolgerung Die spontane intrazerebrale Blutung ist ein medizinischer Notfall, wo schnelle Diagnostik und Therapie von besonderer Bedeutung sind. Die optimale Behandlung dieser Patienten ist weiterhin ein umstrittenes Thema und Gegenstand vieler Untersuchungen. Der neurologische Ausgangsbefund und das Volumen der Blutung haben nach unseren Daten einen signifkanten Einfluss auf das kurzfristige Outcome bzw. die Morbidität dieser Patienten. Eine GCS von weniger als 11 und ein Blutungsvolumen von mehr als 32ml supratentoriell bzw. 21ml infratentoriell sind wesentliche Prädiktoren für einen schlechten Verlauf. Die Mortalität der Patienten mit spontaner ICB wird ebenfalls durch das Volumen der Blutung, den neurologischen Zustand, die supra- bzw. infratentorielle Lage der Blutung, aber auch durch eine eventuelle operative Ausräumung der Blutung bestimmt. Unsere Studie konnte allerdings keinen signifikanten Vorteil der operativen Therapie bei der Subgruppe der lobären Blutungen bezüglich der Morbidität und der Mortalität präsentieren, so dass die Unsicherheit bezüglich der optimalen Therapie (konservativ vs. operativ) bei solchen Patienten weiterhin besteht. Der Ventrikeleinbruch der ICB ist ein signifikanter Risikofaktor für die Entwicklung eines operativ handlungsbedürftigen Hydrozephalus. Schlussendlich sollte die Entscheidung, ob der Patient konservativ oder operativ behandelt werden sollte, weiterhin bei jedem Patienten individuell getroffen werden. Risikofaktoren, wie Volumen und Lokalisation der Blutung sowie neurologischer Zustand und Alter des Patienten, sollten hier berücksichtigt werden. 59 Literatur- und Quellenverzeichnis 7 Literatur- und Quellenverzeichnis Abbott RD, Yin Y, Reed DM, Yano K. 1986. Risk of stroke in male cigarette smokers. N Engl J Med, 315 (12):717-720. Adams HP, Jr., Brott TG, Crowell RM, Furlan AJ, Gomez CR, Grotta J, Helgason CM, Marler JR, Woolson RF, Zivin JA, et al. 1994. Guidelines for the management of patients with acute ischemic stroke. A statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Association. Stroke, 25 (9):1901-1914. Aggarwal SK, Williams V, Levine SR, Cassin BJ, Garcia JH. 1996. Cocaine-associated intracranial hemorrhage: absence of vasculitis in 14 cases. Neurology, 46 (6):1741-1743. Aguilar MI, Freeman WD. 2010. Spontaneous intracerebral hemorrhage. Semin Neurol, 30 (5):555-564. 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J Hypertens, 26 (7):1446-1452. 71 Literatur- und Quellenverzeichnis Anhang 1: Glascow-Coma-Scale (GCS) (Teasdale und Jennett 1974) Punkte Augen öffnen Verbale Kommunikation 6 Punkte Motorische Reaktion befolgt die Aufforderungen 5 Punkte gut ansprechbar, orientiert gezielte Schmerzabwehr 4 Punkte spontan gut ansprechbar, desorientiert ungezielte Schmerzabwehr 3 Punkte bei Ansprache unzusammenhängende Worte Beugesynergismen auf Schmerzreiz 2 Punkte bei Schmerzreiz sinnlose Laute Strecksynergismen auf Schmerzreiz 1 Punkt keine Reaktion keine motorische Reaktion keine verbale Antwort Anhang2: ICH-Score (Hemphill et al. 2001) Die Komponenten ICH-Score Punkte GCS 3-4 2 5-12 1 13-15 0 ICB Volumen, ml =>30 1 < 30 0 Ventrikeleinbruch Ja 1 Nein 0 Infratentorielle ICB Ja 1 Nein 0 Alter =>80 1 <80 0 Total Score 0-6 72 Literatur- und Quellenverzeichnis Anhang3: Modifizierte Rankin-Skala (Ranken 1957) Die Skala von 0 bis 6 beschreibt den Bereich von vollständiger Gesundheit bis zum Tod. 0 - Kein neurologisches Defizit 1 - Kein funktionell relevantes neurologisches Defizit. Der Patient kann normale Alltagsaktivitäten verrichten. 2 - Leichte Beeinträchtigung. Der Patient hat ein geringgradiges neurologisches Defizit und kann sich ohne Hilfe versorgen, ist aber im Alltag eingeschränkt. 3 - Mittelschwere Beeinträchtigung. Der Patient hat ein deutliches neurologisches Defizit und benötigt Hilfe im Alltag, jedoch mit erhaltener Gehfähigkeit 4 - Höhergradige Beeinträchtigung. Der Patient benötigt Hilfe bei der Körperpflege und kann nicht ohne Hilfe gehen. 5 - Schwere Behinderung. Der Patient ist bettlägerig oder rollstuhlpflichtig 6 - Tod. 73 Literatur- und Quellenverzeichnis Danksagung An dieser Stelle möchte ich mich ganz besonders bei Herrn Priv.-Doz. Dr. med. habil. Christian Ewald für die Überlassung des Themas und die unterstützende Betreuung bedanken. Des Weiteren bedanke ich mich bei Herrn Prof. Dr. med. Rolf Kalff für die Möglichkeit der Bearbeitung des Themas an der Klinik für Neurochirurgie des Universitätsklinikum Jena. Zum Schluss gilt mein Dank Herrn Prof. Dr. med. habil. Peter Schlattmann aus dem Institut für Medizinische Statistik, Informatik und Dokumentation des Universitätsklinikums Jena für die hilfreiche Beratung bei der statistischen Auswertung. 74 Literatur- und Quellenverzeichnis Ehrenwörtliche Erklärung Hiermit erkläre ich, dass mir die Promotionsordnung der Medizinischen Fakultät der FriedrichSchiller-Universität bekannt ist, ich die Dissertation selbst angefertigt habe und alle von mir benutzten Hilfsmittel, persönliche Mitteilungen und Quellen in meiner Arbeit angegeben sind, mich folgende Personen bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskripts unterstützt haben: PD Dr. med. Christian Ewald Prof. Dr. med. Peter Schlattmann die Hilfe eines Promotionsberaters nicht in Anspruch genommen wurde und das Dritte weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen von mir für Arbeiten erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen, dass ich die Dissertation noch nicht als Prüfungsarbeit für eine staatliche oder andere wissenschaftliche Prüfung eingereicht habe und dass ich die gleiche, eine in wesentlichen Teilen ähnliche oder eine andere Abhandlung nicht bei anderen Hochschulen als Dissertation eingereicht habe. Jena, den 15.12.2014 Diaa Al Safatli 75 Literatur- und Quellenverzeichnis LEBENSLAUF Persönliche Daten Nachname: Al Safatli Vorname: Diaa Geburtsort: Latakia, Syrien Geburtsdatum: 09.04.1980 Geschlecht: männlich Familienstand: ledig Staatsangehörigkeit: syrisch Schulische Ausbildung: 1985-1991: Grundschule in Latakia. 1991-1994: Mittelschule in Latakia. 1994-1997: Sekundarschule in Latakia und Abitur Hochschulstadium: 1997 – 2003 Studium Humanmedizin an der Universität Latakia Syrien Berufstätigkeit: 10/2003- 10/2009 Ausbildung und Tätigkeit als Assistenzarzt im DamaskusUniversitätsklinikum, Abteilung für Neurochirurgie Wobei auf den folgenden Stationen eingesetzt wurde: 56 Monate auf der Station für Neurochirurgie 4 Monate auf der Station für Unfallchirurgie 2 Monate auf der Station für Kinderchirurgie 4 Monate auf der Station für Allgemeinchirurgie 2 Monate auf der Station für Orthopädie 2 Monate auf der Station für Plastische und Schönheitschirurgie 20.10.2009 : Facharzt auf dem Fachgebiet Universitätsklinikum Damaskus, Syrien. 76 Neurochirurgie, Literatur- und Quellenverzeichnis 03/2010 bis 09/2010 : Gastarzt an der Klinik für Neurochirurgie, St. Barbara Klinik Hamm. 10/2010 bis 06/2011 Assistenzarzt an der Klinik für Neurochirurgie, St. Barbara Klinik Hamm. 07/2011 bis 10/2012 Assistenzarzt an der Klinik für Neurochirurgie des Universitätsklinikums Jena. 23.10.2012 Anerkennung als Facharzt für Neurochirurgie durch die Landesärztekammer Thüringen. 11/2012 bis 12/2013 Facharzt an der Klinik für Neurochirurgie des Universitätsklinikums Jena. Seit dem 01.01.2014 Oberarzt an der Klinik für Neurochirurgie des Universitätsklinikums Jena. 77
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