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J u n i 2 0 15
Biomanufacturing
27_tk06_15_Spezial_titel.indd 31
20.05.2015 17:35:20 Uhr
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20.05.2015 17:35:52 Uhr
Biomanufacturing Kunststoff schlägt
Edelstahl – aber nicht immer
Die Umstellung der Biopharma-Produktion
von stahlbasierten Mehrwegfermentern auf
Single-Use-Systeme ist in vollem Gange.
Gerade bei der Produktion im kleinen und
mittleren Maßstab haben sich Einwegsysteme bewährt. „Wir erwarten, dass Single-Use
mit einer wesentlich höheren Rate wachsen
wird als vergleichbare Edelstahl-BiopharmaAnsätze für dieselbe Anwendung“, stellte
Pall-Firmenchef Larry Kingsley bei der Bilanzvorlage im vergangenen Jahr fest, wenngleich er auch betonte, dass Wachstum im
Edelstahl-Bereich würde noch „für eine Reihe
von Jahren sehr gesund bleiben“.
Studie legt Unterschiede offen
Gerade im Biomanufacturing, welches eher
durch Schritt- als Sprunginnovationen gekennzeichnet ist, dürfte es noch einige Zeit dauern,
bis sich eine stabile Marktaufteilung zwischen
Ein- und Mehrweg herausbildet. Kürzlich hat
der US-Konzern Baxter in einer Vergleichsstudie zwei unterschiedliche Anlagentypen
miteinander verglichen: 2x2.500 Liter Edelstahlfermenter mit 2x2.000 Liter Single-UseBioreaktoren. Das Ergebnis stellte Geoffrey
Pot, der Leiter Technical Operations Plasma
bei Baxter, Anfang April auf dem BioProcess
International Summit in Düsseldorf vor. Obwohl die Kapazität bei dem Stahlsystem 20%
größer war, betrug der Vorteil bei der Leistung
am Ende nur noch 10%. Dies sei vor allem
auf geringere Personalkosten, zum Beispiel
durch Wegfall der Reiningung und Sterilisation (Cleaning-in-Place, CIP) sowie niedrigere
Investitionskosten zurückzuführen.
Nicht zuletzt wegen des zunehmenden
Kostendrucks und immer weitergehenden
Flexibilitätsanforderungen setzen daher immer mehr Anbieter auf auf Einwegsysteme.
Zum Beispiel auch Boehringer Ingelheim, einerseits selbst Pharmahersteller, andererseits
aber auch Lohnproduzent für Dritte. Nach
dem Aufbau von Single-Use-Fertigungslinien
in den Werken Biberach und Freemont, USA,
baut das rheinhessische Unternehmen derzeit auch die Kapazitäten in Asien aus: In Zusammenarbeit mit dem lokalen Partner, der
Zhangjiang Biotech & Pharmaceutical Base
Development Company, entsteht in Shanghai
derzeit für 35 Mio. Euro eine vollständig auf
die Nutzung von Single-Use-Ausrüstung ausgerichtete Produktionsanlage.
„Künftig könnten Systeme entwickelt werden, die sich schnell in Schwellenländern
aufbauen lassen, damit auch dort kleine abgegrenzte Patientengruppen im Rahmen der
personalisierten Medizin behandelt werden
können“, berichtet Jens Vogel, Global Head
of CMC Strategy bei Boehringer Ingelheim, in
Düsseldorf.
Doch trotz aller Vorteile: Vollständig verdrängen werden die Einwegsysteme die
Stahlfermenter auf absehbare Zukunft nicht.
„Es ist eine Frage des benötigten Volumens
und der gewünschten Zahl der Chargen“, so
Vogel. Gerade bei großvolumigen Produkten
seien Einwegsysteme keine Konkurrenz zu
bestehenden, bereits abgeschriebenen und
gut funktionierenden Edelstahl-Anlagen mit
eingespielten Bedienmannschaften. Daher
verwundert es nicht, dass auch Lohnhersteller, die unter besonderem Kostendruck stehen, noch immer in den Mehrweg-Bereich investieren. Erst im März hatte Rentschler einen
neuen Stahlfermenter mit einem Volumen von
2.000 Litern in Betrieb genommen. Pichia pastoris
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Stahlfermenter werden zunehmend von Einweg-Systemen verdrängt.
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Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015
29_tk06_15_Spezial_intro.indd 29
20.05.2015 17:36:05 Uhr
Spezial
Problemlöser sind gefragt
Biomanufacturing Das Geschäft mit der Auftragsfertigung von Biopharmazeutika wächst
rasant. Lohnhersteller wollen nun mit zusätzlichen Services punkten.
27%
12%
344 Mrd. US-$
10 Mrd. US-$
1.274
83
Mrd. US-$
Mrd. US-$
73%
88%
930 Mrd. US-$
73 Mrd. US-$
niedermolekulare Wirkstoffe
Biopharmazeutika
Eigenleistungen
ausgelagerte Arbeiten
Der wachsende Pharmamarkt beflügelt den Trend zur Auslagerung bestimmter Arbeiten. Eine Marktdurchdringung von 12% lässt genügend Raum für Wachstum.
In den vergangenen Jahren hat sich die Lohnherstellung von Biopharmazeutika als echter
Wachstumsmarkt entpuppt. Marktforscher
schätzen das Weltmarktvolumen für biotechnisch hergestellte Arzneien auf rund 200 Mrd.
US-Dollar, rund ein Fünftel des gesamten
Pharmamarktes. Der Datenanbieter JZ Med
hat für das Marktsegment eine jährliche
Wachstumsrate von etwa 14% für den Zeitraum von 2007 bis 2013 ermittelt. Auch in den
kommenden Jahren werden zweistellige Umsatzzuwächse prognostiziert. Bei einer jährlichen Wachstumrate von rund 12% könnte
der Biopharma-Markt 2018 ein Volumen von
344 Mrd. US-Dollar erreichen und 27% des
gesamten Pharmamarktes ausmachen.
Getrieben wird die Entwicklung vor allem durch die zunehmende Bedeutung von
Arzneien auf Antikörperbasis; allein dieses
Segment soll bis 2018 Umsätze von 120 Mrd.
US-Dollar erreichen, so JZ Med.
Das schnelle Wachstum des BiopharmaMarktes hat auch die Nachfrage nach ausgelagerten Dienstleistungen für die Produktion
der entsprechenden Biomoleküle in den vergangenen Jahren deutlich beflügelt. Gefragt
sind sowohl spezialisierte Angebote rund um
einzelne Arbeitspakete, wie die Entwicklung
I 30
30_tk06_15_Spezial_Markt.indd 30
von Zelllinien, Bioanalytik, Produktcharakterisierung oder Biosicherheitstests, als auch
breit angelegte Produktionsabkommen, bei
denen der Dienstleister zusätzliche beratende Funktionen übernimmt und zum Beispiel
bei der Zulassung und dem Skalieren unterstützt.
Outsourcing-Markt wird
weiter wachsen
Steigender Kostendruck zwingt viele Pharmaund Biotech-Unternehmen dazu, die eigenen
Strukturen auf den Prüfstand zu stellen. Viele
von ihnen dürften künftig der Auftragsfertigung den Vorzug vor Investitionen in den
Ausbau der eigenen Produktionskapazitäten
geben, prognostizieren die Analysten von JZ
Med. Verstärkt wird dieser Effekt noch durch
den zunehmenden Anteil von biopharmazeutischen Forschungsprojekten in den Entwicklungspipelines der Pharma- und Biotechfirmen.
Der Outsourcing-Markt dürfte daher in den
kommenden Jahren weiter wachsen. Bei einer Rate von durchschnittlich 14,5% jährlich
ergebe sich ein Marktvolumen von 10 Mrd.
US-Dollar bis 2018. Die Marktdurchdringung
Lohnhersteller punkten vor allem
bei kleinen Biotech-Firmen
Ein gemischtes Bild ergibt sich hingegen bei
der Produktion biologischer Wirkstoffkandidaten, die noch in der klinischen Entwicklung
stecken. Während einige große Pharma- und
Biotech-Unternehmen bereit seien, einen Teil
dieser Arbeiten an profesionelle Dienstleister auszulagern, würden andere dies noch
aus grundsätzlichen Erwägungen ablehnen,
berichten die Roots-Analysten. Von kleineren Biotech-Firmen mit beschränkten Forschungskapazitäten würden solche Angebote aber häufig nachgefragt. Da gerade diese
Firmen in der Vergangenheit beim Einwerben
zusätzlichen Kapitals recht erfolgreich gewesen seien, gehen sie von einer weiter steigenden Nachfrage aus.
Als aussichtsreich wird auch die Herstellung von bereits zugelassenen Biomolekülen für die Marktversorgung angesehen. So
übernimmt die Schweizer Lonza-Gruppe
beispielsweise seit 2014 die Lohnherstellung für alle Portfoliounternehmen des USamerikanischen Wagniskapitalfonds Index
Ventures. Noch sei die Nachfrage in diesem
Bereich jedoch schwach, warnen die RootsAnalysten. Vor allem große Pharmakonzerne
hätten in den vergangenen Jahren viel Geld
in den Ausbau der eigenen Produktionskapazitäten investiert. Sie würden derzeit allenfalls die Fertigung relativ simpler Biomoleküle, etwa Insulin oder Wachstumshormone,
auslagern.
[email protected]
Abb.: Quelle: JZ Med; Grafik: BIOCOM
Outsourcingmarkt 2018
Abb.: BIOCOM AG
Pharmamarkt 2018
von Outsourcing-Angeboten beträgt dann
rund 12%, so die Prognose.
Derzeit verfüge die Mehrheit der biopharmazeutischen Unternehmen nicht über ausreichende interne Kapazitäten in der Zelllinienentwicklung, befinden die Analysten des
Branchendienstleisters Roots Analysis in
ihrem Report „Biopharmaceutical Contract
Manufacturing Market 2015–2025“. In vielen
Fällen werden die entsprechenden Arbeiten
daher an spezialisierte Anbieter wie Auftragsforscher ausgelagert, oder es werden geeignete Zelllinien für die weitere Entwicklung im
eigenen Unternehmen einlizenziert.
Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015
22.05.2015 12:49:12 Uhr
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20.05.2015 17:37:01 Uhr
Advertorial
Effizienz und Einfachheit in der
Herstellung viraler Impfstoffe
Höhere Kapazitäten mit Single-Use Fixed-Bed Bioreaktoren
Mit dem Anstieg der globalen Bevölkerung
und des globalen Lebensstandards wächst
die Nachfrage nach Human- und Veterinärimpfstoffen. Dieser Trend sorgt für Kapazitätsprobleme in der Herstellung. Wie lassen
sich die konventionellen Ansätze der Prozessgestaltung vereinfachen, um den steigenden
Anforderungen an Effizienz, Kapazität und
Wirtschaftlichkeit besser gerecht zu werden?
Ein Impfstoff basiert typischerweise auf einem Agens, das einem krankheitserregenden
Mikroorganismus ähnelt, beispielsweise eine abgeschwächte („attenuated life viral vaccines“) oder eine abgetötete Form („killed viral vaccines“), ein toxischer Inhaltsstoff oder
ein spezifisches Oberflächenprotein des Erregers. Die Mehrzahl der lizenzierten Impfstoffe wird aus abgeschwächten oder abgetöteten Viren hergestellt. Ihre Produktion erfolgt
in erster Linie mit adhärenten Säugerzellen,
darunter CEF-Zellen (Hühnerembryonal-Fibroblasten), MDCK-Zellen (Nierenepithelzellen von
Hunden), MRC-5-Zellen (Humane Lungen-Fibroblasten) und Vero-Zellen (Nierenzellen der
Grünen Meerkatze). Der Impfstoff hat die Aufgabe, eine Immunreaktion hervorzurufen, die
als erste Verteidigungslinie gegen die Ausbreitung der Krankheitserreger fungiert. Der Artikel gibt einen Überblick über die Herstellung viraler Impfstoffe mittels Säugerzellkulturen.
Das Verständnis der Herstellung viraler
Impfstoffe erfordert einen Rückblick auf
die beiden letzten Jahrhunderte. Die Erfor-
schung von Viren erfolgte anfänglich in PetriGlasschalen oder Roux-Glasflaschen. Als der
Bedarf an Viren wuchs, wurde die Zahl der
Schalen beziehungsweise Flaschen erhöht,
ehe innovative Weiterentwicklungen der PetriSchalen zu T-Flaschen (Tissue Culture Flasks)
und Zellfabriken beziehungsweise Zellstapeln
(Cell Factories beziehungsweise Cell Stacks)
sowie der Roux-Flaschen zu Rollerflaschen
(Roller Bottles) führten.
Herkömmliche 2D-Systeme
Seither basieren herkömmliche Strategien
zur Kultivierung adhärenter Zellen, deren
Wachstum die Anheftung an einen festen Untergrund erfordert, auf zweidimensionalen
(2D) Systemen, die sich mit begrenzter Expertise einfach und schnell aufsetzen lassen. Alle genannten Hilfsmittel werden gegenwärtig
aus Kunststoff, in erster Linie Polystyrol (PS)
und Polyethylenterephthalat (PET), gefertigt.
Ihre Verwendung ist vergleichsweise einfach,
so dass eine aufwendige Prozessentwicklung
in der Regel nicht erforderlich ist.
Die Aufskalierung dieser 2D-Systeme, die
einer Erhöhung der Anzahl dieser Systeme
entspricht, erfolgt streng linear. Sie bedingt
größeren Arbeitsaufwand und Platzbedarf
sowie ein erhöhtes Kontaminationsrisiko aufgrund der vielen „offenen“ Arbeitsschritte. Dieser Ansatz war lange handhabbar und
Abb. 1: iCELLis 500 Single-Use FixedBed Bioreaktor mit vergleichsweise geringem Platzbedarf (inkl. Kontrolleinheit
und Perfusionstanks) zur Produktion
viraler Impfstoffe, viraler Vektoren und
rekombinanter Proteine
daher für die Herstellung größerer Impfstoffmengen erfolgreich. In den 1970er Jahren
stieg jedoch der Bedarf an Impfstoffen, darunter der Human-Impfstoff gegen Polio und
der Veterinär-Impfstoff gegen Maul- und Klauenseuche (MKS), stark an, so dass viele Hersteller an ihre Kapazitätsgrenzen stießen. Im
Zusammenspiel mit neuen regulatorischen
Anforderungen und dem steigenden Kostendruck öffneten sich die Türen für innovative
Technologien, die Vorteile im Hinblick auf Prozesssicherheit und -robustheit bieten.
Innovative 3D-Systeme
3.000 Rollerflaschen
iCELLis 500 Bioreaktor
Abb. 2: Aufskalierung in der Impfstoffherstellung – Vergleich innovativer Prozesse
mit herkömmlichen Ansätzen. Der iCELLis 500 Single-Use Fixed-Bed Bioreaktor
(500 m²) ist äquivalent zu 3.000 Rollerflaschen à 1.700 cm².
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Die Entwicklung alternativer Ansätze basierte zunächst auf großen Rührkesselbioreaktoren, die bereits erfolgreich für bakterielle Fermentationen und Suspensionszellkulturen im
Einsatz waren. Die Idee bestand darin, diese
Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015
20.05.2015 17:37:12 Uhr
Advertorial
Bioreaktoren in Verbindung mit Microcarriern zu nutzen, die als großflächiges Substrat
für adhärente Zellen fungieren können. Aufgrund des sehr hohen Verhältnisses zwischen
Oberfläche (der Microcarrier) und Volumen
(des Bioreaktors) minimieren diese dreidimensionalen (3D) Systeme die Zahl manueller
Arbeitsschritte, senken den Platzbedarf und
verringern das Kontaminationsrisiko.
Mittlerweile sind solche Kulturen eine für
den Prozessmaßstab attraktive Lösung. Sie
werden in vielen großtechnischen Verfahren
eingesetzt, beispielsweise mit gammasterilisierbaren Pall SoloHill® Microcarriern. Anwender, die eine eher begrenzte Erfahrung im
Umgang mit Microcarriern haben, kritisieren
allerdings einen vergleichsweise hohen Aufwand für die Prozessentwicklung.
Die Microcarrier müssen dauerhaft in Suspension gehalten werden, damit eine homogene Verteilung der verfügbaren Oberfläche innerhalb des Bioreaktors gewährleistet
ist. Darüber hinaus sollten die Microcarrier
und die Zellen ausreichend lange aufeinander treffen, um die Anheftung in gewünschter
Weise erfolgen zu lassen.
Andererseits sind Microcarrier, die die mechanischen Eigenschaften eines Hydrogels
aufweisen, fragil und scherempfindlich, so
dass die Mischgeschwindigkeit ein sensibler
Parameter ist, der in der Prozessentwicklung
sorgfältig optimiert werden muss. Welche alternativen Lösungsansätze sind denkbar, die
der steigenden Nachfrage nach Impfstoffen
gerecht werden?
Single-Use Fixed-Bed Bioreaktoren
Eine effiziente und kostenschonende Erweiterung der Kapazitäten in der Impfstoffherstellung mit adhärenten Zellkulturen, die Arbeitsaufwand, Expertise und Platzbedarf in
Grenzen hält, ist alternativ über geeignete
Festbettbioreaktoren möglich. Der skalierbare iCELLis® Single-Use Fixed-Bed Bioreaktor
nutzt eine solche innovative Festbetttechno-
>
>
>
Abb. 3: Prozessvereinfachung durch
Inokulation des iCELLis Single-Use
Fixed-Bed Bioreaktors mit sehr geringer
Zelldichte (ohne vorgeschalteten Bioreaktor im kleinen Maßstab)
logie mit immobilisierten Macrocarriern zur
Produktion viraler Impfstoffe, viraler Vektoren und rekombinanter Proteine (Abb. 1).
Das System ist in zwei skalierbaren Größen
verfügbar, dem iCELLis nano Bioreaktor für
den Entwicklungsmaßstab und dem iCELLis
500 Bioreaktor für den Prozessmaßstab (s.
Tabelle). Diese Bioreaktoren, die sich von anderen kommerziell verfügbaren Plattformen
deutlich unterscheiden, bieten eine Wachstumsoberfläche von bis zu 500 Quadratmeter in nur 25 Liter Festbettvolumen. Dies entspricht den Leistungsdaten von knapp 3.000
Rollerflaschen à 1.700 cm2 (Abb. 2).
Die Funktionsweise der iCELLis Bioreaktoren
unterscheidet sich signifikant von herkömmlichen Plattformen für adhärente Zellkulturprozesse, darunter die beschriebenen 2D- und 3DTechnologien. Das Zellkulturmedium strömt
auf der Innenseite eines Polyesterfaser-Festbetts, auf dem hydrophilisierte Polyethylenterephthalat (PET) Macrocarrier immobilisiert
wurden, nach oben und fällt anschließend auf
der Außenseite des Festbetts nach unten. Das
„Falling Film System“ gewährleistet eine effektive O2-Anreicherung (Oxygenierung) und CO2Abreicherung (Stripping) und ermöglicht auf
diese Weise hohe kLa-Werte.
Die Biomasse lässt sich in nur einem Schritt
um einen Faktor von bis zu 500 vervielfältigen, so dass der Bioreaktor bereits mit einer
sehr geringen Zelldichte angeimpft werden
kann (Abb. 3). Ein vorgeschalteter Bioreaktor
iCELLis Single-Use Fixed-Bed Bioreaktoren für den Entwicklungs- und Prozessmaßstab.
Bioreaktor
iCELLis nano
iCELLis 500
Festbett
Durchmesser
[mm]
Höhe
[mm]
Volumen
[l]
Low Compaction
[m2]
High Compaction
[m2]
1
110
20
0,04
0,53
0,8
1
110
40
0,08
1,06
1,6
1
110
100
0,2
2,6
4
70
70
860
860
20
40
5
10
66
133
100
200
70
860
100
25
333
500
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Zusammenfassung
Der weltweit steigende Bedarf an Impfstoffen erfordert innovative Prozessdesigns für
deren Herstellung. Der iCELLis Single-Use
Fixed-Bed Bioreaktor wird den steigenden Kapazitätsanforderungen gerecht und senkt die
laufenden Produktionskosten. Er optimiert
das Wachstum adhärenter Zellen im Produktionsmaßstab und bietet eine kontrollierte,
kostengünstige und schnelle Alternative zu
herkömmlichen zweidimensionalen (2D) Prozessen. Die kompakte Gestaltung des Systems
ermöglicht Kapazitätserweiterungen ohne
massiven Ausbau der bestehenden Infrastruktur. Der geringe Aufwand für Bedienung, Training und Wartung bietet ein erhebliches Potential für Kostensenkungen.
Autoren:
Pascal Lefebvre
Global Product Manager iCELLis
Bioreaktoren
[email protected]
Oberfläche
Volumen
[l]
Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015
kleineren Maßstabs ist nicht erforderlich. Der
Prozess kann darüber hinaus im Gegensatz zu
herkömmlichen Systemen mit Rollerflaschen
vollständig überwacht werden. Die Bedienung
des Festbettbioreaktors erfolgt problemlos
durch eine oder zwei Personen.
Die Zellernte kann im Anschluss direkt über
eine Seitz® V100P Tiefenfilterschicht als maßgeschneiderte Lösung für die biopharmazeutische Herstellung von Viren erfolgen. Diese
Tiefenfilterschicht wurde speziell für eine effiziente, robuste und wirtschaftliche Abtrennung von Zellen und Zelltrümmern entwickelt
und verbindet eine hohe Schmutzaufnahmekapazität mit einer hohen Virusausbeute.
Die Aufskalierung vom iCELLis nano Bioreaktor auf das iCELLis 500 System erfolgt gemäß den aus der Prozesschromatographie bekannten Prinzipien. Der Festbettdurchmesser
wird vergrößert, die lineare Geschwindigkeit
des fließenden Zellkulturmediums und die Höhe des Festbetts bleiben unverändert.
Dr. Dirk Sievers
Technical Marketing Manager
[email protected]
Pall Life Sciences
BioPharmaceuticals
Philipp-Reis-Straße 6
63303 Dreieich
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33 I
20.05.2015 17:37:16 Uhr
Spezial
Gleichmäßig niedriger
Fucosegehalt sichert Qualität
GMP-Produktion Bei der Produktion komplexer Glykoproteine ist die Fucosylierung
unerwünscht.
› Von Prof. Dr. Hans Henning von Horsten, Hochschule für Technik und Wirtschaft Berlin
I 34
34_tk06_15_Spezial_Probiogen.indd 34
Tumorzellen um ein Vielfaches aktiver als
solche, deren N-Glykane Fucose enthalten.
Fucose-freie Antikörper rekrutieren sehr viel
effektiver natürliche Killerzellen an den Ort
des Tumors. Solche Antikörper weisen eine
verbesserte ADCC-Effektorfunktion auf.
Fucosylierung vermeiden
Fucose hat eine weitere Schattenseite: Sie
kann sich nicht nur am Stamm verzweigter
Glykane befinden, sondern auch an deren
„Ästen“, den sogenannten Antennen. Befindet
sich Fucose auf den Antennen, kann sich die
Verteilung des Antikörpers im Körper des Patienten verändern, da Glykane mit antennärer
Fucose stark an Selektine binden. Sind Protein-Wirkstoffe antennär fucosyliert, so werden sie ähnlich wie Leukozyten an das BlutEndothel gebunden und auf diese Weise an
Entzündungsherden akkumuliert. Daher sollte
die antennäre Fucosylierung bei der Antikörperproduktion unbedingt vermieden werden.
In CHO-Produktionszelllinien sind antennäre
Fucosyltransferasen zwar genetisch vorhanden, aber inaktiv. Allerdings kann es zu einer
spontanen Reaktivierung dieser „dormanten“
Fucosyltransferasen kommen, was ein latentes
Risiko für die Prozessrobustheit darstellt. Das
Anhängen von Fucose an Glykane durch die
Zelle ist daher grundsätzlich unerwünscht.
Viele der heutigen Verfahren beschränken
sich auf die Vermeidung der eigentlichen
Kopplung von Fucose an den Glykan-Stamm.
Das derzeit einzige großindustriell angewendete Verfahren zur Erzeugung nahezu Fucose-freier Biopharmazeutika ist ProBioGens
GlymaxX®-Technologie. Ihr Funktionsprinzip ist
denkbar einfach: Für das Anhängen von Fucose an Glykane benötigen die Fucosyltransferasen das Zuckernukleotid GDP-L-Fucose, welches aus GDP-D-Mannose synthetisiert wird.
Das bakterielle Enzym RMD verstoffwechselt
ein Zwischenprodukt dieses Fucose-Synthesewegs zu GDP-D-Rhamnose. Dieses Zuckernukleotid wirkt anschließend rückkoppelnd
als sogenanntes Selbstmord-Substrat auf
das Schlüsselenzym GMD, welches GDP-DMannose zu GDP-L-Fucose verstoffwechselt.
Diese Blockade ist so stark, dass kaum noch
GDP-L-Fucose für einen Einbau in Glykane
verfügbar bleibt.
Im industriellen Maßstab wird derzeit nur ProBioGens GlymaxX®-Technologie genutzt, um sowohl Core- als auch antennäre Fucose zu vermeiden.
Abb.: ProBioGen
Die GMP-Produktion von Biopharmazeutika
ist mit vielen Herausforderungen verbunden.
In immer kürzeren Zeitabschnitten müssen
immer höhere Produktausbeuten erreicht
werden. Zudem müssen die hergestellten
Protein-Wirkstoffe wachsenden Qualitätsanforderungen entsprechen. Komplexe Glykoproteine zeichnen sich durch eine Variabilität
ihrer posttranslationalen Modifikationen aus,
die ihre Ursache in den genetischen Anlagen
der Produktionszelllinie haben oder durch den
Produktionsprozess bewirkt werden. Diese
können direkte Auswirkung auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik eines Wirkstoffes haben. Daher fordern die Zulassungsbehörden von Herstellern einen dokumentierten
Nachweis, dass Wirkstoffchargen innerhalb
vorab definierter Akzeptanzgrenzen weitgehend homogene strukturelle Eigenschaften
aufweisen. Eine besondere Herausforderung
dabei ist die übliche Zellkultur-Produktion im
Fed-Batch-Verfahren. Jeder Prozess unterliegt
sowohl der biologischen Variabilität der Zellen
als auch der Chargenvariabilität von Zellkulturmedien und Zusätzen. Daher kommt Technologien, die eine hohe Prozessrobustheit und
damit eine gleichbleibende Wirkstoffqualität
gewährleisten, eine herausragende Bedeutung zu. Als Beispiel hat die Berliner ProBioGen AG eine Technologie – GlymaxX® – zur
dauerhaften und reproduzierbaren Reduktion
des Fucosegehaltes in Antikörpern entwickelt.
Im Idealfall führt die GlymaxX®-Modifikation zu
einer Erhöhung der therapeutischen Wirkung
des Antikörpers.
Die komplexeste aller posttranslationalen
Modifikationen ist die Bildung verzweigter
Zuckerketten (N- und O-Glykane). Am Aufbau
der N-Glykane sind eine Reihe verschiedener
Zucker beteiligt, wobei die Fucose der bei
weitem problematischste ist.
Für therapeutische Antikörper gibt es eine
Vielzahl onkologischer Indikationen. Antikörper, denen Fucose am Stamm des verzweigten Glykans fehlt, sind bei der Abtötung von
Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015
20.05.2015 17:37:34 Uhr
Passion for Performance
CDMO for Biopharmaceuticals
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Analytical method and formulation development
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20.05.2015
17:37:47
Uhr
Spezial
Plasmid-DNA als Rohbeziehungsweise Hilfsstoff
Plasmid-DNA Für die Herstellung von RNA und viralen Vektoren für klinische Gentherapiestudien wird häufig auf kleine ringförmige Erbgut-Moleküle zurückgegriffen, die Plasmid-DNA.
› Von Marco Schmeer, PlasmidFactory GmbH & Co. KG, Bielefeld
hergestellte High Quality Grade Plasmid DNA
als Roh- oder Hilfsstoff zur Produktion von
RNA und viralen Vektoren für klinische Studien.
An die Produktion von RNA oder viralen Vektoren, die im Rahmen von klinischen Studien
am Menschen eingesetzt werden sollen, werden seitens der Aufsichtsbehörden besonders
strenge Anforderungen gestellt. Dies betrifft
zum Beispiel auch die Reinheit, Sicherheit und
Verträglichkeit der einzelnen Inhaltsstoffe.
Eine Möglichkeit die Vorgaben zu erfüllen, bieten Verfahren zur Herstellung von
sogenannter High Quality Grade PlasmidDNA analog der EMEA-Richtlinie CHMP/
BWP/2458/03. Ein solches Verfahren hat die
PlasmidFactory GmbH & Co. KG, Bielefeld,
entwickelt. Dabei handelt es sich um PlasmidDNA, in deren gesamtem Herstellungsprozess
aus Gründen der Produktsicherheit auf die
Verwendung von Substanzen tierischen Ursprungs verzichtet wird. Im Rahmen der Produktaufarbeitung werden Verunreinigungen,
beispielsweise durch bakterielle chromosomale DNA oder beschädigte Plasmidformen,
weitestgehend entfernt. Anfang 2011 wurde
I 36
36_tk06_15_Spezial_PlasmidFactory.indd 36
von PlasmidFactory ein eigener dedizierter
Produktionsbereich mit neuen Laboren für
die Herstellung hochreiner Plasmid-DNA in
Betrieb genommen.
Um Kreuzkontaminationen zu vermeiden,
wird dort immer nur ein Plasmid hergestellt.
Parallele Plasmidproduktionen in den selben
Räumen finden nicht statt. „Die hier hergestellte High Quality Grade Plasmid-DNA wird
auf Basis einer bei PlasmidFactory erstellten
Zellbank (RCB) und der besonders wirksamen,
patentierten ccc-Grade-Technologie produziert“, erläutert Martin Schleef, der Geschäftsführer von PlasmidFactory. Sowohl für die Zellbank als auch für das Plasmid-DNA-Produkt
bietet PlasmidFactory eine Vielzahl von Qualitätskontrollen an, so dass schließlich ein auf
die jeweilige Anwendung beziehungsweise die
entsprechenden behördlichen Vorgaben maßgeschneidertes Produkt entsteht.
Forschungsinstitute und Firmen in Europa und den USA verwenden die in Bielefeld
Seit der Gründung im Jahr 2000 beliefert PlasmidFactory Wissenschaftler aus industrieller
und akademischer Forschung mit hochwertiger Plasmid- und Minicircle-DNA (zirkuläre
Genkonstrukte ohne bakteriellen Backbone)
zur Verwendung in der Forschung im Labor
bis hin zu klinischen Anwendungen.
Als Partner im europäischen Exzellenznetzwerk Clinigene konnten wertvolle Kompetenzen aus akademischer und industrieller
Forschung hinsichtlich klinischer Anwendungen von Plasmid-DNA gebündelt werden. So
wurde beispielsweise in Zusammenarbeit mit
Fatima Bosch, Universitat Autónoma de Barcelona, immunstimulatorische Effekte von in
die Zellen eingebrachten Genen mittels spezieller Microarrays untersucht. Zusammen
mit der Universität Lausanne und dem Centre
National de la Recherche Scientifique in Paris
wurden die Einflüsse sogenannter S/MARElemente auf die Genexpression erforscht.
Gemeinsam mit der Technischen Universität
München wurden Experimente zur Entwicklung eines potentiellen Minicircle-basierten
Impfstoffs gegen das Fibrosarkom bei Katzen durchgeführt. Die Firma Genosafe, Evry,
ermittelte die Biodistribution von Plasmid und
Minicircle-DNA. In enger Kooperation mit
dem MDC Berlin wurden „Sleeping Beauty
Minicircles“ hergestellt und in verschiedenen
Anwendungen getestet.
Das Unternehmen forscht und arbeitet darüber hinaus in enger Kooperation mit vielen
weiteren Institutionen wie dem Deutschen
Krebsforschungszentrum in Heidelberg, der
Charité Berlin, dem Institut Pasteur in Paris
und der Universität Bielefeld, um nur einige
zu nennen.
Abb.: PlasmidFactory GmbH & Co. KG
Seit 15 Jahren erfolgreich am Markt
Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015
20.05.2015 17:38:02 Uhr
29058 Ad Transkript mag 210x275 15/05/2015 14:22 Page 1
Manufacture with a Cell Culture expert
FUJIFILM Diosynth Biotechnologies is one of the
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Spezial
Aromen, Düfte und Terpene
Mikrobielle Zellfabriken Neuartige Synthesewege nach dem Vorbild der Natur erlauben die
biotechnische Herstellung natürlicher Aromen, Riechstoffe und anderer terpenoider Wirkstoffe.
Der Autor:
Prof. Dr. Jens
Schrader leitet am
DECHEMA-Forschungsinstitut in
Frankfurt/Main die
Arbeitsgruppe Bioverfahrenstechnik
und ist dort auch
Vorstandsmitglied.
Kombination von Biologie
und Technik
technischen Seite fokussiert das DFI deshalb
auf die Entwicklung integrierter Bioprozesse
mit In-situ-Produktentfernung. Damit werden toxische Produkte kontinuierlich vom
Mikroorganismus entfernt und DownstreamProcessing-Schritte eingespart. Es kommen
adsorptive und extraktive Methoden ebenso
zum Einsatz wie auch Membran- und Strippingverfahren.
In der Arbeitsgruppe Bioverfahrenstechnik
wird dabei ganz bewusst auf die Zusammenarbeit von Biotechnologen, Biologen und
Ingenieuren in einem Team Wert gelegt. So
werden von Anfang an molekularbiologische
und bioprozesstechnische Maßnahmen kombiniert, um wertvolle Synergien zu nutzen und
Entwicklungszeiten entscheidend zu verkürzen. Gerade Zielsubstanzen wie Riechstoffe
und Terpene wirken häufig toxisch auf die
Produktionsorganismen, was die Umsetzung
technischer Prozesse erschwert. Die wichtigste biologische Fragestellung neben der
Etablierung des gewünschten Stoffwechselwegs im Mikroorganismus ist daher, wie der
Produktionsstamm toleranter gegenüber dem
Produkt oder der umzuwandelnden Vorstufe
gemacht werden kann. Auf der verfahrens-
Von Veilchenduft bis Fungizid
Das DFI hat inzwischen diverse Bioprozesse
für Aroma- und Riechstoffe sowie Terpene
im Rahmen öffentlich geförderter Vorhaben
und direkter Industriekooperationen entwickelt. So hat die Arbeitsgruppe Bioverfahrenstechnik schon an der Entwicklung von
Duftstoffen mitgewirkt, die die Frische ins
Waschmittel bringen; dafür wurden Fettsäuren mit Hilfe verschiedener Oxidoreduktasen
Zuluft
1,8-Cineol
α-Pinen
2β-Hydroxy-1,8-Cineol
Verbenon
In situ
Produkt
Entfernung
Perillasäure
Limonen
Glycerin
Abluft
Geraniumsäure
Fed batch
Das lösungsmitteltolerante Bakterium Pseudomonas putida als mikrobielle Zellfabrik
für die Konversion und de novo-Synthese von Monoterpenen im integrierten Bioprozess, ausgehend von unterschiedlichen nachwachsenden Rohstoffen.
I 38
38_tk06_15_Spezial_Dechema.indd 38
in geruchsaktive Aldehyde transformiert.
Carotinoide aus verschiedenen biologischen
Reststoffen spalten die Aromaforscher mit
pflanzlichen Dixoxygenasen, und schon duftet es im Labor nach Veilchen. Während hier
Escherichia coli oder Bäckerhefe als Wirtsorganismen eingesetzt werden, braucht es
dagegen andere Mikroben, um Monoterpene wie (+)-Limonen verarbeiten zu können.
Dieser Kohlenwasserstoff findet sich in
großen Mengen in Orangenschalen und ist
ein günstiges Abfallprodukt der Zitrusindustrie. Nur wenige Mikroorganismen sind in
Gegenwart von Limonen überlebensfähig;
einer davon ist das lösungsmitteltolerante
Bakterium Pseudomonas putida. Ein Stamm
wandelt dabei Limonen zu (+)-Perillasäure
um, einem seltenen Naturstoff, der als Konservierungsstoff für Kosmetika interessant
ist. Pseudomonas putida wird am DFI durch
Einbringen spezifischer Enzyme beziehungsweise ganzer Terpen-Biosynthesewege zu
einer universellen Plattform für die Monoterpen-Produktion weiterentwickelt. Auf diese
Weise können – ausgehend von weiteren
natürlichen Rohstoffen wie 1,8-Cineol aus
Eukalyptusöl, α-Pinen aus Terpentinöl oder
Glyzerin aus der Biodieselproduktion (Rapsöl) – Substanzen für diverse Anwendungen
synthetisiert werden, wie chirale Synthone,
Riechstoffe oder natürliche Fungizide.
Methanol als Rohstoff der Zukunft
Schließlich wollen die Wissenschaftler am DFI
auch die Möglichkeiten einer Methanol-basierten Biotechnologie aufzeigen. Anders als
die klassische Zucker-basierte Biotechnologie
gibt es hier keine Konkurrenz zu Nahrungsmittelrohstoffen. Methanol ist ein universeller Grundstoff der chemischen Industrie und
kann technisch auch aus Biomasse wie Holz
erzeugt werden. Durch Optimierung der Terpenbiosynthese wird Methylobacterium extorquens zu einem effizienten SesquiterpenProduzenten umfunktioniert. Dies konnten
die DFI-Wissenschaftler kürzlich am Beispiel
der Synthese des Naturstoffes α-Humulen im
g/L Maßstab im Zweiphasen-Bioprozess aufzeigen. Die Arbeiten zielen auch hier auf das
Prinzip einer mikrobiellen Zellfabrik.
Abb.: DECHEMA-Forschungsinstitut
Der Konsument wünscht sich natürliche Inhaltsstoffe, die Industrie wünscht sich nachhaltige Produktionswege. Beides wird durch
die industrielle Biotechnologie ermöglicht,
die auch einen Schwerpunkt des DECHEMAForschungsinstituts (DFI) in Frankfurt am Main
darstellt. Hier entwickeln die Wissenschaftler
– inspiriert von den Synthesewegen in der Natur – neuartige Bioprozesse für die Produktion
natürlicher Aroma- und Riechstoffe und ganz
allgemein von Terpenen.
Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015
22.05.2015 12:10:51 Uhr
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20.05.201511.05.15
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Axel Schroeder ist Fachbereichsleiter Mikrobiologie und Biotechnologie bei Concept Heidelberg. Seine Arbeitsschwerpunkte bilden unter anderem die Themen
GMP-Fertigung, Hygiene und Qualitätskontrolle. Der Biologe studierte an der
Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg.
|transkript Herr Schroeder, auf dem
PharmaLab-Kongress in Neuss werden
auch diesmal die biopharmazeutische
Herstellung und Qualitätskontrolle thematisiert. Ist das denn ein Thema für die
Zukunft? Viele Produkte aus diesem Bereich sind doch in den vergangenen Jahren
in den klinischen Phasen gescheitert …
Schroeder Trotz dieser Rückschläge
stehen die Chancen im Bereich der Biopharmazeutika für die Zukunft sehr gut. Das
zeigt die Zulassung des ersten kombinierten
Arzneimittels für neuartige Therapien (ATMP)
durch die europäischen Behörden im April
2013. Und das lässt sich auch mit Zahlen
belegen. Heute sind rund 60% der meistverkauften Arzneimittel biopharmazeutische
Produkte und die Zahl der Biosimilars steigt.
Deshalb spielen die aktuellen regulatorischen Änderungen und die Entwicklungen bei den zugehörigen Labormethoden
bei PharmaLab eine wichtige Rolle.
|transkript Welche Änderungen spielen
denn auf regulatorischer Seite eine Rolle?
Schroeder Zum einen lassen sich bestimmte etablierte Testmethoden zur Prüfung
der mikrobiologischen Qualität, die sich
im Bereich der klassischen chemischen
Arzneimittel bewährt und etabliert haben,
nicht immer 1:1 auf Arzneimittel oder Wirk-
stoffe biologischen Ursprungs übertragen.
Dazu zwei Beispiele: Bestimmte Produkte
haben sehr kurze Haltbarkeiten, so dass zum
Beispiel eine Prüfung auf Sterilität deutlich
schneller erfolgen muss als bei herkömmlichen Produkten. Die Entwicklung und
Implementierung von Schnellmethoden ist
deshalb von großer Bedeutung. In diesem
Zusammenhang ist die Überarbeitung des
Kapitels 5.1.6 des Europäischen Arzneibuchs zu Modernen mikrobiologischen
Methoden wichtig. Mit der Revision ergeben
sich für die Hersteller eine neue, aktualisierte
Grundlage für die Nutzung mikrobiologischer
Schnellmethoden und mehr Sicherheit bezüglich der Einreichung bei der zuständigen
Behörde. Ein anderer Bereich betrifft die
Prüfung biologischer Produkte auf Endotoxine und Pyrogene. Auch hier erfordert
die Struktur der zu prüfenden Produkte
neue Prüfmethoden, wie zum Beispiel der
MAT oder eine Optimierung bestehender
Tests wie dem LAL, etwa mit Blick auf die
Problematik der Endotoxin-Maskierung.
Das zeigt sich auch in der Revision der
entsprechenden Kapitel der europäischen
Pharmakopoiea, etwa 2.6.30 oder 2.6.8.
|transkript Gibt es weitere
wichtige Entwicklungen mit Bezug zum Biomanufacturing?
Schroeder Ein Thema weit weg von mikrobiologischen Fragestellungen und eher in der
klassischen Analytik verankert ist die Frage
nach Leachables und Extractables. Etwa
Untersuchungen speziell für Single-UseDisposables und die Frage, welche Methoden zur Erfassung und Untersuchung solcher
moderner Prozessmaterialien geeignet sind.
|transkript Gibt es weitere aktuelle
Themen, die Sie im Rahmen des PharmaLab-Kongresses aufgreifen werden?
Schroeder Speziell biopharmazeutisch
orientiert sind die Veranstaltungen zu
Bioassays, Bioanalytik und zur Stabilitätsprüfung sowie zur Validierung entsprechender
Methoden. Die Prüfungen sind zur Charakterisierung der Produkte und Erfassung ihres
Wirksamkeitspotentials von maßgeblicher
Bedeutung. Aber auch Themen wie die Optimierung von Laboren, die aktuellen Updates
im Feld von Laborinformatik und vieles mehr
werden dort behandelt.
Abb.: Concept Heidelberg
I
WIR FORSCHEN AUCH
IN IHREM AUFTRAG
Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015
21.05.2015 13:54:28 Uhr
Maximierung der Produktausbeute
Aufbauend auf dem natürlichen Potential
der Pichia-Zellen hat das Unternehmen eine
Plattform etabliert, die sich vor allem durch
das weitreichende Spektrum an Expressionswerkzeugen und unterschiedlichen Produktionsstrategien auszeichnet. Dazu gehören die hauseigene Promotorenbibliothek
und unterschiedliche Plattformstämme. Sie
Produktion von Glykoproteinen mit
Pichia pastoris maßschneidern
Abb.: VTU
Im Zuge einer Vereinbarung mit dem US-Unternehmen RCT hat VTU seine Plattform um
die Technologie Pichia Glycoswitch erweitert,
eine Plattform zur gezielten Herstellung von
Glykoproteinen mit einheitlichen Man5- oder
höheren, human-ähnlichen Glykoformen. Neben der Eliminierung potentiell immunogener
Effekte, hervorgerufen durch Pichia-spezifische Glykane, können – ohne Einbußen in
der Proteinausbeute – maßgeschneiderte
Glykoproteine mit homogenem Glykosylierungsmuster produziert werden. Dr. Thomas Purkarthofer
VTU Technology GmbH
Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015
41_tk06_15_Spezial_VTU.indd 41
...for 90 Roller Bottles!
liefern die genetische Diversität, die für eine
auf das Zielprotein abgestimmte Proteinproduktion erforderlich ist. Durch die zeitlich abgestimmte Koexpression unterschiedlicher
Helferproteine lässt sich die Proteinproduktion maximieren. Auf Basis dieser genetischen
Vielfalt werden bei VTU Hochleistungsstämme generiert, die mittels speziell entwickelter
Hochdurchsatzmethoden in kürzester Zeit
identifiziert werden können.
Pichia-Produktionsstämme von VTU erreichen hohe Raum-Zeit-Ausbeuten, nicht
zuletzt durch kurze Prozesszeiten und typische Produktkonzentrationen von 10 bis 20
g/l bei Reinheiten von 80 bis 90% vor dem
eigentlichen Reinigungsschritt. Weitere Steigerungen erscheinen möglich. Ein kürzlich abgeschlossenes Projekt, bei dem ein Prozess
mit einem Produkttiter von 35 g/L entwickelt
wurde, zeigt, dass das biologische Limit von
P. pastoris zur Proteinproduktion noch nicht
erreicht ist. Zusätzlich gelang es dem VTUTeam, auch jene Promotorvarianten zu optimieren, die methanol-frei – das heißt auf Basis
von Glucose oder Glycerin als einziger Kohlenstoffquelle – Ausbeuten von bis zu 20 g/L
liefern. Neben geringeren Anforderungen
an die Ausstattung der Produktionsanlagen,
zeichnen sich methanol-freie Pichia-Prozesse durch eine ökonomische Prozessführung
aus. Reduzierte metabolische Sauerstoffverbrauchsraten resultieren in einer geringeren
Wärmeentwicklung und damit einhergehend
reduziertem Energiebedarf zur Kühlung des
Bioreaktors. Zusätzlich gewährleisten optimierte Fermentations- und Feedingstrategien
eine signifikante Verkürzung der Prozesszeit
und damit verbunden eine deutliche Erhöhung der volumetrischen Produktivität.
INCUDRIVE 90
Hält das Wachstumstempo des Biopharmazeutika-Marktes wird sich der aktuelle Umsatz
von 190 Mrd. US-Dollar bis 2020 verdoppeln.
Angesichts der hohen Kosten von Biopharmazeutika steht für die Hersteller die Steigerung der Produktionseffizienz im Vordergrund.
Für sie sind deutliche Kostenreduktionen in
der Upstream- und Downstream-Entwicklung
unabdingbar.
Um eine kostengünstige und zeitlich kompetitive Herstellung von Biopharmazeutika
und anderen rekombinanten Proteinen zu
ermöglichen, setzt das österreichische Unternehmen VTU Technology auf die unternehmenseigene Pichia-pastoris-Technologie
als Produktionsplattform. Ein wichtiges
Differenzierungsmerkmal zu etablierten Expressionssystemen wie Escherichia coli oder
tierischen Zellen liegt per se an der Fähigkeit
von P. pastoris in chemisch definierten Medien unter geringen Kultivierungsansprüchen
schnell zu wachsen. Die Hefe kann dabei
auch komplexe Proteine in hohen Ausbeuten
und hohen Reinheiten korrekt gefaltet in das
Medium sekretieren. Damit können Prozesskosten signifikant reduziert werden.
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22.05.2015 12:11:41 Uhr
Spezial
„Werden uns als Premiumanbieter neu positionieren“
Interview Der Auftragsproduzent Celonic AG in Basel stellt sich neu auf. Firmenchef
Konstantin Matentzoglu erläutert die Pläne des Unternehmens gegenüber |transkript.
|transkript Herr Matentzoglu, Sie
haben angekündigt, die Celonic AG
umzubauen. Worum geht es?
Konstantin Matentzoglu ist Vorstand der
Celonic AG. Der Biochemiker investierte
noch während einer Promotion an der
Universität Konstanz 2008 in die ebenfalls dort ansässige Trenzyme GmbH.
Er war für das Unternehmen anschließend als einer der Geschäftsführer vor
allem im Bereich Business Development
tätig. Seit 2011 arbeitete Matentzoglu
zudem als Unternehmensberater und
Interimsmanager in den Bereichen
Biotechnologie und Engineering.
Matentzoglu Wir sind gerade dabei, alle
unsere Geschäftsprozesse zu hinterfragen.
Außerdem richten wir unsere Philosophie darauf aus, die Qualität der Dienstleistung und
die Kundenbegeisterung in den Vordergrund
zu stellen. Das Stichwort hier ist „Business
Excellence“. Wir werden uns als Premiumanbieter mit hoher Qualität neu positionieren.
|transkript Das hört sich zunächst eher
luftig an. Was ist konkret geplant?
|transkript Welche Auswirkungen
hat das auf Ihr Geschäftsmodell?
Matentzoglu Wir sind im Moment in
einer Phase, in der wir die frühen klinischen Studien bedienen. Wir sind also im
Hochrisiko-Entwicklungsbereich unserer
Kunden involviert. Das ist natürlich einerseits
spannend, gibt aber andererseits nur wenig
Planungssicherheit. Unsere Ziele sind zum
einen, uns strukturell besser aufzustellen,
um für unsere Kunden das Risiko in der
Prozessentwicklung zu minimieren und zum
anderen, bald auch die klinische Phase III
und die Marktversorgung zu gewährleisten.
|transkript Reichen organisatorische Veränderungen dafür aus?
Matentzoglu Es wäre schön, wenn es so
einfach wäre. Als ich vor rund einem Jahr
die Geschäftsführung bei Celonic übernahm,
habe ich eine wissenschaftlich exzellente
I 42
42_tk06_15_Spezial_celonic.indd 42
Organisation mit tollen Köpfen vorgefunden.
Supportstrukturen wie ein firmenweites
Qualitätsmanagement-System, Marketing,
Sales und viele andere waren jedoch nicht
vorhanden. Dies ändern wir. Wir konnten
beispielsweise bereits die ersten Schritte
Richtung firmenübergreifendes Qualitätsmanagement gehen, haben unsere Kapazitäten
im Projektmanagement um 50% angehoben und Marketing und Sales etabliert.
sorgung abbilden. Daneben sind wir dabei,
einen ersten Marktversorgungsdeal für ein
Biosimilar mit einem Kunden abzuschließen.
Dafür planen wir den Neubau einer modularen Produktionsanlage mit zunächst drei
Linien. Damit können wir zwei Produkte
parallel für den Markt herstellen. Durch die
Modularität ist ein Ausbau jederzeit möglich.
|transkript
Matentzoglu Celonic ist frei von Wagniskapital. Für größere Investitionen wie die neue
Produktionsanlage können wir uns als Teil
der Rettenmaier-Unternehmensgruppe auf
die Unterstützung unserer Besitzer verlassen.
Zudem können wir so bei ausgewählten Kundenprojekten mit ins Risiko gehen. In solchen
Fällen bieten wir unsere Dienstleistungen
beispielsweise zum Selbstkostenpreis an und
erhalten im Gegenzug einen Anteil am zukünftigen kommerziellen Erfolg des Produktes.
Sie stellen also Personal ein?
Matentzoglu Wir hatten im Februar 2014
42 Mitarbeiter, gegen Jahresende werden
wir 50 sein. Da passiert gerade eine ganze
Menge. Wenn Sie sich anschauen, in welchen
Funktionsbereichen wir einstellen, betrifft dies
vor allem die Qualitätskontrolle und -sicherung sowie das Projektmanagement – das,
was viele „Overhead“ nennen. Ich mag dieses
Wort eigentlich nicht. Es suggeriert, dass
diese Mitarbeiter überflüssig sind. Im GMPCMO-Umfeld ist aber das Gegenteil der Fall!
|transkript Um den Markt zu versorgen, sind ganz andere Produktmengen
als für klinische Studien nötig …
Matentzoglu Das ist richtig und wir können mit den vorhandenen Ressourcen schon
heute für kleinskalige Produkte die Marktver-
|transkript
Wie finanzieren Sie das alles?
|transkript Die Vielfalt der zu produzierenden Moleküle steigt. Zu klassischen
Antikörpern gesellen sich AntikörperWirkstoff-Konjugate (ADCs) oder strukturoptimierte Biobetters. Welche Rolle
spielen diese Nischen für Lohnhersteller?
Matentzoglu ADCs sind sicher spannend – auch wenn ich skeptisch bin, was
Abb.: Celonic AG
Matentzoglu In den kommenden zwei Jahren werden wir uns in allen Bereichen ausschließlich prozessorientiert aufstellen. In der
GMP-Produktion haben wir dies bereits erreicht. In anderen Bereichen nutzen wir aber
noch kein flächendeckendes Qualitätsmanagement-System. Da wollen wir hinkommen.
Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015
22.05.2015 12:12:58 Uhr
Spezial
die Innovationskraft der ersten Generation
dieser Moleküle angeht: Da werden alte,
bekannte Antikörper mit noch älteren Wirkstoffen beladen. Inzwischen gibt es jedoch
auch hier hochinnovative Ansätze. Für
uns ist der Trend zu ADCs positiv: Unsere
Aufgabe ist, die Antikörper zu liefern. Weil
die dafür benötigten Mengen recht gering
sind, passt der Marktbedarf gut zu unserem
Produktionsmaßstab. Außerdem haben wir
innerhalb der Konzernstruktur Unternehmen,
die sich vor allem auf die Formulierung von
hochpotenten ADCs spezialisiert haben.
|transkript Bei einigen Auftraggebern
scheint allein der Preis ausschlaggebend
zu sein. Ist das für Sie nachvollziehbar?
Matentzoglu Ich finde diese Einstellung
seltsam und nehme sie im Markt auch nicht
flächendeckend wahr. Bitte bedenke Sie,
dass zwar die Dienstleistung eines CMO
in den frühen Phasen zunächst wie eine
substanzielle Investition erscheint, aber im
Gesamtkontext der Pharmaentwicklung
eher zu vernachlässigen ist. Wird bei der
CMO-Wahl allein auf den Preis geachtet,
werden Entwicklungsrisiken in Kauf genommen, die einen hundert- oder tausendfach
größeren Einfluss auf die Gesamtkosten der
Arzneientwicklung haben können, als die
Preisdifferenz zwischen dem billigsten und
dem teuersten Anbieter. Wir wollen sicherstellen, dass unsere Prozesse effizient und
robust sind und treten daher mit Low-CostProvidern bewusst nicht in den Wettbewerb.
|transkript Wen wollen Sie mit ihrem Angebot dann erreichen?
Matentzoglu Mit unserer neuen Ausrichtung gehen wir auf Kunden zu, die an einer
langfristigen, vertrauensvollen Zusammenarbeit interessiert sind. Wir wollen uns in der
Geschäftsanbahnung nicht über den Preis
differenzieren, sondern darüber, was wir gut
machen und wie wir Kunden unterstützen
können. Gerade in neueren Märkten besteht
dafür eine hohe Nachfrage. Ein schönes
Beispiel dafür ist die Türkei. Dort zeigen
eine Reihe von Generikaherstellern großes
Interesse an Biosimilars. Viele von ihnen
haben aber noch wenig Erfahrung damit
und sind daher auf einen kompetenten
Partner angewiesen. Als Gründungsmitglied
von „The Biosimilar Group“ sind wir dafür
gut aufgestellt und können den ganzen
Lebenszyklus eines Biosimilars begleiten.
|transkript Wie sieht die globale Wettbewerbssituation in diesem Bereich aus?
Matentzoglu Die Bioreaktor-Kapazität, die
2014 in China in Betrieb genommen wurde,
entspricht etwa der kombinierten Produktionskapazität der kleinen und mittleren CMOs
in Europa und den USA. Trotzdem mache ich
mir darum offen gestanden im Moment wenig
Sorgen. Denn einen Bioreaktor installieren,
heißt noch nicht, einen robusten und effizienten Prozess entwickeln zu können. Trotzdem
muss man sich darauf einstellen, dass die
Lernkurve vor allem in China sehr steil ist.
In 10, 15 Jahren könnte die Produktion von
Biomolekülen für die frühe klinische Phase
vor allem dort stattfinden. Heute aber stehen
wir eher mit anderen europäischen und
US-amerikanischen Anbietern in Konkurrenz.
Dort teilt sich das Feld zunehmend in die
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|
Im Zuge von Anhörungen vor dem US-Senat
hat Janet Woodcock, die Leiterin des zur USAufsichtsbehörde FDA gehörenden Center for
Drug Evaluation and Research, klar Stellung
bezogen: Sie zieht kontinuierliche Produktionsprozesse den üblichen Fed-Batch-Verfahren vor und fordert von den BiopharmaHerstellern größere Anstrengungen bei der
Umstellung der Produktionsverfahren. „Diese
Verfahren sind die Zukunft“, soll Woodcock
dem Branchendienst outsourcing-pharma.
com zufolge gesagt haben. Vor allem die hohen Anfangsinvestitionen und die Notwendigkeit einer FDA-Evaluierung der neuen Anlagen
würden jedoch viele abschrecken. Zelltherapie Lonza geht exklusive
Partnerschaft mit Nikon ein
Der Schweizer Lohnhersteller Lonza und
der japanische Mischkonzern Nikon haben
eine exklusive Zusammenarbeit im Bereich
Zell- und Gentherapie vereinbart. Ziel ist der
Aufbau eines vollständig im Besitz von Nikon
befindlichen Auftragsgeschäftes für den japanischen Markt, hieß es Anfang Mai aus der
Lonza-Unternehmenszentrale. Nikon erhält
im Rahmen des Vertrages Zugriff auf die gesamte Infrastruktur und Dienstleistungspalet-
Vakzine EU fördert
Entwicklung kühlunabhängiger Impfstoffe
|
Ein europäisches Konsortium unter Führung
der Schweizer Mymetics erhält 8,4 Mio. Euro
Fördergelder für die Entwicklung eines neuen
HIV-Impfstoffes. Koordiniert wird das Maciviva (Manufacturing process for Cold-chain
Independent Virosome-based Vaccines)
genannte Projekt von der niederländischen
Tochter Mymetics‘. Zu den weiteren Partnern
gehören die Chimera Biotec GmbH (Deutschland), Bachem AG (Schweiz) sowie Catalent
(Großbritannien).
Von den Fördergeldern in Höhe von 8,4
Mio. Euro stammen rund 62% (5,3 Mio. Euro)
aus dem Horizont-2020-Programm der Europäischen Union. Die restlichen 3,1 Mio. Euro
steuert das Staatssekretariat für Bildung, Forschung und Innovation (SBFI) für die Schweizer Konsortialpartner bei.
Durch das Projekt soll in den kommenden
dreieinhalb Jahren eine industrielle Produktion
von Virosom-basierten Impfstoffen entstehen,
die nicht gekühlt gelagert und transportiert
werden müssen. Beispielhaft soll die Entwicklung an Mymetics’ eigenem HIV-Impfstoffkandidaten MYM-V101 gezeigt werden,
der bereits in Phase I erprobt wurde. „Mehr
als 90% der vorhandenen Impfstoffe sind auf
eine funktionierende Kühlkette angewiesen.
Durch die damit verbundenen negativen Auswirkungen auf die Verfügbarkeit, Wirksamkeit
und Kosten dieser Impfstoffe in Entwicklungsländern gibt es eine unbestreitbare Notwendigkeit zur Produktion von Impfstoffen, die
stabil und temperaturunabhängig sind“, sagte
Ronald Kempers, CEO von Mymetics.
I 44
44_tk06_15_Spezial_kleinkram.indd 44
Lonza-Zentrale in Basel
te des Baseler Unternehmens. Dabei geht es
vor allem um das technische Know-how, zur
Produktion und Differenzierung von Zellen
einschließlich somatischer Stammzellen sowie die Bewertung von Qualität und Sicherheit der hergestellten Produkte.
„Diese Zusammenarbeit wird wesentlich zum
Wachstum des Weltmarktes für Zell- und Gentherapie beitragen“, sagte Andreas Weiler, Leiter Emerging Technologies, Lonza Pharma &
Biotech. Aufgrund der Arbeiten an induzierten
pluripotenten Stammzellen sei Nikon der ideale Partner für die Zusammenarbeit auf dem
Gebiet der regenerativen Medizin.
Erst im November 2014 trat in Japan eine
neue gesetzliche Regelung in Kraft, die eine
vorläufige Zulassung von Zell- oder Gentherapien ermöglicht. Voraussetzung ist, dass
die Sicherheit und Verträglichkeit sowie die
klinische Wirksamkeit ausreichend belegt
sind. Mit der Neuregelung ist die Hoffnung
verbunden, dass Japan sich so zu einem vielversprechenden Standort für die beschleunigte klinische Anwendung der entsprechenden
Produkte entwickelt.
Die neu gebildete Tochtergesellschaft Nikon
Cell Innovation Co., Ltd soll sich dabei nach
dem Willen der Konzernmutter zu einem Vorreiter auf dem Gebiet entwickeln. Für den Bau
einer ersten Produktionsanlage favorisiert
das Unternehmen derzeit offenbar den Raum
Tokio/Yokohama. Das Unternehmen will auch
in die Produktion von Geräten und Einwegmaterialien für die Zellkultur einsteigen.
Übernahme Sartorius kauft
schottische Firma Bio Outsource
Mit dem Zukauf von Bio Outsource Ltd. in
Glasgow erweitert die zur Göttinger Sartorius AG gehörende Sartorius Stedim Biotech
die eigene Angebotspalette um die Auftragstestung für Biopharmakunden. Zur Höhe des
Kaufpreises machte Sartorius keine Angaben. Bio Outsource erzielte 2014 mit etwa 85
Mitarbeitern einen Umsatz von rund 9 Mio.
Euro. Die Glasgower Firma testet im Auftrag
von Pharmakunden biotechnisch hergestellte Medikamente und Impfstoffe auf ihre Sicherheit und Qualität und hat sich dabei vor
allem auf den stark wachsenden Biosimilars-Markt konzentriert. Diese Tests werden
sowohl in der Entwicklung von Wirkstoffen
eingesetzt – zum Beispiel bei der Charakterisierung und beim Abgleich zwischen Referenz- und Nachahmerprodukt – als auch in
den späteren Produktionsprozessen wie bei
der Freigabe von Medikamenten-Chargen.
„Indem wir unser Angebot durch Auftragstestungen erweitern, können wir unsere Biopharmakunden noch besser dabei unterstützen, ihre Wirkstoffkandidaten zügig durch
die Entwicklung und klinischen Testphasen
zu bringen und die Freigabeprozesse in der
nachfolgenden Produktion zu vereinfachen“,
sagte Reinhard Vogt, bei Sartorius Stedim
Biotech zuständig für Marketing und Vertrieb. Abb.: Lonza
FDA Behörde favorisiert
rasche Umstellung auf
kontinuierliche Prozesse
Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015
22.05.2015 12:14:46 Uhr
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20.05.2015 17:43:35 Uhr
Spezial
Flexibilität ist Trumpf
Achema Biopharmahersteller setzen auf rasch anpassbare Produktionslinien. Darauf müssen
sich auch Anlagenbauer und Anbieter von Verpackungslösungen einstellen.
I 46
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Immer häufiger werden Arzneien nur in kleinen Chargen produziert.
Konzepts des Quality by Design steigen die
Anforderungen, so Treitel.
Feld wird immer internationaler
Welche Lösungen die Hersteller von Pharmaund Verpackungstechnik anbieten, um den
gestiegenen Anforderungen gerechtzuwerden,
zeigt sich ab dem 13. Juni in Frankfurt. „Für
diese Branche ist die Achema die weltweite
Leitmesse. Alle führenden internationalen Hersteller sind auf der Messe vertreten“, sagte
Richard Clemens, Geschäftsführer des Fach-
verbands Nahrungsmittelmaschinen und Verpackungsmaschinen im VDMA. Gewachsen ist
auch die Mess-, Regel- und Prozessleittechnik
– eine Entwicklung, die angesichts des Trends
zur Automation nicht überrascht.
Gerade Anlagenbauer müssen sich hingegen einer starken internationalen Konkurrenz
stellen. „Chinesische Ingenieur-Dienstleister
werden zunehmend auch außerhalb ihres Heimatlandes aktiv“, berichtet Jürgen Nowicki,
Geschäftsführer der Linde Engineering Division. Sie könnten dank staatlicher Unterstützung
oft ein „Rundum-Sorglos-Paket“ bestehend
aus niedrigen Preisen und der passenden Finanzierung für den Auftraggeber anbieten. Für
europäische Firmen sei es häufig schwierig,
unter diesen Voraussetzungen attraktive Angebote schnüren zu können „Wir wünschen uns
faire Wettbewerbsbedingungen“, so Nowicki.
Den Trend zur Internationalisierung spiegelt
auch die Achema wider: Nach derzeitigem
Anmeldestand läge der Anteil ausländischer
Aussteller bei mehr als 50%, berichtet Thomas Scheuring, Geschäftsführer der Dechema Ausstellungs-GmbH. Verantwortlich dafür
seien vor allem chinesische Anmelder, die mit
Teilnehmern aus Italien um die zweithöchste
Ausstellerzahl konkurrieren. Es folgen die USA,
Großbritannien, Indien und die Schweiz. Insgesamt beteiligen sich Aussteller aus 55 Ländern
am Weltforum der Prozessindustrie. [email protected]
Abb.: Bosch Packaging
Egal, ob es um die Produktion eigener Wirkstoffe oder die Arbeit als Lohnhersteller
geht – allerorten versuchen die Produzenten
von biopharmazeutischen Wirkstoffen, dem
steigenden Kostendruck durch eine höhere
Flexibilisierung entgegenzuwirken. Die sich
verändernden Ansprüche bringen auch Bioreaktorenbauer und Anbieter von Verpackungslösungen in Zugzwang. Dies wurde Mitte Mai
auf dem Achema-Fachpressetag in Frankfurt
am Main deutlich.
Was unter dem Stichwort „Industrie 4.0“ in
anderen Branchen diskutiert wird, lässt sich
auf die Prozessindustrie größtenteils übertragen. Hier sind es weniger die Produktkomponenten, die miteinander kommunizieren, als
die Bestandteile der Anlage. Damit einhergehend werden Abläufe immer flexibler – und
das vom Labor bis zur Verpackungstechnik,
die einerseits eine Entwicklung hin zu „alles
aus einer Hand“ erlebt, andererseits Lösungen bereitstellt, die quasi auf Knopfdruck
von der Formulierung über die Primär- bis
zur Sekundärverpackung auf neue Produkte eingestellt werden können. „Immer mehr
hochpreisige Arzneimittel werden nur in kleinen Mengen hergestellt“, berichtet Christian
Treitel, als Director Business Development &
Product Management bei der Robert Bosch
GmbH für Verpackungstechnologien in der
Pharmabranche zuständig. Auch im Rahmen
des von den Regulierungsbehörden forcierten
Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015
22.05.2015 12:15:06 Uhr
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Life Sciences
2015
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Produkte
Pipettenspitzen Clevere
Verpackung spart Platz
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Die Göttinger Sartorius AG hat mit FlexiBulk
ein völlig neues Verpackungskonzept für Pipettenspitzen eingeführt. Die neue Großpackung mit ihrer gut strukturierten Anordnung
der Pipettenspitzen spart wertvollen Platz
im Labor. Im Vergleich zu konventionellen
Spitzen-Großpackungen erfordern die stapelbaren FlexiBulk-Boxen bis zu 40% weniger Platz. Der Verpackungsabfall wird um
fast 50% reduziert, die Transportkosten sinken und auch die CO2-Bilanz des Labors wird
positiv beeinflusst.
FlexiBulk bietet pick & place-Komfort beim
schnellen Einsortieren der Spitzen in Racks
oder beim direkten Aufstecken auf Pipetten.
Durch die systematische Anordnung der
Spitzen erfolgt deren Auswahl schnell und
effizient. Daher spart der Benutzer etwa 20%
der Zeit, die er normalerweise braucht, um
die Spitzen aus Großpackungen in Racks
einzusortieren.
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Peptidsynthese Prämierte Technik
FlexiBulk-Spitzen sind als RNase-, DNaseund endotoxinfrei zertifiziert. Für erfolgskritische Anwendungen des Benutzers ist eine
zertifizierte Reinheit unabdingbar, bei denen
alle sekundären Kontaminationsquellen ausgeschlossen werden müssen. Da die Spitzen
unter Reinraumbedingungen nach ISO-Klasse 8 hergestellt und abgepackt werden und
der Herstellungsprozess vollautomatisch abläuft, wird eine Kontamination wirkungsvoll
unterbunden.
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[email protected] | www.sartorius.de
Proteine beziehungsweise Peptide spielen für
die physiologische und biochemische Funktion lebender Organismen eine herausragende
Rolle. Seit langem werden diese Wirkstoffe
auf ihre pharmakologische Wirksamkeit untersucht. Deshalb ist es wichtig, unterschiedliche Peptide synthetisch in Forschungslaboratorien herzustellen.
Mit dem automatisierten Peptid-Synthesizer Liberty Blue lassen sich reine Peptide und
schwierige Sequenzen in nur wenigen Stunden synthetisieren. Erst vor kurzem erhielt
CEM den R&D 100 Award des Jahres 2014
für den Liberty Blue-Peptid-Synthesizer. Diese Auszeichnung wird einmal im Jahr von den
Herausgebern des R&D-Magazins für die 100
„technologisch bedeutendsten innovativen Produkte und Prozesse des Jahres” verliehen.
Folgende Kriterien bestimmten die Entscheidung der Jury:
4-Minuten-Kupplungszyklen ermöglichen
die Peptidsynthese in Stunden statt in Tagen.
Bis zu 90% Einsparung an Lösungsmitteln
Von Kleinstmengen für die PNA-Synthese
bis zum Scale-up von 5 mmol
27 Positionen für Reagenzien, Umbenennen von Reagenzien
Intuitive Software erleichtert das Programmieren von Sequenzen, und die einfache
Technik mit wenigen Ventilen und wenigen
Sensoren vereinfacht den Service.
Die einzelnen Peptide können nach der Entnahme schnell aufgereinigt werden, während
die nächste Synthese läuft.
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Abb.: Sartorius, CEM
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Itranskript I Nr. 6 I 21. Jahrgang 2015
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