Titanunverträglichkeit Dr. rer. nat. Sabine Schütt Unverträglichkeit von Zahnersatzmaterialien Toxische Belastungen • dosisabhängig • kaum individuell verschieden Immunologische Überempfindlichkeiten • kaum dosisabhängig • individuell sehr verschieden allergisch nicht allergisch Belastung Typ IV-Allergien Titanunverträglichkeit Metallanalysen im Speichel, Blut, Urin Lymphozytentransformationstest (LTT) Titanstimulationstest Effektorzelltypisierung Typ I-Allergien BasophilenDegranulationstest (BDT) Zytokinpolymorphismen Unverträglichkeit von Zahnersatzmaterialien Toxische Belastungen • dosisabhängig • kaum individuell verschieden Immunologische Überempfindlichkeiten • kaum dosisabhängig • individuell sehr verschieden allergisch nicht allergisch Belastung Typ IV-Allergien Titanunverträglichkeit Metallanalysen im Speichel, Blut, Urin Lymphozytentransformationstest (LTT) Titanstimulationstest Effektorzelltypisierung Typ I-Allergien BasophilenDegranulationstest (BDT) Zytokinpolymorphismen Sensibilisierungen auf Metalle beruhen auf Typ-IV-Sensibilisierungen. Wie funktioniert eine Typ IV-Allergie (Spättypallergie) ? Metalle sind Haptene (Halbantigene) normales körpereigenes Protein Immunologisch „NEUES, FREMDES“ Protein“ 2+ 2+ Haptene: Metallionen Acrylatmonomere „Allergen“-spezifischer T-Zellrezeptor 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ Allergenspezifischer T-Lymphozyt für das „neue“ Allergen Metallallergie Allergie bedeutet, dass der Patient Immunzellen bildet, die das Allergen als fremd erkennen ! Nickel-Ionen 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ TH1 2+ Makrophage Nickel-spezifisch IFN-γγ Systemische Entzündung Entzündungssymptome Nickel-Ionen 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ Makrophage 2+ TH1 Nickel-spezifisch Sind diese Zellen vorhanden ? Sensibilisierungen auf Kobalt und Nickel sind häufig Ärztlicher Befundbericht Patient Tagebuch-Nr. Geburtsdatum 2587656 Eingang 28.04.10 Ausgang Institut für Medizinische Diagnostik Berlin Nicolaistraße 22, 12247 Berlin Tel. (030) 77001-220, Fax. (030) 77001-236 04.05.10 Lymphozytentransformationstest Metalle SI SI Chrom 1,0 Ethylquecksilber 1,0 Gold 1,2 Aluminium 1,0 Kobalt 13,2 Molybdän 1,0 Nickel 13,6 Zinn 1,0 Palladium 1,0 Platin 1,0 Quecksilber 1,0 Kupfer 1,0 Silber 1,0 Cadmium 1,0 Leerwert (Negativkontrolle) 1099 Normalwert < 3000 cpm Antigenkontrolle 42338 cpm 38,5 Mitogenkontrolle (PWM) 61314 cpm 55,8 Hinweis: Die in Amalgam enthaltenen Legierungsmetalle sind Quecksilber, Silber, Kupfer und Zinn. Diese wurden im Profil einzeln getestet (siehe oben). Ergebnisse von >3 bei der Antigenkontrolle (Tetanus/CMV/Influenza) und > 8 bei der Mitogenkontrolle PWM sichern die Auswertbarkeit der Untersuchung. Befund: Im LTT Nachweis einer zellulären Sensibilisierung im Sinne einer Typ IV- Immunreaktion gegenüber Kobalt und Nickel. Bei der Expositionsvermeidung muss vor allem auch an Modeschmuck (auch Piercingmaterialien !) gedacht werden. Gegenüber den weiterhin getesteten Metallen und Metallverbindungen liegt kein Hinweis auf eine immunologisch bedingte Unverträglichkeitsreaktion vom Typ IV vor. Sensibilisierungen auf Aluminium nehmen zu ! Sensibilisierungen auf Silber und auch Methylquecksilber können für eine „Amalgamallergie“ verantwortlich sein ! Unverträglichkeit von Zahnersatzmaterialien Toxische Belastungen • dosisabhängig • kaum individuell verschieden Immunologische Überempfindlichkeiten • kaum dosisabhängig • individuell sehr verschieden allergisch nicht allergisch Belastung Typ IV-Allergien Titanunverträglichkeit Metallanalysen im Speichel, Blut, Urin Lymphozytentransformationstest (LTT) Titanstimulationstest Effektorzelltypisierung Typ I-Allergien BasophilenDegranulationstest (BDT) Zytokinpolymorphismen Allergien auf Titan(-oxid) stellen eine Rarität dar. Nickel (n=39322) 18,9 9,4 Palladium (n=25423) 7,9 Kobalt (n=23233) Gold (n=23347) 6,2 Quecksilber (n=27998) 5,7 Chrom (n=12347) 5,7 4,9 Kupfer (n=28712) Silber (n=25488) 4,9 Cadmium (n= 22639) 4,4 Aluminium (n= 22639) 4,4 Ethylquecksilber (n=17003) 4,3 3,9 Molybdän (n=13654) 2,2 Zinn (n=19336) Platin (n=17640) Titan (n= 5633) 1,4 < 0,1 5 10 15 Häufigkeit positiver Ergebnisse in % Ergebnisse LTT-Metalle im Zeitraum 1.6.2008 – 31.12.2014 im IMD Typ IV - Sensibilisierungsnachweis Nickel-Ionen 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ Makrophage 2+ TH1 Nickel-spezifisch Sind diese Zellen vorhanden ? Titan induziert im Unterschied zu anderen Metallen keine Allergien, weil es oxidiert und nicht ionisch im Gewebe vorliegt. 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ 2+ Makrophage 2+ TH1 Titan ist aus allergologischer Sicht relativ unbedenklich. Aber, Allergie ist nicht die einzige Form der Unverträglichkeit ! Periimplantitis ist bedingt durch eine unspezifischen Entzündungsreaktion Aktivierung von Schleimhautmakrophagen IL-10, IL-1RN IL-10, IL-1RN TNFα α, IL-1 Osteoklastenaktivierung TNFα α, IL-1 Chemotaxis von Granulozyten IL-6, IL-8 Knochenabbau Aktivierung von Granulozyten Kollagenolyse MMP8 Gewebeabbau IL-10, IL-1RN Untersuchungen der humanen Schleimhaut in der Umgebung dentaler Titanimplantate: Titanoxidpartikel nachweisbar in allen Schleimhautschichten im Epithel im Bindegewebe an Kontaktschicht zum Implantat Partikel variieren in Zahl und Größe 460 – 720 Partikel in 12 µm2 0.9 – 3µM in Partikelnähe T-Lymphozyten und Schleimhautmakrophagen nachweisbar Partikel außerhalb und innerhalb der phagozytierenden Zellen Olmedo at al. 2012, J Periodontol Titanoxidpartikel im Peri-implantären Gewebe kegelförmig Rauhigkeit Sa=0.4 µm Meyer at al. 2006, Clin Oral Impl Res Titanoxidpartikel im Peri-implantären Knochen Meyer at al. 2006, Clin Oral Impl Res Titanpartikel in periimplantärer Mucosa Titanpartikel-Konglomerate subepithelial um das Implantat Schleimhaut klinisch unauffällig Histologie: HE-Färbung, Dr. W. Esinger, Darmstadt Fall: Dr. E. Jacobi-Gresser, Mainz © Dr. E. Jacobi-Gresser Histologie CD 68 - Makrophagenfärbung • Mukosa über Implantat-Einheilkappe aus Titan • ohne klinische Entzündungszeichen • Makrophagen-Ansammlungen rot erkennbar • Titanpartikel nicht dargestellt • mehrere Titanpartikel umgeben von Makrophagen • Vergrößerung x 400 Histologie: HE-Färbung, Dr. W. Esinger, Darmstadt Fall: Dr. E. Jacobi-Gresser, Mainz © Dr. E. Jacobi-Gresser Histologie CD 68 - Makrophagenfärbung • großer Titanpartikel (wahrscheinlich Agglomerat vieler Partikel) im Zytoplasma • eine aus mehreren Makrophagen gebildete Fremdkörperriesenzelle • Vergrößerung x 400 Histologie: HE-Färbung, Dr. W. Esinger, Darmstadt Fall: Dr. E. Jacobi-Gresser, Mainz © Dr. E. Jacobi-Gresser Titanionen oxidieren unmittelbar nach Freisetzung aus dem metallischen Gefüge Titanoxidpartikel in zellfreiem Medium nach Zugabe von Titansulfat Titanoxidpartikel nach 60 min Gewebemakrophagen „räumen“ die Titanpartikel im Gewebe ab. Dadurch aktivierte Makrophagen sezernieren u.a. TNF-α α und IL-1. Ti Ti Al2O3 Al2O3 ZrO 2 µm 0,2 µm 2 µm 0,5 µm 3 µm 14 12 10 8 6 4 Partikelzahl x 107/ml 30 10 1 5 0,25 0,05 1000 100 10 14500 7300 3500 0,05 0 0,01 2 0,005 TNF-α Sekretion in pg/ml 16 Periimplantitis ist bedingt durch eine unspezifischen Entzündungsreaktion Aktivierung von Schleimhautmakrophagen IL-10, IL-1RN IL-10, IL-1RN TNFα α, IL-1 Osteoklastenaktivierung TNFα α, IL-1 Knochenabbau Chemotaxis von Granulozyten IL-6, IL-8 Aktivierung von Granulozyten Kollagenolyse MMP8 Gewebeabbau IL-10, IL-1RN Die proinflammatorischen Zytokine IL-1 und TNF-α α fördern die Osteoklastenaktivierung und den Knochenabbau IL-1 TNFα steigern Expression des Oberflächenrezeptors RANKL Osteoblast RANKL RANK Osteoklastenvorläuferzelle Osteoklastenausdifferenzierung Osteoklastenaktivierung Knochenabbau fehlende knöcherne Integration Knochenresorption RANKL - Receptor Activator of NF-κB ligand RANK - Receptor Activator of NF-κB Wei et al. Journal of Bone and Mineral Research 2005 Osteolytisches Potential von TNF-α α und IL-1 TNF-α α gilt als Zytokin mit größter osteolytischer Potenz Algan et al., Am.J.Orthop.Res.1996 TNF-α α und IL-1 aktivieren Osteoklasten Fox et al., J Cell Physiol. 2000 TNF-α α und IL1 induzieren die Expression von RANKL Wei et al., J Bone Miner Res. 2006 In TNF-α α knockout Mäusen ist die Osteolyse blockiert Merkel et al, Am.J.Path. 1999 Neutralisation von TNF-α α durch TNF-Antikörper vermindert die Knochenresorption Ingham et al., 45th Annual Meeting, Orth.Res.Soc.,1999 Funktionell relevante Polymorphismen G T G C A G T G C A G T G C A IL-1A-Gen Position -889 1. Allel 2. Allel IL-1α α Cytosin IL-1α α G T G T A G T G T A G T G T A IL-1α α Thymidin Die Sekretionskapazität für diese pro- und antientzündlichen Zytokine ist genetisch determiniert. Gen Polymorphismus Effekt IL-1α -889 C/T gesteigerte Freisetzung IL-1β +3953 C/T gesteigerte Freisetzung TNF-α -308 G/A gesteigerte Freisetzung IL-1RN +2018 T/C verminderte Freisetzung überschießende Entzündungsantwort, chronische Entzündungen angepasste Entzündungsantwort Entzündungsreiz Entzündungsreiz IL-1 + TNF-α Pro-Entzündung IL-1 + TNF-α Pro-Entzündung IL-1RN, IL-10 Anti-Entzündung 0 30 60 90 Minuten 120 IL-1RN, IL-10 Anti-Entzündung 0 30 60 Minuten 90 120 Eine erhöhte Entzündungsneigung ist eine Prädisposition für diverse entzündliche Erkrankungen Parodontitis Erciyas K, Clin Invest Med. 2010 Arteriosklerose und Apoplexrisiko Szabó GV Pathol Oncol Res. 2011 Diabetes mellitus Feng RN, Diabetes Res Clin Pract. 2009 chronisch entzündliche Darmerkrankungen Bouma G, Clin Exp Immunol. 1996 und auch für die Partikel-induzierte Periimplantitis Laine et al., Clin Oral Impl Res 2006 Aktivierung von Schleimhautmakrophagen IL-1-Freisetzung IL-1-Rezeptor-AntagonistFreisetzung Osteoklast Knochen Aktivierende Rezeptor-vermittelte Effekte des IL-1 am Osteoklasten Aktivierung von Schleimhautmakrophagen Keine erhöhte Entzündungsneigung GRAD 0 IL-1-Freisetzung IL-1-Rezeptor-AntagonistFreisetzung Osteoklast Knochen Kompetitive Hemmung von IL-1 durch seinen Antagonisten am Rezeptor Die angepasste Entzündungsantwort ist der Idealzustand. IL-1 + TNFα α Pro-Entzündung IL-1RA, IL-10 Anti-Entzündung (Gegenspieler) Entzündungsreiz 0 30 60 Minuten 90 120 Aktivierung von Schleimhautmakrophagen TNFα α- und IL-1-Freisetzung vermehrt Osteoklast Knochen Aktivierung von Schleimhautmakrophagen TNFα α- und IL-1-Freisetzung vermehrt Osteoklast Knochen IL-1-Rezeptor-AntagonistFreisetzung vermindert Aktivierung von Schleimhautmakrophagen Erhöhte Entzündungsneigung GRAD 4 TNFα α- und IL-1-Freisetzung vermehrt IL-1-Rezeptor-AntagonistFreisetzung vermindert Osteoklast Knochen deutlich verstärkte Knochenresorption Das Überwiegen proentzündlich assoziierter Polymorphismen ist ein Risikofaktor für chronische Entzündungsverläufe. IL-1 + TNFα α Pro-Entzündung IL-1RA, IL-10 Anti-Entzündung (Gegenspieler) Entzündungsreiz 0 30 60 Minuten 90 120 Die Anzahl an Risiko-Polymorphismen ergibt den Entzündungsgrad. Grad 0 IL1 α/β β IL1RN TNFα α IL1 α/β β IL1RN TNFα α IL1 α/β β IL1RN TNFα α GRAD 1 normal erniedrigt normal normal normal erhöht GRAD 2 erhöht normal normal GRAD 3 erhöht erniedrigt normal erhöht normal erhöht normal erniedrigt erhöht GRAD 4 erhöht erniedrigt erhöht Assoziation von Polymorphismen in den IL1A-, IL1B- und IL-1RNGenen zur Periimplantitis/Implantatverlust Rauchen und positiver IL-1A/IL-1B Genotyp assoziiert mit marginalem Knochenverlust Feloutzis et al. 2003, Gruica et al. 2004, Jansson et al. 2005, Lin et al. 2007 IL-1A /IL-1B-Genotyp assoziiert mit marginalem Knochenverlust Shimpuku et al. 2003 IL-1RN assoziiert mit Periimplantitis Laine et al. 2006 IL-1RN assoziiert mit multiplem Implantatverlust Montes et al. 2009 IL-1A/IL-1B Genotyp assoziiert mit progressiverem Verlauf und schlechterem Therapieansprechen bei Periimplantitis Hamdy & Ebrahem 2011 Studienergebnisse zum TNF-α α-Polymorphismus und Periimplantitis/Implantatverlust: Träger TNF-α α-Polymorphismus Periimplantitis 41.2 % Kontrollgruppe 21.1 % Träger TNF-α α-Polymorphismus Periimplantitis 14.6 % Kontrollgruppe 19.4 % Studiendesign Patienten Gruppe 1: n = 41 Patienten mit Implantatverlust Frühverluste n = 14 (34 %) Spätverluste n = 27 (66 %) Gruppe 2: n = 68 Patienten bei denen ein oder mehrere Implantate seit mindestens 5.2 Jahre ohne Auffälligkeiten eingeheilt sind Analysen Zytokinpolymorphismen IL1A –889 IL1B +3953 IL1RN +2018 TNFA -308 Titanstimulationstest IL-1β stimuliert TNF-α stimuliert LTT auf Titan Vanadium Nickel Aluminium Vollblutstimulationstest mit Titanoxidpartikeln und Messung von bioaktivem TNF-α α und IL-1β β im Kulturüberstand 1:2 RPMI verdünntes Heparinblut des Patienten Priming der Makrophagen durch differenzierungsfördernde Zytokine (IFN-α α, GM-CSF u.a.) 30 Min. Zugabe standardisierter Titanoxidpartikel 1-4 µm 2h Dörner T, Haas J, Loddenkemper C, von Baehr V, Salama A. Nature Clin Pract Rheumatol. 2006 Zentrifugation Messung von TNF-α α/ IL1-β β im Überstand 4h TNF-α α IL1 Die Anzahl an genetischen Risikovarianten (SNPs) hat einen signifikanten Einfluss auf den Implantatverlust (p* = 0.046) Anzahl der Risiko-SNPs SNP – single nucleotide polymorphism Jacobi-Gresser et al. 2012, IJOMS Da die Anzahl an Risikogenotypen den genetischen Entzündungsgrad eines Patienten definiert, wächst mit steigendem Entzündungsgrad das Titan-Implantatverlustrisiko. Odds Ratio 0 Risiko-SNP (GRAD 0) 1 1 Risiko-SNP (GRAD 1) 1.57 2 Risiko-SNP (GRAD 2) 2.46 3 Risiko-SNP (GRAD 3) 3.87 4 Risiko-SNP (GRAD 4) 6.01 Nach logistischer Regression bezüglich Geschlecht, Raucherstatus, Alter und Ergebnis des Titanstimulationstestes (p* < 0.05): Jacobi-Gresser et al. 2012, IJOMS Sowohl die IL-1β β als auch die TNF-α α-Freisetzung nach Stimulation mit Titanoxidpartikeln korreliert signifikant mit dem Risiko eines Implantatverlustes. TNF-α α p < 0.0001 Jacobi-Gresser et al. 2012, IJOMS IL-1β β p < 0.0001 Sowohl die IL-1β β als auch die TNF-α α-Freisetzung nach Stimulation mit Titanoxidpartikeln korreliert signifikant mit dem Risiko eines Implantatverlustes. Implantatverlust n = 41 kein Implantatverlust n = 68 p-value Titanstimulationstest negativ 14,6 % 64,7 % positiv* 85,4 % 35,3 % * positiv heißt IL-1β ≥ 25 pg/ml und/oder TNF-α ≥ 30 pg/ml p < 0,0001 Anzahl an Risiko-SNPs und ein positiver Titanstimulationstest stellen unabhängige und additive Risikofaktoren für den vorzeitigen Implantatverlust dar. Statistische Regressionsanalyse p-value Odds-ratio Anzahl der Risiko-SNPs 0.046 1.57 – 6.01 positiver Titanstimulationstest (IL-1β β/TNF-α α) 0.0001 12.01 Alter 0.72 0.99 Geschlecht 0.045 2.7 Rauchen 0.68 0.76 Metaanalyse 2014 Implantatverlust und IL-1A-889 C/T-Polymorphismus Liao et al. 2014, Mol Biol Rep Metaanalyse 2014 Implantatverlust und IL-1B C/T-Polymorphismus Liao et al. 2014, Mol Biol Rep Patienten mit genetisch bedingter erhöhter Entzündungsneigung (GRAD 2-4) und/oder positivem Titanstimulationstest sind Risikopatienten bei dentalen Titanimplantationen Die „Unverträglichkeiten“ auf Titan waren nicht allergisch bedingt. Sensibilisierungsraten im LTT: Implantatverlustgruppe n = 41 Kontrollgruppe n = 68 Titan 0 0 Nickel 6 (14.6 %) 5 (7.3 %) Vanadium 0 0 Aluminium 0 0 Sensibilisierungsraten von 7 – 14 % entsprechen durchschnittlicher Prävalenz an Nickelsensibilisierungen in der deutschen Bevölkerung (Allergo J 2011; 20:93) Nickel-sensibilisierte Patienten wurden mit Nickel-freien Implantatsystemen versorgt Was bedeuten positive Entzündungsgrad- oder Titanstimulationstestergebnisse ? • absolute Kontraindikation? • bei kurativer Testung Implantat entfernen? • prophylaktische / kurative Maßnahmen? • Alternative zum Titan? • Reicht einer der beiden Labortests? • Wann ist LTT auf Titan indiziert? • weitere Risikofaktoren? Der Titanstimulationstestes und die Bestimmung des genetischen Entzündungsgrads ermöglichen die frühzeitige Erkennung eines immunologischen Risikos. Referentin: Dr. Sabine Schütt, Berlin Der Titanstimulationstestes und die Bestimmung des genetischen Entzündungsgrads ermöglichen die frühzeitige Erkennung eines immunologischen Risikos. Referentin: Dr. Sabine Schütt, Berlin Positive Befunde sagen aus, dass diese beiden unabhängigen Risikofaktoren vorliegen. Referentin: Dr. Sabine Schütt, Berlin 59 Liegt eine Typ-IV-Sensibilisierung auf enthaltene Legierungsmetalle vor? Was tun bei Vorliegen einer Prädisposition für eine aseptische Periimplantitis ? Genetischer Entzündungsgrad 2-4 Allergie und / oder Positiver Titanstimulationstest ja / nein-Antwort Meidung des betroffenen Allergens keine absolute Kontraindikation Alternativen prüfen prophylaktische Maßnahmen intensivieren Maßnahmen bei Patienten mit hohem Entzündungsgrad oder auffälligem Titanstimulationstest Präventiv: Alternativen prüfen Zirkondioxid-Implantate Beschichtete Titanimplantate herausnehmbarer Zahnersatz oder Brücke Zirkonoxidpartikel induzieren eine weit geringere Entzündungsantwort in humanen Gewebemakrophagen als Titanoxidpartikel Ti Ti Al2O3 Al2O3 ZrO 2 µm 0,2 µm 2 µm 0,5 µm 3 µm 14 12 10 8 6 4 Partikelzahl x 107/ml 30 10 1 5 0,25 0,05 1000 100 10 14500 7300 3500 0,05 0 0,01 2 0,005 TNF-α Sekretion in pg/ml 16 Zirkonoxid-Implantate – die Alternative für Risikopatienten? ZERAMEX®T Vorteile Zirkonoxid: - weniger bis kein Partikelabrieb - weniger Entzündungsinduktion Nachteil: - längere Einheilung nötig vor Belastung Maßnahmen bei Patienten mit hohem Entzündungsgrad oder auffälligem Titanstimulationstest Kurativ / Präventiv : prophylaktische Maßnahmen intensivieren neben der üblichen Periimplantitis-Behandlung: Intensivierte Prophylaxe keine Verwendung von Parodontal-Sonden aus Titan für die Prophylaxe entzündungshemmende Medikation Raucherentwöhnung optimale Einstellung anderer prädisponierender Erkrankungen (z.B. Diabetes mellitus) Keine zwingende Entfernung, da es sich nicht um eine Allergie handelt ! Periimplantitis/Titanimplantatverlust sind Folgen eines multikausalen Entzündungsgeschehen. Risikofaktoren sind: Hyperreaktivität auf Titanimplantat-Abriebpartikel Clin Orthop Relat Res 2001; 393:71 Polymorphismen in den IL-1-, IL-1RN- und TNFA-Genen (Genetische determinierte erhöhte Entzündungsneigung) Clin Oral Implants Res 2009, 20(2):208 Rauchen Indian J Dent Res 2007; 18(4): 190 Wahl des Implantatsystems (ein- oder zweiteilig) Int J Oral Maxillofac Implants 2003; 18(6): 848 allgemeiner Gesundheitszustand des Patienten Implant Dent 1999; 8(2): 173 Knochenqualität Eur J Oral Sci. 1998; 106(3): 721 verwendetes Implantatmaterial Gen Dent 2005; 53(6): 423 Zusammenfassung Pathogenese der Titanunverträglichkeit Mit wachsenden Zahl inserierter Titanimplantate steigt auch die Anzahl der Patienten, die eine Periimplantitis entwickeln. Titan induziert keine Allergie. Die häufigste Ursache für Titanimplantatverluste sind Entzündungsreaktionen auf Titanimplantat-Abriebpartikel, die zur fehlenden knöchernen Integration (Osteolyse) führen. Das Ausmaß der Entzündung ist u.a. abhängig von der genetische determinierten Entzündungsneigung des Patienten (Zytokinpolymorphismen in den Genen IL-1, IL-1RN und TNF-A). Die Hyperreaktivität eines Patienten auf Titanoxidpartikel ist im Titanstimulationstest messbar. Titanunverträglichkeit
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