Total Synthesis of (+)-Azaspiracid-1. An Exhibition of the Intricacies of Complex Molecule Synthesis
Evans, D. A.; et al. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 16295–16309
OH
NMe(OMe)
+ t-BuO
O
O
How to make the starting materials?
SPh
1) n-BuLi, then MgBr2OEt2, then 30,
2) Ac2O, DMAP, pyr.
3) CBS reduction
1-3
Draw the structure of CBS catalyst
OAc
SPh
t-BuO
O
OH
A
4) H2, Pd/CaCO3/Pb, pyr.
5) TBSCl, DMAP, imidazole
6) K2CO3, MeOH;
7) SO3Pyr, DMSO, i-Pr2NEt
4-7
t-BuO
O
O
OTBS
PhS
B
8-12
8) HFpyr, pyr
9) PPTS, HC(OMe)3, MeOH
10) H2O2, (NH4)6Mo7O24, MeOH
11) LiAlH4
12) TIPSCl, imidazole
OMe
OTIPS
O
PhO2S
Fragment 1
O
EtO
+
H
OTBDPS
Me
O
13) [Cu]
14) MeNH(OMe)HCl, Me3Al
15) PMBBr, NaH
13-15
OMe OPMB
N
Me
OTBDPS
O
C
I
BnO
Me
16) t-BuLi, then 46,
17) L-Selectride
18) i) O3, pyridine, then Me2S. ii) PPTS, MeOH
16-18
PMBO
OTBDPS
OMe
O
BnO
Me
D
19) Et3SiH, BF3‚ãÖOEt2
20) DDQ
21) TESCl, imidazole
22) LiDBB
23) SO3Pyr, DMSO, i-Pr2NEt,
19-23
TESO
O
OTBDPS
Me
Fragment 2
OHC
Fragment 1
24) LDA; then Fragment 2 (1.0 equiv);
25) Dess-Martin periodinane, pyr;
26) Na/Hg (5%), NaH2PO4
24-26
OMe TESO
Me
OTIPS
O
O
O
OTBDPS
E
27) TBAF;
28) PPTS
29) TBAF, AcOH
30) SO3Pyr, DMSO, i-Pr2NEt
27-30
O
O
O
Me
H
H O
O
H
H
TIPSO
F
ABCD tetracycle
Me
Me
O
+
EtO
How to make the starting materials?
OEt
O
31) [Cu], 3Å MS,
32) H2, Pd/C
31, 32
O
EtO
O
OEt
Me
G
Me
33) PhSH, BF3OEt2
34) t-BuOK (cat.)
35) DIBALH
33-35
H
PhS
O
O
Me
Me
Fragment 3
O
PhHN
TMSO
O
How to make the starting materials?
+
H
Me
O
36) [Sn]
37) H2, [(COD)Ir(PCy3)(py)]PF6
38) PMBBr, NaH
46-49
O
O
O
Me
H
NHPh
OPMB
39) KHBEt3,
40) TBSCl, imidazole
41) HFpyr,
42) TsCl, DMAP, pyridine
43) NaCN
39-43
Me
OTBS O
NC
NHPh
I
OPMB
44) Boc2O, DMAP
45) LiBH4
46) TMSCl, imidazole
47) MeLi
48) SO3Pyr; DMSO, i-Pr2NEt
44-48
Me
O
OTBS O
Me
H
OPMB
Fragment 4
Compound G
49) Et3SiH, BF3OEt2,
50) LiAlH4
51) I2, PPh3, imidazole,
49-51
O
I
Me
Me
J
52) t-BuLi, then TsCl
53) O2, PdCl2, CuCl, H2O,
54) NaN3
52-54
O
Me
N3
Me
Me
Me
O
K
OTBS OH
Me
N3
5
PhS
O
Me
OPMB
Me
55) LiHMDS, TMSCl, Et3N,
56) 4, MgBr2OEt2.
57) Cy2BCl (2.4 equiv), i-Pr2NEt, then 3;
then H2O2, MeOH, pH 7 buffer
55-57
OH
O
Me
OTBS OH
O
O
N3
Me
Me
OPMB
Me
Me
L
58) HF;
59) Dess-Martin periodinane, pyr,
58-59
Me
PhS
O
Me
H
Me
O
Me
O
H
Me
M
PhS
O
M
H
O
OPMB
O
F
O
H
E
Me
O
Me
61
Me
O
H
H O
HN
I
N3
60) DDQ
61) H2, Pd/C
62) TeocCl, i-Pr2NEt
63) Tebbe reagent, pyr,
64) H2O2, pyr, (NH4)6Mo7O24,
60-64
Me
Me
PhO2S
O
H
F
Me
N (EFGHI pentacycle)
65) n-BuLi, then compound F, then NaOAc/AcOH buffer
66) TBAF
67) Dess-Martin periodinane
68) NaClO2, NaH2PO4H2O, 2-methyl-2-butene, t-BuOH
B
A
H
O
O
Me
O
H
H OH
D
C
OH
O
O H
H Me
E
H
Me
N
TeocN
H O
Me
I
Me
Bonus question: Can you draw the most likely 3D structure of (+)-azaspiracid-1?
Me
F
O O
Me
H
H
H
COOH
Me
(+)-azaspiracid-1
75 mg, 26 linear steps
O
O
H
E
65-68
Me
I
O
NH
Me

O OEt O TBSOTf (cat.) TBS CO2Et O Br TASF 92:8 dr TBS O CO2Et

Catalogue de toxines

Allylic Substitution Reactions