TASIGNA (Nilotinib) ® Leitfaden zur Dosierung und Anwendung von TASIGNA® Einführung Dieser Leitfaden zur Dosierung und Anwendung von Nilotinib (TASIGNA®) wurde als Teil der Zulassungsauflagen erstellt. Im Rahmen des Risikomanagement-Plans wurden über die Routinemaßnahmen hinaus zusätzliche risikominimierende Maßnahmen mit der Zulassung des Arzneimittels beauflagt, um das Risiko des Auftretens von schwerwiegenden Nebenwirkungen zu reduzieren und das Nutzen-Risiko-Profil von Nilotinib zu erhöhen. Diese Informationsbroschüre ist damit verpflichtender Teil der Zulassung, um sicherzustellen, dass Ärzte, die Nilotinib verschreiben und zur Anwendung bringen, ¢¢ Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln kennen und Risiken im Zusammenhang mit Begleiterkrankungen berücksichtigen ¢¢ ein angemessenes Monitoring des Elektrokardiogramms (EKG) und der Elektrolyte bei Nilotinib-Patienten durchführen ¢¢ Patienten auf die richtige Dosierung und die Notwendigkeit zur Einnahme von Nilotinib im Nüchternzustand hinweisen ¢¢über sicherheitsrelevante Informationen zu den folgenden Bereichen informiert sind: ——QT-Verlängerung ——Arzneimittel, die die QT-Zeit verlängern können ——Wechselwirkungen mit Nahrung, mit starken CYP3A4-Hemmern, mit starken CYP3A4-Induktoren und mit Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden ——Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten kardialen Erkrankungen ——Herzinsuffizienz ——Leberfunktionsstörungen ——Flüssigkeitsretention ——Erhöhungen der Blutglukosewerte und der Cholesterinwerte im Blut ——Kardiovaskuläre Ereignisse ——Reproduktionstoxizität / Schwangerschaft ——Erhöhung von Lebertransaminasen und Bilirubin ——Pankreatitis, Lipase und Amylaseerhöhung 2|3 Anwendungsgebiete ¢¢ Nilotinib (TASIGNA®) ist angezeigt für die Behandlung von Erwachsenen mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (CP). ¢¢Nilotinib (TASIGNA®) ist angezeigt für die Behandlung von Erwachsenen mit Ph+ CML in der chronischen und akzelerierten Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung einschließlich Imatinib. Dosierung von Nilotinib (TASIGNA®) Dosierung und Art der Anwendung ¢¢ Die empfohlene Dosierung von Nilotinib bei Ph+ CML beträgt: ——300 mg (2 Kapseln zu je 150 mg) zweimal täglich für erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter Erkrankung in CP. ——400 mg (2 Kapseln zu je 200 mg) zweimal täglich für erwachsene Patienten mit Imatinib-Resistenz oder Imatinib-Unverträglichkeit in chronischer Phase (CP) oder akzelerierter Phase (AP). ¢¢ Nilotinib ist in 2 Kapselstärken erhältlich: 150 mg und 200 mg ¢¢ Nilotinib sollte zweimal täglich eingenommen werden. Die Kapseln sollten unzerkaut mit Wasser geschluckt werden; die Einnahme sollte ca. im Abstand von 12 Stunden erfolgen, zum Beispiel 2 Kapseln morgens und 2 Kapseln abends. ¢¢ Nilotinib darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden. ——Die Patienten sollten 2 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Nilotinib nichts essen. ——Eine vergessene Einnahme sollte nicht nachgeholt, sondern die nächste Dosis zum planmäßigen Zeitpunkt eingenommen werden. ——Für Patienten, die keine Kapseln schlucken können, kann der Kapselinhalt mit einem Teelöffel Apfelmus (püriertem Apfel) vermischt werden und sollte sofort eingenommen werden. Es darf nicht mehr als ein Teelöffel Apfelmus und kein anderes Nahrungsmittel als Apfelmus verwendet werden. ¢¢ Ihr zuständiger Außendienstmitarbeiter von Novartis kann Ihnen eine Broschüre zur Verfügung stellen, um Ihnen bei der Information Ihrer Patienten über das Dosierungsschema von Nilotinib behilflich zu sein. ¢¢ Nilotinib darf zu keiner Zeit zusammen mit Grapefruitsaft oder anderen Nahrungsmitteln mit bekannter Hemmwirkung auf CYP3A4 eingenommen werden. Auf diese Nahrungsmittel sollte während der Einnahme von Nilotinib verzichtet werden. Anpassung oder Änderung der Dosierung ¢¢Erhöhte Serumlipase: Bei Grad-3- bis -4-Erhöhungen sollte die Dosierung auf 400 mg einmal täglich herabgesetzt oder die Therapie unterbrochen werden. Die Serum lipasewerte sollten monatlich oder nach klinischer Notwendigkeit kontrolliert werden. ¢¢ Erhöhung von Bilirubin und Lebertransaminasen: Bei Grad-3- bis -4-Erhöhungen sollte die Dosierung auf 400 mg einmal täglich herabgesetzt oder die Therapie unterbrochen werden. Bilirubin und die Lebertransaminasenwerte sollten monatlich oder nach klinischer Notwendigkeit kontrolliert werden. Wichtige Hinweise ¢¢ Die Gabe von Antiarrhythmika und anderen Arzneimitteln, die die QT-Zeit v erlängern können, sollte unter besonderer Vorsicht geschehen. (Weitere Informationen unter „Wichtige Informationen zur QT-Verlängerung“) ¢¢Nilotinib (TASIGNA®) darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden ——Die Bioverfügbarkeit von Nilotinib wird durch Nahrungsmittel erhöht. ——Die Patienten sollten 2 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Nilotinib nichts essen. ——Nahrungsmittel mit bekannter Hemmwirkung auf CYP3A4, wie Grapefruitsaft, sind während der Behandlung zu vermeiden. ¢¢ Nilotinib wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. 4|5 ¢¢ Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Hemmern mit Nilotinib ist wegen möglicher Erhöhung der Nilotinib-Konzentration im Serum zu vermeiden ——Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Hemmern (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin und Ritonavir) ist zu vermeiden. ——Wenn die Behandlung mit einem dieser Wirkstoffe erforderlich ist, wird empfohlen, die Behandlung mit Nilotinib nach Möglichkeit zu unterbrechen. Wenn eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Nilotinib nicht möglich ist, ist eine engmaschige Überwachung des Patienten auf eine Verlängerung der QT-Zeit indiziert. ——Nahrungsmittel mit bekannter Hemmwirkung auf CYP3A4, wie Grapefruitsaft, können die Serumkonzentration von Nilotinib ebenfalls erhöhen und sind daher zu vermeiden. ¢¢Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren mit Nilotinib ist zu vermeiden ——Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) ist zu vermeiden. ——Bei Patienten, bei denen eine Behandlung mit CYP3A4-Induktoren angezeigt ist, sollten ersatzweise andere Wirkstoffe mit einem geringeren Potenzial zur Enzyminduktion in Betracht gezogen werden. ¢¢ Substanzen, deren systemische Konzentration durch Nilotinib verändert werden könnte ——Nilotinib ist ein moderater CYP3A4-Hemmer. Daher kann sich die systemische Exposition von anderen Arzneimitteln, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. bestimmte HMG-CoA-Reduktase-Hemmer), erhöhen, wenn sie zusammen mit Nilotinib verabreicht werden. Eine entsprechende Überwachung und Dosisanpassung kann für Arzneimittel notwendig sein, die CYP3A4-Substrate sind und eine geringe therapeutische Breite haben (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Sirolimus und Tacrolimus), wenn sie zusammen mit Nilotinib verabreicht werden. ¢¢ Kardiovaskuläre Ereignisse ——Bei Patienten wurden unter Einnahme von Nilotinib kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit, der ischämischen Herzkrankheit und ischämische zerebrovaskuläre Ereignisse, beobachtet. Patienten sind darauf hinzuweisen, umgehend einen Arzt aufzusuchen, falls akute Anzeichen oder Symptome eines kardiovaskulären Ereignisses auftreten. Der kardiovaskuläre Zustand des Patienten sollte untersucht und die kardio vaskulären Risikofaktoren sollten während der Therapie mit Nilotinib gemäß der Leitlinien überwacht und aktiv behandelt werden. ¢¢ Vorsicht bei Patienten mit bestimmten Vorerkrankungen ——Bei Patienten mit bekannter, unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung ist Vorsicht geboten. ––In klinischen Studien wurden Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung ausgeschlossen. Hierzu zählen ein kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder eine klinisch signifikante Bradykardie. ——Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten. (Weitere Informationen unter „Nilotinib (TASIGNA®) und bestimmte Patientengruppen“) ——Bei Patienten mit einer Pankreatitis in der Vorgeschichte ist bei der Behandlung Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Nilotinib wurden Erhöhungen der Lipase- und Amylase-Werte beobachtet. ¢¢ Unter Nilotinib wird eine regelmäßige Überwachung empfohlen ——auf Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie. ——QT-Verlängerung: Zur Überwachung der QTc-Zeit sollten vor der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation EKG-Untersuchungen durchgeführt werden. ——Bei Auffälligkeiten von Laborwertabweichungen, wie Hypercholesterinämie und Hyperglykämie, sollten Cholesterin- und Blutzuckerspiegel zu Untersuchungsbeginn und wenn klinisch angezeigt überwacht werden. ¢¢ Weitere wichtige Informationen ——Über Flüssigkeitsretention, Herzversagen und Lungenödem wurde im Zusammenhang mit Nilotinib berichtet. Patienten sollten beobachtet werden. ——Schwere Formen einer Flüssigkeitsretention, wie Pleuraerguss, Lungenödem und Perikarderguss, wurden in einer Phase-III-Studie mit neu diagnostizierten CML-Patienten gelegentlich (bei 0,1 % bis 1 %) beobachtet. Ähnliche Ereignisse wurden bei Meldungen nach der Markteinführung beobachtet. Eine unerwartete, schnelle Gewichtszunahme sollte sorgfältig untersucht werden. Treten während der Behandlung mit Nilotinib Anzeichen einer schweren Flüssigkeitsretention auf, sollte die Ursache abgeklärt und der Patient entsprechend behandelt werden. ——Die Blutfettwerte sollten vor Beginn der Behandlung mit Nilotinib bestimmt werden und sie sollten in den Monaten 3 und 6 nach Beginn der Therapie und mindestens jährlich während der Dauertherapie untersucht werden. ——Bei der Behandlung mit Nilotinib wurde über Erhöhungen der Blutglukosewerte berichtet. Vor Beginn der Behandlung mit Nilotinib sollten die Blutglukosewerte bestimmt und während der Behandlung überwacht werden. 6|7 Nilotinib (TASIGNA®) und bestimmte Patientengruppen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Der Einsatz von Nilotinib bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde bisher nicht untersucht. Da Nilotinib und seine Metaboliten nicht auf renalem Weg ausgeschieden werden, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion keine Verringerung der gesamtsystemischen Clearance zu erwarten. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (hepatotoxisches Potential) ¢¢ Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten. eberfunktionsstörungen haben einen mäßigen Einfluss auf die Pharmakokinetik L von Nilotinib. Obwohl eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht als notwendig erachtet wird, sollte die Behandlung dieser Patienten mit Vorsicht erfolgen. ¢¢ Erhöhung von Bilirubin und Lebertransaminasen: siehe unter ‚Anpassung oder Änderung der Dosierung‘ Schwangerschaft ¢¢Es liegen keine ausreichenden Daten zur Anwendung von Nilotinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Teratogenität gezeigt, aber bei Dosierungen, die eine maternale Toxizität hervorgerufen haben, wurde embryonale und fetale Toxizität beobachtet. Nilotinib sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn Nilotinib während der Schwangerschaft verwendet wird, muss die Patientin über die potenziellen Risiken für den Fetus aufgeklärt werden. ¢¢ Frauen im gebärfähigen Alter müssen darüber aufgeklärt werden, dass eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Nilotinib anzuwenden ist. Wichtige Informationen zur QT-Verlängerung ¢¢ Nilotinib (TASIGNA®) führt bei einigen Patienten zu einer Verlängerung der QT-Zeit. Die Gabe von Antiarrhythmika und anderen Arzneimitteln, die die QT-Zeit verlängern können, sollte unter besonderer Vorsicht geschehen. ¢¢ Die gleichzeitige Gabe von Antiarrhythmika (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol) und anderen Arzneimitteln, die die QT-Zeit verlängern können (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Haloperidol, Methadon und Moxifloxacin), sollte unter besonderer Vorsicht erfolgen. ¢¢ Wenn die Behandlung mit einem dieser Wirkstoffe erforderlich ist, wird mpfohlen, die Behandlung mit Nilotinib nach Möglichkeit zu unterbrechen. e Wenn eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Nilotinib nicht möglich ist, ist eine engmaschige Überwachung des Patienten auf eine Verlängerung der QT-Zeit indiziert. ¢¢ Bei Ph+ CML-Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit in CP oder AP, die Nilotinib erhielten und eine Herzerkrankung in der Vorgeschichte oder signifikante kardiale Risikofaktoren aufwiesen, wurde über gelegentliche (0,1 bis 1 %) plötzliche Todesfälle berichtet. ——Die Patienten litten zusätzlich zu der malignen Grunderkrankung häufig an Begleiterkrankungen und wurden gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt. Störungen der ventrikulären Repolarisation kommen als mitwirkende Faktoren in Frage. ¢¢ In der Phase-II-Studie bei Ph+ CML-Patienten mit Imatinib-Resistenz oder -Unverträglichkeit in CP oder AP, die zweimal täglich 400 mg Nilotinib erhielten, betrug die Veränderung des durchschnittlichen zeitgemittelten QTcF-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert im Steady-State 5 bzw. 8 msec. ——Bei <1 % dieser Patienten wurde ein QTcF von >500 msec beobachtet. ——Es wurden keine Torsades de Pointes-Episoden beobachtet. 8|9 ¢¢ In der Phase-III-Studie mit Nilotinib bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP wurden keine plötzlichen Todesfälle beobachtet. ¢¢ In der Phase-III-Studie bei Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP, die zweimal täglich 300 mg Nilotinib erhielten, betrug die Veränderung des durchschnittlichen zeitgemittelten QTcF-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert im Steady-State 6 msec. ——Kein Patient zeigte ein QTcF von >480 msec. ——Es wurden keine Torsades de Pointes-Episoden beobachtet. ¢¢ Gelegentlich (0,1 bis 1 %) wurde in klinischen Studien bei Patienten mit deutlichen kardialen Risikofaktoren (einschließlich ventrikuläre Repolarisationsstörung) oder mit Begleiterkrankungen/-medikationen über plötzlich auftretende Todesfälle berichtet (nicht in der Studie mit neu diagnostizierten Ph+ CML-CP). Die geschätzte Berichtsrate für spontane Meldungen von plötzlich auftretenden Todesfällen beträgt 0,02 % pro Patientenjahr. Vor Beginn der Therapie mit Nilotinib wird ein Ausgangs-EKG empfohlen und sollte, wenn klinisch angezeigt, wiederholt werden. Reduktion des Risikos für QT-Verlängerung ¢¢ Nilotinib (TASIGNA®) sollte bei Patienten mit bestehender QT-Verlängerung oder einem entsprechenden Risiko mit Vorsicht angewendet werden. ¢¢ Bei Patienten mit einem Risiko für Arrhythmien, insbesondere Torsade de Pointes, sollte Nilotinib nicht verschrieben werden. ¢¢Eine engmaschige Überwachung hinsichtlich der Auswirkungen auf das QT-Intervall ist angeraten. Vor Beginn der Therapie mit Nilotinib sollte ein Basis-EKG angefertigt werden sowie bei klinischer Indikation. ¢¢Vor der Behandlung mit Nilotinib müssen eine Hypokaliämie und Hypomagnesiämie korrigiert und während der Behandlung regelmäßig kontrolliert werden. ¢¢ Bei Patienten, die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie zu einer QT-Verlängerung führen, sollte Nilotinib nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden und die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Hemmern ist zu vermeiden. ¢¢ Die Patienten sollten 2 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach der Einnahme von Nilotinib keine Nahrung zu sich nehmen. ¢¢ Bei Patienten mit kongenitaler QT Verlängerung oder unkontrollierter oder s ignifikanter Herzerkrankung (einschließlich bei einem kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkt, bei dekompensierter Herzinsuffizienz, bei instabiler Angina pectoris oder bei einer klinisch signifikanten Bradykardie) ist Vorsicht geboten. ¢¢ Bei 10 | 11 Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist Vorsicht geboten. Weitergehende wichtige Informationen über Nilotinib (TASIGNA®) finden Sie in der Fachinformation oder erhalten Sie von Ihrem zuständigen Außendienstmitarbeiter von Novartis und unter www.Tasigna.de. Literatur: 1. TASIGNA® (Nilotinib) Fachinformation Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25 90429 Nürnberg www.novartis.de 311461, V6.0, Genehmigung 06/2015, Stand 04/2015 12 | MF
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