Prof. Reinehr: HV "Vitamin D"

Vitamin D
Sinn und Unsinn der Therapie
T. Reinehr
Abteilung für Pädiatrische Endokrinologie,
Diabetologie und Ernährungsmedizin
Vestische Kinder- und Jugendklinik Datteln
Universität Witten- Herdecke
Fallvorstellung
stationäre Aufnahme eines 2.2 jährigen Junges
aufgrund seit dem 1. Lj. bestehenden
motorischen Entwicklungsproblemen (Kind „läuft
nicht richtig“, nur wenige Schritte mit
Unterstützung möglich) &
Infektneigung (rez. Bronchitiden)
Labor Diagnostik
Alk. Phosphat
Phosphat
Ca2+
940 + U/l
1.90 – mg/dl
2.17 mmol/l
Vitamin D
Parathormon
2.4 - ng/ml
290 + pg/ml
Diagnose ?
Vitamin Mangel Rachitis
bei fehlender Vit. D Prophylaxe
Vitamin D Mangel
Calcitriol ↓
Ca 2+ Resorption ↓
PTH↑
PTH↑ (sekundä
(sekundärer Hyperparathyreodismus)
Ca 2+ wird aus Knochen freigesetzt
PhosphatPhosphat- Ausscheidung ↑
Normokalziä
Normokalziämie
Hypokalziä
Hypokalziämie
Hypophosphatä
Hypophosphatämie
Rachitis
•
Klassische Trias:
1. Typische Klinik
2. Radiologische
Veränderungen
• Aufhellungen
• Unregelm. Begrenzung der
Metaphysenabschlussplatte
• Auftreibungen
• Becherförmige Deformierung
• Epiphysenverbreiterung
• Subperiostale Aufhellungen Diaphysen
(Looser Umbauzonen)
• Osteoporose
• Patholog. Frakturen
3. Erhöhung Alkalische Phosphatase
Welche Erkrankungen sind in der Literatur
mit Vitamin D Mangel assoziiert?
• Osteomalazie /Rachitis
• Osteoporose
•
•
•
•
Adipositas
Typ 2 Diabetes, Metabolisches Syndrom
Bluthochdruck
Herzinsuffizienz
•
•
•
•
Asthma bronchiale
Diabetes mellitus Typ 1
Multiple Sklerose
Autoimmunerkrankung
• Krebserkrankungen
• Schizophrenie
• ….
Entzündliche
Erkrankungen
klassische
Zivilisationskrankheiten
in Haut
Vitamin D biochemisch ein
Steroidhormon !
Vitamin D Synthese
Testosteron
in Leber &
Niere
Estran
Vitamin D wirkt auch wie ein Hormon!
Vitamin D Stoffwechsel
Deckung täglicher Vitamin D Bedarf
• 90% über die Haut
• 10% über Nahrung
–
–
–
–
–
stark fetthaltiger Fisch (Lachs, Hering): 500 IE pro Portion
Eigelb
Leber
Margarine (angereichert)
in USA Milch, Orangensaft, Frühstücksflocken Vit D angereicht
(ungleich Europa)
– Muttermilch (ungleich industrielle Flaschennahrung) Vitamin D arm
• Wirkpotenz
– Vitamin D 1
– 25 OH Vitamin D 10-15
– 1,25 OH Vitamin D 1000
Differentialdiagnose
Vitamin D Mangel
• Fehlende Vitamin D Prophylaxe gestillter
Säugling
• Meiden Sonne / starke Pigmentierung
• Chonische Malabsorption
– Zöliake
– Mucoviscidose
– M. Crohn
• Lebersynthesestörung
• Gallenwegserkrankung
• Chron. Niereninsuffizienz
Differentialdiagnose Rachitis
• Vitamin D abhängige Rachitis (VDAR): sehr selten
– CYP2R1 Gen Vit D 25 Hydroxylase
– CYP27B1-Gen: 25 Hydroxyvitamin D 1 alpha
Hydroxylase
– Vitamin D Rezeptor Gen
• Phosphatdiabetes: selten
DD Rachitis / Vitamin D Mangel
Rachitis / Vitamin D Mangel: Vitamin 25-OH bestimmen
nicht Vitamin D 1,25 OH (außer genetische Formen)
Vitamin D Stoffwechsel
Beeinflusst Vitamin D
außer dem
Knochenstoffwechsel
noch weitere Regelkreise?
Vitamin D reguliert mehr als 200 Gene
Vitamin D & Immunsystem
Laborchemische Definition
des 25-OH Vitamin D Mangels
• Normal: 20-100ng/ml
• > 150ng/ml: Intoxikation
• < 20ng/ml Defizienz
American Academy of Pediatrics (2008)
Lawson Wilkens Pediatric Endocrine Society (2008)
Ernährungskommission der DGKJ (2011)
aber
• Vitamin D Spiegel im Blut hängen von
Jahreszeit ab
• keine Normwerte für das Kindesalter
adaptiert für Alter und Geschlecht
• Woher stammt der Grenzwert?
aber
Ca Absorption aus Nahrung
• Vitamin D Spiegel im Blut hängen von
Jahreszeit ab
• keine Normwerte für das Kindesalter
adaptiert für Alter und Geschlecht
• Woher stammt der Grenzwert?
Methodische Herausforderung
Vitamin D Bestimmung
Bruce W. Hollis, Assessment and Interpretation of
Circulating 25-Hydroxyvitamin D and 1,25Dihydroxyvitamin D in the Clinical Environment Endocrinol
Metab Clin North Am. 2010 June ; 39(2): 271:
• Goldstandard : HPLC oder LC/MS Methoden
(nicht Elisa: Steroidhormone viele Störeinflüsse)
• Kein international anerkannte Standard für
Bestimmung
• Intraindividuelle Variablität 13-19% der Test
Kits
• Vitamin D labil gegen Licht
Vitamin D Status bei Kindern in BRD
Täglicher Vitamin D Bedarf
• 1. LJ: 500 IU
• ab dem 2. Lj.: 600 IU
• Jugendliche: 800 IU
Höherer Bedarf:
• FG (GG<1500g): 800-1000 IU
• Malabsorptionserkrankungen: 1200-1500 IU
• Jugendliche mit Migrationshintergrund 1000-1500 IU
KIGGS Studie:
nur 36,1 % der Kinder ausreichende
Vitamin- D Spiegel !
Defizite v.a.:
• im Winter und Frühling
• adipöse Kinder
• Kinder aus sozial schwachen Schichten
• Kinder mit niedrigem Aktivitätsniveau
Bös et al.. Ernährungsumschau 2009
(12): 496-503
Donald Studie
• 2729 3-Tage-Wiege-Ernährungsprotokolle
• Kinder im Alter von 1-12 Jahre
• 80 % der Kinder bei ihrer alimentären
Vitamin-D-Zufuhr unter der DGE-Empfehlung
Mathilde Kersting et al.: Die Kalzium- und Vitamin-D-Zufuhr von Kindern
Ernährungsumschau 2008 (9): 523
Warum ist die Vitamin D Versorgung in
Deutschland mangelhaft?
• Muttermilch enthält 12-60 IE/l Vit. D (Bedarf 500 IE/Tag) ->
> 8l MM pro Tag notwendig!
• Geringer Vitamin D Gehalt der Nahrung:
– Nennenswert nur in stark fetthaltiger Fisch (Lachs, Hering:
500 IE pro Portion), Eigelb, Leber
– Vit D Anreicherung in Europa außer bei Flaschennahrung
nicht zulässig (ungleich U.S.A: Orangensaft, Milch usw.
angereichert)
• Geringe Produktion über Haut
– Sonnenexposition (Tages/Jahreszeit/Dauer): 10 bis 16°° Vit D
– Fläche der Hautbedeckung/ Sonnenschutzcreme
– Ab 35. Breitengrad nicht ausreichend Vit D Produktion von Oktober bis
März
• BRD: 48-54 Breitengrad
empfohlene Sonnenexposition in BRD
• April bis September 5-30 min 2x /Woche
unbedeckt (und ohne Sonnenschutz) Kopf +
freie Arme in Mittagszeit da UV-B wichtig für
Vit D Produktion (UV-B aber auch Risikofaktor
Plattenepithelkarzinose)
• UV-A eher morgens und abends (führt zu
Melanom/ Basalcarcinom)
• >1 Stunde pro Tag Bewegung draußen
Ernährungskommission der DGKJ Monats Kinderheilk 2011;
Anreicherung Lebensmittel mit Vit D?
• In Wintermonaten 90% der Jugendlichen
Vitamin D Spiegel < 20ng/ml in Finnland
• Ein Expertenkomitee in Finnland empfahl im Jahr 2003 die
Anreicherung von Milch, Sauermilch und Joghurt mit 0,5 μg
Vitamin D/100 g (20 Einheiten pro 100 g) und von Margarine
und Brotaufstrichen mit Mengen zwischen 7,5 und 10 μg
Vitamin D/100 g (400 Einheiten pro 100 g; 0,5 μg Vitamin D
pro Teelöffel Margarine).
• Diese Empfehlung war nicht verpflichtend, allerdings haben
sich die meisten Nahrungsmittelhersteller danach gerichtet.
• Berechnungen gehen von >50 % der Jugendlichen aus, die so nur über die Nahrung - eine ausreichende Vitamin DVersorgung erreichen würden.
Tylavsky et al, 2006
Anreicherung Lebensmittel mit Vit D?
• Um die Effektivität der nationalen Vitamin D-Anreicherung
von Milch und Margarine zu überprüfen wurden die
alimentäre Vitamin D-Zufuhr sowie der Vitamin D-Status im
Serum bei 4jährigen finnischen Kindern jeweils in den
Wintermonaten vor (2001-2002) und nach (2003-2004)
Initiierung der Lebensmittelanreicherung gemessen.
• Die mittlere tägliche alimentäre Vitamin D-Aufnahme stieg
signifikant von 2,1 auf 4,5 μg.
• Ebenso konnte die Serumkonzentration von 25-OHD
signifikant von 54,7 auf 64,9 nmol/l (21,9 auf 26 ng/ml)
angehoben werden.
Piirainen et al, 2007
Anreicherung Lebensmittel mit Vit D?
• Deutschland würde die mittlere Vitamin D-Aufnahme auf bis
zu 4,0 μg/d (Jungen) bzw. 3,2 μg/d (Mädchen) steigern und
damit den DACH-Referenzwerten von 5 μg/d stärker
annähern
• In Deutschland darf Margarine mit 2,5 μg/100g angereichert
werden; eine höhere Anreicherungsdosis könnte die
Versorgungssituation nur leicht verbessern.
Hintzpeter, 2008
Oder Supplementierung mit
Tablette?
Empfehlung Vit. D Prophylaxe BRD
• 1. Lebensjahr: 400-500 IE (zusammen mit
Fluor) bis zum zweiten erlebten Frühsommer
– Cave: Kosten Vit. D > 12 LM nicht durch
gesetzliche Krankenkassen übernommen
• bei Risikogruppen Vit. D Prophylaxe bei
<30ng/ml Vit. D mit 400-500 IE
• keine ausreichende Sonnenlichtexposition
(aber Sonnenexposition effektivere
Maßnahme): 400 IE ?
Ernährungskommission der DGKJ Monats Kinderheilk 2011
Risikogruppen (I)
• Gestillte Kinder
• Vegetarische oder makrobiotischer Ernährung ohne
Kalzium, Vitamin D und Fettzusätze
• Migranten
– Ernährung vegetarisch, kalzium- und Vitamin D arm
– unzureichende intestinale Kalzium Absorption (durch hohe
phytat- und oder oxalsäurereiche Ernährung: z.B. Kohl,
diese stört intestinale Resorption Vit D)
– Dunkles Hautpigment (erschwerte Vitamin D Synthese)
• 10 min Kaukasier = 30 min Asiat = 90 min Afrikaner
für dieselbe Vit D Synthese
– Religiöse / kulturelle Ursachen (Bekleidung, keine
außerhäuslichen Aufenthalte)
Risikogruppen (II)
• Chronische Malabsorption
– Zöliake
– Mucoviscidose
– M. Crohn
•
•
•
•
Lebersynthesestörung
Gallenwegserkrankung
Chronische Niereninsuffizienz
Medikamente:
–
–
–
–
Antiepileptika
Steroide
anti-retroviral
Fungizide
Therapie Vitamin D Mangelrachitis
• < 1 LM:
– 3 Monate Vit D 1000 IU + Calcium 250 mg
– Danach 500 IU Vit D 1. Lebensjahr
• 1-12 LM
– Vitamin D 3000 IU + 500-1000mg Calcium
– Danach 500 IU Vit D 1. Lebensjahr
• > 12 Monate:
– Vitamin D 5000 IU + 1000-1500mg Calcium
– Danach Sonnenexposition + Ernährungsumstellung
1000 IE Vit D erhöht Vit D Spiegel um 10 ng/ml
Vitamin D Präparate
• i.m.
– D3-Vicotrat: 100.000 IE Cholecalciferol i.m.
• Oral:
– Vigantolette 500/1000 IE Vit D3
– Dekristol 20.000 IE (Gabe 1x / Woche)
• Tropfen: Vigantol Öl:
– 1ml = 20.000 IE, 1 Trpf= 667 IE
Vitamin D 1,25 OH
• Indikation:
– Nieren- / Lebererkrankung, Malabsorption
– Vitamin D resistente Rachitis (VDAR)
• Rocaltrol (Calcitriol)
• Eins- alpha Tropfen
– Enthält Alkohol (14%)
– 2 µg/ml, 1 Tropf=0,1µg
Vitamin D Intoxikation
• >40.000 IE /Tag oder > 300.000 Einzeldosis
Vitamin D
• oder bei Immobilisation unter Therapie (insb.
Rocaltrol)
• Leitbefunde:
– Hypercalcämie
– Hypercalcurie (Nierensteine)
– Vitamin D > 150 ng/ml
• Therapie:
– Steroide
– forcierte Diurese
Vitamin D auch zur Prophylaxe
anderer Erkrankungen?
• Osteoporose
•
•
•
•
Adipositas
Typ 2 Diabetes, Metabolisches Syndrom
Bluthochdruck
Herzinsuffizienz
•
•
•
•
Asthma bronchiale
Diabetes mellitus Typ 1
Multiple Sklerose
Autoimmunerkrankung
• Krebserkrankungen
• Schizophrenie
• ….
klassische
Zivilisationskrankheiten
Entzündliche
Erkrankungen
Osteoporose
• Hintergrund:
– Bis zum Alter von ca. 18 - 20 Jahren werden 90 % der
maximalen Knochenmasse (peakbone-mass) aufgebaut.
– Eine Optimierung der Knochenmineralisierung in der
Adoleszenz und im jungem Erwachsenalter kann zur
Vorbeugung einer Osteoporose im späteren Leben
beitragen (DACH, 2008; Stránský, 2009).
Osteoporose
• 3 Jahres Studie an 171 finnischen Mädchen (Alter: 9-15 Jahre)
– Alle Teilnehmerinnen erhielten während der
Wintermonate der Studie Vitamin D2 (erste zwei
Studienjahre 10 μg/Tag, drittes Jahr 20 μg/Tag) und hatten
eine Calciumzufuhr von mindestens 1000 mg/Tag.
– Die zu Beginn gemessene 25-OHD-Konzentration im Serum
korrelierte bei allen Teilnehmerinnen signifikant mit der
Änderung der Knochenmineralstoffdichte (BMD) der
Lendenwirbelsäule und des Oberschenkelhalses nach 3
Jahren.
– Der Unterschied in der BMD-Akkumulation in der
Lendenwirbelsäule nach 3 Jahren betrug 4 % zwischen
den Teilnehmerinnen mit 25-OHD-Serumkonzentrationen
< 20 nmol/l und denen mit normalem Vitamin D-Status (>
37,5 nmol/l) zu Studienbeginn.
Lehtonen-Veromaa et al, 2002
Osteoporose
• Young Hearts 2000 Studie
– 1015 Jugendlichen im Alter von 12- 15 Jahren
– Mädchen mit einer normalen 25-OHDSerumkonzentration hatten eine signifikant höhere
Unterarm-Knochendichte, geringere Serum-PTHKonzentrationen sowie niedrigere Knochenumsatz-Marker
im Vergleich zu denen mit zu niedrigeren 25-OHDKonzentrationen.
– Es wurden keine signifikanten Zusammenhänge zwischen
dem Vitamin D-Status und der Knochendichte bei Jungen
beobachtet.
Cashman et al, 2008
aber Bewegung führt auch zu Knochendichtesteigerung
und Vitamin D als Sunshine Hormone
evtl. nur Marker für Bewegung draußen?
Vitamin D auch zur Prophylaxe
anderer Erkrankungen?
• Osteoporose
•
•
•
•
Adipositas
Typ 2 Diabetes, Metabolisches Syndrom
Bluthochdruck
Herzinsuffizienz
•
•
•
•
Asthma bronchiale
DiabetesVitamin
mellitus Typ 1D
Multiple Sklerose
Autoimmunerkrankung
•
das Sunshine Hormon
Entzündliche
Erkrankungen
Zivilisationserkrankungen durch
Bewegungsmangel und daher alles nur
Schizophrenie
Assoziationen ohne Kausalität?
….
• Krebserkrankungen
•
klassische
Zivilisationskrankheiten
Vitamin D und assoziierte Erkrankungen
Beispiel Adipositas
Vitamin D Spiegel als Prädiktor Morbidität Adipositas
Gröber et al Dermato- Endocrinology 5:3; e2
Reinehr et al Eur J End 2007;
S 156-
Vitamin D fettlösliches Vitamin
Vitamin D im Fettgewebe gespeichert
Reinehr et al Eur J End 2007;
S 156-
Korrelation zwischen Vitamin D und Insulinresistenz in unserem Kollektiv
auch durch Korrelation zwischen Adipositas und Vitamin D und Korrelation
zwischen Adipositas und Insulinresistenz zu erklären
Vitamin D auch zur Prophylaxe
anderer Erkrankungen? alität
•
•
•
•
•
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Osteoporose
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Zivilisationskrankheiten
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Schizophrenie
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Kardiovaskuläre Erkrankungen
• Metaanalysis von 8 randomisiert kontrollierten Studien mit
Vit. D Gabe bei Erwachsenen mit Hypertonus:
– Minimale Reduktion diastolischer (-2mmHG) aber nicht
systolischer Blutdruck [Witham M et al.: Effect of vitamin D on
blood pressure: a systematic review and meta-analysis. J.
Hypertens. 27, 1948–1954 (2009)]
• Vit. D Gabe führt nicht zu kardiovaskulären Benefit
Metaanalyse von RCTs [Wang L, et al.: Circulating 25hydroxy-vitamin D and risk of cardiovascular disease: a
metaanalysis of prospective studies. Circ. Cardiovasc. Qual.
Outcomes. 5, 819–829 (2012)]
Kardiovaskuläre Erkrankungen
• Carotid intima-media thickness is not associated
with vitamin D and PTH levels
• Vincenzo et al. Endocrine 2015; 47 (3): 833-838
Vitamin D Gabe und Diabetes
In prospektiven Studien hat Vitamin D
kein Einfluss auf Glucosestoffwechsel
Jennifer C. et al.: Effect of Vitamin D3 Supplementation on Improving Glucose
Homeostasis and Preventing Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis.
JCEM 2014 (99): 3551
aber Anstieg Vitamin D
korrelierte nicht mit
Verbesserung
Glucosestoffwechsel!
Vitamin D auch zur Prophylaxe
anderer Erkrankungen?
• Osteoporose
•
•
•
•
Adipositas
Typ 2 Diabetes, Metabolisches Syndrom
Bluthochdruck
Herzinsuffizienz
•
•
•
•
Asthma bronchiale
Diabetes mellitus Typ 1
Multiple Sklerose
Autoimmunerkrankung
• Krebserkrankungen
• Schizophrenie
• ….
klassische
Zivilisationskrankheiten
Entzündliche
Erkrankungen
Autoimmunerkrankungen
• Hintergrund:
– Vitamin D reguliert direkt und indirekt die T-Zellbildung
und –funktion.
– In Abwesenheit von Vitamin D bilden sich autoreaktive TZellen.
• Mit der zusätzlichen Einnahme von 400 IE Vit D pro
Tag konnten das Risiko einer rheumatoiden Arthritis
bei Frauen jeweils um bis zu 40 % reduziert werden
(Merlino et al, 2004):
– Prospektive Beobachtungsstudie an 29368 Frauen (Alter
55-69 Jahre)
– Ernährungsstatus mittels Food Frequency Questionnaire
– Kein RCT!
Vitamin D in Ernährung ohne Einfluss
Typ 1 Diabetes mellitus
• Eine niedrige Vitamin D-Zufuhr im Kleinkindalter
wurde mit einem 4fach erhöhten Risiko der
Entstehung eines Typ-1 Diabetes mellitus assoziiert
(Pawley & Bishop, 2004; Zamora et al, 2000).
– reine Assoziationsstudien
• Eine suffiziente Vit D Prophylaxe im 1. Lj (2000 IE)
war mit einem um 80% erniedirgten Risiko eines Typ1 Diabetes mellitus im Alter von 25 Jahren assoziiert
(Hypponen et al, 2001).
– Reine Assoziationsstudien
Krebserkrankungen
• Hintergrund: Vitamin D reguliert Autoimunregulation und
Apoptosis
• epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine
höhere Aufnahme Vitamin D mit einer niedrigeren Inzidenz
für Krebserkrankungen korrelieren.
• Der inverse Zusammenhang zwischen höheren 25-OHD
Serumkonzentrationen und einem geringeren Krebsrisiko ist
gut dokumentiert für Colon- und Colorektale Karzinome
(Garland et al, 1985; Glinghammar et al, 1997; Holt, 1999; La
Vecchia et al, 1997; Langman & Boyle, 1998; Martinez &
Willett, 1998; Posner, 2002).
• Der Nachweis eines Kausalzusammenhangs durch
kontrollierte Interventionsstudien liegt nicht vor.
Zusammenfassende Metaanalysen
Dieselben Ergebnisse in einem
anderen aktuellen Review:
The effect of vitamin D supplementation on skeletal, vascular,
or cancer outcomes: a trial sequential meta-analysis.
• Schlußfolgerung:
• Our findings suggest that vitamin D supplementation with or
without calcium does not reduce skeletal or non-skeletal
outcomes in unselected community-dwelling individuals by
more than 15%. Future trials with similar designs are unlikely
to alter these conclusions.
Bolland et al Lancet Diabetes Endocrinol. 2014(4):307-20.
Zusammenfassung
• Vitamin D ist ein Steroidhormon
• Referenzwerte für Kinder nicht vorhanden, Messung
technisch nicht unproblematisch
• Klassische Vitamin D Mangelkrankheit: Rachitis
– Risikopopulation:
• gestillte Säuglinge ohne Prophylaxe
• jugendliche Mädchen mit Migrationshintergrund
• Darm-/Leber-/Nierenerkrankung
– Bestimmung von 25 OH Vitamin D nicht 1,25 OH Vit D!
• Zusammenhang Vit D mit Osteoporose oder Autoimmunerkrankung physiologisch möglich, jedoch keine eindeutigen
Interventionsstudien
• Zusammenhang Vit D und Zivilisationskrankheiten
(Adipositas, Diabetes Typ 2, Bluthochdruck) sehr umstritten
• Vitamin D eher Marker für gesundes
Verhalten
Empfehlung (persönliche)
• Vitamin D nur bestimmen bei Verdacht auf
Rachitis oder in Risikopopulationen
• wenn Frage klinische Relevanz der niedrigen
Vitamin D Spiegel: Parathormon bestimmen
(sek. HPT?)
• Empfehlung für Eltern/Kindern wenn niedrige
Vit D Spiegel ohne Klinik und normale
Parathormonspiegel:
– > Mehr draußen bewegen
Viele offene Fragen
• Wie hoch ist die Prävalenz von Rachitis und wie hat sie sich in
den letzten Jahren verändert?
• In welchem Ausmaß liegen regionale und saisonale
Unterschiede vor?
• Welchen Einfluss hat die erhöhte Körperfettmasse bei
Adipösen auf die 25-OHDSerumkonzentration und hat diese
die gleiche klinische Bedeutung wie bei Normalgewichtigen?
• Wie viel Vitamin D muss in den Wintermonaten mehr
zugeführt werden als im Sommer, um mittlere 25-OHDKonzentrationen >20 ng/ml (> 50 nmol/l) zu erreichen?
• Sollten Adoleszenten mit dunkler Hautpigmentierung eine
Vitamin D Prophylaxe erhalten?
• Sollte eine Anreicherung mit Vit. D in der Nahrung erfolgen?

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