Dr. Jochen Vehoff (2959 kB, PDF)

Klinik für Neurologie
Multiple Sklerose:
relevante Aspekte für Ophtalmologen
Fünfter St. Galler Ophtag
Donnerstag, 02. Juli 2015
Dr. med. Jochen Vehoff
Oberarzt mbF, Stv. Leiter MS-Sprechstunde
Klinik für Neurologie
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Gliederung des Vortrages
 Pathogenese und Häufigkeit der Erkrankung
 Diagnose
 Multiple Sklerose (MS)
 revidierte McDonald-Kriterien 2010
 revidierte Phänotypologie 2013
 Optikusneuritis
 Neuromyelitis optica (Spektrumerkrankungen) (NMO(SD))
 Therapie
 aktuelle Therapieprinzipien
 Fingolimod (Gilenya®)
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Pathogenese
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MS in einem Satz:
MS ist eine autoimmun-bedingte, chronischentzündliche, demyelinisierende Erkrankung des ZNS.
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Ursachen der MS
Umweltfaktoren
(EBV; Vit. D;
(HLA-Assoziation)
Nikotin;
MS Salzkonsum)
genetische
Faktoren
immunologische
Faktoren / Zufall
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Wie häufig ist MS?
 Prävalenz im deutschsprachigen Raum: 150/100.000
 Frauen:Männer = 3:1
 Auftreten meist um das 30. Lebensjahr (20.-40.)
 < 10J: <1%
 10- 16J: 3-5%
 > 50.J: bis zu 12% („late onset“ MS)
 Erkrankungsrisiko
 Allgemeinbevölkerung: 0,2%
 bei Erkrankung eines Elternteils oder Geschwisters: 3- 5%
 bei Erkrankung eines eineiigen Zwillings: 35%
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Diagnose
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Diagnose MS
 anhand klinischer (und paraklinischer) Befunde
 kein spezifischer Laborparameter, der die Diagnose
MS beweist (ausser theoretisch: Histologie)
 zentral sind der Nachweis einer Dissemination der
Läsionen in Raum (DIS) und Zeit (DIT)
 Fragen:




Sind die Anamnese und klinischen Befunde vereinbar?
Finden sich multiple Läsionen im ZNS?
Gibt es immunologische Auffälligkeiten im ZNS?
Erklärt eine alternative Diagnose das Krankheitsbild
besser?
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MRI
 Nachweis subklinischer Krankheitsdissemination
 Cave: Vergleichbarkeit der Untersuchungen
 standardisiertes Protokoll mit exakter Positionierung
 transversale PD-T2-Gewichtung
 transversale T1-gewichtete Aufnahmen mit und ohne
Kontrastmittelgabe (Gadolinium)
 transversale und sagittale FLAIR-Aufnahmen
 bei Initialsymptomatik, mind. jährlich zu Beginn und
bei relevanten Änderungen der Krankheitsdynamik
 MRT des Rückenmarks zur DD
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Liquoranalytik / Laboranalytik
 Abgrenzung gegenüber erregerbedingten
Erkrankungen
 Nachweis von intrathekalen oligoklonalen Banden
als Hinweis auf einen chronisch entzündlichen
Prozess (auch: positive MRZ-Reaktion)
 prognostische Gesichtspunkte
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Evozierte Potentiale – VEP / SSEP / MEP
 Nachweis subklinischer Krankheitsdissemination
 zunehmend weniger Bedeutung aufgrund der Verfügbarkeit
des MRI (keine Erwähnung mehr in den Diagnosekriterien)
 wichtige prognostische Funktion
 2,5-9fach erhöhtes Risiko einer CDMS falls VEP bei CIS
pathologisch
 Krankheitsverlauf korreliert besser mit multimodalen EPs,
als mit der Läsionslast („clinico-radiological paradoxon“;
(Barkhof 2001))
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Schubdefinition
 durch den Patienten berichtete oder klinisch
objektivierte Symptomatik, passend zu einem
demyelinisierenden Ereigniss des ZNS (aktuell, oder
in der Vergangenheit), die:
 mindestens 24 Stunden anhalten,
 mit einem Zeitintervall von 30 Tagen zum Beginn
vorausgegangener Schübe auftreten und
 nicht durch Änderungen der Körpertemperatur (UhthoffPhänomen) oder im Rahmen von Infektionen erklärbar sind.
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McDonald Kriterien 2010
Schübe
objektivierbare
klinische Läsionen
zusätzliche Bedingungen für die
Diagnosestellung
2 oder mehr
2 oder mehr
Keine
(Zusatzdiagnostik sollte vereinbar sein,
sonst cave!)
2 oder mehr
1
DIS im MRT oder
zweiter Schub mit anderer Klinik
1
2 oder mehr
DIT im MRT oder
zweiter Schub
1 monosymptomatisch (CIS)
1
DIS und DIT im MRT oder
zweiter Schub
0 (PPMS)
Progression über 1 Jahr (retro- oder prospektiv) und
zwei der drei folgenden Kriterien1:
•  1 T2 Läsion in mindestens 1 von 3 Regionen (PV, JC, IT)
•  2 T2 Läsionen im Myelon
• positiver Liquor
1
bei Hirnstamm-, oder spinalem Syndrom
werden die symptomatischen Läsionen nicht
gezählt
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MRT-Kriterien DIS und DIT nach McDonald 2010
MAGNIMS
MAGNIMS
(Swanton et al. 2006 und 2007)
(Montalban et al. 2010)
  1 T2 Läsion1 in mindestens 2
von 4 Regionen
 eine neue T2-, oder Gd+-Läsion in
einer Verlaufs-MRI zu einem
beliebigen Zeitpunkt nach der
ersten Untersuchung
oder
 gleichzeitiger Nachweis von
asymptomatischen Gd+ und GdLäsionen




1 kein
periventrikulär
juxtakortikal
infratentoriell2
spinal2
DIS
Gd+ erforderlich
2 bei Hirnstamm-, oder spinalem
Syndrom werden die
symptomatischen Läsionen nicht
gezählt
DIT
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revidierte Phänotypologie
Lublin et al., Neurology 2014
04.07.2013
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Optikusneuritis (ON)
 in ca. 20% initiale Präsentation einer MS
 10-Jahres-Rezidivrisiko 35%
 typische Läsionen im MRI stärkster Prädiktor für MS
 keine Läsion: 25% (nach 15a)
 ≥1 Läsion: 75% (nach 15a)
 MS-Risiko nach isolierter ON: bis 54% (♀75, ♂35%)
 spontan in 93% Visus 0.5 nach 12 Monaten
(69% (1.0))
Beck et al., Optic neuritis treatment trial, Arch Ophthalmol 2003
Optic Neuritis Study Group, Ophtalmology 2008
04.07.2013
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NMO-Spektrumerkrankungen (NMOSD)
 ca. 1% der Fälle
 Männer:Frauen = 9:1
 Einteilung nach Serostatus
 NMOSD mit AQP4-IgG (60-90% der Fälle, 91-100% Spez.)
 NMOSD ohne AQP4-IgG (oder kein Test vorliegend)
 MOG-Antikörper
 klinische Hauptkriterien
 Opticusneuritis
 akute Myelitis
 Area postrema Syndrom (Nausea/Vomitus/Singultus)
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NMO-Spektrumerkrankungen
 NMOSD mit AQP4-IgG
 NMOSD ohne AQP4-IgG
 ≥1 Hauptkriterium
 positive AQP4-IgG
 keine bessere Erklärung
 ≥2 Haupkritierien
 DIS (isolierte rez. ON und TM zählen nicht)
 zusätzliche MRI
Auffälligkeiten
 klinische und MRI “red flags”
 AP-Syndrom: Läsion in der
dorsalen Medulla
 Myelitis: LETM
 ON: “normales” MRI
 negative oder nicht
getestete AQP4-IgG
 keine bessere Erklärung
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MRI bei NMO
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Therapie
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Therapie der Multiplen Sklerose
Akuttherapie
Schubtherapie
Krankheitsmodifizierende
Therapie
symptomatische
Therapie
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Schubbehandlung
 Warum?
 verkürzte Zeit des Schubereignisses
 verringerte Schwere des Schubereignisses
ON:
 Hinweise dafür, dass Rate von Patienten, die MS
entwickeln- gesenkt
werden
kannmit Steroiden
schnellere
Erholung
 mögliche
Verlangsamung
der Progression
bei primär, oder
- kein
statistischer Effekt
auf Langzeitverlauf
sekundär chronisch progredienter MS
 Wie?
 i.v. oder p.o.
 500 bis 1000mg Methylprednisolon für 3-5 Tage
 Ausschleichen fakultativ (evtl. weniger Rückfälle)
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Verlaufsmodifizierende Therapie der MS
 Warum?
 Durch Schübe, aber auch als Folge von klinisch stummer
Entzündung wird das Nervensystem dauerhaft geschädigt.
 Immunmodulation führt zu:
 Reduktion der klinischen Krankheitsaktivität
 Reduktion der Schubrate
 Reduktion der Schwere der Schübe
 verminderter Krankheitsprogression
 Reduktion der Krankheitsaktivität im MRI
 Reduktion kontrastmittelaufnehmender Läsionen
 Reduktion von neu auftretenden Läsionen
 Reduktion von Hirnatrophie
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Klinik für Neurologie
Behandlung der MS 2015
1995, 1997
2004
2007
2011
2013
2014
2015
Interferon-b
Glatirameracetat
Natalizumab
Fingolimod
Teriflunomid
Dimethylfumarat
Alemtuzumab
Daclizumab
Peginterferon
Ocrelizumab
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Klinik für Neurologie
Ziele der MS Behandlung?
 keine Schübe
 keine Behinderungsprogression
 keine Krankheitsaktivität im MRT
 keine neuen oder sich vergrössernden T2 Läsionen
 keine kontrastmittelaufnehmenden Läsionen
= NEDA = No Evident Disease Activity
Havrdova 2009; Giovannoni 2011
 keine Hirnatrophie (NEDA-4)
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Verlauf
Entzündung
Regeneration
Destruktion
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Fortschreiten der Behinderung bei MS
7
6
DSS Score
5
Phase 2
4
3
2
Phase 1
1
0
0
5
10
15
20
25
30
Jahre nach klinischer Erstmanifestation der Multiplen Sklerose (MS)
DSS=Disability Status Scale.
Leray E et al. Brain. 2010;133:1900-1913.
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Behandlungsschema der schubförmigen MS
„First-line“ Therapie
Interferon beta
Glatirameracetate
Nebenwirkung
„Second-line“Therapie
Nebenwirkung/
Krankheitsaktivität
Aktivität
Natalizumab
Alemtuzumab
(Mitoxantron)
Nebenwirkung/
Krankheitsaktivität
Aktivität
Natalizumab
Alemtuzumab
(Mitoxantron)
Nebenwirkung
Teriflunomid
Dimethylfumarat
Fingolimod
Nebenwirkung/
Krankheitsaktivität
Nebenwirkung/
Krankheitsaktivität
Aktivi
tät
Aktivität
DimethylFumarat
Fingolimod
„Third-line“ Therapie
Nicht zugelassene Therapie (CH)
Aktivität
Rituximab
Aktivität/Nebenwirkungen
Daclizumab u. a.
Aktivi
tät
Hochaktive MS
Natalizumab
Alemtuzumab
Autologe StammzellTransplantation
Kamm C, Mattle HP. Schweiz Med Forum 2014;14(5152):981-982
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Behandlung der NMO
 MS-spezifische Therapeutika (insbesondere
Interferone, Fingolimod, Natalizumab) sollten
vermieden werden
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Fingolimod (Gilenya®)
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Klinik fürfür
Gilenya
Neurologie
die Ophthalmologen
Januar 2011
 erstes orales
Medikament in der CH
 in Europa
Zweitlinientherapie
Klinik für Neurologie
Fingolimod Wirkmechanismus
Fingolimod-P/S1P
Extrazellulär
Intrazellulär
Sphingomyelin
S1P Rezeptor
Sphingomyelinasen
Sphingolipidmetabolismus in
Lymphozyten
Ceramide
Ceraminidasen
Fingolimod
HO
Sphingosine
OH
N H2
Sphingosin
Fingolimod-P
Sphingosinkinasen
HO
S1P
O H
Fingolimod
Adaptiert von Brinkmann V et Lynch KR. Curr Opin Immunol 2002
N H2
Klinik fürfür
Gilenya
Neurologie
die Ophthalmologen
Fingolimod Wirkmechanismus
Normal
Lymphozyten zirkulieren
zwischen Lymphknoten und Blut
Fingolimod verhindert
Lymphozyten-Egress
aus den Lymphknoten
S1P1 Rezeptor
Lymphozyten treten über
ein Signal des S1P1
Rezeptors aus.
Lymphozyt
Brinkmann et al. Am J Transplant 2004;4:1019-25; 2.
Schwab and Cyster. Nat Immunol 2007;8:1295-301;
Klinik für Neurologie
Fingolimod Wirkmechanismus
S1P1
S1P3
Lymphozyten,
neurale Zellen,
atriale Myozyten,
Endothelien,
glatte Muskelzellen1-4
Neurale Zellen,
atriale Myozyten,
Endothelien,
glatte Muskelzellen1-4
S1P4
S1P5
Lymphozyten
(geringe Expression)
ZNS,
Oligodendrozyten,
NK Zellen1-4
1-4
Effekte
Auswanderung der
Lymphozyten aus
sekundären lymphatischen
Organen
Endothelzellen-Funktion,
Gefässtonus
und
Herzrythmus
Migrationsfunktion der
ZNS-Zellen9,11,12
1. Chun J, Hartung HP. Clin Neuropharmacol 2010; 2. Brinkmann V et al. Nat Rev 2010; 3. Aktas O et al. Nat Rev 2010; 4. Koyrakh L et al. Am J Transplant 2005;
5. Mandala S et al. Science 2002; 6. Baumruker T et al. Expert Opin Investig Drugs 2007; 7. Matloubian M et al. Nature 2004; 8. Brinkmann V. Pharmacol Ther 2007;
9. Mizugishi K et al. Mol Cell Biol 2005; 10. Massberg S, von Andrian UH. N Engl J Med 2006; 11. Kimura A et al. Stem Cells 2007; 12. Jaillard C et al. J Neurosci 2005
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Gilenya: Nebenwirkungen von Interesse
 Reduktion Lymphozyten im Blut um ~70%
 Infektionen der unteren Atemwege häufiger
 Makulaödem: 0.3% (meist innert 3-4 Monaten)
 Pathogenese unklar
 Augenuntersuchung vor und 3 Monate nach Beginn
 vorübergehender Herzfrequenz-Abfall von 8-11/min.
 EKG Veränderungen meistens vorübergehend
 erstmalige Einnahme unter 6stündiger Überwachung
Klinik für Neurologie
ME Monitoring - Gilenya®-Fachinformation
 bestehendes Makulaödem ist eine Kontraindikation
 augenärztliche Beurteilung des Augenhintergrundes/ der
Makula vor und 3-4 Monate nach Therapiebeginn.
 alle 6 Monate Visuskontrolle durch den Neurologen
 ophtalmologische Untersuchung, wenn die Patienten zu einem
beliebigen Zeitpunkt während der Therapie über
Sehstörungen klagen
 regelmässige ophthalmologische Untersuchungen bei
Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis (bis zu 20% Inzidenz)
oder Makulaödem
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Klinik für Neurologie
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take home messages
 bei Optikusneuritis nach Hinweisen auf eine MS
suchen
 relevante DD ausschliessen, insb. bei «red flags»
 bei klinisch isoliertem Syndrom und RRMS Chancen
der frühen immunmodulatorischen Therapie nutzen
04.07.2013
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Klinik für Neurologie
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!
Fragen?
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39
Backup Slides
04.07.2013
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Symptome bei MS (Poser, 1984; Paty und Ebers, 1998)
Klinik für Neurologie
Schematische Darstellung der Immunpathogenese
Sekundäre lymphatische
Organe (Bsp: LN)
Aktivierung
von T-Zellen
periphere
Blutzirkulation
Zentrales Nervensystem
Rekrutierung und
Aktivierung von
Makrophagen
M
E
APC
T
A
Reaktivierung
von T-Zellen
B
D
APC
Auswandern
von T-Zellen
aus sek.
Lymphorganen
B
Axondegeneration
H
Myelinscheide
fördern
T
T
T
fördern
M
F
T
B
C
Anhaften von T-Zellen
an Endothelzellen
G
Sekretion von
Antikörpern
Axon
41
SMF, Mehling, Kappos, 2009;9(38):669-672
Klinik für Neurologie
Fall: männlich, 1960
42
 Retrobulbärneuritis links.
Erstereignis.
 MS ???
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Klinik für Neurologie
Fall: männlich, 1960
43
 1 T2 Läsion in mindestens 2 von
4 Regionen
periventrikulär 
juxtakortikal 
infratentoriell X
spinal X
= DIS
 erster Schub
 2 Gd+ Läsionen 
 keine Gd- Läsionen
 DIT
Nach McDonald 2005: CIS
Nach McDonald 2010: CIS
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Therapieentscheid anhand Schubratenreduktion?
Sorensen, Curr Opin Neurol 2014
Klinik für Neurologie
Basistherapie
Eskalationstherapie
Avonex®
Betaferon®
Rebif®
Copaxone®
Gilenya®
Aubagio®
Tecfidera®
Lemtrada®
Tysabri®
Novantron®
Substanz
Interferonβ-1a
Interferonβ-1b
Interferonβ-1a
Glatiramer
acetate
Fingolimod
Teriflunomid
DimethylFumarat
Alemtuzumab
Natalizumab
Mitoxantron
Zulassung
1996
1997 (CH)
1993
1995 (CH)
1999
(CH)
2002
1996
1999 (CH)
02/2011
11/2013
08/2014
12/2014
2007 (CH)
2002
Dosierung
30 µg/6
MIU
250 µg/8
MIU
44 µg/12
MIU
20 mg
0.5 mg
14 mg
240mg
12mg
300 mg
12 mg/m2
im
sc
sc
sc
oral
oral
oral
iv
iv
iv
Frequenz
1x/Woche
jeden 2. Tag
3x/Woche
täglich
1x/Tag
1x/Tag
2x/Tag
1x/Jahr
1x/Monat
2-6x/Jahr
Indikation
CIS
RRMS
CIS
RRMS
SPMS
CIS
RRMS
SPMS
CIS
RRMS
RRMS
RRMS
RRMS
RRMS*
RRMS**
RRMS**
SPMS**
Anwendung
*Aktive MS
**Hochaktive MS
RRMS
CIS
RRMS
SPMS
SPMS
*hochaktive MS
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Entscheid anhand Nutzen-Risiko
Risk
Benefit
Hauser S. et. al. Ann Neurol 2013;74:317–327
Klinik für Neurologie
Makulaödem (ME) – Pathogenese
 Mechanismus für Fingolimod assoziiertes ME ist unklar
 S1P1 und S1P3 Rezeptoren beteiligt an der Regulation der
endothelialen und epithelialen Funktion, auch an der BlutRetina-Schranke (Brinkman 2007, Brinkman 2006, Cohen 2011)
 Pharmalogische Aktivierung der Rezeptoren vermag diese
Funktion zu beeinflussen (Francis)
 Tiefe Inzidenz ME impliziert andere Co-Faktoren (Koneru 1986)
 Intraretinale Aktivierung von Mikroglia? (Green 2010)
Zarbin et al., Ophthalmology, 2013
Klinik für Neurologie
breakdown of the inner
blood-retinal barrier
Jain & Bhatti , Neurology; 2012
Klinik für Neurologie
Fingolimod – Makulaödem Studienkollektiv
 Dosisabhängig
 Erklärt häufigere Inzidenz in früheren Studien a.e.
Transplantationsstudie mit 5mg
Jain, Neurology 2012
Klinik für Neurologie
Charakteristika ME in Studien




0.5mg Fingolimod: ME in 4/1176 (0.3%)
1.25 mg Fingolimod: ME in 15/1302 (1.2%)
In den meisten Fällen unilateral: 74%, n = 14
Anamnese mit Uveitis: ME in 26%, n = 5
 Inzidenz ME bei Uveitis-Anamnese 19% (5/26; 15 mit
1,25mg, 11 mit 0.5mg)
Zarbin et al., Ophthalmology, 2013
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Charakteristika ME in Studien
 Verschwommensehen, Visusminderung: 68%, n = 13
 n = 13 (68%) innert 3 – 4 Monate nach Beginn mit Fingolimod
 N = 2 (11%) hatten einen late onset >12 Monate
Zarbin et al., Ophthalmology, 2013
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Outcome ME in Studien
 ME regredient nach Absetzen von Fingolimod in 84%, n = 16
 11 Patienten erhielten topische antiinflammatorische Therapie
Zarbin et al., Ophthalmology, 2013
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ME ausserhalb Pivotalstudien
 FREEDOMS II¹
 FIRST²
 Post marketing: keine neuen Aspekte
 1 Fall mit ME nach 5d³
1. Rammohan, Poster AAN 2013; 2. Gold et al., Poster ECTRIMS 2012; 3. Liu et al, 2012
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Zusammenfassung
 S1P Rezeptor spielt eine Rolle in der Regulation der
Gefässpermeabilität (funktioneller S1P Antagonismus)
 Inzidenz: 0.4% bei Fingolimod 0.5 mg
 Auftreten: hauptsächlich in den ersten 3-4 Therapiemonaten
 Risikofaktoren: Anamnese mit Uveitis und Diabetes mellitus
 Inzidenz von ME mit Uveitis in der Anamnese etwa 20%
 Monitoring gemäss Fachinformation
 Behandlung: bei Diagnose ME Fingolimod absetzen
Jain & Bhatti , Neurology; 2012
Gilenya Fachinformation 2013
Klinik für Neurologie

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