Fortbildung und Informationen für Fachleute
Schwerpunkt
Neue
Basistherapien
+
=
5
September 2015
www.rheuma-schweiz.ch
XELJANZ®: eine starke Therapie für Ihre
RA#-Patienten‡, 1–4
SMALL PILL
st
1
Lin
e
MTX- na#ch
IR , ‡, 1
BIG IMPACT 1–4
‡ Als Kombinationstherapie mit einem krankheitsmodifizierenden
nicht biologischen Antirheumatikum (einschliesslich Methotrexat)
oder als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer
bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis, bei denen eine vorherige
Therapie mit Methotrexat nicht angesprochen hatte oder nicht vertragen wurde.1
Gekürzte Fachinformation – Xeljanz® (Tofacitinib)
Indikationen: Mono- oder Kombinationstherapie mit einem nicht biologischen DMARD bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver
rheumatoider Arthritis, bei denen eine vorherige Therapie mit Methotrexat nicht angesprochen hatte oder nicht vertragen wurde. Dosierung: 2 × täglich 5 mg,
je nach klinischem Ansprechen 2 × täglich 10 mg. Kontraindikationen: aktive, schwere Infektionen, schwere Leberinsuffizienz und Überempfindlichkeit
gegen einen Inhaltsstoff. Vorsichtsmassnahmen: Xeljanz® darf nicht an Patienten mit aktiver systemischer oder lokalisierter Infektion verabreicht werden.
Vorsicht bei Patienten mit Tuberkulose, Virus- und Tumorerkrankungen und Magen-Darm Perforationen. Dosisanpassungen aufgrund Beeinträchtigung der
Leber- und Nierenfunktion sind gegebenenfalls erforderlich. Vor und während der Behandlung sind Blutbildkontrollen empfohlen (Prüfung auf Neutropenie
und Anämie), gegebenenfalls sind Dosisanpassungen erforderlich. Kombination mit biologischen DMARDs und starken Immunsuppresiva ist zu vermeiden. Regelmässige Hautuntersuchung bei Patienten mit erhöhtem Hautkrebsrisiko empfohlen. Interaktionen: Vorsicht bei gleichzeitiger Anwendung von
potenten CYP3A4 Inhibitoren, potenten CYP3A4 Induktoren und mittelstarken CYP3A4 Inhibitoren welche gleichzeitig starke CYP2C19 Inhibitoren sind.
Unerwünschte Wirkungen: schwerwiegende Infektionen, Nasopharyngitis, Pneumonie, Herpes zoster, Bronchitis,
Influenza, Sinusitis, Zystitis, Sepsis, Leukopenie, Anämie, Neutropenie, Hyper/Dyslipidämie, erhöhte Lipoproteine niedriger Dichte, erhöhter Blutcholesterinspiegel, Gewichtszunahme, Insomnie, Kopfschmerzen, Hypertonie,
Dyspnoe, Husten, Unterbauchschmerzen, Erbrechen, Gastritis, Diarrhö, Übelkeit, Dyspepsie, Ausschlag, Skelettmuskelschmerzen, Arthralgie, erhöhter Blutspiegel der Kreatininphosphokinase, erhöhte Leberenzyme, Pyrexie,
Müdigkeit, peripheres Ödem u. a.. Packungen: 5 mg: 56 Filmtabletten. Verkaufskategorie B. Zulassungsinhaberin:
Pfizer AG, Schärenmoosstrasse 99, 8052 Zürich. Ausführliche Informationen siehe Arzneimittel-Fachinformation
unter www.swissmedicinfo.ch. (FI V011)
70510-172-07/15
# RA: Rheumatoide Arthritis; MTX-IR: Methotrexat ungenügendem Ansprechen
Referenzen: 1. Fachinformation XELJANZ®, www.swissmedicinfo.ch. 2. van Vollenhoven RF et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis.
N Engl J Med 2012; 367: 508–19. 3. van der Heijde D et al. Tofacitinib (CP-690,550) in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate: Twelve-month
data from a twenty-four-month phase III randomized radiographic study. Arthritis Rheum 2013; 65(3): 559–570. 4. Fleischmann R et al. Placebo-controlled trial
of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2012; 367(6): 495–507.
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Inhaltsverzeichnis
Impressum
Fachzeitschrift Rheuma Schweiz
Organ der Rheuma Schweiz
In Zusammenarbeit mit SGR,
Schweizerische Gesellschaft für Rheumatologie
Advisory Board Rheuma Schweiz
Prof. Dr. Cem Gabay
Dr. Walter Kaiser
Dr. Nicola Keller
Prof. Dr. Diego Kyburz
Dr. Thomas Langenegger
Prof. Dr. Beat A. Michel
Prof. Dr. Alexander So
Prof. Dr. Peter Villiger
Dr. Peter Wiedersheim
5
Editorial
Schwerpunkt neue Basistherapien
7
Neue Basistherapien bei
systemischen Rheumaerkrankungen
8
Spielen konventionelle
DMARDs noch eine Rolle bei
rheumatoider Arthritis?
2015; 7. Jahrgang, Nr. 5
Auflage: 5000 Exemplare
Erscheint 6 x jährlich
Nächste Ausgabe: November 2015
12
Initialbehandlung mit Biologika
oder Step-Up-Verfahren bei RA?
Chefredaktor: Prof. Dr. Beat A. Michel
18
Tofacitinib, quoi de neuf en 2015?
22
TNF-inhibitor treatment
in axial SpA: Is co-therapy with
csDMARDs of any benefit?
28
Ustekinumab – Ein neues
biologisches Basismedikament
für die Psoriasisarthritis
32
Apremilast dans le ­traitement
de l’arthrite psoriasique
38
Secukinumab
ein neues Biologikum zur
Behandlung der Psoriasisarthritis
und Spondylitis ankylosans
42
IL-1 Blockade bei Gicht
44
Bildgebung
Bildgebende Diagnostik
der Osteoporose
52
Wettbewerb
54
Fortbildungskalender | Vorschau
Wir danken den Sponsoren AstraZeneca AG,
Bristol-Myers Squibb, Celgene GmbH, Grünenthal Pharma AG,
IBSA Institut Bioclinique SA, Janssen-Cilag AG,
Merck Sharp & Dohme-Chibret AG, Pfizer AG,
Roche Pharma (Schweiz) AG und UCB-Pharma AG,
die diese Fachzeitschrift ermöglichen.
Redaktion
Dr. Pius Brühlmann
Dr. Adrian Forster
Dr. Andreas Krebs
Dr. Thomas Langenegger
Rudolf Stutz
Bereichseditoren Deutschschweiz
PD Dr. Daniel Aeberli
Dr. Michael Andor
Dr. Ulrich Böhni
Prof. Dr. Oliver Distler
Prof. Dr. Claudio Dora
PD Dr. Frauke Förger
Prof. Dr. Diego Kyburz
Dr. Stefan Mariacher
Dr. Britta Maurer
PD Dr. Traudel Saurenmann
Prof. Dr. Michael Seitz
Dr. Andrea Stärkle-Bär
Dr. Giorgio Tamborrini
Dr. Markus Weber
Dr. Lukas Wildi
PD Dr. Hans-Rudolf Ziswiler
Les éditeurs de section romandie
PD Dr. Laure Brulhart
Prof. Dr. Jean Dudler
Prof. Dr. Axel Finckh
PD Dr. Pascal Zufferey
Redaktionelle Aufbereitung: Michela Segura
Kreation und Layout: Tanja Fernandez, Matthias Schwyn
Realisation: Tanja Fernandez, Matthias Schwyn
Administration: Anne Ayingol
Druck: Stutz Druck AG
Rheuma Schweiz
Geschäftsstelle, Pomcany’s Marketing AG
Aargauerstrasse 250, 8048 Zürich
[email protected]
Telefon: 044 496 10 70
Fachzeitschrift Rheuma Schweiz kostenlos
abonnieren:
www.rheuma-schweiz.ch
Die Literaturhinweise aller Artikel finden
Sie unter:
www.rheuma-schweiz.ch/fachzeitschrift Bei RA, AS und PsA:
STARTEN* SIE
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MIT ENBREL
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* Wenn die vorangegangene DMARD-Therapie (bei RA und PsA) bzw. konventionelle Therapie (bei
AS) unzulänglich war. Des Weiteren ist Enbrel® indiziert zur Behandlung von schweren aktiven und
progressiven Formen der rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, die zuvor nicht mit Methotrexat
behandelt worden sind.1
1 Fachinformation Enbrel®, www.swissmedicinfo.ch 2 Arzneimittel-Informations-Publikationssystem SWISSMEDIC (AIPS), www.swissmedicinfo.ch (Stand Oktober 2014)
60003-429-07/15
Gekürzte Fachinformation – Enbrel® (Etanercept)
Indikationen: Erwachsene: aktive rheumatoide Arthritis (RA) und Psoriasis-Arthritis (PsA), wenn das Ansprechen auf eine vorhergehende Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD)
unzulänglich war. Bei schweren aktiven und progressiven Formen der RA ohne Vorbehandlung mit Methotrexat. Ankylosierende Spondylitis (AS)/Morbus Bechterew ohne Ansprechen auf konventionelle Therapie.
Mittelschwere bis schwere Plaque-Psoriasis (PsO). Kinder und Jugendliche: juvenile idiopathische Arthritis (JIA): Polyarthritis (Rheumafaktor positiv oder negativ) und erweiterte Oligoarthritis ab dem Alter
von 2 Jahren, wenn die vorhergehende Methotrexat-Behandlung unzureichend war, Psoriasis-Arthritis ab dem Alter von 12 Jahren, wenn die vorhergehende Methotrexat-Behandlung unzureichend war, und
Enthesitis-assoziierte Arthritis ab dem Alter von 12 Jahren, wenn die vorhergehende konventionelle Therapie unzureichend war. PsO bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 6 Jahren, wenn eine andere
systemische Therapie oder Lichttherapie unzulänglich war. Dosierung: Erwachsene: 25 mg 2™× wöchentlich s.c. oder alternativ: 50 mg 1™× wöchentlich (PsO: alternativ 2™× 50 mg wöchentlich initial für 12 Wochen).
Kinder und Jugendliche: JIA: 0,4 mg/kg KG (max. 25 mg pro Dosis) 2™× wöchentlich oder 1™× wöchentlich 0,8 mg/kg KG (max. 50 mg pro Dosis) s.c. PsO: 0,8 mg/kg KG (max. 50 mg pro Dosis) 1™× wöchentlich
s.c. Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Sepsis oder Risiko einer Sepsis. Die Behandlung sollte bei Patienten mit bestehenden Infektionen nicht
begonnen werden. Vorsichtsmassnahmen: Infektionen (inklusive aktive, als auch inaktive [latente] Tuberkulose und HBV), dekompensierte Herzinsuffizienz, allergische Reaktionen, hämatologische Reaktionen
und ZNS-Störungen sowie höheres Risiko für Lymphome und maligne Erkrankungen beachten. Die Anwendung von Enbrel® bei schwangeren und stillenden Frauen wird nicht empfohlen. Interaktionen:
Methotrexat hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Etanercept. Unerwünschte Wirkungen: Infektionen (einschliesslich Infektionen der Atemwege und schwerwiegende Infektionen), Malignome,
Reaktionen an der Injektionsstelle, Bildung von Autoantikörpern u.a. Seit der Markteinführung wurde über Fälle von Blutbildungsstörungen und ZNS-Demyelinisierungsstörungen berichtet. Packungen: Enbrel®
Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung: 4 Stechampullen zu 25 mg. Enbrel® Injektionslösung in Fertigspritzen: 4 Fertigspritzen zu 25 mg oder 2 Fertigspritzen zu 50 mg. Enbrel® MyClic
(Injektionslösung im Fertigpen): 2 Fertigpens zu 50 mg. Verkaufskategorie B. Zulassungsinhaberin: Pfizer AG, Schärenmoosstrasse 99, 8052 Zürich. Ausführliche Informationen siehe Arzneimittel-Fachinformation
unter www.swissmedicinfo.ch. (FI V026)
Editorial
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Editorial
Geschätzte Leserin, geschätzter Leser
Ganz folgend der bisherigen Tradition befasst sich der Schwerpunkt der Septemberausgabe mit den Basistherapien bei chronisch entzündlichen Erkrankungen. Das Thema
ist nach wie vor hoch aktuell. Es gibt auch dieses Jahr wieder neue Therapieansätze,
dies insbesondere in der Bahandlungspalette der Psoriasisarthritis. Die Patienten mit
Hautpsoriasis und Psoriarthritis dürfen sich freuen angesichts der hohen Wirksamkeit
verschiedener neuer Substanzen.
Mehrere Artikel widmen sich den Neuerkenntnissen bezüglich optimalem Einsatz
­sowohl der traditionellen wie auch der neueren Basistherapeutika. Es wird immer
­k larer, dass der gezielte Einsatz individuell abgestimmter Therapien sowohl bezüglich
Wirksamkeit beim einzelnen Patienten wie auch in Berücksichtigung der Kosten
­immer wichtiger wird.
Ergänzt wird der Schwerpunkt durch eine ausführliche Darlegung der verfügbaren
Bildgebungen zur Diagnostik der Osteoporose.
Eine interessante Lektüre wünscht Ihnen Ihre Redaktion
Prof. Dr. Beat A. Michel
Dr. Pius Brühlmann
Dr. Adrian Forster
Dr. Andreas Krebs
Dr. Thomas Langenegger
Rudolf Stutz
in der Fachzeitschrift
Fachzeitschrift & Web-Portal Überall, wo Sie dieses Symbol
sehen, finden Sie weiterführende Informationen auf www.rheuma-schweiz.ch. Das
können Literaturhinweise, Downloads von Tabellen oder Artikeln sowie Beiträge der
Sponsoren sein. Sie kommen über die Website mit wenigen Klicks zu den gewünschten Informationen oder Sie können direkt www.rheuma-schweiz.ch/fachzeitschrift
eingeben. Alle Informationen befinden sich im geschützten Bereich für Fachpersonen.
Falls Sie Rheuma Schweiz vollumfänglich nutzen möchten und noch kein Passwort
haben, fordern Sie es bitte hier an: [email protected]. Wir freuen uns darauf,
Sie auf dem Web-Portal zu begrüssen!
5
WIEDER
MITTEN IM
LEBEN
PALEXIA® RETARD
GEGEN CHRONISCHE
SCHMERZEN
retard
Palexia® retard (Tapentadol) I: Zur Behandlung von mittelstarken bis starken prolongierten Schmerzen bzw. bei ungenügender Wirksamkeit nicht-opioider Analgetika. D: Dosierung individuell dem Schweregrad der zu behandelnden Schmerzen anpassen. Palexia retard sollte zweimal täglich, ungefähr alle 12 Stunden eingenommen werden. Gesamtdosen von mehr als 500 mg Palexia retard wurden nicht untersucht und werden daher nicht empfohlen. KI: Überempfindlichkeit gegen Tapentadol oder einen sonstigen Bestandteil. Ausgeprägte Atemdepression, akutes oder starkes Bronchialasthma oder Hyperkapnie. Paralytischer Ileus. Akute Intoxikation durch Alkohol,
Schlafmittel, zentral wirksamen Analgetika oder psychotropen Substanzen. Nicht therapeutisch kontrollierte Epilepsie. VM: Entsprechend der Anwendung potenter Opioide in der Schmerztherapie ist die entsprechende medizinische Sorgfaltspflicht vorausgesetzt. IA: Die Einnahme von Palexia ist bei gleichzeitiger Einnahme von MAO-Hemmern kontraindiziert. Bei gleichzeitiger Anwendung von Substanzen, die ebenfalls auf das Zentralnervensystem wirken, ist mit einer gegenseitigen Verstärkung zu rechnen. UW: Übelkeit, Schwindel, Erbrechen, Somnolenz, Kopfschmerzen, Appetitverlust, Angst, Verwirrtheit, Halluzinationen, Schlafstörungen, abnormale Träume, Tremor, Erröten, Obstipation, Diarrhö, Verdauungsstörungen, Mundtrockenheit, Juckreiz, vermehrtes Schwitzen, Hautausschlag, Muskelspasmen, Erschöpfung,
Müdigkeit, Gefühl der Körpertemperaturveränderung. P: Palexia 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg und 250 mg à 30 und 60 Retardtabletten. Kassenzulässig. Liste A+. Ausführliche Angaben siehe
www.swissmedicinfo.ch. Grünenthal Pharma AG, 8756 Mitlödi, Tel. 055 647 31 31, www.palexia.ch
Schwerpunkt Neue Basistherapien
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Neue Basistherapien bei
systemischen Rheumaerkrankungen
Achse kaum die Aktivität der rheumatoiden
Arthritis, während sie bei der Psoriasis und den
Spondyloarthritiden zu erstaunlichen neuen Erkenntnissen geführt hat (Fig. 1).
PD Dr. Adrian Ciurea
Rheumaklinik
UniversitätsSpital Zürich
Die Behandlung von entzündlich-rheumatischen
­Erkrankungen befindet sich in einem stetigen Wandel, da neue Immunsuppressiva aus der Gruppe der
gezielt-synthetischen Basistherapeutika (Tofacitinib, Apremilast) sowie neue Biologika in immer
Tabelle 1:
Einteilung
der Basistherapeutika
Diese Ausgabe der Fachzeitschrift Rheuma Schweiz
widmet sich insbesondere den neueren Basistherapeutika welche bereits auf dem Markt sind oder
kurz vor der Markteinführung stehen. Diese Präparate werden in den Kontext von bereits erarbeiteten
Behandlungsstrategien gestellt (Rolle der konventionellen-synthetischen Basistherapeutika in Mono-
Basistherapeutika (DMARDs)
Synthetische Basistherapeutika
Konventionelle Synthetische
Basistherapeutika
Gezielte Synthetische
Basistherapeutika
­ ürzer werdenden Abständen auf den Markt komk
men (Tabelle). Lange Zeit standen uns nur TNFHemmer als Biologika zur Verfügung. Diese zeigten
bei einer Vielzahl von pathogenetisch unterschiedlichen Erkrankungen eine eindeutige Wirkung.
Nun wird immer klarer, dass weiter distal im molekularen Taxonomie-Baum der inflammatorischen
Zytokine unterschiedliche Botenstoffe bei verschiedenen Erkrankungen eine entscheidende Rolle spielen 1. So beeinflusst die Hemmung der IL-23/ IL-17-
Biotechnologische Basistherapeutika (Biologika)
Äquivalente Biologika
= Biosimilars
Original-Biologika
therapie oder als Kombinationspartner, «Treat-toTarget», «Step-Up»-Verfahren).
Was wird uns die Zukunft bringen? Angesichts der
Tatsache, dass Biologika mit unterschiedlichen
Wirkmechanismen in der Regel ähnliche Ansprechraten zeigen und keines eine vollständige Wiederherstellung der Immunhomöostase erzielen kann,
wird wahrscheinlich ein Eingriff an verschiedenen
Orten des Immunsystems notwendig sein 2. Versu-
+
=
Figur 2: Schematische Darstellung eines bi-spezifischen Antikörpers.
Figur 1: Molekularer Taxonomie-Baum inflammatorischer Zytokine
(modifiziert nach Ref.1).
7
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Schwerpunkt Neue Basistherapien
che, verschiedene Biologika zu kombinieren, scheiterten bisher entweder an einer nicht akzeptablen
höheren Rate von Infektionen 3, oder am fehlenden
Nachweis eines zusätzlichen Benefits im Vergleich
zu den Einzelpräparaten 4. Es gibt jedoch auch Lichtblicke. Vor mehr als 30 Jahren überraschten Milstein und Cuello die Fachwelt mit der Herstellung
von bi-spezifischen Antikörpern (Fig. 2) 5. Seither
sind diesbezüglich erstaunliche Fortschritte gemacht worden und ein neuer Antikörper-Konstrukt,
welcher gleichzeitig TNF-alpha und Interleukin-17
erkennt, könnte einen Durchbruch darstellen 6.
Mit diesem kurzen Ausblick auf zukünftige Therapiemöglichkeiten, wünsche ich Ihnen viel Vergnügen bei der Lektüre dieser Ausgabe!
Die Literaturhinweise aller Artikel finden
Sie unter:
www.rheuma-schweiz.ch / f achzeitschrift
konventionelle
DMARDs noch eine Rolle
Spielen
bei rheumatoider Arthritis?
Dr. Adrian Forster
Rheumaklinik
Kantonsspital Winterthur
Die bei der rheumatoiden Arthritis (RA) am häufigsten angewandten konventionellen ­Disease
modifying antirheumatic drugs (DMARDs) sind
Methotrexat, Leflunomid, Sulfasalazin und
­H ydroxycholoroquin. Gegenüber den Biologika
haben sie die Nachteile eines späteren Wirkungseintritts, eines schlechteren antierosiven Effekts
und eines grösseren Nebenwirkungspotentials.
Die mit ihnen erzielbare klinische Wirkung ist aber
durchaus mit jener von Biologika vergleichbar,
ihr Infektionsrisiko ist kleiner und nicht zuletzt
sind ihre Kosten um ein Vielfaches geringer. In der
Primärtherapie der RA sind die konventionellen
DMARDs deswegen weiterhin Standard, und auch
für die Kombinationstherapie mit Biologika haben
sie einen unverändert hohen Stellenwert.
Primärer Einsatz konventioneller DMARDs
Gegenüber den Biologika haben die herkömmlichen
DMARDS die Vorteile viel geringerer Kosten, einer
8
grösseren Langzeiterfahrung und einer einfacheren
Applizierbarkeit und Lagerung.
Bei der RA gilt Methotrexat seit jeher als das FirstLine-Basismedikament schlechthin 1. Sämtliche bislang verfügbaren Biologika wurden deswegen (allein und in Kombination) mit Methotrexat verglichen,
insbesondere auch im De-Novo-Einsatz. Solche Studien mit TNF-Hemmern haben gezeigt, dass deren
Wirkung schneller eintritt, dass sie aber im Verlauf
klinisch nicht besser als jene von Methotrexat
ist 2– 4. Bislang konnte einzig für Tocilizumab ein gegenüber Methotrexat statistisch signifikant besseres Ansprechen gezeigt werden 5. Wurde in solchen
Studien aber der radiologische Verlauf mit Metho­
trexat verglichen, schnitten die TNF-Hemmer und
andere Biologika im Durchschnitt besser als Methotrexat ab 3, 4. Auch hinsichtlich subjektiver Verträglichkeit sind die Biologika Methotrexat überlegen. Zur Behandlung des Wirbelsäulenbefalls bei
den Spondyloarthritiden ist der primäre Einsatz von
TNF-Hemmern schon lange Standard. Es erstaunt
deswegen nicht, dass in der Praxis der primäre Einsatz von Biologika bei der RA immer mehr favorisiert wird, auch wenn dafür in der Schweiz keine
Kassenzulässigkeit besteht.
Gerade die oben erwähnten Vergleichsstudien zeigen
aber sehr schön, dass Methotrexat weiterhin seinen
festen Platz in der primären Basistherapie der RA
­behalten darf: Beispielsweise haben in der COMET-
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Schwerpunkt Neue Basistherapien
Step-down-Strategie
Step-up-Strategie
Sequenz-Strategie
Prinzip: Beginn mit Kombination,
Ausschleichen einzelner Substanzen nach Erreichen
einer Remission
Prinzip: Zugabe einer Substanz bei ungenügender
Wirkung der bisherigen Substanz(en)
Prinzip:Austausch einer unzureichenden Substanz
mit einer anderen (jeweils Mono­t herapie)
Indikationen: Früh im Verlauf, stark aktive Erkrankung, wenig potente Substanzen und Patienten mit
guter Medikamententoleranz
Indikation: Partielle Wirksamkeit einer bereits
etablierten Therapie
Indikationen: Spät im Verlauf, wenig aktive Erkrankung, stark potente Substanzen und Patienten mit
schlechter Medikamenten­t oleranz
Tabelle 1: Therapiestrategien: Prinzip und Indikationen
Studie bei früher RA (Krankheitsdauer ­weniger als
2 Jahre) unter Methotrexat nach 12 Monaten mehr als
ein Viertel der Patienten eine Remission (DAS28
< 2.6) erreicht, nämlich 28 %, und mehr als die Hälfte
der Patienten blieb anerosiv, nämlich 59% 6.
Zu berücksichtigen ist, dass in all diesen vergleichenden Studien Methotrexat nur peroral angewandt
wurde mit einer Maximaldosierung von ­lediglich
20 mg /w, was nicht optimal ist. Mit Aufdosieren bis
30 mg /w und parenteraler Gabe kann ein grösserer
Anteil der Patienten in Remission gebracht werden 7–8. In der Praxis lässt sich Methotrexat zudem
bestens mit anderen herkömmlichen DMARDs kombinieren. Die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit
der klassischen Dreierkombination von konventionellen Substanzen, nämlich Methotrexat, Sulfasalazin
und Hydroxychloroquin, wurde durch O’Dell im
­Vergleich zur Kombination von ­Methotrexat und
­Etanercept in der TEAR- und RACAT-Studie gezeigt:
Klinisch kann mit der ­herkömmlichen Dreierkombinationstherapie ein ­nahezu identisches Ansprechen
wie mit der Kombination von Methotrexat und Etanercept erreicht werden. Die Hemmung der Gelenkdestruktion ist gegenüber der Zweierkombination
mit dem Biologikum aber etwas weniger gut und
zwar vor allem zu Beginn, was mit dem verzögerten
Wirkungseintritt der herkömmlichen Substanzen zusammenhängt 14 –17. Zur Überbrückung der Zeit bis
zum Wirkungseintritt der herkömmlichen DMARDs
lassen sich in der Praxis im Gegensatz zum Studiensetting Steroide in höheren Dosierungen und auch
intraartikulär ­einsetzen, was zu wesentlich höheren
Remissionsraten und einem besseren antierosiven
Effekt führt. Ein gutes Beispiel ist die TICORA-Studie, in welcher bei bedarfsorientierter Anwendung
herkömmlicher ­Basismedikamente (Sulfasalazin,
Methotrexat, Hydroxychloroquin, Ciclosponin A) und
intraartikulärer Steroide nach 18 Monaten über 70 %
der Patienten eine Remission erreicht haben 9.
Zusammenfassend hat Methotrexat somit seinen
Stellenwert als First-Line-Substanz in der Basis­
therapie der RA keineswegs eingebüsst! Die unter
­Methotrexat kaum erhöhte Infektneigung und seine
viel geringeren Kosten sind zusätzliche Argumente,
bei guter Verträglichkeit und Erreichen einer Remission auch langfristig auf Methotrexat zu setzen,
je nach Krankheitsaktivität in Kombination mit
­anderen herkömmlichen DMARDs 10 –12. Als ausgezeichnete Alternative zu Methotrexat kommt selbstverständlich auch Leflunomid in Frage, welches sich
ebenfalls bestens kombinieren lässt. Die traditionellen Basistherapeutika haben somit noch lange nicht
ausgedient! Entsprechend werden sie weiterhin
­uneingeschränkt zur Primärtherapie der rheumatoiden Arthritis empfohlen 13. Die Kunst in der Praxis
besteht darin, jene Patienten für herkömmliche
­Substanzen zu selektieren, welche darunter eine
­Remission erreichen und anerosiv bleiben.
Herkömmliche DMARDs werden bei der Step-Down-,
Step-Up- und Sequenzstrategie angewandt (Tabelle
1). Je aktiver und destruierender eine frühe rheumatoide Arthritis ist, umso eher wird man eine StepDown-Strategie wählen. Eine konsequente Step-upStrategie im Sinne von «Treat to Target» ist der
Step-down-Strategie allerdings kaum unterlegen 15.
Werden Steroide als Überbrückungstherapie bis
zum Wirkungseintritt von Methotrexat schlecht
­toleriert (z. B. bei Diabetes mellitus) oder wirken sie
ungenügend, lässt sich ein primärer Einsatz von
­Biologika aber selbstverständlich rechtfertigen.
Zusätzliche Wirkung der herkömmlichen DMARDs
Verringerung der Clearance des Biologikums, wodurch seine Konzentration
ansteigen und seine Wirkung zunehmen kann
Zunahme der immunologischen Toleranz des Biologikums, wodurch im
­L angzeitverlauf eine Beschleunigung der Clearance, eine Abnahme
der Konzentration und damit eine Verkürzung des Drug Survival vermieden
werden können
Tabelle 2: Vorteile der Kombination traditioneller
immunsupprimierender DMARDs mit einem Biologikum
9
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Konventionelle DMARDs
Schwerpunkt Neue Basistherapien
Biologika (zusammen mit konventionellen DMARDs, falls möglich)
Primärtherapie
Unzureichende Wirkung/Verträglichkeit konventioneller DMARDs
Gering bis mässig aktive Erkrankung
Rasch erforderlicher
­W irkungseintritt
Kein oder gering destruierender Verlauf
Steroidintoleranz
Erhöhtes Infektionsrisiko
Mässig bis stark aktive
­E rkrankung
Stark destruierender Verlauf
Tabelle 3: Konventionelle DMARDs versus Biologika (Differentialindikation)
Nach dem mutmasslichen Wirkungseintritt von Methotrexat darf dann aber nicht der Versuch unterlassen werden, das Biologikum wieder auszuschleichen.
Kombination konventioneller DMARDs
mit Biologika
Seit Verfügbarkeit der Biologika wurde deren Wirkung nicht nur mit Methotrexat als Monotherapie
verglichen, sondern auch mit der Kombination des
Biologikums mit Methotrexat. In den meisten Studien zeigte sich, dass Methotrexat zusätzlich zum
Biologikum einen mehr oder weniger additiven ­Effekt
hat, weswegen bei aggressiven Formen der rheumatoiden Arthritis eine Kombination von Biologikum
und herkömmlicher Substanz empfohlen wird, falls
letztere nicht unverträglich oder unwirksam ist. Somit wird die Step-Up-Strategie verfolgt (Tabelle 1).
Rituximab und Golimumab sind nur in Kombination
mit Methotrexat kassenpflichtig; allerdings zeigen
Registerdaten, dass diese Substanzen durchaus in
Monotherapie verwendet werden können. Die Stepup-Strategie scheint einzig bei Tocilizumab gegenüber der Sequenztherapie keinen Vorteil zu haben 18.
Es ist auch durchaus möglich, mehrere herkömmliche Basistherapeutika mit einem Biologikum zu kombinieren; allerdings sollte in üblicher Dosierung
nicht mehr als ein immunsuppressives traditionelles
Basistherapeutikum angewandt werden, um das Infektionsrisiko nicht zu stark zu erhöhen. Beispielsweise ist also eine Kombination von üblich dosiertem
Methotrexat und Leflunomid in Kombination mit einem Biologikum nicht zu empfehlen. Die Zugabe
nicht immunsuppressiver herkömmlicher DMARDs
wie z. B. Sulfasalazin und Hydroxychloroquin hat
den Vorteil einer additiven Wirkung ohne den Preis
einer Erhöhung des Infektionsrisikos; bislang wurde
sie in Studien allerdings kaum evaluiert.
Eine immunsuppressive herkömmliche Begleittherapie mit Methotrexat kann die Clearance eines Biolo10
gikums verringern und dadurch dessen Bioverfügbarkeit und damit Wirkung erhöhen, weswegen von
einem synergistischen Effekt gesprochen werden
kann. Ein solcher wurde für Infliximab und Adalimumab gezeigt. Eine Begleittherapie mit Methotrexat vermindert die Clearance von Adalimumab um
circa 40 %, wodurch höhere Adalimumab-Konzentrationen erreicht werden. Die dadurch erzielbare
­Wirkungsverstärkung hängt von der Dosierung von
Methotrexat ab. In der CONCERTO-Studie konnte
­gezeigt werden, dass der ­Effekt von Methotrexat 10
bzw. 20 mg per os wöchentlich in Kombination mit
Adalimumab etwa ähnlich war, dass bei tieferen
­Dosierungen von Methotrexat aber ein geringerer
­Effekt zu erwarten ist 19. Die Arbeit legt nahe, dass
bei der Kombination von Methotrexat mit Adalimumab im Falle einer schlechten Toleranz von Methotrexat dessen Dosierung ohne wesentlichen
­Nachteil auf minimal 10 mg wöchentlich reduziert
werden kann.
Manche Langzeitstudien lassen zudem annehmen,
dass die langfristige immunologische Toleranz
­eines Biologikums durch dessen Kombination mit
einem konventionellen immunsupprimierenden
DMARD und insbesondere Methotrexat erhöht wird;
ein Mechanismus könnte die Vermeidung einer
­Bildung von Anti-Drug-Antikörpern sein. Dies gilt
insbesondere für Biologika mit einem hohen nicht
humanen Anteil der Molekularstruktur wie z. B. bei
Infliximab. Dadurch können im Langzeitverlauf
eine Beschleunigung der Clearance, eine Abnahme
der Konzentration und somit eine Verkürzung des
Drug Survival vermieden werden.
Stellenwert der herkömmlichen DMARDs
In der Therapie der RA haben die herkömmlichen
Basismedikamente ihren Stellenwert vor allem bei
einer gering bis mässig aktiven Erkrankung, bei
­einem nur wenig destruktiven Verlauf und bei
­Patienten mit einem erhöhten Infektionsrisiko (Tabelle 3). In der Primärtherapie der RA sind sie weiterhin Standard. Wegen des verzögerten Wirkungseintritts, des hohen Nebenwirkungspotentials und
des häufigen Bedarfs für Kombinationen erfordert
ihre Anwendung Geschick und viel Erfahrung. Werden sie sorgfältig auf die individuellen Bedürfnisse
des Patienten bzw. der Erkrankung abgestimmt, gelingt es häufig, eine Remission zu erreichen und auf
Biologika zu verzichten.
Die Literaturhinweise aller Artikel finden
Sie unter:
www.rheuma-schweiz.ch/fachzeitschrift
EIN KLARES ZIEL – VON ANFANG AN
Kurzfachinformation CIMZIA® Injektionslösung. Certolizumab pegol I: Morbus Crohn (MC): indiziert zur Induktion/Aufrechterhaltung eines klinischen Ansprechens und einer Remission bei Patienten
mit aktivem Morbus Crohn, die auf eine konventionelle Behandlung nicht ausreichend angesprochen haben. Rheumatoide Arthritis (RA): In Kombination mit Methotrexat (MTX) für die Behandlung der
mittelschweren bis schweren, aktiven rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen Patienten, wenn das Ansprechen auf langwirksame Antirheumatika (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs [DMARDs])
einschliesslich MTX ungenügend war. In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber MTX oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit MTX ungeeignet ist, kann CIMZIA® als Monotherapie verabreicht
werden. Psoriatische Arthritis (PsA): In Kombination mit MTX zur Behandlung aktiver psoriatischer Arthritis von erwachsenen Patienten, welche auf eine Therapie mit DMARDs unzureichend angesprochen haben. In Fällen von Unverträglichkeit gegenüber MTX oder wenn die Fortsetzung der Behandlung mit MTX ungeeignet ist, kann CIMZIA® als Monotherapie verabreicht werden. Axiale Spondyloarthritis (axSpA): indiziert zur Behandlung der schweren aktiven axialen Spondyloarthritis bei erwachsenen Patienten, einschliesslich Patienten mit schwerer aktiver ankylosierender Spondylitis und Patienten mit schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben oder NSAIDs nicht vertragen. Patienten mit
schwerer aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis sollten objektive Anzeichen einer Entzündung im MRI und durch erhöhtes CRP zeigen. D: MC: subkutane Injektion bei Erwachsenen
400 mg in Woche 0, 2 und 4, danach 400 mg alle 4 Wochen. RA: subkutane Injektion bei Erwachsenen 400 mg in Woche 0, 2 und 4, danach 200 mg alle 2 Wochen oder, wenn eine Dosis alle 2 Wochen nicht
durchführbar ist, 400 mg alle 4 Wochen. PsA: subkutane Injektion bei Erwachsenen 400 mg in Woche 0, 2 und 4, danach 200 mg alle 2 Wochen. Bei Ansprechen der Patienten kann als alternative Dosierung 400 mg alle 4 Wochen berücksichtigt werden. axSpA: subkutane Injektion bei Erwachsenen 400 mg in Woche 0, 2 und 4, danach 200 mg alle 2 Wochen oder 400 mg alle 4 Wochen. Kinder (0-17
Jahre): Die Anwendung, Sicherheit und Wirksamkeit von CIMZIA® bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden. Senioren (> 65 Jahre): Bei der Behandlung älterer Patienten ist Vorsicht
geboten. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen liegen keine ausreichenden Daten vor. KI:
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Diagnose von aktiver Tuberkulose oder anderen schweren Infektionen, wie z.B. eine Sepsis, ein Abszess oder opportunistische
Infektionen. Mässige bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III/IV). VM: Immunsuppression, Infekte (wie z.B. Tuberkulose), Hepatitis B Virus- (HBV) Reaktivierung, maligne Tumore und lymphoproliferative Störungen (inkl. Melanom und Merkelzellkarzinoma), Herzinsuffizienz, hämatologische Ereignisse, neurologische Ereignisse, Überempfindlichkeit, Autoimmunität, Immunisierung, gleichzeitige
Anwendung mit anderen Biologika, Operationen, aPPT-In-Vitro-Tests, Dünndarmobstruktion, ältere Patienten, Schwangerschaft und Stillzeit. UW (häufig): bakterielle Infektionen (inkl. Tuberkulose und
Abszesse), virale Infektionen (inkl. Herpes, Papillomavirus und Influenza), Leukopenie (inkl. Lymphopenie, Neutropenie), eosinophile Störungen, sensorische Störungen (inkl. Parästhesie), Kopfschmerzen
(inkl. Migräne), Übelkeit und Erbrechen, Hepatitis (erhöhte Leberenzymwerte), Hautausschlag, Schmerzen des Bewegungsapparats, Anzeichen und Symptome von rheumatoider Arthritis, Fieber,
Schmerz (beliebige Lokalisation), Asthenie, Pruritus (beliebige Stelle), Reaktionen an der Injektionsstelle (inkl. Schmerz, Quetschung, Hämatom, Rötung, Ödeme, Irritationen, Verfärbungen, Nekrosen,
Phlebitis, Ulzera), Erschöpfung. IA: Die Kombination von CIMZIA® mit Anakinra oder Abatacept wird nicht empfohlen. Packungen: 2 gebrauchsfertige Spritzen zu je 200 mg Certolizumab pegol in 1ml.
Abgabekategorie B. Kassenzulässig. Kostengutsprache nötig (siehe SL). Detaillierte Informationen siehe www.swissmedicinfo.ch.
© UCB-Pharma AG, all rights reserved, 2015.
Referenzen: 1. Kurzfachinformation CIMZIA®. www.swissmedicinfo.ch.
CIMZIA® AXSPA Inserat/0615DPOM
© 2015 UCB-Pharma AG. All rights reserved.
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Schwerpunkt Neue Basistherapien
Initialbehandlung mit Biologika
oder Step-Up-Verfahren bei RA?
Dr. Piotr Urbaniak
Rheumatologie
Universitätsspital Basel
Prof. Dr. Diego Kyburz
Rheumatologie
Universitätsspital Basel
Das Management der Rheumatoiden Arthritis (RA)
hat sich in den letzten 20 Jahren nicht nur durch die
Entwicklung und Zulassung neuer, potenter Medikamente stark verändert. Die Einigung auf verlässliche Beurteilungsmethoden, deren Anwendung in
Studien und im klinischen Alltag sowie die Erkenntnisse der Vorteile einer aggressiven Behandlung der
frühen RA flossen in die laufend ergänzten Empfehlungen ein. Die Verbesserung der technischen Hilfsmittel wie Ultraschall und MRI ermöglichen eine
Vereinfachung der Therapieentscheide.
Dies führte zur Empfehlung der «Treat-To-Target»Strategie mit initial engmaschigen Kontrollen und
therapeutischen Anpassungen mit dem Ziel einer
Vollremission oder zumindest einer tiefen Krankheitsaktivität 1.
Gemäss Update der EULAR-Empfehlungen zur Behandlung der RA von 2013 kommt als Therapie der
1. Wahl ein csDMARD (conventional synthetic
DMARD), meist Methotrexat, allenfalls kombiniert
mit tief dosierten Glucokortikoiden, zum Einsatz 2.
In diese Empfehlungen fliessen explizit auch die
Medikamentenkosten ein. Falls Methotrexat kontraindiziert oder nicht vertragen wird, sollte die Gabe
von Sulfasalazin oder Leflunomid erwogen werden.
Falls das Therapieziel mit dem ersten csDMARD
nicht erreicht wird, sollte bei Vorliegen ungünstiger
prognostischer Faktoren ein bDMARD hinzugegeben werden (TNFα-Hemmer oder Abatacept oder
­Tocilizumab). Als ungünstige prognostische Fakto12
ren werden hochtitrige RF/ACPA-Positivität, sehr
hohe Krankheitsaktivität und frühe Gelenksschädigung beschrieben. Ein Therapiebeginn mit einem
bDMARD oder Tofacitinib bei csDMARD-naiven
­Patienten kommt in den Empfehlungen nicht vor.
Wenn sämtliche Therapieempfehlungen auf eine
­aggressive Krankheitskontrolle ausgerichtet sind,
stellt sich die Frage, ob nicht ein sofortiger Beginn
einer Biologikatherapie zusätzlichen Nutzen
brächte, insbesondere vor dem Hintergrund, dass
50 –75% der Patienten mit früher RA unzureichend
auf eine MTX-Therapie (mit oder ohne low dose
­Glucokortikoiden) innerhalb von 6–12 Monaten ansprechen 3– 9.
Anlässlich des DGRh-Kongresses 2011 fand eine
­interessante TED-Abstimmung statt, in welcher anhand hypothetischer Fallbeispiele die Therapie­
entscheidungen von deutschen Rheumatologen
­erhoben wurden 10. Kurz davor wurden die EULARTherapiealgorithmen und das Treat-To-Target-Konzept publiziert, die auch wirtschaftliche Aspekte
­berücksichtigen.
Bei diesen TED-Umfragen wurden Fälle konstruiert,
in denen nahe Angehörige betroffen waren.
Im ersten Fall entwickelt Ihr/e Ehefrau /mann
­innerhalb von 6 Wochen die typischen Symptome
­einer RA mit folgender Konstellation:
DAS28-CRP 6,1. RF und ACPA positiv, Nichtraucher,
sonografisch aktive Synovitis der Hände, kleine
­Erosion am Processus styloideus ulnae sowie MTP
V beidseits.
Die meisten befragten Kollegen hätten hier entsprechend den Leitlinien mit einer MTX-Monotherapie
begonnen. Allerdings gaben 14% der befragten Kollegen an, dass sie eine Kombinationstherapie mit
Biologika durchführen würden.
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Schwerpunkt Neue Basistherapien
Im zweiten Fall weist Ihr erwachsenes Patenkind
mit einer bisher gut eingestellten RA unter MTX
15mg p.o. ohne Destruktionen seit 6 Wochen eine
Schubsituation trotz Prednisolon-Stoss auf, und Sie
wollen seine Cellokarriere erhalten:
DAS 28-CRP 5,8. RF negativ, ACPA positiv, Nichtraucher. MRI der Hände: ausgeprägte Carpusarthritis,
keine Erosionen.
Fast zwei Drittel der Kollegen stimmten für den
­Einsatz einer Kombinationstherapie mit Biologika,
während 21,2 % primär ein zusätzliches csDMARD
einsetzen würden. Gemäss EULAR-Empfehlungen
ist in dieser Situation der Einsatz eines Biologikums
zumindest diskutabel.
Das Resultat lässt darauf schliessen, dass Biologika
als wirksamere Therapie gegenüber DMARD-add on
angesehen werden, insbesondere bei einer delikaten Indikationsstellung wie der Behandlung naher
Angehöriger. Faktoren, die über die Transition
zum TNF-Hemmer entscheiden, sind demnach nicht
nur die oben beschriebenen, prognostisch ungünstigen Risikofaktoren, sondern auch die klinische
­Erfahrung.
Wirtschaftliche Aspekte
Die Kostenübernahme durch die Krankenkassen
­regelt momentan die Verschreibungspraxis und
schränkt die first line Biologikagabe ein. Letztere
ist nicht kassenzulässig und wird meist nicht übernommen.
Verschiedene Publikationen befassen sich mit den
wirtschaftlichen Aspekten einer Biologikatherapie
bei DMARD naiver Früh-RA 11, 12. Die Interpretation
solcher Daten ist schwierig, da unterschiedliche
Faktoren berücksichtigt werden müssen (z. B. welche ACR-Response Rate ist relevant für die Arbeitsfähigkeit, unterschiedliche Berechnungen der quality-adjusted life-years (QALY), welche Kosten /
QALY gelten als kosteneffizient usw.).
Anteil der Patienten wirksam, sodass eine TNFHemmer Monotherapie aus der Perspektive der
­Kosteneffizienz nicht empfohlen wird. Das beste
Kosten-Nutzen Verhältnis wurde für MTX und Etanercept beschrieben. Nach TNF-Versagen scheint
die kosteneffizienteste Therapie Rituximab zu sein.
Allerdings fehlen Kostenberechnungen bei Langzeituntersuchungen, bei denen Biologika früh eingesetzt, bei Vollremission das Intervall verlängert
oder das Medikament gestoppt wurde. Spätfolgen
der insuffizient behandelten RA (z. B. Prothesen,
­Synovektomien usw.) wurden nicht berücksichtigt.
Möglicherweise fehlen uns noch 10 weitere Jahre
­Erfahrung.
Studien zur Initialbehandlung mit Biologika
Es werden zunehmend Studien mit DMARD-naiven
Patienten publiziert, in welchen die Überlegenheit
der Biologika im Vergleich zur empfohlenen Basistherapie mit MTX-Monotherapie gezeigt wird. Mit
diesen mehrheitlich pharmagesponserten Studien
wird der stattgefundene Paradigmenwechsel hin zur
hit hard and early-Strategie weiter vorangetrieben.
Das Anfang 2014 erschienene Review über die
­Wirksamkeit von Biologika gibt eine Übersicht über
relevante Arbeiten, die verschiedene Therapie­
konstellationen, insbesondere bei DMARD-naiven
Patienten, miteinander vergleichen 13. Arbeiten mit
­einem Step-Up-Arm sind rar.
Initiale Kombinationstherapie vs. DMARDMonotherapie (Auswahl)
Die 2009 erschienene GUEPARD-Studie ist eine der
wenigen Arbeiten, die eine initiale Biologika-­
Kombinationstherapie mit einer Step-Up-Therapie
(3 Monate MTX-Mono, Biologika additiv bei erhöhter
Aktivität) bei Früh-RA vergleicht und dem klinischen Alltag sehr nahe kommt 14. Die Zahl der ein-
Darunter wurden unter anderem Infliximab in Kombination mit MTX, Etanercept Monotherapie versus
MTX und Adalimumab Monotherapie versus Kombinationstherapie mit MTX verglichen. MTX ist vergleichsweise günstig und in einem beträchtlichen
13
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Schwerpunkt Neue Basistherapien
geschlossenen Patienten war allerdings mit insgesamt 65 Patienten tief. In der Gruppe 1 wurden
Patienten mit Früh-RA (< 6 Monate) mit MTX max.
20 mg / Woche und Adalimumab 40 mg alle 2 Wochen behandelt. Bei fehlendem Ansprechen konnte
nach 12 Wochen Adalimumab durch Etanercept
oder Leflunomid ersetzt werden. Die Gruppe 2
wurde mit MTX-Monotherapie behandelt. Falls diese
Gruppe nach 12 Wochen keine geringe Krankheitsaktivität erreichte (DAS28 > 3,2) wurde folgendes
Step-Up-Verfahren angewendet: Entweder MTX
plus Adalimumab wöchentlich oder zweiwöchentlich, MTX plus Etanercept (2x25mg / Woche) oder
MTX plus Leflunomid. In beiden Gruppen wurden
bei Erreichen einer Vollremission Medikamente
ausgeschlichen und bei erneuter Aktivität wieder
eingesetzt. Primärer Endpunkt war der Anteil der
Patienten mit tiefer Krankheitsaktivität, die nach 12
Wochen keinen und nach einem Jahr wieder einen
TNF-Hemmer hatten. Zudem wurden die klinische
Aktivität und die radiologische Progression zwischen den Gruppen verglichen. Nach 12 Wochen war
die Kombinationstherapie der MTX-Monotherapie
bezüglich Krankheitsaktivität überlegen. Nach 52
Wochen fanden sich keinerlei signifikante Unterschiede. Die radiologische Progression war nicht unterschiedlich, d. h. die Patienten, die initial MTX erhielten und bei denen die Biologika-Transition bei
erhöhter klinischer Aktivität nach 12 Wochen
­erfolgte, hatten keinen klinischen und radiologischen Nachteil.
In der COMET-Studie erhielten Patienten mit FrühRA entweder Etanercept plus MTX oder MTX-Monotherapie für 1 Jahr. Die Kombinationstherapie war
bezüglich klinischer Remission (50 % vs. 28 %) und
radiologischer Nichtprogression (80 % vs. 59 %) der
MTX-Therapie überlegen. Eine Rescue-Therapie im
MTX-Arm gab es nicht, sodass keine Aussagen über
den Vergleich einer initialen Kombinationstherapie
mit einer Step-Up-Therapie gemacht werden können.
Die PREMIER-Studie verglich bei MTX-naiven Patienten mit aggressiver Früh-RA Adalimumab plus
MTX mit MTX-Monotherapie oder Adalimumab-Monotherapie 16. Endpunkte waren klinische Aktivität
und radiologische Progression nach einem und zwei
Jahren. Eine Step-Up Behandlung wurde nicht
durchgeführt. Die Kombinationstherapie war den
beiden Monotherapie-Armen hinsichtlich klinischer
Aktivität und radiologischer Progression signifikant überlegen. Ein ähnliches Outcome bei ver-
14
gleichbarem Studiendesign zeigten die OPTIMAStudie 17 und die GO-BEFORE Studie (Golimumab),
ebenfalls ohne Step-Up Behandlung 18.
In der AGREE-Studie wurde bei aggressiver FrühRA mit schlechten prognostischen Faktoren ein signifikant besseres Outcome bezüglich klinischer
­A ktivität und radiologischer Progression in der
­Abatacept plus MTX-Gruppe versus MTX plus Placebogruppe nachgewiesen 19. Nach einem Jahr erhielten alle Patienten open-label Abatacept plus MTX.
Dies führte zu einem vergleichbaren klinischen
Outcome. Die radiologische Progression konnte
zwar nach Hinzugabe von Abatacept im zweiten
Jahr verbessert werden, verhielt sich aber weiterhin
zugunsten der initialen KombinationstherapieGruppe.
In der IMAGE-Studie wurden bei MTX-naiven,
mehrheitlich seropositiven Patienten MTX-Monotherapie (plus Placebo) vs. Rituximab 2 x 500 mg plus
MTX vs. Rituximab 2 x 1000 mg plus MTX bzgl.
­radiologischer Progression und klinschem Outcome
verglichen 20. Nach 52 Wochen waren die Kombinationstherapien der MTX-Monotherapie bezüglich
klinischen Ansprechens und die höherdosierte
­R ituximab-Gruppe auch bezüglich radiologischer
Progression überlegen. Auch bei dieser Studie gab
es keine Step-Up Therapie im MTX-Arm.
Die HIT HARD-Studie verglich bei aktiver Früh-RA
das Ansprechen von Adalimumab und MTX (15 mg /
Woche) mit MTX und Placebo über 24 Wochen 21. Danach erhielten alle Patienten eine MTX Monotherapie bis Woche 48. Der primäre Outcome war der
DAS28 nach 48 Wochen. Sekundärer Outcome waren Vollremission, ACR-Response, HAQ-Score und
radiologische Progression. Nach 24 Wochen war die
Kombinationstherapie mit Adalimumab hinsichtlich DAS28-Reduktion, Vollremission und HAQ
überlegen. Die Werte waren nach 48 Wochen nicht
mehr signifikant. Die radiologische Progression allerdings war nach 48 Wochen in der zuvor mit Adalimumab behandelten Gruppe signifikant geringer,
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Schwerpunkt Neue Basistherapien
d. h. der protektive Effekt konnte noch 6 Monate
nach Biologikastopp nachgewiesen werden.
Die bereits 2005 publizierte BeSt-Studie verglich
4 verschiedene Behandlungsstrategien 22. Sequentielle DMARD-Monotherapie vs. Step-Up DMARDKombinationstherapie vs. initiale DMARD-Kombinationstherapie mit Hochdosissteroiden vs. initiale
Kombinationstherapie mit Infliximab. Die Therapieanpassungen wurden alle 3 Monate mit dem Ziel
­einer tiefen Krankheitsaktivität durchgeführt. Am
besten schnitten die Kombinationstherapie mit
Hochdosissteroidtherapie (60 mg mit Tapering in
7 Wochen auf 7,5 mg /d) und die Kombinationstherapie mit Infliximab ab (D-HAQ und radiologische Progression). D.h. die initiale Infliximabgabe (zusammen mit MTX) war einer Step-Up-Therapie
überlegen, wobei nach Versagen der MTX-Monotherapie zuerst Sulfasalazin, bei weiterhin erhöhter
Krankheitsaktivität Hydroxychloroquin und nach
weiteren drei Monaten Prednison dazugegeben
wurden. Einschränkend ist zu sagen, dass im
­Step-Up-Behandlungsarm zu Beginn keine Steroide
verabreicht werden durften, was dem klinischen
Alltag nicht entspricht.
Ein ähnliches Studiendesign hatte die TEAR Studie,
in welcher ebenfalls 4 Behandlungsgruppen verglichen wurden: Initialtherapie mit MTX plus Etanercept vs. initiale Trippeltherapie (MTX, Sulfasalazin
und Hydroxychloroquin) vs. Step-Up Therapie von
MTX zu einer Kombinationstherapie mit Etanercept
oder Sulfasalazin plus Hydroxychloroquin nach 24
Wochen bei einem DAS28 (BSR) > 3,2. Der primäre
Outcome war der DAS28 (BSR) nach 48 und 102 Wochen. Nach 24 Wochen war das klinische Ansprechen in den beiden Kombinationsgruppen besser als
in der MTX-Monotherapiegruppe. Zwischen den
Kombinationsgruppen gab es keine signifikanten
Unterschiede. Nach 48 und 102 Wochen waren keine
signifikanten klinischen Unterschiede zwischen
den einzelnen Gruppen auszumachen. In Woche 102
wies die Gruppe, die initial MTX plus Etanercept erhielt, eine geringere radiologische Progression auf
als die Trippeltherapiegruppe 23.
In der kürzlich publizierten C-OPERA Studie von
T. Atsumi et al., die als Einschlusskriterium die
neuen 2010 ACR / EULAR-Klassifikationskriterien
anwendet, wird bei MTX-naiven Patienten mit früher RA (<12 Monate) und schlechten prognostischen
Faktoren Certolizumab und MTX versus MTX und
Placebo verglichen 24. Sämtliche Patienten waren
hochtitrig ACPA-positiv mit oder ohne Rheumafaktor und bei zwei Dritteln der Patienten waren bereits
Erosionen zu sehen. Der primäre Endpunkt war die
Verhinderung der radiologischen Progression nach
52 Wochen, sekundäre Endpunkte die Veränderung
des mTSS nach 24 Wochen und die klinische Remission in Woche 24 und 52. Nach 24 Wochen war bei
hoher klinischer Aktivität eine «Rescue Behandlung» mit open label Certolizumab erlaubt.
Die Resultate sprechen für die first line Biologikatherapie in Kombination mit MTX. Auch die Subgruppenanalysen, stratifiziert nach anti-CCP Antikörpern, RF, CRP, Matrix Metalloproteinase-3,
HAQ-DI, DAS28 (BSR) und durchschnittlicher MTXDosis ergeben eine geringere radiologische Progression in der Certolizumab-Gruppe. Die DAS28 (BSR)
Remissionsraten waren nach 24 und 52 Wochen
20 % höher in der Certolizumab-Gruppe.
Dennoch gibt diese Studie keine definitive Antwort
auf die Frage, ob bei Hochrisikopatienten eine first
line Therapie mit Biologika gerechtfertigt ist. Der
Wechsel in die Rescue-Gruppe war erst nach 24 Wochen möglich. Dies entspricht nicht dem klinischen
Alltag. Bei Hochrisikopatienten mit vorhandenen
Erosionen und hochtitrigen ACPA-Werten ist nach 3
Monaten eine Umstellung auf ein Biologikum indiziert. Es ist unklar, ob eine 3 monatige Verzögerung
zu einem relevanten negativen Outcome hinsichtlich radiologischer Progression führt. Die radiologische «Nicht-Progressions-Rate» unter MTX-Monotherapie betrug immerhin 70,7 % im Vergleich zu
82,9 % in der Certolizumab-Gruppe und die Remissionsrate unter der MTX-Monotherapie war mit rund
einem Drittel hoch (SDAI: 33,8 %, Boolean: 28,0 %,
DAS28 (BSR) 36,9 %). Die durchschnittliche Dosis
des MTX betrug zwar lediglich 12 mg / Woche, allerdings war das durchschnittliche Gewicht der (japanischen) Patientinnen und Patienten 57 kg, sodass
die Körpergewicht-adaptierte Dosis mit den bis­
herigen Studien vergleichbar ist. Die Subgruppenanalysen bestätigen die Resultate der CONCERTOStudie (Kombinationstherapie Adalimumab und
MTX bei früher RA), wonach keine Korrelation zwischen MTX-Dosis und radiologischer Progression
ausgemacht werden kann 25.
In der OPTIMA-Studie, in der 60 % der eingeschlossenen Patienten Erosionen aufwiesen, wurde nach
15
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Schwerpunkt Neue Basistherapien
26 Wochen MTX-Monotherapie eine Rescue-Therapie (plus Adalimumab) untersucht 26. Diese Gruppe
sprach gut auf die zusätzliche Biologikagabe an und
unterschied sich in Woche 78 bezüglich ­k linischen
Ansprechens nicht von der Gruppe mit der initialen
Kombinationsstherapie. Die radiologische Progression konnte ebenso positiv beeinflusst werden.
Eine sehr interessante, klinisch orientierte Studie
ist die OPERA-Studie, welche ebenfalls DMARD-­
naive Patienten mit einer Krankheitsdauer von < 6
Monaten einschloss (27). Eine Gruppe erhielt MTX
und Adalimumab und die andere Gruppe MTX und
­Placebo. Bei allen Kontrollvisiten wurden bis max.
4 geschwollene Gelenke mit Triamcinolon infiltriert.
Falls keine tiefe Krankheitsaktivität erreicht werden konnte, wurde in beiden Gruppen nach 3 Monaten Sulfasalazin und Hydroxychloroquin dazugegeben. Nach 12 Monaten war der primäre Endpunkt
(DAS28 CRP < 3,2) nicht signifikant unterschiedlich
in den beiden Gruppen. Allerdings war der DAS28
bei sämtlichen Kontrollvisiten (Monat 1, 2, 3, 6, 9,
12) in der Adalimumab-Gruppe signifikant tiefer
und die Remissionsraten höher (74 % DAS-Remission, 61 % CDAI, 57 % SDAI, 48 % ACR / EULAR Boolean). Möglicherweise sind die hohen Remissionsraten neben den intraartikulären Infiltrationen auch
auf die im Vergleich zu anderen Studien etwas tieferen Baseline DAS28-Werte und die unterschiedliche
Baseline Seropositivität zurückzuführen.
Eine der wenigen Studien, die nach 52 und nach 78
Wochen keine Überlegenheit einer Kombinationstherapie mit einem TNF-Hemmer versus MTX-­
Monotherapie zeigen konnte, war die EMPIRE-Studie, in welcher mehrheitlich seropositive Patienten
mit einer Krankheitsdauer von < 3 Monaten eingeschlossen wurden 28. Allerdings wurde die Etanercept-Gabe bei Vollremission oder spätestens nach
52 Wochen gestoppt.
Biologika-Monotherapie vs.
DMARD-Monotherapie (Auswahl)
In der ETA-Studie mit 632 MTX-naiven (aber nicht
DMARD-naiven) Patienten mit früher RA war die
25 mg Etanercept-Monotherapie Gruppe der MTXMonotherapie Gruppe bezüglich ACR20, 50 und 70
16
nach 6 Monaten überlegen 29. Nach 12 Monaten war
kein statistischer Unterschied der ACR-Aktivität zu
verzeichnen. Die radiologische Progression war in
der Etanercept-Gruppe nach 12 Monaten geringer.
Ähnlich konnte die ERA-Studie bei erosiver FrühRA eine leichte Überlegenheit von Etanercept gegenüber MTX nach 12 und nach 24 Monaten bezüglich
radiologischer Progression und der Zeit bis zum
­k linischen Ansprechen zeigen 30, wohingegen die
TEMPO Studie, in welcher ebenfalls Etanercept gegenüber MTX verglichen wurde, keine klinischen
Unterschiede der beiden Monotherapien ausmachen
konnte 31.
Aus der Übersichtsarbeit von Cem Gabay, die die
Studienlage der Biologikamonotherapie zusammenfasst, geht hervor, dass TNF-Hemmer in Monotherapie bezüglich klinischen Ansprechens und radiologischer Progression schlechter wirksam sind als in
Kombinationstherapie mit MTX, sodass generell
eine Kombinationstherapie mit einem DMARD
empf­ohlen wird 32.
Gute Daten gibt es für die Überlegenheit von Tocilizumab gegenüber MTX. Die FUNCTION-Studie verglich MTX-naive Patienten mit Früh-RA (MTX-­
Monotherapie vs. TCZ 8 mg / kg plus MTX vs. TCZ
8 mg / kg vs. TCZ 4 mg / kg) 33. Beide Kombinationstherapien und die TCZ-Monotherapie waren der
MTX-Monotherapie bezüglich klinischer Aktivität
und radiologischer Progression überlegen. Eine
Step-Up-Therapie gab es nicht. Die AMBITION-Studie, in welcher die mittlere Krankheitsdauer allerdings 6,3 Jahre betrug und nicht alle Patienten
MTX-naiv waren, und die TOMERA-Studie zeigten
ein ähnliches Resultat 34,35. Eine aktuell als Abstract
am EULAR vorgestellte dreiarmige Studie (U-ACTEARLY) zeigt bei DMARD-naiven Patienten mit einer Krankheitsdauer von weniger als einem Jahr,
dass sowohl die TCZ-Monotherapie als auch die TCZ
+ MTX der MTX-Monotherapie bezüglich klinischer
Remissionsrate deutlich überlegen ist 36.
Schlussfolgerung
Gemäss Studienlage ist ein first line Einsatz eines
Biologikums (in Kombination mit MTX, respektive
bei Tocilizumab als Monotherapie) bei aggressiver
Früh-RA eine wirksame Therapie und könnte bei
manchen Patienten möglicherweise sinnvoll sein. Es
gibt Daten, die zeigen, dass ein früher Biologika­
einsatz mit rascher Induktion einer Vollremission
(window of opportunity) bei einem beträchtlichen
Anteil der Patienten mit Früh-RA einen Therapie-
Fortbildung und Informationen für Fachleute
5 | 2015
stopp mit anhaltender Remission ohne Therapie ermöglicht (OPTIMA). Allerdings würde man angesichts der hohen Prävalenz der RA viele Patienten
unnötig mit Biologika behandeln, da bis zu 50 % der
Patienten auch langfristig nicht auf Biologika angewiesen sind (BeSt, SWEFOT 37, GUEPARD), wobei die
Einschlusskriterien der Studien unterschiedlich waren und der Prozentsatz bei aggressiver RA wohl
viel tiefer liegt. Wesentlich im klinischen Alltag ist
die Verabreichung von Steroiden, was nur in wenigen Studien zum Tragen kommt. Eine initiale
Steroidgabe hat sich als ebenso wirksam in der Behandlung der Früh-RA erwiesen wie eine initiale
Biologikatherapie (BeSt, IDEA 38).
Bisher gibt es keine Studie, die nachweist, dass sich
nach unzureichendem Ansprechen auf ein DMARD
eine dreimonatige Verzögerung bis zum Einsatz eines Biologikums beim Step-Up-Verfahren zu einem
längerfristigen Nachteil für den Patienten auswirken würde. Wahrscheinlich sind aufgrund der
Datenlage die EULAR-Empfehlungen von 2013 insbesondere für die aggressive Früh-RA nicht stringent genug formuliert, da 6 Monate bis zum Beginn
eines Biologikums bei gewissen Patienten zu lang
sein dürften. Das Update von 2014 «Treating rheumatoid arthritis to target» empfiehlt zwar die 1–3
monatliche Kontrolle zu Beginn mit Anpassung der
Therapie, gibt aber keine konkreten Therapieempfehlungen.
Nicht zuletzt wirtschaftliche Gründe verunmöglichen einen sehr frühen Einsatz teurer Medikamente, was in den EULAR-Empfehlungen berücksichtigt ist, wobei die Datenlage für die Früh-RA
nicht ergiebig ist. Es wäre interessant zu wissen, ob
bei gewissen Patienten mit einer RA die primäre
Biologikagabe langfristig kosteneffizient wäre.
Könnte eine äusserst aggressive frühe Therapie im
Sinne einer hit hard and early-Strategie somit auch
wirtschaftlich sein?
Nach wie vor fehlen Biomarker, die uns die Risikopatienten definieren, welche von einer frühen Biologikatherapie profitieren respektive lediglich mit csDMARDs behandelt werden können und uns die
Frage beantworten. Aus diesem Grund erscheint
momentan eine first line Biologikatherapie nur in
Ausnahmefällen gerechtfertigt zu sein.
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Sie unter:
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Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Schwerpunkt Neue Basistherapien
Tofacitinib, quoi de
neuf en 2015?
Dr Alexandre Dumusc
Service de rhumatologie
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Lausanne
Dr Pascal Zufferey, PD MER
Service de rhumatologie
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Lausanne
Le tofacitinib est disponible sur le marché suisse
depuis août 2013, commercialisé par Pfizer
sous le nom de Xeljanz ® pour le traitement oral
de la polyarthrite rhumatoïde (PR). Il s’agit de la
première molécule de petite taille commercialisée qui est un inhibiteur sélectif de la famille des
Janus kinases. Nous proposons une revue non
exhaustive des données publiées en 2014 et 2015,
incluant les résumés et posters publiés à l’occasion de l’EULAR en juin 2015. Nous ne rappellerons
pas les données publiées antérieurement évaluant
l’efficacité et la tolérance du traitement.
Efficacité clinique
L’efficacité du tofacitinib à long terme dans la PR se
confirme. Dans les études d’extension, Wollenhaupt
et al. ont publié les données sur un suivi des patients sur 6 ans rassemblant plus de 4800 patients.
L’efficacité clinique s’est maintenue à 72 mois de
traitement avec des scores ACR 20/50/ 70 de 80.8 %,
61.5 %, 35.9 % respectivement. Le DAS28-VS moyen
était de 6.29 à l’inclusion des patients, 3.74 après 1
mois et 3.32 après 72 mois de traitement. Le HAQ-DI
était de 1.42 à l’inclusion et de 0.77 après 72 mois de
traitement.
18
Le tofacitinib en première ligne est meilleur que le
méthotrexate. Lee et al. ont publié les résultats
d’une étude randomisée contrôlée comprenant 958
patients souffrant de PR traités par tofacitinib comparé au méthotrexate montrant une efficacité supérieure du tofacitinib avec des taux de réponse après
24 mois de traitement ACR 20/50/ 70 de 64 % /
49 % /34 % respectivement (posologie : 2 x 5 mg / j).
Le tofacitinib peut être utilisé chez les patients âgés.
Tsuchida a publié une étude rétrospective évaluant
l’efficacité du tofacitinib chez les patients âgés de
plus de 70 ans au début du traitement, avec un suivi
de 6 mois. 17 patients ont été inclus. Ils ont été traité
à une posologie de tofacitinib d’une fois 5 mg par
jour (posologie inhabituelle), 59 % étaient traités
aussi par méthotrexate (dose moyenne : 7 mg /semaine) et 65 % étaient aussi sous corticothérapie. Le
DAS28-VS moyen est passé de 4.18 à 2.84 à 6 mois.
6 patients ont développé des effets secondaires (2 zonas, 1 AVC). Le bilan biologique n’a pas montré de
modification significative.
Le tofacitinib semble ralentir l’évolution radiologique dans la PR. Van der Heijde et al. ont effectué
une analyse de sensibilité des données des études
de phase 3 ORAL Scan et ORAL Start pour évaluer
l’inhibition de la progression radiologique. Ils
concluent que les deux posologies (2 x 5mg et
2 x 10mg) de tofacitinib dans les études précitées ont
démontré une inhibition de la progression radiologique chez les patients à haut-risque de présenter
des érosions radiologiques.
Sécurité et tolérance
Le tofacitinib a un profil de sécurité similaire aux biologiques. Une analyse de revues systématiques publiées les 5 dernières années, par Reyes Sanchez et
al., de patients souffrant de PR, traités par tofacitinib
+ méthotrexate ou un médicament biologique + méthotrexate après échec de traitement au méthotrexate,
rassemblant les données de 30 essais cliniques, a
montré un profil de sécurité similaire du tofacitinib
comparé aux traitements biologiques concernant les
effets secondaires graves et les infections sévères.
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Le profil des effets secondaires à long terme du tofacitinib est de mieux en mieux connu. Wollenhaupt
et al. ont publié les données de sécurité et de tolérance provenant des études d’extension du programme tofacitinib dans la PR rassemblant plus de
4800 patients, correspondant à une exposition au
traitement de plus de 12’000 patients-année avec
une durée moyenne de traitement de 2.5 ans (max.
6 ans). Ces données complètent celles publiées en
2014 par Cohen et al. et en 2015 par Curtis et al. sur
le même collectif de patients. 36 % des patients ont
interrompu leur traitement, 18.2 % en raison d’effets
secondaires, 2.7 % en raison d’une réponse clinique
insuffisante.
Les effets secondaires les plus fréquents (63.4 %)
étaient les infections (sphère ORL 16 %, voies aériennes 15 %, voies urinaires 10 %). Des infections
sévères ont été observées chez 7.2 % des patients (incidence : 2.9 pour 100 patients-années). L’âge, une
corticothérapie en cours, un diabète et la posologie
du tofacitinib semblait être liée à un risque augmenté d’infection sévère.
Les effets indésirables concernaient sinon le système ostéo-articulaire (34 %) et le système digestif
(30 %).
Des cancers (hors cancer cutané non mélanocytaire,
cf. ci-dessous) ont été observés chez 2.5 % des patients, correspondant à une incidence de 1.0 pour
100 patients-années.
L’incidence globale des effets indésirables est restée
stable dans le temps.
Sur le plan biologique, une anémie (< 80 g / l ou
chute de > 20 g / l) a été observée chez 6.1 % des patients et une augmentation des transaminases chez
1.6 % des patients. Une neutropénie modérée était
présente chez 1.3 % des patients et aucun patient
n’a développé d’agranulocytose. Une augmentation
de 50 % de la créatinine a été observée chez 3.1 %
des patients.
Le risque de cancer cutané induit par le tofacitinib
semble identique à celui des anti-TNF. Curtis et al.
ont analysé les données provenant des études randomisées de phase 1, 2, 3 et des études d’extension
du programme tofacitinib dans la PR pour calculer
l’incidence des cancers dermatologiques (hors mélanome). Ces études rassemblent plus de 6000 patients correspondant à une exposition de plus de
15’000 patients-années au tofacitinib. 83 patients
ont développé un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire correspondant à une incidence de 0.55
pour 100 patients-années. Les patients traités en
co-médication par un DMARD, ayant déjà été traité
dans le passé par un anti-TNF, caucasiens et âgés de
plus de 65 ans ont présenté une incidence plus élevée de cancers cutanés. L’incidence est restée stable
dans le temps et elle est comparable aux valeurs
­publiées dans les études cliniques des patients
­souffrant de PR traités par anti-TNF.
Le risque de tuberculose existe comme avec la
­plupart des biothérapies particulièrement dans le
zones endémiques. Souto et al. se sont intéressé
dans une revue systématique et méta-analyse
­spécifiquement au risque de tuberculose chez les
patients souffrant de maladies auto-immunes traités par biothérapie ou tofacitinib. Il n’y avait que
très peu de cas de tuberculose déclarés sous tofacitinib dans les études randomisées. Dans les études
d’extension, une augmentation du risque de tuberculose est noté, comparable aux biologiques, surtout
dans les zones endémiques.
On connait mieux le profil des patients ayant développé un zona sous tofacitinib. Winthrop et al. ont
étudié les cas de zona survenus dans les études de
phase 2 et 3 et les études d’extension du tofacitinib.
239 patients ont été identifiés (incidence : 4.4 pour
100 patients-années), dont seulement un cas touchait plusieurs dermatomes. 24 patients ont dû stopper le traitement et 16 patients ont été hospitalisés
ou traités par médicament intraveineux. Le risque
de zona était augmenté chez les patients d’origine
asiatique.
Des premières données sur la grossesse et le tofacitinib ont été publiées. Marren et al. ont revu les cas de
patientes exposées au tofacitinib pendant leurs gros-
19
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Schwerpunkt Neue Basistherapien
sesses dans la base de données de pharmacovigilance
du fabricant. 32 patientes ont été identifiées, dont 10
prenaient également du méthotrexate. Les patientes
ont donné naissance à 14 nouveau-nés en bonne
santé. Il y a eu 6 fausses-couches, 4 interruptions volontaires de grossesse, un enfant mort-né et un enfant
souffrant d’une sténose de l’artère pulmonaire.
Plusieurs études confirment la discrète augmentation des lipides sous tofacitinib. Souto et al. ont étudié dans une revue systématique et méta-analyse la
modification du profil lipidique chez les patients
souffrant de PR traités par biothérapie ou tofacitinib. 25 articles ont été retenus dans l’analyse. Il est
observé une perturbation du profil lipidique chez les
patients traités par tocilizumab et tofacitinib par
rapport aux patients traités par anti-TNF. Chez les
patients traités par tofacitinib à 2 x 5 mg par jour, on
mesurait une augmentation moyenne du HDL-cholestérol de 0.34 mmol / l et du LDL-cholestérol de
0.29 mmol / l.
Le tofacitinib diminue mais ne supprime pas la
­réponse à certains vaccins. Winthrop et al. ont mesuré l’effet du tofacitinib sur l’immunogénicité aux
vaccins contre le pneumocoque et l’influenzae chez
400 patients. Il a été constaté une diminution du
taux de réponse vaccinale satisfaisante contre le
pneumocoque sous tofacitinib (45 %) versus placebo
(68 %), surtout en co-médication avec le méthotrexate. Le taux de réponse vaccinale satisfaisante contre influenzae était par contre comparable
entre les patients traités par tofacitinib ou placebo
(57–62 %) avec cependant une diminution des titres
d’anticorps dans le groupe tofacitinib dont la signification clinique n’est pas établie. L’interruption du
traitement une semaine avant la vaccination n’a pas
montré d’impact sur l’immunogénicité aux vaccins.
Situation en Suisse
Utilisation actuelle
Depuis son introduction en septembre 2013 plusieurs centaines de patients ont déjà bénéficiés de ce
traitement en Suisse. Environ 150 d'entre eux ont
été inclus dans le SCQM. Par ailleurs, une analyse
prospective des patients recevant le tofacitinib portant sur l'efficacité et les effets secondaires va débuter dès septembre 2015. Elle est prévue pour une durée de deux ans dans le cadre du SCQM, en partie
soutenue par la maison Pfizer. Ce projet implique
notamment l›engagement d’infirmières cliniciennes. Elles aideront les centres de rhumatologie
ainsi que les cabinets qui le souhaitent à entrer les
données des patients souffrant d›une polyarthrite
20
rhumatoïde dans le registre. Le but de ce projet est
d’obtenir des données de «vrai vie» sur le médicament en Suisse.
Indication
En Suisse, le tofacitinib peut être prescrit par les
rhumatologues en monothérapie ou en association à
des antirhumatismaux de fond non biologiques (méthotrexate y compris) chez des patients adultes présentant une polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère, qui n’ont pas répondu à un traitement antérieur
par le méthotrexate, ou ne l’ont pas toléré.
Par extension, l’indication au tofacitinib peut s’appliquer en cas d’échec aux traitements biologiques
si le patient a été traité dans le passé par méthotrexate sans succès.
Une garantie préalable de prise en charge des frais
par l’assureur-maladie après consultation du médecin-conseil est nécessaire avant le début du traitement.
Prix
Le prix du traitement annuel pour une posologie de
2 x 5 mg / j est légèrement plus élevé que celui d’un
traitement biologique. A noter cependant qu’après 3
ans sur le marché, le prix de vente du tofacitinib
sera réévalué. Avec l’arrivée de nouvelles molécules
et des biosimilaires, les prix seront probablement
plus bas à l’avenir.
Situation internationale
L’utilisation du tofacitinib est autorisée dans 40
pays dont les USA et le Japon. Suite à une décision
de l’agence européenne du médicament en 2013, le
tofacitinib n’est pas autorisé sur le marché européen. Une nouvelle soumission à cette agence est
annoncée pour 2015 avec de nouvelles données d’efficacité et de sécurité. La Suisse reste ainsi le seul
pays en Europe occidentale à pouvoir utiliser le tofacitinib en pratique courante.
Les recommandations EULAR 2013 sur la prise en
charge de la polyarthrite rhumatoïde proposent
d’utiliser le tofacitinib en cas d’échec d’une première biothérapie. Les recommandations ACR 2012
ne font pas mention du tofacitinib qui n’était pas encore sur le marché lors de leur rédaction.
Les premières données observationnelles de plusieurs registres américains (~1000 patients) compre-
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nant des patients souffrant de PR publiées par
Kavanaugh et al. et Harnett et al. ont par ailleurs démontré que l’adhérence thérapeutique était similaire en monothérapie ou en co-médication avec le
méthotrexate et variait entre 53 et 84 % selon les méthodes de calcul, données comparables à celles publiées concernant les anti-TNF. Deux études coûts-efficacité canadienne et américaine de Claxton et al. et
de Woolcott et al. ont montré qu’une stratégie de traitement par tofacitinib après échec de méthotrexate
était efficiente en regard des coûts engendrés.
A noter que les données de ces études sont difficilement transposables à la Suisse, en raison du système de santé et de son financement différent.
Conclusion
Le tofacitinib, disponible en Suisse depuis 2 ans,
présente une avancée thérapeutique dans le traitement de la PR, correspondant à une nouvelle classe
thérapeutique. De plus, il s’agit du premier médicament spécifique étant pris oralement. Par ailleurs,
le tofacitinib n’étant pas un produit biologique, il
Utilisation pratique du tofacitinib
Administration
Orale
Posologie
5 mg 2x par jour
(10 mg 2x par jour selon la réponse clinique)
Prise pendant ou en dehors des repas.
Métabolisme/Elimination
70% par le foie, 30% par le rein
Biodisponibilité
74%
Interactions médicamenteuses
CYP3A4
Indication
PR modérée à sévère chez l’adulte avec non réponse ou intolérance au méthotrexate. Monothérapie ou associé à un DMARD non biologique.
Contre-indications
Hypersensibilité au traitement (ou excipient)
Infection active sévère
Insuffisance hépatique sévère
Neutropénie (<1000/mm3)
Anémie (Hb<90g/l)
Grossesse
Bilan initial
Dépistages hépatites B, C et HIV
Dépistage tuberculose (IGRA)
Radiographie thorax
Formule sanguine
CRP, VS, transaminases
Profil lipidique
Suivi
Examen de la peau régulier si risque de cancer
cutané.Formule sanguine, CRP, VS, transaminases toutes les 4 semaines les 2 premiers mois
puis tous les 3 mois. Profil lipidique après 2 mois
puis tous les 6 à 12 mois.
n’induit pas la formation d’anticorps neutralisants,
potentiellement responsables d’une perte d’efficacité chez les patients traités par biothérapie.
Les données provenant des études d’extensions avec
un recul désormais de 6 ans et les données provenant de la pratique courante sur l’utilisation du
­tofacitinib dans la PR montrent une efficacité qui
semble comparable aux traitements biologiques en
cas d’inefficacité du méthotrexate. Il manque toutefois des études «head to head» pour pouvoir comparer formellement les traitements entre eux.
Le traitement est généralement bien supporté et le
profil d’événements indésirables comparable aux
biothérapies, avec essentiellement une augmentation des infections. La place du tofacitinib parmi les
traitements biologiques associés aux DMARD
conventionnels n’est toutefois pas encore établie.
Des études préliminaires étudiant l’utilisation du
­tofacitinib dans les maladies inflammatoires intestinales et le psoriasis ont déjà été publiées. Les prochaines années devraient voir la mise sur le marché
du tofacitinib s’administrant une fois par jour­
et d’autres inhibiteurs sélectifs des JAK kinases
­produits par d’autres fabricants, augmentant encore
l’arsenal thérapeutique à disposition pour traiter
la PR.
Afin de documenter l’utilisation du tofacitinib en
Suisse, particulièrement concernant l’efficacité
­clinique et la tolérance au traitement, il serait souhaitable que les patients traités par tofacitinib soient
inclus dans une base de données nationale comme
le SCQM.
Vous trouverez toutes les références des
articles sur:
www.rheuma-schweiz.ch/fachzeitschrift 21
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TNF-inhibitor treatment
in axial SpA : Is co-therapy
with csDMARDs of any benefit?
Dr. Michael J. Nissen, MBBS, FRACP
Department of Rheumatology
University Hospital of Geneva
The spondyloarthritides consist of a group of inflammatory rheumatic diseases that show some relatively specific clinical characteristics, such as the
involvement of the peripheral joints, the axial skeleton (spine and sacroiliac (SI) joints (Figure 1)) and
the entheses. Inflammatory extra-articular manifestations are commonly present and include uveitis, dactylitis, cutaneous psoriasis and inflammatory bowel disease (IBD). In addition, there is a
strong association with HLA-B27, particularly in the
setting of axial involvement.
Classically, spondyloarthritis (SpA) was separated
into several groups: ankylosing spondylitis (AS),
psoriatic arthritis (PsA), reactive arthritis, arthritis
related to IBD, undifferentiated spondyloarthritis
and juvenile onset spondyloarthritis. The Assessment of Spondyloarthritis International Society
(ASAS) recently proposed a simplified classification
into “peripheral SpA” (with arthritis, enthesitis or
dactylitis being the predominant features) and “axial SpA” (with predominantly spine and SI joint involvement) 1. The ASAS classification criteria for axial SpA highlight the importance of magnetic
resonance imaging (MRI) in the early identification
of the disease, with recognition of inflammatory lesions prior to the appearance of structural bone
­lesions such as erosions, bone sclerosis and vertebral syndesmophytes (Figure 2). This has lead to the
introduction of the term “non-radiographic axial
SpA” (nr-axSpA) to define patients with acute inflammatory signs (on MRI or a raised CRP), but
without evidence of sacroiliitis on plain x-ray.
22
The efficacy of tumour necrosis factor inhibitors
(TNFi) in the management of AS, in patients for
whom treatment with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) is inadequate has been clearly
demonstrated in numerous randomised controlled
trials (RCT) 2– 6. The combination of TNFi with a conventional synthetic disease modifying antirheumatic drug (csDMARD) such as Methotrexate (MTX)
is undeniably associated with a lower risk of TNFi
discontinuation compared with TNFi monotherapy
and improved clinical outcomes in rheumatoid
­arthritis (RA) 7. In PsA, improved TNFi retention
has been described when associated with csDMARDs 8 –11, although several RCTs did not demonstrate any advantage of co-therapy with MTX in
terms of clinical efficacy 12–13.
The role for csDMARDs in combination with the
TNFi in axial SpA remains a subject of significant
controversy.
Although the majority of axial SpA patients respond
very well to TNFi, up to 40 % fail to reach an acceptable level of clinical efficacy 14 –15. One possible explanation could be the formation of TNFi-neutralizing antibodies which may decrease serum drug
levels and subsequently result in loss of efficacy.
­A lternatively, other pathogenic mechanisms or
­cytokine pathways, besides TNF, may also be involved. Concomitant use of csDMARDs such as MTX
may improve the efficacy of TNFi by targeting other
pathways and reducing immunogenicity, thus preventing secondary loss of efficacy. This is of particular significance in axial SpA, as there are fewer
classes of biologic agents to switch to in the event
of treatment failure, in comparison with RA.
A potential benefit for the use of csDMARDs in association with TNFi in axial SpA has been hypothesized due to an established benefit in RA patients
and a possible reduction in anti-TNF antibody formation. Nevertheless, the majority of registry stud-
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Schwerpunkt Neue Basistherapien
ies and pharmacokinetic studies of AS patients have
not demonstrated any benefit of csDMARD therapy
in association with TNFi 8, 16 –19. A reduced clinical
response to Infliximab (IFX) treatment in AS patients has been demonstrated to correlate with the
formation of anti-IFX antibodies 20. In PsA patients,
Fagerli et al found a significant benefit of MTX in
combination with IFX in terms of TNFi drug retention, but not with Adalimumab (ADA) or Etanercept
(ETN) 10. In another study of PsA patients, there was
no benefit of MTX in combination with ETN 21.
In a RCT, Breban et al investigated the effect of adding MTX to “on demand” IFX in patients with axial
SpA and concluded that the addition of MTX to IFX
provided no significant benefit 17. The authors do
however report a trend toward fewer infusion reactions in the on-demand treatment group receiving
MTX. Nevertheless, this study was not powered to
demonstrate the efficacy of MTX. In a study including 91 SpA patients treated with IFX, there was a
significant association between the use of MTX and
a reduced risk of anti-IFX antibody (AIA) development 22. Infusion reactions were seen in 50 % of patients with AIA and in only 2 % of patients without
AIA. Finally, in patients from the Czech ATTRA cohort, no benefit was observed with csDMARDs given
in combination with ADA with regards to either
drug retention or the probability of reaching low disease activity, defined as a BASDAI<4 and a CRP
< 5 mg / l 23.
Conversely, in a recent publication from the ARTIS
cohort, Lie et al found a significant advantage in
terms of the 5-year TNFi retention with csDMARD
co-therapy with ADA, ETN and IFX-treated AS patients, but no difference with regards to undifferentiated SpA for all 3 agents 24. In another cohort study
investigating the role for csDMARDs in combination
with the TNFi in axial SpA using data from the
Swiss SCQM registry, the authors report an association between the combination of a TNFi with csD-
Figure 1: Pelvic x-ray with bilateral grade 3 sacroiliitis (according to the Modified New York criteria). Source: ASAS slide
educational kit (www.asas-group.org).
23
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MARDs and improved drug retention in axial SpA
patients (Nissen MJ et al, publication pending in
­A rthritis & Rheumatology). The monotherapy group
demonstrated significantly shorter median TNFi
­retention time (32.7 months), compared to the
co-therapy group (39.1 months) (p = 0.04). In multivariate adjusted analyses, the monotherapy group
had significantly lower TNFi retention, with a hazard ratio (HR) of 1.17 (p = 0.03). This effect was even
larger when considering only Infliximab treated patients, with a HR for monotherapy of 1.36 (p = 0.02).
The improvement in drug retention seen with IFX
was not demonstrated with the other TNFi. Never-
24
theless, the authors did not demonstrate any benefit
with co-therapy in terms of the disease activity
scores, such as BASDAI, ASDAS and ASAS20/40. Interestingly, the authors report that the TNFi retention advantage of combination with a csDMARD was
absent in current smokers, both in the overall cohort
and in the subgroup of patients treated with IFX.
Smoking has been shown to be associated with an
impaired response to TNFi in axial SpA 25. In addition, there are reports suggesting that smoking increases basal metabolic rate and may reduce the potency of csDMARDs 26. This further emphasizes the
Figure 2: Spinal MRI of a ­p atient with axial SpA demonstrating active and chronic i­nflammatory lesions. (a) Fatty degeneration and syndesmophytes
(arrow heads) in the T1 sequence. (b) Active spondylodiscitis (bold arrow) and active anterior spondylitis (thin arrows) in the STIR sequence.
Source: ASAS slide educational kit (www.asas-group.org).
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Education,
exercise,
physical,
therapy,
rehabilitation,
patient
associations,
self help
groups
Schwerpunkt Neue Basistherapien
NSAIDs
Axial
disease
Peripheral
disease
Sulfasalazine
Local corticosteroids
TNF Blockers
A
n
a
l
g
e
s
i
c
s
S
u
r
g
e
r
y
Figure 3: ASAS/EULAR Recommendations for the management of Ankylosing Spondylitis 30
importance of encouraging smoking cessation in
­a xial SpA patients.
One striking difference between axial SpA and RA
is that csDMARDs are clearly effective as monotherapy in RA, whereas their efficacy as monotherapy in
axial SpA has not been demonstrated 27–29. An independent anti-inflammatory effect of the csDMARD
in AS appears not to exist, at least not for MTX,
which has been evaluated in three RCTs, with a
Cochrane review concluding that there was “not
enough evidence to support any benefit of MTX in
the treatment of AS” 27.
Current ASAS / EUropean League Against Rheumatism (EULAR) recommendations do not suggest any
role for csDMARDs in combination with TNFi in
­patients with axial SpA 30 –31 (Figure 3). In a 2010 update by the ASAS/ EULAR group on the management of ankylosing spondylitis, they concluded the
following 32 :
1) There is no evidence for the efficacy of DMARD,
including sulfasalazine and methotrexate, for the
treatment of axial disease.
2) Sulfasalazine may be considered in patients with
peripheral arthritis.
3) There is no evidence to support the obligatory use
of DMARD before or concomitant with anti-TNF
therapy in patients with axial disease.
Several European Rheumatology societies suggest a
potential role for immunosuppressive therapy (without precision of which agent) in the treatment of AS
patients taking IFX, with the rationale of preventing
or reducing the development of anti-IFX antibodies 33. The Swiss recommendations (updated in
­February 2015), which can be found on the Swiss
­Society of Rheumatology (SGR-SSR) website, regarding treatment with the TNFi are not disease specific
and are based on the concept of “chronic inflammatory rheumatic diseases”. They suggest that “Adalimumab and Etanercept can be given as monotherapy”, but that “Infliximab is prescribed in combination with MTX or another immunosuppressor”.
There are no recommendations regarding csDMARD co-therapy with Golimumab or Certolizumab
in axial SpA.
Despite the lack of convincing evidence for a role for
csDMARDs in combination with TNFi in patients
with axial SpA, a large percentage of physicians
continue to prescribe this co-therapy. Observational
data from registries reveal a high frequency of csDMARD use, both as monotherapy and in combination with TNFi in AS patients. In an AS cohort
treated with TNFi in Belgium, 19 % of patients had
25
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Schwerpunkt Neue Basistherapien
been treated with MTX and 61 % with Sulfasalazine
(SSZ) 34. In the English AS registry (BSRBR), 35 % of
AS patients on TNFi were being treated concurrently with MTX and 14 % with SSZ 35. In the Swiss
SCQM axial SpA registry, 20.4 % of TNFi treatment
courses were administered concurrently with a csDMARD (MTX in 77.2 %, SSZ in 21.2 %, Leflunomide
in 8.3 % and other csDMARDs in 1.6 %), with a mean
MTX dose of 13.6 mg per week and a mean SSZ dose
of 1.8 g per day.
When considering the role for csDMARDs in combination with aTNF agents, one must not ignore the
potential for adverse events with an agent such as
MTX, including hepatitis, gastrointestinal manifestations, alopecia, pulmonary abnormalities, haematological complications, potential for birth defects
and infection. Indeed, in an observational cohort of
axial SpA patients the use of csDMARDs (most often
MTX) was associated with a significantly increased
risk of infection in the multivariate analyses (OR
1.73, p = 0.003), whereas the use of TNFi was not
­associated with an increased risk of infection 36.
In conclusion, treatment with TNFi monotherapy is
an extremely effective form of therapy for patients
with axial SpA. Expert recommendations advise
against the use of a csDMARD in combination with
the TNFi. However, 2 recent cohort studies in axial
SpA suggest that co-therapy with a csDMARD may
improve drug survival of the TNFi. The benefit of
­co-therapy appears to be particularly apparent in
axial SpA patients treated with Infliximab.
Authors recommendations regarding patients
with axial SpA:
1) S
ulfasalazine may be considered in patients
with peripheral involvement.
2) The concurrent administration of csDMARDs (such as Methotrexate or Sulfasalazine) may improve TNFi survival, particularly in patients treated with Infliximab.
3) S
moking cessation should be actively encouraged, as smoking has been shown to be associated with an impaired response to TNFi
and it may reduce the potency of csDMARDs.
4) T
he importance of regular exercise and physical therapy should not be overlooked due to
their positive effects on pain and function.
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8. H eiberg MS, Koldingsnes W, Mikkelsen K, Rodevand E, Kaufmann C, Mowinckel P, et al. The comparative one-year performance of anti-tumor necrosis factor alpha drugs in patients
with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing
spondylitis: results from a longitudinal, observational, multicenter study. Arthritis Rheum. 2008 Feb 15;59(2):234–40.
9. G lintborg B, Ostergaard M, Dreyer L, Krogh NS, Tarp U, Hansen MS, et al. Treatment response, drug survival, and predictors thereof in 764 patients with psoriatic arthritis treated
with anti-tumor necrosis factor alpha therapy: results from
the nationwide Danish DANBIO registry. Arthritis Rheum.
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10. Fagerli KM, Lie E, van der Heijde D, Heiberg MS, Lexberg AS,
Rodevand E, et al. The role of methotrexate co-medication
in TNF-inhibitor treatment in patients with psoriatic arthritis:
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To see all bibliographic references for this
articles click on:
www.rheuma-schweiz.ch/fachzeitschrift
26
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zu 40 mg. Liste B. I: oral und i.v. (falls oral nicht möglich): Behandlung und Rezidivprophylaxe der Refluxösophagitis, symptomatischer gastroösophagealer Reflux, Heilung von durch NSAR (inkl. COX-2 selektiven
NSAR) verursachten Magenulzera, Vorbeugung von Ulcus ventriculi und Ulcus duodeni bei Risikopatienten, die NSAR (inkl. COX-2 selektiven NSAR) einnehmen, Vorbeugung von erneuter Blutung bei blutendem Ulcus
ventriculi/duodeni nach endoskopischer Blutstillung. Oral: Eradikation von Helicobacter pylori, Heilung von Helicobacter pylori-assoziiertem Ulcus duodeni, Rezidivprophylaxe von Helicobacter pylori-assoziierten
Ulkuskrankheiten, pathologische Hypersekretion inkl. Zollinger-Ellison Syndrom und idiopathische Hypersekretion. D: oral und i.v.: Erwachsene/Jugendliche (12 – 18 Jahre, nur oral): Refluxösophagitis 1 x 40 mg/d,
Rezidivprophylaxe bei Refluxösophagitis 1 x 20 mg/d, symptomatischer gastroösophagealer Reflux 1 x 20 mg/d. Erwachsene: Heilung von Ulcera (NSAR bedingt) 1 x 40 mg/d, Prophylaxe von Ulcera (NSAR bedingt) 1 x
20 mg/d. Vorbeugung von erneuter Blutung 40 – 80 mg i.v. während 30 Min – dann 8 mg/h i.v. während 3 Tagen – dann 1 x 40 mg/d oral. Erwachsene oral: Heilung/Rezidivprophylaxe von Helicobacter pylori-assoziiertem
Ulcus duodeni 2 x 20 mg/d plus 1 g Amoxicillin plus 500 mg Clarithromycin, pathologische Hypersekretion 2 x 40 120 mg/d. Jugendliche 12–18 Jahre i.v.: Refluxösophagitis 1 x 40 mg/d. Kinder 1–11 Jahre oral (>10 kg) und
i.v.: Refluxösophagitis <20 kg 10 mg/d, ≥20 kg 10 oder 20 mg/d. KI: Überempfindlichkeit gegenüber Esomeprazol und substituierten Benzimidazolen. V: bei Auftreten von unbeabsichtigtem Gewichtsverlust, anhaltendem Erbrechen, Dysphagie, Hämatemesis oder Melaena immer Abklärung einer Malignität. Schwangerschaft. IA: Ketoconazol, Itraconazol, Erlotinib, Diazepam, Phenytoin, Atazanavir,
Nelfinavir, Clopidogrel, Tacrolimus, Methotrexat, Cilostazol. UAW: häufig: Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhö, Flatulenz, Nausea, Erbrechen, Reaktionen im Bereich
der Einstichstelle. Gelegentlich, selten, sehr selten: siehe www.swissmedicinfo.ch. Weitere Informationen: www.swissmedicinfo.ch oder AstraZeneca AG, 6301 Zug. www.astrazeneca.ch
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Schwerpunkt Neue Basistherapien
Ustekinumab – Ein neues
biologisches Basismedikament für die
Psoriasisarthritis
Prof. Dr. Burkhard Möller
Inselspital Bern
Zusammenfassung Ustekinumab
es handelt sich um einen humanen Antikörper
zu r subkutanen Applikations
Verabreichung in Fertigspritzen
Standarddosis 45 mg, bei unzureichendem
Ansprechen gegebenenfalls Dosissteigerung
auf 90 mg
Behandlungsschema Woche 0, 4, dann alle
12 Wochen
notwendige Voruntersuchungen: Ausschluss
einer latenten Tuberkulose, Hepatitis B und
Hepatitis C Infektion
n
n
n
n
n
Einleitung
Die Psoriasisarthritis (PsA) ist in der ärztlichen
­Praxis nicht selten eine diagnostische und therapeutische Herausforderung. Sicherlich ist es nicht
schwierig, bei deutlicher Psoriasis vulgaris oder einer psoriatischen Nagelbeteiligung bei dem ersten
Auftreten klinischer Gelenksymptome eine Arthritis zu diagnostizieren. Allerdings ist in einem nennenswerten Anteil der Fälle von einer Arthritis die
Diagnose einer Hautpsoriasis nur anamnestisch,
vielleicht aber nicht einmal auf diese Weise möglich.
Entsprechend variabel tritt deshalb das Krankheitsbild klinisch in Erscheinung. Zudem erschwert die
im Wesentlichen historisch begründete Definition
von PsA-Subtypen eine alle Aspekte umfassende
Definition bzw. Klassifikation des Krankheitsbildes
und die Konzeption von Therapiestudien.1
Im Hinblick auf gerade einmal 150 Publikationen
über prospektiv angelegte, kontrolliert und randomisiert durchgeführte Studien bei Patienten mit einer
Psoriasisarthritis hat die Firma-Janssen Cilag ein
vergleichsweise umfangreiches klinisches Entwick28
lungsprogramm für die Zulassung von Ustekinumab
(Handelsname Stelara®), dem neuesten ­Biologikum
auf dem Schweizer Markt der immunmodulierenden
Biologika in der PsA-Indikation vorgelegt.
Das Molekül
Ustekinumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper mit Spezifität gegen das humane p40-­
Molekül, das Bestandteil der beiden pro-inflammatorischen bzw. die immunologische Reaktivität
steigernden Interleukine 12 und 23 ist. Das p40-­
Molekül ist an der IL-12-vermittelten Th1 Antwort
und an der IL-23-vermittelten Th17 Antwort der
T-Zellen beteiligt (Abbildung 1). Mit der Neutralisierung der p40 Untereinheit blockiert Ustekinumab
von der theoretischen Seite her betrachtet simultan
zwei Pathways und damit eine Schlüsselstelle in der
Aktivierung T-Zell-abhängiger Immunprozesse.
­Ustekinumab wurde in IgG-exprimierenden transgenen Mäusen entwickelt. Das Molekül hat endogene IgG 1 Eigenschaften und ein niedriges immunogenes Potenzial. Ustekinumab ist bereits seit
Januar 2009 in der europäischen Union in der Indikation einer mittelschweren oder schweren und ansonsten Basistherapie-refraktären Plaque-Psoriasis
zugelassen.
Einsatz bei der kutanen Psoriasis
Die Wirksamkeit von Ustekinumab auf die Psoriasis
der Haut wurde in mehreren Phase-III-Studien
(PHOENIX 1 und 2) an ca. 3000 Patienten geprüft. 2,3
Dabei war die Blockade von IL-12 und IL-23 durch
die Gabe von Ustekinumab in mehreren der üblichen Composite-Parameter auf Basis des Psoriasis
Area and Severity Index (PASI) nicht nur Placebo,
sondern auch der Anwendung von Etanercept in
­einer 100 mg-Wochendosis überlegen. Die Rate unerwünschter Wirkungen, und hier insb. der infektionsbedingten Komplikationen von Ustekinumab,
war im Bereich der Placebo-Komparator-Studienarme. Besonders bemerkenswert war der Umstand,
dass nur zwei Ustekinumab-Gaben im Abstand
von 4 Wochen für ein gutes klinisches Ansprechen
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Schwerpunkt Neue Basistherapien
nach 12–20 Wochen genügten. In unabhängigen
Studien wurden diese durchwegs positiven Ergebnisse in ethnisch unterschiedlichen Patienten­
gruppen für die Haut und auch für die Nagelpsoriasis bestätigt.
Einsatz bei der Psoriasisarthritis
Erste Anzeichen für eine klinische antiarthritische
Wirkung von Ustekinumab fanden sich bereits in
­einer grossen Phase-II-Studie zur Psoriasis der Haut.4
Weitere Evidenz für die Wirksamkeit von Ustekinumab bei der PSA wurde in zwei grossen Phase3-Studien des PSUMMIT-Programms, PSUMMIT-1
und PSUMMIT-2, gewonnen.5,6 Gemeinsame Einschlusskriterien beider PSUMMIT-Studien waren
mindestens 5/66 geschwollene und 5/68 druckschmerzhafte Gelenke sowie ein zumindest leicht erhöhtes CRP trotz Einsatz von nichtsteroidalen
­A ntirheumatika und synthetischen Basistherapeutika. In die PSUMMIT-2-Studie wurden zudem 180 Patienten mit inadäquater klinischer Response auf Tumornekrosefaktor-alpha Inhibitoren eingeschlossen.
In den PSUMMIT-PsA-Studien wurde Ustekinumab
zum Behandlungsbeginn, nach 4 Wochen und dann
alle 12 Wochen subkutan in Dosierungen von 45 oder
90mg appliziert. Nach etwa sechs bis acht Wochen
näherten sich die American College of Rheumatology
(ACR)-Ansprechraten in den mit einem Verum behandelten Patientengruppen dem Plateau bei gut
50%. Diese Beobachtung bestätigte sich einige Wochen später nach verblindetem Wechsel der mit Placebo behandelten Patienten auf 45 mg und der nicht
auf die Behandlung ansprechenden Patienten mit einer 45 mg auf eine 90 mg Dosis alle 12 Wochen. Es
kann also ab dem zweiten Monat nach ­Beginn der
­Behandlung mit Ustekinumab mit einer signifikanten klinischen Besserung gerechnet werden.
Wirksamkeit
Die Resultate der Psummit-Studien waren die
Grundlage für die in der Schweiz wie auch international ausgesprochene Zulassung von Ustekinumab
bei der Psoriasisarthritis in einer initialen Dosis von
45 mg zu Woche 0, 4, 16 und danach alle weiteren
12 Wochen. Dabei kann die Ustekinumab-Dosis bei
unzureichendem Effekt auf 90 mg je Einzeldosis gesteigert werden. In die beiden PSUMMIT-Studien
waren knapp 1000 Patienten eingeschlossen worden. Etwa 180 Patienten der PSUMMIT-2-Studie
­hatten zuvor mindestens einen TNF-Blocker, die
Mehrzahl der Patienten sogar 2 oder mehr TNF-Blocker erhalten. Bei 70% der Patienten war die vorherige TNF-Blocker -Behandlung wegen fehlender
Wirksamkeit beendet worden. Wie auch bei anderen
Indikationen, z. B. der rheumatoiden Arthritis und
anderen Therapeutika beschrieben, hat auch Vorbehandlung Bedeutung für die Behandlungserfolge
mit Ustekinumab. Findet sich bei zuvor mit Methotrexat-behandelten Patienten wie auch bei Methotrexat-naiven Patienten eine sehr ähnliche Ansprechrate von etwa 40-50% unter Ustekinumab-Verumgabe
und knapp 20% bei Placebo, so gibt es für die TNFBlocker-vorbehandelten Patienten einen deutlicheren Unterschied. Bei gleich bleibender Placebo-­
Therapieantwort um etwa 20% erzielen Usteki­numab-behandelte Patienten ohne vorherige TNFBlocker-Behandlung eine ACR-Response in etwa
60% der Fälle, aber die entsprechende Zahl liegt bei
Patienten mit TNF-Blocker-Vorbehandlung nur um
die 40%. Die Behandlung mit Ustekinumab zeigte in
diesen Studien nicht nur positive Effekte auf die
­A rthritis. Ebenfalls positive Effekte wurden beschrieben für die Daktylitis, die Enthesitis und auch
die axiale Beteiligung bei Psoriasisarthritis.
Ustekinumab hat eine inhibierende Wirkung auf
strukturelle Veränderungen wie die Entwicklung
von Erosionen und Gelenkspaltverschmälerungen.7
Ustekinumab ist damit im streng ausgelegten Sinn
des Wortes ein Basistherapeutikum. Ustekinumab
steht in dieser Hinsicht allein auf einer Stufe mit
den TNF-Blockern. Eine derartige strukturelle Protektion ist für andere Basistherapeutika wie Methotrexat, Salazopyrin oder Leflunomid bislang nicht
­gezeigt worden. Dasselbe gilt für das soeben für die
Behandlung der Psoriasisarthritis zugelassene
­Apremilast (Otezla®).
Infektionen
In den bisher vorliegenden Studiendaten und auch
den noch sehr vereinzelten Registerdaten zeigt sich
ein gutes Verträglichkeitsprofil für Ustekinumab.
Die Frequenz von Infektionen leichterer Natur ist etwas erhöht. Seltenere Ereignisse in Studien wie z. B.
schwere Infektionen traten in einer vergleichbaren
Frequenz wie unter Placebo auf. Diese Aussage ist
vorläufiger Natur, da die Fallzahlen noch recht ­gering
sind. Es sind vereinzelte Fälle der Aktivierung einer
latenten Tuberkulose beobachtet worden. Insofern
gelten für den Einsatz von Ustekinumab dieselben
Regeln wie für TNF-Blocker und andere Biologika,
dass vor Behandlungsbeginn ein Screening für eine
latente Tuberkulose wie auch für die Hepatitis B und
Hepatitis C durchgeführt werden muss.
29
Schwerpunkt Neue Basistherapien
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Abb. 1: Stark vereinfachtes
Schema zum UstekinumabWirkmechanismus. Position
des durch Ustekinumab
­a ntagonisierten p-40 Moleküls
(Bestandteil der rot­
markierten Zytokine) in der
T-Zell-Aktivierungskaskade.
Nach I Gutcher, B Becher. J
Clin Invest 2007;117:1119–27
Th1: «pro-inflammatorisch»
IL-12
Treg: hemmt
Immunreaktion
TGF-ß
IL-6, IL-23
Th17: steigert
Immunreaktion
Th2: «anti-inflammatorisch»
Haut
Gewarnt wird vor dem gelegentlichen Auftreten
­einer exfoliativen Dermatitis unter Ustekinumab.
Diese Komplikation ist schwer von einer Erythrodermie im Rahmen der Psoriasis zu unterscheiden.
Während es positive Fallberichte für die wirksame
Behandlung dieser schweren Psoriasis-Hautmanifestation mit Ustekinumab gibt, soll bei Auftreten
einer exfoliativen Dermatitis die Ustekinumab-­
Behandlung umgehend gestoppt werden. 9 Ustekinumab wird zwar in der Erhaltungstherapie nur alle
12 Wochen verabreicht, hat aber keine längere Halbwertzeit wie andere allogene Antikörper. Da beide
Hautmanifestationen, die exfoliative Dermatitis wie
auch die Erythrodermie in der Regel der stationären
dermatologischen Behandlung bedürfen, ist eine
enge Zusammenarbeit zwischen Rheumatologen
und Dermatologen sehr empfohlen.
Herz und Gefässsystem
Kardiovaskuläre Ereignisse sind bei der Psoriasis
gehäuft. Sie sind als eine Komorbidität des Krankheitsbildes selbst zu betrachten. Obwohl Ustekinumab ein gutes Basistherapeutikum für die Psoriasisarthritis ist, konnte eine Reduktion schwerer,
der Grunderkrankung zuzuordnender kardiovas­
kulärer Ereignisse bislang jedoch nicht beobachtet
werden. 8
Praktische Hinweise
Die Interleukin 12 /23-Blockade stellt eine nennenswerte Innovation für die Behandlung der Psoriasis
unter Psoriasisarthritis dar. In der Zulassung ­stehen
30
sie auf der selben Stufe wie die TNF-Blocker, die nach
Versagen einer konventionellen Basistherapie, deren
Unverträglichkeit oder vorbestehenden Kontraindikationen eingesetzt werden kann. Die DifferenzialIndikation gegenüber den TNF Blockern gilt es noch
zu definieren. Aufgrund der gegenwärtigen Studiendaten tendiere ich zu der Empfehlung, bei ­einer vorwiegend axialen Manifestation der Psoriasisarthritis
eher einen TNF-Blocker einzusetzen, während bei
der peripheren Arthritis-Manifestation beide Therapieprinzipien in etwa äquivalent zu s­ ehen sind. Hinweise zur Durchführung der Behandlung der erforderlichen Sicherheitsuntersuchungen finden sich wie
für alle Langzeitbehandlungen üblich auf der einschlägigen Seite der schweizerischen Gesellschaft
für Rheumatologie www.rheuma-net.ch / Richtlinien.
Es versteht sich aus meiner Sicht von selbst, dass alle
unsere damit einverstandenen Patienten mit einer
Psoriasisarthritis in SCQM-Register geführt werden.
Zukunftsperspektive
Aus randomisierten kontrollierten Studien ist der
antientzündliche Effekt von Ustekinumab auch bei
Morbus Crohn bekannt. Momentan ist Ustekinumab
in der Schweiz noch nicht für diese Indikation
­zugelassen.
Die Literaturhinweise aller Artikel finden
Sie unter:
www.rheuma-schweiz.ch/fachzeitschrift
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ORENCIA® (Abatacept). I: Rheumatoide Arthritis (RA): Zur Behandlung der vorher mit Methotrexat
unbehandelten erosiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen in Kombination mit Methotrexat. Zur
Reduzierung der Anzeichen und Symptome, zur Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit und
zur Reduktion der Progressionsrate struktureller Schäden bei erwachsenen Patienten mit mässiger
bis schwerer rheumatoider Arthritis, die auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs,
disease-modifying anti-rheumatic drugs), wie Methotrexat oder Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-hemmende
Substanzen, nicht ausreichend ansprechen. Verwendung in Kombination mit einer DMARD-Therapie,
in erster Linie mit Methotrexat. Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (pJIA): In
Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung von mässiger bis schwerer aktiver polyartikulärer
juveniler idiopathischer Arthritis bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren welche auf andere DMARDs
(inkl. Methotrexat) nicht ausreichend ansprachen. ORENCIA® wurde bei Kindern unter 6 Jahren nicht
untersucht. D: ORENCIA® kann als intravenöse (i.v.) Infusion oder als subkutane (s.c.) Injektion
verabreicht werden. Intravenöse Dosierung: Spezifizierte Dosierung bei RA von ~10 mg/kg
Körpergewicht (KG) i.v., in Woche 0, 2 und 4, danach alle 4 Wochen: <60 kg KG: 2 Amp.; ≥60 bis ≤100
kg KG: 3 Amp.; >100 kg KG: 4 Amp. Dosierung bei Patienten mit pJIA im Alter zwischen 6 und 17
Jahren: <75 kg KG: 10 mg/kg KG; ≥75 kg KG: gemäss Dosierung RA bei Erwachsenen. Maximale
Dosis von 1 g. 30-minütige Infusion. Subkutane Dosierung: 125 mg wöchentlich unabhängig vom
KG; >100 kg KG: Verabreichung einer i.v. Sättigungsdosis gemäss Dosierung RA bei Erwachsenen
empfohlen. Anwendung von ORENCIA® s.c. bei Kindern und Jugendlichen nicht geeignet. KI:
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Schwere Infektionen, wie Sepsis und opportunistische Infektionen. W/VM: Allergische Reaktionen,
Anaphylaxie, anaphylaktoide Reaktionen, Kombination mit biologischen Immunsuppressiva oder
Immunmodulatoren, aktive Infektionen, positives Tuberkulosescreening, Virushepatitis, Lebendvakzine,
Malignome, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), ältere Patienten, Blutzuckerbestimmung
(i.v.), Autoimmunprozesse, Natriumdiät (i.v.). IA: Eine gleichzeitige Therapie mit TNF-Blockern ist nicht
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gebärfähigen Frauen während Behandlung wirksame Empfängnisverhütung erforderlich. UW (häufig/
sehr häufig): Kopfschmerzen; Nausea; Bauchschmerzen; Diarrhö; Dyspepsie; Flush; erhöhter Blutdruck;
Benommenheit; Rash; Husten; Infektionen; Herpes Infektionen; Rhinitis; Müdigkeit; Asthenie; abnormer
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* RA: Rheumatoide Arthritis. Literatur: 1. Weinblatt ME, Schiff M, Valente R et al. Subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2013;65[1]:28-38. 2. Schiff M. Abatacept treatment for
rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2011;50:437-449. 3. Choy EH. Selective modulation of T-cell co-stimulation: a novel mode of action for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2009;27:510-18.
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6. Weisman MH, Durez P, Hallegua D et al. Reduction of inflammatory biomarker response by abatacept in treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2006;33:2162-6.
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Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Schwerpunkt Neue Basistherapien
Apremilast dans le ­traitement de
l’arthrite psoriasique
Prof. Dr. Jean Dudler
Service de rhumatologie
HFR Fribourg – Hôpital Cantonal, Fribourg
Nous avons fait d’énormes progrès dans la prise en
charge de l’arthrite psoriasique ces dernières années avec la disponibilité des anti-TNF qui ont certainement révolutionné le traitement de cette maladie, mais aussi, et peut-être surtout, par une nouvelle
approche englobant une évaluation des multiples domaines de cette maladie hétérogène, l’utilisation de
la «rémission» comme objectif thérapeutique et finalement une stratégie thérapeutique de type «treat to
target» 1.
Malgré ces progrès, la prise en charge de l’arthrite
psoriasique reste un défi au quotidien. On pense
bien sûr au patient résistant aux anti-TNF, que ce
soit en première intention ou après perte secondaire
d’efficacité, mais aussi aux patients avec une atteinte légère à modérée chez qui on hésitera peutêtre à mettre un traitement biologique, mais toutefois insuffisamment contrôlée par des AINS et avec
une manifestation notoirement résistante aux traitements conventionnels comme une dactylite, une
enthésite ou une atteinte axiale 1.
Dans ce contexte, il est intéressant de s’intéresser et
d’évaluer l’apremilast (Otezla®), un inhibiteur de la
phosphodiestérase-4 et nouvel agent thérapeutique
synthétique administré par voie oral qui vient d’être
enregistré pour le traitement du psoriasis et de
­l’arthrite psoriasique, pour essayer de définir au
mieux sa place dans notre arsenal thérapeutique.
32
Apremilast: mode d’action et données
­p harmacologiques pratiques
Les phosphodiestérases (PDE) représentent toute
une famille d’enzymes responsables de l’hydrolyse
et de l’inactivation des nucléotides cycliques. Si l’on
différencie au moins 11 familles différentes de PDE
sur les bases de l’homogénéité de leurs séquences,
leurs sensibilités à divers inhibiteurs et leurs
­propriétés biochimiques, l’apremilast est un inhibiteur spécifique des phosphodiestérases 4 (PDE4),
une famille de 4 sous-familles (PDE4A à PDE4D) qui
dégradent spécifiquement l’AMP cyclique (AMPc) 2.
En bref, l’administration d’apremilast résulte donc,
par inhibition de la PDE4, en une accumulation
d’AMPc, messager intracellulaire essentiel dans de
nombreuses voies de signalisation. En particulier,
l’augmentation des taux d’AMPc intracellulaires entraîne l’activation de la protéine kinase A (PKA), kinase qui a son tour va d’une part activer certains
facteurs de transcription favorisant une réponse anti-inflammatoire comme le CREB (cAMP-response
element binding protein), et inhiber d’autres facteurs de transcription dont le NF-kB (nuclear factor
kappa B), facteur clef dans la production de cytokines
proinflammatoires comme le TNFa, l’IL-23, l’IL-17
ou l’INFg 3. L’effet net est donc doublement positif
avec d’un côté l’inhibition de nombreuses cytokines
proinflammatoires, alors que de l’autre on note une
augmentation tout à fait significative de l’expression
de cytokines anti-inflammatoire comme l’IL-10 1–3.
D’un point de vue pharmacologique, l’apremilast est
une petite molécule administrée per os à la dose recommandée de 30 mg deux fois par jour. L’absorption
est rapide avec une Tmax de 2 h environ et la biodisponibilité est excellente à environ 75 %, éléments non
influencés par la prise d’aliments ou non. La demi-vie est modérément longue (8.2 h) avec une élimination à 60 % urinaire et 40 % fécale. Le métabolisme
est primairement hépatique via le CYP3A4, mais aucune interaction pharmacocinétique significative n’a
été décelée, en particulier avec les contraceptifs
oraux, le kétoconazole ou le méthotrexate. On se méfiera toutefois de l’administration concomitante d’in-
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Population
Schwerpunkt Neue Basistherapien
Nombre patients
PALACE 1
PALACE 2
DMARD-IR
PALACE 3
PALACE 4
DMARD-naïf
Placebo
Apremilast 20 mg
Apremilast 30 mg
504
19.4
31.3
31.8
484
19.5
38.5
34.4
505
18.9
29.4
42.8
527
16.9
29.9
32.3
Tableau 1: efficacité de l’apremilast – ACR20 à la semaine 16 (critère d’évaluation primaire)
ducteurs puissants de CYP3A4 comme la rifampicine, de nombreux ­antiépileptiques et le millepertuis
qui pourraient diminuer l’efficacité du traitement 2.
Finalement, à noter que l’absence de sélectivité spécifique pour une ou l’autre des isoenzymes PDE4
pourrait bien être un des éléments qui contribue à
l’intérêt de l’apremilast comme agent thérapeutique.
Si l’expression presque exclusivement limitée aux
cellules inflammatoires (cellules T et monocytes) de
l’isoenzyme PDE4 est évidemment d’un intérêt majeur comme cible thérapeutique, le système nerveux
central est un autre site important d’expression avec,
en particulier, une forte expression de l’isoenzyme
PDE4D, isoenzyme dont l’inhibition préférentielle
par des inhibiteurs antérieurs de la PDE4 a été directement liée aux nausées et vomissements observés
avec ces agents. Dans ce contexte, l’absence de spécificité de l’apremilast pour le PDE4D lui confère un
indice thérapeutique beaucoup plus favorable, effet
bien démontré dans les études animales 2,3.
Apremilast: efficacité
Efficacité dans l’atteinte articulaire
L’apremilast est certainement efficace sur l’atteinte
articulaire, efficacité largement démontrée dans les
quatre études pivot de phase III multicentriques
­PALACE 1, 2, 3 et 4. Globalement, environ 2’000
­patients souffrant d’une arthrite psoriasique depuis
≥ 6 mois, maladie répondant critères CASPAR et
­active avec ≥ 3 articulations tuméfiées et ≥ 3 articulations douloureuses, ont été randomisés dans un
ratio 1:1:1 pour recevoir 2x / jour de l’apremilast
20 mg, de l’apremilast 30 mg ou un placebo pour 24
semaines, les patients sous placebo étant rerandomisés sous l’un des traitements actifs à la semaine
24. Les patients pouvaient également bénéficier d’un
traitement de secours avec rerandomisation sous
traitement actif à 16 semaines en cas de réponse inférieure à 20%. Ils étaient alors considérés comme
non-répondeurs.
Les études PALACE 1 à 3 évaluaient l’efficacité et la
sécurité de l’apremilast chez des patients précédemment traités par des traitements de fond conventionnels (DMARD) et /ou biologiques, mais pas ≥ 3
DMARDs et /ou > 1 anti-TNF, alors que les patients
de PALACE 4 étaient DMARD naïfs. Les patients des
études PALACE 1 à 3 étaient autorisés le cas échéant
à poursuivre leurs DMARDs (mtx, léflunomide ou
sulfasalazine), mais stratifiées pour l’utilisation de
DMARDs concomitants. Les trois populations se différenciaient sinon par des critères mineurs comme
la présence d’une lésion cible de psoriasis > 2 cm
pour PALACE 3, un critère non requis dans PALACE
1 et 2, alors que l’étude PALACE 1 comprenait une
facette de pharmacocinétique et pharmacodynamique non compris dans les autres études.
La réponse ACR20 à la semaine 16 était le critère
principal d’évaluation pour les quatre études PALACE, et l’apremilast a démontré des taux de réponse ACR20 significativement plus élevés que le
placebo à la semaine 16 aussi bien chez les patients
résistants aux traitements de fond conventionnels
(DMARD-IR) que DMARD naïfs (Tableau 1). Les réponses ACR20 se sont également maintenues jusqu’à
la semaine 52 chez les patients qui avaient été
­traités par apremilast dès le début de l’étude, alors
que les patients commutés du placebo à l’apremilast
à la semaine 16 ou 24 avaient des taux de réponse
similaires. 1 La différence était également significative chez les patients TNF-IR avec, par exemple dans
l’étude PALACE 1, des réponses ACR20 à 31 %, 28 %
et 5 % sous apremilast 20 mg, 30 mg et placebo respectivement. La différence était numériquement
33
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Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Placebo
Apremilast 20 mg
Apremilast 30 mg
ACR20
13.3
24.4
36.6
ACR50
4.2
14.7
19.9
ACR70
0.6
5.5
10.6
DAS remission
2.4
11.7
18.6
PASI50
18.5
33.8
50.6
PASI75
4.6
17.6
21.0
Tableau 2: critères d’évaluation secondaires à la semaine 24 (étude PALACE 1)
s­ upérieure, mais pas statistiquement significative,
si l’on considérait uniquement les patients classés
comme échecs thérapeutiques par rapport à une exposition préalable aux biologiques avec toutefois un
nombre de patients qui devient très petit [31] 1.
Les différences étaient également tout à fait significatives en terme de réponse ACR50, ACR70 ou DAS
rémission, critères certainement plus important au
quotidien pour définir notre stratégie thérapeutique
(Tableau 2).
A noter finalement que si 65% des patients dans PALACE1 étaient sous DMARD concomitants, principalement MTX, il ne semble y avoir aucun bénéfice à
l’association par rapport à une monothérapie d’apremilast 1.
Efficacité dans d’autres manifestations
La prise en charge de toutes les facettes de cette maladie hétérogène est certainement un des points
clefs d’un traitement adéquat et moderne de l’arthrite psoriasique, et l’absence totale d’efficacité sur
les atteintes axiales, les enthésites ou les dactylites
des traitements de fond conventionnels comme le
mtx, le léflunomide ou la sulfasalazine reste une limitation majeure de ce type de traitement et est un
des points forts de l’apremilast.
34
Premièrement, l’apremilast est efficace sur l’atteinte
cutanée, efficacité démontrée dans les études
­PALACE, mais surtout dans les deux études ESTEEM avec un enregistrement spécifique pour le
traitement du psoriasis en plaques modéré à sévère
n’ayant pas répondu ou intolérant à une autre thérapie systémique.
D’un point de vue rhumatologique, les données sont
surtout intéressantes au niveau des enthésites et
des dactylites 1. Une analyse des résultats combinés
à 52 semaines de trois des RCT de phase III a démontré des bénéfices assez impressionnants sur ce type
de manifestation avec disparition complète des enthésites chez 41,4 % et respectivement 37,4 % des patients présentant initialement ce type de manifestation et traités par apremilast 20 ou 30 mg, alors que
les dactylites ont complétement disparu chez 66,9 %
et 65,9 % des patients sous le même traitement 4.
Finalement, s’il n’y a pas de données spécifiques sur
l’atteinte axiale dans les arthrites psoriasiques, une
première étude exploratoire de phase II de 12 semaines seulement dans la spondylarthrite ankylosante suggère une efficacité dans ce type d’atteinte,
même si le critère d’évaluation primaire, la modification du BASDAI, n’a pas été atteint 5.
Apremilast: sécurité et tolérance
La sécurité générale de l’apremilast semble être un
de ces points forts. L’apremilast a été généralement
bien toléré dans les essais de phase III, et une analyse combinée des données des études PALACE 1 à
3, représentant un total de 1493 patients, à démontré que les événements indésirables les plus fréquents étaient le plus souvent gastro-intestinaux et
survenaient en général au début du traitement,
étaient autolimités et ne conduisaient que rarement
à l’arrêt de la médication 1. Des nausées et maux de
tête, infection des voies respiratoires supérieures
(3,9 vs 1,8 % pour le placebo), vomissements, naso-pharyngite et douleurs abdominales supérieures
ont également été signalés, mais surtout aucune
augmentation du risque infectieux ou d’autres effets
secondaires graves n’a été rapportée. De même, aucun cas de vasculites mésentériques, une toxicité
associée préalablement avec d’autres inhibiteurs de
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la PDE4 n’a été rapportée. Corroborant cette impression favorable, on notera qu’aucun monitoring particulier n’est exigé en l’absence de changement significatif des valeurs de laboratoires durant 2 ans
de suivi dans les études cliniques.
sont pas de prime abord très impressionnants et la
population étudiée n’avait échoué qu’à un anti-TNF,
ce qui est rarement le cas au quotidien. Toutefois, les
alternatives restent très limitées dans cette population TNF-IR, le secukinumab n’étant pas encore officiellement disponible et l’ustekinumab n’aillant
pas non plus démontré une efficacité majeure. Il
semble donc raisonnable d’offrir une chance avec un
essai thérapeutique à ce type de patient, en particulier au vu de l’excellente sécurité de l’apremilast.
Finalement, en particulier à la lumière des inquiétudes actuelles liées au brodalumab, relevons que
1,0 % des patients traités par apremilast ont rapporté
une dépression ou une humeur dépressive comparativement à 0,8 % des patients traités avec le placebo,
différence non significative 1, alors que pour terminer, une perte pondérale de 5 à 10 % a été rapportée
au cours des essais cliniques chez 10 % des patients
sous apremilast 1, «effet secondaire» qui pourrait au
contraire avoir un rôle tout à fait positif dans la prise
en charge des arthrites psoriasiques comme le suggère une étude italienne sur le rôle de la perte pondérale dans la prise en charge de ces patients 6,7.
La place réelle de l’apremilast est probablement
avant les anti-TNF, et probablement, au vu de l’efficacité sur les atteintes enthésitiques et les dactylites, avant d’autres DMARDs conventionnels après
un échec aux AINS. Le méthotrexate est largement
utilisé en première ligne dans cette indication,
même en l’absence d’une preuve clinique formelle
de son efficacité dans l’atteinte articulaire. On sait
de plus qu’il est totalement inefficace sur les atteintes enthésitiques et les dactylites, et que finalement il reste associé à une toxicité, en particulier
hépatique dans cette population 8. Il paraît donc raisonnable d’envisager une utilisation de l’apremilast
au moins chez ces patients résistants aux AINS qui
présentent soit une atteinte enthésitique, des dactylites ou des risques additionnels de toxicité hépatiques (alcoolisme, obésité avec stéatose hépatique,
Apremilast: place dans l’arsenal thérapeutique
Nous pouvons maintenant essayer de définir une
place, du moins théorique, pour l’apremilast au vu
de ces résultats globaux d’efficacité et de sécurité
(Tableau 3).
L’apremilast a démontré une certaine efficacité chez
les patients résistants aux anti-TNFs. Les chiffres ne
Médicaments
AINS
Atteinte
périphérique
±
Atteinte
axiale
++
Dactylite
Enthésite
±
Remarques
±
Soulagement symptomatique. Pas
d’évidence pour les d­ actylites et les
­e nthésites, mais essai acceptable ­
si sévérité faible.
Corticoïdes
­intra-articulaires
+
–
–
±
Très utile en cas d’atteinte limitée.
Peut-être utilisé pour les sacroiliaques sous contrôle radiologique
(CT ou scopie)
Méthotrexate
±
–
–
–
Évidences faibles pour les arthrites
­p ériphériques, pas de bénéfices pour
l’atteinte axiale ou les enthésites
Sulfasalazine
±
–
–
–
Évidences faibles pour les arthrites
­p ériphériques, pas de bénéfices pour
l’atteinte axiale ou les enthésites.
Leflunomide
±
–
–
–
Bénéfice minime démontré pour
l’atteinte périphérique. Pas de
­b énéfice pour les autres atteintes
Apremilast
+
(+ ?)
++
++
Excellente sécurité. Pas de monitoring nécessaire. Efficace sur la peau
et les ongles
++
++
++
++
Bénéfices démontrés pour tous les
types d’atteinte, y compris la peau et
les ongles.
Anti-TNF
Tableau 3: efficacité relative des divers traitements dans l’arthrite psoriasique
35
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Schwerpunkt Neue Basistherapien
etc.). De prime abord, les données d’efficacité et de
sécurité suggèrent que nous devrions probablement
substituer l’apremilast au méthotrexate comme traitement de fond de premier choix, changement auquel on peut opposer l’absence de données de sécurité à très long terme, un prix plus important, mais
surtout le poids des habitudes (Tableau 3).
Finalement, on peut aussi se demander quelle est la
place de l’apremilast par rapport à un anti-TNF
d’emblée. Les taux de réponse obtenus avec l’apremilast, et la vitesse de cette réponse, semblent plus
faibles que ceux observés avec les anti-TNF. De
même, les données sont encore très lacunaires pour
les atteintes axiales, et on préférera probablement
un anti-TNF d’emblée chez un patient avec des
­manifestations axiales majeures, la nécessité d’une
réponse immédiate pour des raisons professionnelles par exemple, ou finalement chez ces patients
­t ypiquement exclus des études cliniques et pour lesquels nous n’avons que des données fragmentaires
obtenus avec le temps, par exemple un désir de
­grossesse ou des antécédents d’hépatite B ou C. Par
contre, dans les autres cas, la sécurité, même si en-
Références
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the U.S. Food and drug administration. Curr Opin Rheumatol
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phosphodiesterase 4 inhibitor, in ankylosing spondylitis. Ann
Rheum Dis 2013, Sep 1;72(9):1475–80.
36
core non définie à très long terme, et un prix d’environ un tiers inférieur aux biologiques, seront des
facteurs à prendre en compte dans notre décision.
Conclusions
En conclusion, l’apremilast est un nouvel agent
thérapeutique prometteur pour le traitement de
l’arthrite psoriasique. Son utilisation orale et
l’absence d’interaction significative et de monitoring biologique le rendent particulièrement
pratique. En plus de son efficacité sur l’atteinte
articulaire, il est efficace sur de multiples manifestations, allant de l’atteinte cutanée aux enthésites et aux dactylites. Finalement, mis à
part des nuisances digestives, généralement autolimitées, le profil de sécurité est excellent.
En conclusion, l’apremilast a tout pour s’imposer comme un agent de premier choix dans le
traitement de l’arthrite psoriasique, même si
nous devons encore apprivoiser son utilisation
au quotidien.
6. D
i Minno MN, Peluso R, Iervolino S, Russolillo A, Lupoli R,
Scarpa R, CaRRDs Study Group. Weight loss and achievement
of minimal disease activity in patients with psoriatic arthritis
starting treatment with tumour necrosis factor α blockers.
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7. R ussolillo A, Iervolino S, Peluso R, Lupoli R, Di Minno A, Pappone N, Di Minno MN. Obesity and psoriatic arthritis: From
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psoriatic arthritis in patients with psoriasis. Drugs 2014,
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S and Kavanaugh A. Drug safety evaluation of apremilast for treating psoriatic arthritis. Expert Opinion Drug Safety, 2015;14(6):979-985. 4. Papp K et al. Two-Year safety of Apremilast, an Oral Phosphodiesterase 4 Inhibitor, in Patients With Moderate to
Severe Psoriasis: Results From a Phase 3, Randomized, Controlled Trial (ESTEEM 1). Poster 1055 presented at 73rd Annual Meeting of the American Academy of Dermatology; 20.-24. März 2015; San Francisco. 5. Mease PJ et al. Long-term (104) Week
Safety Profile of Apremilast, an Oral Phosphodiesterase 4 (PDE4) Inhibitor, in Patients with Psoriatic Arthritis: Results from a Phase 3, Randomized, Controlled Trial and Open-Label Extension (PALACE 1). Poster 1564 presented at 73rd American College of
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Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Schwerpunkt Neue Basistherapien
Secukinumab:
ein neues Bio­logikum zur
Behandlung der Psoriasisarthritis
und Spondylitis ankylosans
Dr. Thomas Langenegger
Zuger Kantonsspital
Secukinumab (Cosentyx®) ist ein humaner
­monoklonaler Antikörper gegen Interleukin
17A, getestet zur intravenösen und subkutanen V
­ erabreichung. Das Medikament wurde im
Frühjahr 2015 in der Schweiz zur Behandlung der
mittelschweren und schweren Plaque-Psoriasis
­zugelassen. Die Zulassung zur Behandlung der
Psoriasisarthritis (PsA) und der Spondylitis
­ankylosans (AS) wurde bei den Zulassungsbehörden (FDA, EMA, Swissmedic) dieses Jahr
eingereicht. Die Japanischen Behörden haben die
­Zulassung für Psoriasisarthritis bereits Anfang
2015 gegeben. Im Folgenden wird in diesem
­A rtikel die Datenlage des neuen Medikamentes
in den beiden rheumatologischen Indikationen
dargelegt.
Interleukin 17 ist ein proinflammatorisches Zytokin
mit 6 verwandten Liganden (IL 17-A bis IL-17-F) und
IL17A wird hauptsächlich von T-Helfer (Th17) Zellen
exprimiert.
Interleukin 17 ist ein wichtiges Zytokin in der Pathophysiologie der PsA und der AS . Daneben scheint
es auch eine Rolle bei der rheumatoiden Arthritis,
Multiplen Sklerose, dem Morbus Crohn und noch
anderen Autoimmunerkrankungen zu spielen.
Verschiedene monoklonale Antikörper gegen IL-17
sind in klinischer Erprobung (Secukinumab, Ixeki38
zumab gegen IL-17A und Brodalumab gegen IL-17
RA). Secukinumab (Cosentyx®) ist das erste gegen
IL-17 gerichtete Biologikum, das bereits für eine Indikation (Psoriasis) zugelassen ist.
Die Verabreichung wurde i.v und s.c getestet. In den
beiden rheumatologischen Indikationen läuft die
Zulassung jedoch nur für die s.c Applikation. Nach
s.c. Gabe wird die maximale Plasmakonzentration
nach 5–6 Tagen erreicht, die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt 27 Tage.
In den AS-Studien wurden die Dosierungen 75 mg
und 150 mg getestet und in den PsA-Studien zusätzlich die 300 mg Dosierung, mit jeweils einer initialen Ladedosis von 4 Injektionen in wöchentlichem
Abstand, gefolgt von monatlicher subkutaner Applikation ab der 5. Woche.
Datenlage Psoriasisarthritis
In 2 randomisierten placebokontrollierten Phase-III
Zulassungsstudien (Future 1 und 2) konnte der
Wirksamkeitsnachweis bei günstigem Sicherheitsprofil von Secukinumab (Cosentyx®) in der Behandlung der PsA erbracht werden 2,3.
In beiden Studien wurden Patienten mit aktiver PsA
trotz Therapie mit NSAR und / oder konventionellen
Basistherapeutika (z. B. Methotrexat) eingeschlossen. Ein Teil der Patienten wurde mit TNF-Blockern
vorbehandelt. Die Studiendauer betrug 52 Wochen
mit statistischer Analyse der primären und sekundären Studienendpunkte nach 24 Wochen.
In der Future 1 Studie wurden 606 Patienten eingeschlossen. Sie erhielten randomisiert ein i.v. Ladedosisschema von 10 mg / kg Secukinumab zum Zeitpunkt 0, nach 2 und nach 4 Wochen, gefolgt von
75 mg oder 150 mg s.c. alle 4 Wochen oder Placebo
im gleichen Applikationsschema wie in der Verumgruppe.
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Schwerpunkt Neue Basistherapien
In der Future 2 Studie wurden 397 Patienten zu
75 mg, 150 mg, 300 mg Secukinumab oder Placebo mit
Ladeschema s.c. wöchentlich für 5 Wochen, ­gefolgt
von 4-wöchentlichen Injektionen randomisiert.
In beiden Studien konnte eine signifikant bessere
Wirksamkeit von Secukinumab gegenüber Placebo im
primären (ACR 20) und allen sekundären OutcomeParametern (u.a. ACR 50, ACR 70, DAS Reduktion,
Daktylitis- und ­Enthesitis-Scores, Hautscores PASI 75
und 90) nach 24 Studienwochen nachgewiesen werden
(siehe ­Abbildungen 1 und 2, Resultate Future 2).
In Future 1 zeigte sich kein Unterschied zwischen
der 75mg und 150mg Dosierung, während in Future 2 150 mg und 300 mg besser wirkten als
75 mg. Dazu zeigte sich, dass die 300 mg Dosierung
in der Gruppe der Anti-TNF-inadequate responder
(IR) numerisch den anderen Dosierungen überlegen war.
Secukinumab wurde in beiden Studien gut toleriert
und weist ein mit dem Plaque Psoriasis Studien
­Programm (welches ca. 4000 Patienten umfasste)
vergleichbares Sicherheitsprofil auf. Die häufigsten
Abb. 1 : Wirksamkeitsdaten ACR
20, 50 und 70
in Future 2 3
‡P < 0.05;
§P < 0.01;
†P < 0.001;
*P < 0.0001
vs. placebo
Abb. 2: Wirksamkeitsdaten
­D aktylitis und
­E nthesitis ­
in Future 2 3
39
Schwerpunkt Neue Basistherapien
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Table: Primary and Secondary Endpoint Results at Weeks 16 and 52
ASAS20, %
ASAS40, %
hsCRP, post-baseline/baseline ratio
ASAS 5/6, %
BASDAI, mean change from baseline
SF-36 PCS, mean change from baseline
ASQoL, mean change from baseline
ASAS partial remission, %
Secukinumab 150 mg s.c.
Secukinumab 75 mg s.c.
Placebo
Wk 16
61.1†
41.1
28.5
Wk 52
73.8
63.9
N/A
Wk 16
36.1†
26.0
10.8
Wk 52
57.4
41.0
N/A
Wk 16
0.55 †
0.61
1.13
Wk 52
0.46
0.58
N/A
Wk 16
43.1†
34.2
8.1
Wk 52
62.3
47.5
N/A
Wk 16
–2.19 †
–1.92
–0.85
Wk 52
–3.14
–2.63
N/A
Wk 16
6.06 †
4.77
1.92
Wk 52
7.99
6.62
N/A
Wk 16
–4.00 §
–3.33
–1.37
Wk 52
–5.25
–4.13
N/A
Wk 16
13.9
15.1
4.1
Wk 52
26.2
18.0
N/A
P < 0.001 P < 0.01 for comparisons vs PBO. P-values at Wk 16 are adjusted for multiplicity of testing. At Wk 16: n=72 secukinumab 150 mg, n=73 secukinumab 75 mg, n=74 placebo; At Wk 52 (excluding pts initially randomized to PBO); n=61 for both secukinumab 150 mg and 75 mg (exept for SF-36 PCS where
n=62 and n=58, respectively, and for ASQoL where n=60 for secukinumab 75 mg). NRI (binary variables) and MMRM (continuous variables) data presented at Wk
16. Wk 52 data are as observed, except hsCRP where the post-baseline to baseline ratio is presented. N/A, not applicable.
†
§
Abb. 3: Wirksamkeitsdaten Measure 2 5
Abb. 4: ASAS 20 bei TNF
erfahrenen und naiven
Patienten 5
†P < 0.001; ‡P < 0.05 vs. placebo at Week 16.
40
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Schwerpunkt Neue Basistherapien
Nebenwirkungen waren obere Luftwegsinfektionen und grippale Infekte. 2,3
Spondylitis ankylosans
Wie bei der PsA konnte in 2 randomisierten placebokontrollierten Phase-III Zulassungsstudien ­(Measure
1 und 2) der Wirksamkeitsnachweis bei günstigem
Sicherheitsprofil von Secukinumab (Cosentyx®) in
der Behandlung der AS erbracht werden 4,5.
In beiden Studien wurden Patienten mit aktiver AS
trotz Therapie mit NSAR eingeschlossen. Ein Anteil
der Patienten hatte davor bereits TNF-Blocker oder
konventionelle Basistherapeutika. Die Studiendauer
betrug 52 Wochen mit statistischer Analyse der primären und sekundären Studienendpunkte nach 16
Wochen.
In der Measure 1 Studie wurden 371 Patienten eingeschlossen. Sie erhielten randomisiert ein i.v. Ladedosisschema von 10mg / kg Secukinumab zum Zeitpunkt 0, nach 2 und nach 4 Wochen, gefolgt von
75mg oder 150mg s.c. alle 4 Wochen oder Placebo im
gleichen Applikationsschema wie in der Verumgruppe.
In der Measure 2 Studie wurden 219 Patienten zu
75mg, 150mg Secukinumab oder Placebo mit Ladeschema s.c. wöchentlich für 4 Wochen gefolgt von
4-wöchentlichen Injektionen randomisiert.
In beiden Studien konnte eine signifikant bessere
Wirksamkeit von Secukinumab gegenüber Placebo
im primären (ASAS 20) und allen sekundären Studienendpunkten (ASAS 40, high sensitivity CRP,
ASAS 5/6, BASDAI, SF-36, ASQoL und ASAS partielle Remission) nachgewiesen werden (siehe Abbildung 3 und 4).
In Measure 1 zeigte sich kein Unterschied zwischen
der 75mg und 150mg Dosierung, während in Measure 2 nur die 150mg Dosierung signifikant besser
als Placebo war.
Wie in den PsA-Studien wurde Secukinumab in
­beiden Studien gut toleriert. Das Nebenwirkungsprofil ist auch hier mit dem mit den Plaque Psoriasis Studien Programm vergleichbar. Die häufigsten
Nebenwirkungen waren obere Luftwegsinfektionen
und Kopfschmerzen. 4,5
Schlussfolgerung und Ausblick
Mit Secukinumab (Cosentyx®) wird uns bald
das erste Nicht-TNF-Biologikum zur Behandlung der Spondylitis ankylosans und das zweite
(neben Ustekinumab (Stelara®)) bei der Psoriasisarthritis zur Verfügung stehen. Damit stehen
uns endlich Alternativen zu den derzeit erhältlichen Biologika zur Verfügung, wodurch Patienten, die auf TNF-Blocker ungenügend oder
nicht ansprechen, nun auch mit einem neuen
Wirkmechanismus therapiert werden können.
Die Datenlage von Secukinumab (Cosentyx®) ist
bei beiden Indikationen robust mit ähnlicher
Wirksamkeit (soweit ein Vergleich der verschiedenen Studien zulässig ist) wie die TNF-Blocker
und bei günstigem Sicherheitsprofil. Die Wirksamkeit ist sowohl für TNF-naive und auch
TNF-nichtansprechende Patienten in den oben
vorgestellten Zulassungsstudien belegt. Die
­Zukunft wird zeigen, welchen Stellenwert dieses neue Medikament zusammen mit Aprelimast (Otezla®), das in diesem Jahr für die PsA
zugelassen werden wird, und Ustekinumab
(Stelara®), das seit Frühjahr für die PsA zugelassen ist, im Klinikalltag einnehmen wird.
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4. Wei C et al. Intravenous Loading and Subcutaneous Maintenance with Secukinumab Provides Sustained Improvement in
Multiple Measures of Disease Activity in Subjects with Active
Ankylosing Spondylitis: 52-week Data from the Randomized,
Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 MEASURE Ann
Rheum Dis 2015;74:1146-1147
5. J. Sieper et al. Secukinumab Significantly Improves Signs
and Symptoms of Active Ankylosing Spondylitis: 52-Week
Data From MEASURE 2, a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial With Subcutaneous Loading and
Maintenance Dosing. EULAR 2014, Presentation Number:
OP0168
Übersichtsartikel:
M Sanford and K McKeage Secukinumab:First global approval.
Drugs (2015) 75:329–338
41
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Schwerpunkt Neue Basistherapien
IL-1 Blockade bei Gicht
Prof. Dr. Peter Villiger
Inselspital Bern
Die Vorgeschichte
Die beiden Zytokine «Catabolin» und «Cachectin»,
heute IL-1 und TNF genannt, spielen bekannter­
massen eine zentrale Rolle in der Rekrutierung der
Entzündungszellen, anders formuliert, der Mobilmachung des Abwehrsystems des Körpers. Es besteht eine enge Interaktion dieser beiden Entzündungsmediatoren und eine grosse Überlappung der
durch sie ausgelösten Effekte auf Zellen, Stoffwechselvorgänge und Organe. Entsprechend wurde postuliert, dass die Hemmung sowohl von IL-1 wie auch
von TNF eine wirksame Strategie wäre, die Rheumatoide Arthritis zu behandeln. Tatsächlich war
aber nur der Anti-TNF-Strategie Erfolg beschieden.
Während etwa 15 Jahren fristete der IL-1 Rezeptorantagonist Anakinra (Kineret®) ein Schattendasein, er wurde in der Schweiz gar nicht erst auf den
Markt gebracht.
Figur: Therapeutische
­ öglichkeiten der Hemmung
M
von IL-1. Die älteste Variante,
Anakinra, übernimmt das
­b iologische Prinzip in Form
­e iner kompetitiven Hemmung
auf Rezeptorebene. Canakinumab bindet als monoklonaler Antikörper IL-1 systemisch,
während Rilonacept als
­löslicher Rezeptor IL-1 binden
und neutralisieren kann.
42
Die Renaissance
Mit der Entdeckung des Inflammasom wurde die
Regulation der intrazellulären Aktivierung von IL-1
bekannt. Das Inflammasom, ein biologischer Feueranzünder löst über die Aktivierung von IL-1 eine
klassische Entzündung mit Rubor, Dolor, Tumor
und Functio laesa, verbunden mit einem starken
Anstieg des CRP aus. In etwa zeitgleich zur Aufschlüsselung des Inflammasom-Proteinkomplexes
wurde erkannt, dass Mutationen, welche seltene autoinflammatorische Erkrankungen verursachen, in
­Molekülen des Inflammasom liegen. Diese Mutationen führen alle zu einer Störung der Abschaltung
der akuten Entzündung. Aktiviertes IL-1 wird daher
überschiessend und verlängert freigesetzt. Folgerichtig können die autoinflammatorischen Phänomene dieser genetischen Erkrankungen durch
­Neutralisation des IL-1 vollständig unterbunden
werden. Die betroffenen, meist sehr jungen Patienten sind dadurch zwar nicht geheilt, aber die ­Störung
wird immerhin an der Wurzel angegangen.
Die Gicht
Während die genetischen autoinflammatorischen
Erkrankungen sehr selten sind, ist die häufigste
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Schwerpunkt Neue Basistherapien
­ rthritis, die Arthritis urica interessanterweise
A
auch Folge der Aktivierung des Inflammasom. Es
überrascht daher keineswegs, dass durch Injektion
von Anakinra (Kineret) ein akuter Gichtschub innert Stunden behoben werden kann.
Beispiel aus dem Alltag: 64 jähriger Mann, passionierter Berggänger, leidet unter fortgeschrittener
Arthrose mehrerer Gelenke der unteren Extremi­
täten. Abklärungen, unter anderem mit einem DECT
(dual-energy CT) zeigen eine tophöse Gicht. Ohne
Vorboten tritt gelegentlich nachts Schüttelfrost auf,
die Temperatur steigt, Gelenkschmerzen nehmen
rasch und massiv zu, kulminierend in einer kompletten Einsteifung. Die Ehegattin besorgt sich eine
Ampulle Kineret, die sie im Kühlschrank aufbewahrt und injiziert diese s.c. Das Morgenessen nehmen die beiden gemeinsam ein, der Spuck geht
­vorbei wie er gekommen ist.
Die gezielte Therapie
Anakinra ist ein Biologicum, das heisst, es wird
­gentechnologisch hergestellt. Es ist in der Aminosäuresequenz dem körpereigenen IL-1 Antagonisten identisch. Es hemmt auf Rezeptorebene das Andocken des aktiven IL-1. Mit anderen Worten wirkt
es lokal, am Ort des Geschehens. Für eine biologische Wirksamkeit ist eine hohe örtliche Konzentration notwendig (Figur).
Da Anakinra zur Behandlung der (häufigen) Rheumatoiden Arthritis in den USA auf den Markt kam,
kostet 1 Ampulle aktuell nur knapp 45sfr. Canakinumab wurde zur Behandlung der seltenen autoinflammatorischen Erkrankungen eingeführt, 1 Ampulle kostet deshalb um 15‘000sfr. Die Wirkung von
Anakinra dauert 1 Tag, diejenige von Canakinumab
etwa 8 Wochen. (Rilonacept ist aktuell teurer als
­Canakinumab. Welche der drei Substanzen sich in
welcher Indikation auf dem Markt durchsetzen wird
bleibt abzuwarten).
NSAR oder Glukokortikoide oder Anakinra?
Selbstverständlich soll auch heute ein klassischer
Gichtschub mit NSAR behandelt werden, (die Behandlung mit Colchizin ist meines Erachtens eher
medizinhistorisch interessant). Nicht selten leiden
ältere Gichtpatienten unter einem metabolischen
Syndrom, mit eingeschränkter Nierenfunktion und
Diabetes mellitus. In dieser Situation stellt Anakinra eine höchst überzeugende und elegante Möglichkeit dar, einen Schub zu kontrollieren. Gelegentlich reicht 1 Ampulle, manchmal muss die Injektion
am Folgetag wiederholt werden. Die Wirtschaftlich-
Fall
1
2
3
Nierenfunktion
normal
reduziert
reduziert
Diabetes mellitus
nein
nein
ja
NSAR
ja
nein
nein
GC
ja
ja
nein
IL-1Antagonist
nein
nein
ja
Tabelle: 3 Fallbeispiele mit oder ohne Nierenfunktions­
einschränkung respektive Diabetes mellitus mit Empfehlung
der Medikamentenwahl
keit und Zweckmässigkeit ist in dieser Situation
­diskussionslos gegeben.
Da Anakinra dem körpereigenen Protein entspricht,
spielt weder Leber- noch Nierenfunktion eine Rolle
beim Abbau. Mit anderen Worten kann es auch bei
terminaler Niereninsuffizienz oder Dialyse verabreicht werden.
Das Fazit
Auf Grund fehlender Studien müssen wir trotz
der genannten positiven Erfahrungen betreffend rascher und profunder Wirkung bei minimalen Nebenwirkungsrisiken vorschlagen,
Anakinra nur bei Nierenfunktionseinschränkung und Diabetes mellitus zu rezeptieren.
­Ferner ist darauf hinzuweisen, dass es Krankenkassen gibt, die die Kostenübernahme mit
dem Argument verweigern, dass das Medikament in der Schweiz nicht auf dem Markt ist. (In
solchen Situationen übernehmen Patienten mit
positiver Erfahrung die Kosten oft selbst). Cave:
Die Gelenkpunktion zur Diagnosesicherung,
zum Ausschluss eines Infektes und zur Injektion von kristallinen Glukokortikoiden (immer
vermischt mit etwas Lokalanästhetikum) bleibt
auch heute eine hervorragende Handlung.
43
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Bildgebung
Diagnostik
der Osteoporose
Bildgebende
PD Dr. Roman Guggenberger
Institut für Diagnostische und Interventionelle
Radiologie, UniversitätsSpital Zürich
PD Dr. Gustav Andreisek
Institut für Diagnostische und Interventionelle
Radiologie, UniversitätsSpital Zürich
Osteoporose ist definiert als eine Skeletterkrankung, welche zu einer eingeschränkten Knochenstabilität mit folglich erhöhtem Frakturrisiko führt.
­A ngesichts der demographischen Entwicklung westlicher Industriestaaten in den nächsten Jahren wird
die Bedeutung der Osteoporose als Erkrankung mit
erheblicher Morbidität und Mortalität zunehmen.
Die Bildgebung ist daher gefordert möglichst früh
pathologische Knochenveränderung zu detektieren,
um protektive Massnahmen einleiten zu können.
Andererseits soll sie ebenso effizient Folgeschäden
einer Osteoporose erkennen und wenn gefordert
­adäquate bildgesteuerte Therapien ermöglichen.
In diesem Artikel sollen die aktuellen Möglichkeiten der Bildgebung im Bestreben diesen Anforderungen gerecht zu werden diskutiert werden.
Osteoporose – Definition und Epidemiologie
Aufgrund der demographischen Entwicklung wird
erwartet, dass ca. 50% der Frauen und 20 % der Männer älter als 50 Jahre der kaukasichen Population
im Laufe ihres Lebens eine osteoporotische Fraktur
erleiden werden 1. Bekanntlich sind dabei insbesondere Hüftfrakturen mit erheblicher Mortalität
(20% sterben innerhalb eines Jahres) und Morbidität
(20% werden permanent pflegebedürftig) vergesellschaftet. Andererseits sind Wirbelfrakturen bei
­Patienten mit Osteoporose häufiger, werden aber in
nur 30% der Fälle detektiert bzw. diagnostiziert 2.
Insgesamt liegt die Osteoporose-Fraktur assoziierte
Mortalität zwischen 15–30% und somit im Bereich
jener von Brustkrebs oder akutem Schlaganfall.
­Obwohl ­Wirbel-, Hüft- und Handgelenksfrakturen
die häufigsten Frakturtypen darstellen, ist bei einer
Osteoporose prinzipiell von einer erhöhten Frakturgefährdung sämtlicher Knochen auszugehen. Diverse Risikofaktoren für eine primäre Osteoporose
sind bekannt (Tabelle 1).
Abb. 1: Dual X-ray Absorptiometrie (DXA) eines 53-jährigen Patienten. Das Programm des DXA-Geräts erlaubt semiautomatisch die Erkennung der
Wirbelkörper L1-4 (a) sowie des Trochanter majors, des Schenkelhalses und der intertrochantären Region am proximalen Femur (b). Hieraus werden
jeweils separate Messwerte ermittelt und in einem Gesamtscore gemittelt. Die hieraus errechnete Knochenmineraldichte (engl. bone mineral density =
BMD) wird absolut und in Form eines T- und Z-scores widergegeben. In diesem Beispiel ergab sich eine BMD von 0.965 g/cm2, ein T-score von 0.2
bzw. ein Z-score von 0.8. Somit liegt der Patient bzgl. seiner Knochenmineraldichte im Normbereich.
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Bildgebung
Das National Institute of Health hat im Jahre 2000
eine Expertenrunde zum Thema Prävention, Diagnose und Therapie der Osteoporose einberufen. Das
consensus statement dieses Treffens ist bis heute in
Verwendung und hat die Osteoporose Forschung der
letzten Jahre massgeblich beeinflusst 3.
Auf Basis dieses Statements ist die Osteoporose definiert als eine Skeletterkrankung, welche zu einer
eingeschränkten Knochenstabilität führt und somit
prädisponierend für eine Fraktur wird. Der Begriff
Knochenstabilität umfasst hierbei zum einen die
Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD)
und zum anderen die Knochenqualität. Während
erstere klassischerweise quantifizierbar ist auf
­Basis einer Schwächung von Röntgenstrahlung beim
Durchtritt durch Knochengewebe, ist letztere bildgebend schwieriger fassbar, da sie Folge der 3-dimensionalen Kompakta- und Spongiosafeinstruktur ist.
Dennoch ist sie ein entscheidendes Kriterium zur
Abschätzung der tatsächlichen Knochenstabilität.
Der maximalen Konchenmasse eines Individuums,
der sog. peak bone mass kommt eine spezielle Bedeutung zu. Sie ist sozusagen das Knochenkonto,
welches von intrauterin über die Kinder- und Jugendjahre bis zur Adoleszenz gefüllt wird und ab
diesem Zeitpunkt kontinuierlich an Höhe verliert 4.
Die maximale Höhe hängt dabei von einer Vielzahl
Faktoren ab, u. a. von der genetischen Prädisposition
und verschiedenen Umweltfaktoren (z. B. Ernährung und Bewegung). Östrogen spielt in der Knochenhomöostase eine entscheidende Rolle, da es das
Gleichgewicht zwischen Knochenresorption und –
formation begünstigt. Postmenopausal kommt es zu
einem Abfall der physiologischen Östrogenkonzentration und somit zu einem Überwiegen der Osteoklastentätigkeit mit folglicher Abnahme der Knochenstabilität 2.
Bildgebung zur Bestimmung
der Knochenmineraldichte (BMD)
Dual X-ray Absoptiometrie (DXA)
Der weit verbreitete Gold-Standard zur Quantifizierung der BMD ist die Dual X-ray Absorptiometrie
(DXA). 1994 hat die World Health Organization
(WHO) T-scores eingeführt, um die BMD auf Basis
der DXA zu klassifizieren. Ein T-score ist dabei die
Standardabweichung der BMD eines Individuums
verglichen mit einer jungen, gesunden auf das
­Geschlecht- und Rasse abgeglichener Vergleichspopulation. Ein T-score kleiner als -1 bis -2.5 wird dabei als Osteopenie, kleiner als -2.5 als Osteporose
­definiert. Diese Definition wurde inzwischen von
der International Society for Clinical Densitometry
(ISCD) von primär postmenopausalen Frauen auch
für prä- und postmenopausale Frauen bzw. Männer
sowie Kinder adaptiert 5 –7. Osteoporose kann allerdings auch bei normalem oder osteopenem BMD
vorliegen, z. B. beim Vorliegen einer oder mehrerer
Abb. 2: Mittels hochaufgelöster, peripherer quantitativer CT-Untersuchungen (HR-pq CT) kann der Knochen beispielsweise der Tibia hochaufgelöst dargestellt werden (a). Basierend auf der räumlichen Geometrie der Knochentrabekel bzw. des Verhältnis der Spongiosa zur Kompakta können dann mathematisch sog. finite-element Analysen angefertigt werden, mit dem Ziel einer Quantifizierung der Frakturwahrscheinlichkeit des untersuchten Knochens.
Diese Information kann dann bespielsweise farbkodiert im 3-dimensionalen Bild der Knochenspongiosa widergegeben werden (b).
Die Bilder wurden freundlicherweise von der Firma Scanco Medical AG, Brüttisellen, Schweiz zur Verfügung gestellt.
45
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Bildgebung
Abb. 3: 75 jährige Patientin mit Osteoporose und neu aufgetretenen lumbalen Schmerzen. In der seitlichen, konventionellen LWS-Aufnahme sind deutlich ältere
­D eckplattenimpressionen der Lendenwirbel zu sehen bei zusätzlich fortgeschritten degenerativen Veränderungen. Die akute Deckplattenimpressionsfraktur von LWK 1
ist hierbei leicht zu übersehen (Pfeil in a). Auf den MRT-Bildern findet sich deutlich ein Verlust des normalen Fettsignals von LWK1 im T1-gewichteten Bild, erhöhtes
Flüssigkeitssignal in T2-gewichteten Bildern sowie ein Knochenmarksödem (bone bruise) im T2-gewichtet fett-gesättigten Bild (Pfeile in a, b bzw. c). Entsprechend der
Klassifikation von Genant würde dies einer osteoporotischen Wirbelfraktur Grad II (25-40% Höhenreduktion) e­ ntsprechen.
sog. ­«low-impact» Frakturen, also Knochenbrüche
welche durch ein unüblich leichtes Traum verursacht werden 8.
Die DXA basiert auf der Verwendung zweier Röntgenspektren mit unterschiedlicher Energie (30 –50
und >70keV), wodurch die Abschwächung durch
Weichteilgewebe subtrahiert werden kann, um über
die Knochenabschwächung ein Mass für den Mineralgehalt zu erhalten (Gramm Mineral pro Fläche
bzw. Volumen) (Abb. 1).
Die Messungen werden üblicherweise semiautomatisch in den Wirbelkörpern L1-4 sowie im Femurhals, in der Intertrochantär- und Trochanterregion
angefertigt. Neben den hieraus generierten T-scores
erhält man auch Z-scores, also Standardabweichun-
Abb. 4: 67 jähriger Patient mit therapieresisten schmerzhafter, osteoporotischer
Deckplattenfraktur BWK12. In der CT ist dieser als feine Frakturlamelle im kranialen Wirbelkörper gut in axialen und sagittalen CT Bildern sichtbar (Pfeil in a und b).
Unter fluoroskopischer Kontrolle einführen einer Kanüle transpedikulär rechts (c
und d) mit Applikation von Knochenzement im spongiösen Wirbelkörper BWK12. In
der abschliessenden Kontrolle (e und f) liegt dieser regelrecht mit nur wenig Penetration über kraniale Deckplatte in das Zwischenwirbelsegment.
46
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Bildgebung
gen in Relation zu einer alterskorrigierten Vergleichspopulation. DXA ist indiziert bei Frauen > 65
Jahre sowie in jüngeren und perimenopausalen
Frauen mit einem erhöhten Risiko für osteoporotische Frakturen. Obwohl die Methode als ausreichend sensitiv und reproduzierbar gilt, ist eine zumindest 5 % Änderung der BMD erforderlich, um
beispielsweise von einem therapeutischen Effekt
­einer Pharmakotherapie sprechen zu können 9.
Nachteile der DXA Methode sind bedingt durch die
planare Messmethode. Einerseits sind zweidimensionale Messungen statt volumenbasierten Messungen immer anfällig für Artefakte und Überlagerungen (Fremdmaterial, atherosklerotische Plaques,
usw.), andererseits können degenerative Veränderungen mit Sklerosen künstlich den gemessenen
Mineralgehalt erhöhen.
Quantitative CT (qCT)
Die quantitative CT erweitert den Aspekt der 2D planaren Röntgenschwächung der DXA um eine zusätzliche Raumdimension, wodurch eine volumenbasierte 3D Messung ermöglicht wird. Hierbei wird
während einer CT-Untersuchung ein kleines Phantom unter dem Patienten angebracht, welches dazu
dient die Röntgenschwächung zu kalibrieren. Basierend hierauf kann dann die Knochendichte der
­Wirbelkörper bestimmt werden 10, 11. Der Vorteil gegenüber DXA ist, dass bei dieser Messmethode ausschliesslich spongiöser Knochen gemessen werden
kann ohne verfälschende Schwächung durch die
Kompakta der Knochen. Ausserdem funktioniert
die Methode auch bei adipösen Patienten und ist
­insbesondere bei schweren degenerativen Veränderungen des Achsenskeletts der DXA vorzuziehen.
Tabelle 1 – Hauptrisikofaktoren einer primären Osteoporose
Alter
Allerdings ist die qCT mit einer höheren Strahlendosis als die DXA verbunden (20 µSv bei DXA vs. 60 –
1500 µSv bei qCT) (12). Die absolute Strahlendosis ist
aber auch bei qCT immer noch relativ gering. Zudem
dürfen die aus der DXA bekannten Normwerte für
T-scores dürfen für diese Untersuchung nicht verwendet werden, da sonst überproportional viele Patienten als osteoporotisch klassifiziert würden.
Bildgebung zur Bestimmung der Knochenqualität
Die Qualität wird massgebend von der Architektur
des Knochens bestimmt, also der Grösse, Breite und
Dichte der Trabekel der Spongiosa bzw. deren
­Verhältnis zur umgebenden Kompakta. Die verschiedenen Untersuchungsverfahren versuchen also
bestmöglich diese 3-dimensionale Struktur zu reproduzieren um daraus rechnerische Rückschlüsse
auf die Feinstruktur zu gewinnen. Der ­maximal
möglichen Ortsauflösung einer Modalität kommt damit eine grosse Bedeutung zu, denn je ­feinere Strukturen eines Knochens dargestellt werden können,
desto umfassender ist letztlich das generierte 3DModell des Knochens.
Die klassische multi-detector Computertomographie
(MDCT) des klinischen Routinebetriebes erlaubt
eine maximale Auflösung von 250 –300 µm. Spezielle Magnetresonanztomographie-Sequenzen erlauben eine Auflösung von bis zu 150 µm und CT-­Geräte
mit spezieller Detektortechnologie (sog. cone-beam
oder flat-panel CT) können Strukturen isotrop bis 82
µm auflösen 13). Die Strahlendosis dieser letztgenannten sogenannten hochauflösenden peripheren,
quantitativen CT-Untersuchungen (HR-pq CT) ist dabei vernachlässigbar klein (<3µSv) 12. Bei der Magnetresonanztomographie besteht bekanntlich keine
Strahlenbelastung. Üblicherweise werden hierbei
der distale Radius oder die Tibia untersucht, grössere zentrale Knochen wie Femur oder das Achsen-
Weibliches Geschlecht
Weisse oder Asiatische Rasse
Niedriger body weight / body mass index
Familiäre Belastung mit Osteoporose
Frühe Menopause
Mangelnde Bewegung
ExcessiverAlkohol, Koffein, and Tabak-Konsum
Niedriger Kalcium und/oder Vitamin D Aufnahme
Inadequate Sonnenexposition
47
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Bildgebung
skelett können hiermit nicht untersucht werden.
Mittels spezieller Analyse-Algorithmen können zudem sog. finite-element Analysen vorgenommen
werden, welche biomechanische Eigenschaften bzw.
die Frakturgefährdung des Knochens vorhersagen
helfen (Abb. 2). Verschiedene Studien zur hochauflösenden HR-pq CT konnten ­dabei Vorteile in der Abschätzung einer möglichen Frakturgefährdung zeigen, da dieses Verfahren häufig akkurater und
früher als eine rein DXA-­basierte Methode Frakturvorhersagen ermöglicht 14 –16.
Bildgebung zur Diagnostik und Therapie von
Osteoporose-Komplikationen
Die häufigsten Osteoporose-assoziierten Frakturen
sind Insuffizienzfrakturen und werden am Stammskelett (Wirbelsäule, Sakrum, Becken) bzw. proximalen Oberschenkelknochen und am Handgelenk
manifest.
Die konventionelle Röntgendiagnostik ist in der
­Regel die erste Modalität bei Verdacht auf osteopo-
48
rotische Insuffizienzfraktur (Abb. 3). Tatsächlich
konnte jedoch in mehreren Studien gezeigt werden,
dass hierbei eine unzureichende Sensitivität vorliegt. In einer Studie von Gehlbach et al. wurden ap­­
und ­laterale Thorax-Röntgenbilder von 934 Frauen
über 60 Jahre analysiert. Mässige bis schwergradige
Wirbelfrakturen wurden in 132 Patienten (14.1 %)
gefunden, aber nur 50% der Radiologie-Berichte
identifizierten eine Fraktur und nur 17 (1.8 %) der
934 Patienten erhielten zum Zeitpunkt der Entlassung die Diagnose einer osteoporotischen Wirbelfraktur 17. Ein andere Studie von Kim et al. zeigte
ähnliche Daten, wobei bei 100 zufällig ausgewählten Thorax-Röntgenbildern von Patienten älter als
60 Jahre osteoporotische Insuffizienzfrakturen in
einer Prävalenz von 22 % vorlagen, aber in nur etwa
50 % der Fälle tatsächlich berichtet wurden 18. Offensichtlich sind zwar laterale Aufnahmen des Thorax
in der Lage solche Frakturen zu detektieren, allerdings finden nur wenige Befunde tatsächlich Erwähnung im Untersuchungsbericht. Sowohl Kliniker als auch Radiologien sind also gefordert, dem
Abb. 5: 69 jährige Patientin mit bekannter Osteoporose und lumbosakralen Schmerzen. Im konventionellen Röntgenbild des Beckenskeletts sind
keine sicheren Frakturen ersichtlich mit allenfalls fraglicher Frakturlinie im lateralen Sakrum rechts (a). Im CT ist die Frakturlinie deutlicher sichtbar
mit bereits beginnend reaktiv sklerotischen Veränderungen (b). Am besten ist die Fraktur aber im MRT mit entsprechend pathologischer Kontrastmittelanreicherung auf T1-gewichtet fett-saturierten (c) bzw. infolge der Fettmarkverdrängung auf rein T1-gewichtet nativen Sequenzen (d) zu sehen.
Eine eigentlich nicht mehr nötige Tc-99m MDP Knochenszintigraphie bestätigt die Diagnose einer H-förmigen Sakrum Insuffizienzfraktur mit dem dafür typischen Honda-Zeichen.
Fortbildung und Informationen für Fachleute 5 | 2015
Bildgebung
häufigen Auftreten von osteoporotischen Insuffizienzfrakturen in ihren klinischen bzw. radiologischen Verdachtsdiagnosen Rechnung zu tragen. Ein
internationaler Standard für die Klassifikation von
osteoporotischen Wirbelfrakturen ist das semiquantitative Grading System von Genant et. al, welches von den meisten internationalen bzw. nationalen Kommittees empfohlen wird 19.
In Übereinstimmung mit diesem Grading System ist
eine Wirbeldeformität von T4-L4 mit einer Höhenminderung von 20% und einer 10 –20 % Flächen­
höhenreduktion als Fraktur definiert. Vier Grade
­werden hierbei unterscheiden: 0 = keine Fraktur,
1 = milde Fraktur (20 –25 % Höhenreduktion im Vergleich zu normalem Referenzwirbel), 2 = moderate
Fraktur (25–40 % Höhenreduktion) und 3 = schwere
Fraktur (40 % Höhenreduktion oder mehr) (Abb. 3).
Keil- oder bikonkave Deformitäten sind am häufigsten bei der Osteoporose anzutreffen, Beteiligungen
der Wirbelkörperhinterkante sollten immer den
Verdacht auf eine zugrundeliegende maligne Infilt-
ration des Wirbels lenken. Sagittale Rekon­
struktionen der Wirbelsäule in der Computertomographie erlauben i. d. R. überlagerungsfrei die Diagnostik von Insuffizienzfrakturen und sollten als
Standardrekonstruktionen mitgeliefert werden.
Als therapeutische Option empfiehlt sich häufig zur
besseren Schmerzkontrolle bzw. auch als Prophylaxe vor evtl. neurologischen Komplikationen (radikuläre oder spinale Kompressionen) eine bildgesteurte Injektion von künstlichem Knochenzement
(Vertebroplastie) mit oder ohne Wiederherstellung
der Wirbelkörperhöhe (Kyphoplastie) 20. Mittels moderner, CT-Tomographiefähiger Durchleuchtungseinheiten kann dies effizient durch transpedikulär
eingebrachte Kanülen erfolgen, durch welche bildgesteuert der Knochenzement an der gewünschten
Lokalisation im Wirbelkörper appliziert werden
kann (Abb. 4).
Häufige Insuffizienzfrakturen des Achsenskeletts
sind neben den Wirbelkörpern auch am Sakrum zu
Abb. 6: 74 jährige Patientin mit St.n. Sturz auf rechte Seite bei bekannter Osteoporose. Im konventionellen Röntgenbild sowie in diesem Falle auch auf
coronalen (b) und axialen (c) CT Bildern ist die Fraktur relativ einfach zu übersehen. Auf zusätzlichen MRT-Bildern zeigt sich deutlich die Demarkation
einer subtrochantären Femurfraktur rechts mit perifrakturalem Hämatom als helle Veränderungen auf T2-gewichtet fett-saturierten Bildern bzw. als
dunkle Frakturlinie aufgrund Verdrängung des Fettmarksignals auf nativen, T1-gewichteten Bildern.
49
Fortbildung und Informationen für Fachleute
5 | 2015
Bildgebung
finden. Die MRT erlaubt im Gegensatz zur CT eine
bessere Beurteilung von reaktiven Knochenmarksveränderungen (sog. Knochenmarksödem, engl.
bone bruise) welche praktisch immer mit Insuffizienzfrakturen vergesellschaftet sind und insbesondere im Akut- bis Subakutstadium vorzufinden sind
(Abb. 5). Deshalb ist die MRT bei osteoporotischen
Frakturen oft viel sensitiver als Röntgen und CT
und sollte bei allen Patienten mit suspekten
Sakruminsuffizienzfrakturen als Methode der ersten Wahl durchgeführt werden. Aufgrund des Knochenmarködems lassen sich auch – in gewissem
Rahmen – Aussagen zum Frakturalter treffen, was
insbesondere bei multiplen osteoporotischen Wirbelkörperfrakturen eine wichtige Frage sein kann.
Mittels MRT kann man zwischen alten und frischen
Frakturen unterscheiden.
Auch Schenkelhalsfrakturen bedingt durch Stürze
älterer Patienten bzw. infolge von Bagatelltraumen
sind häufig im klinischen Alltag anzutreffen. Subtile Befunde können dabei oftmals erst in der MRT
detektiert werden (Abb. 6). Kürzlich wurden auch
sog. atypische, subtrochanterische Femurschaftfrakturen mit gehäuftem Auftreten bei älteren Patienten und unter Langzeittherapie mit Bisphosphonaten beschrieben 21. Typisch für diese Frakturen
sind lateral gelegene, relativ kurzstreckig transversal oder oblique verlaufende Frakturen mit häufig
lokaler, lateraler Kompaktareaktionen. Eine Traumanamnese bzw. Verkürzung des Knochens liegen
üblicherweise nicht vor.
Eine weitere Entität von Bisphosphonat-assoziierten
Knochenveränderungen sind die sog. Bisphosphonat-induzierten Kieferosteonekrosen. Die genaue
Ätiologie dieser Veränderungen ist umstritten,
letztlich wird aber angenommen, dass der Kieferknochen unter Bisphosphonat-Therapie aufgrund
verminderter Osteoklastentätigkeit zu vermehrter
Sklerose neigt 22 und folglich anfälliger für entzündliche Veränderungen bis hin zur Nekrose wird,
häufig in Assoziation mit mangelnder Zahnhygiene
bzw. vorangegangen Traumatisierungen (z. B. Zahnextraktion) ist 23.
Zusammenfassung
Osteoporose ist definiert als eine Skeletterkrankung, welche zu einer eingeschränkten Knochenstabilität mit folglich erhöhtem Frakturrisiko führt. Infolge der demographischen
Entwicklung westlicher Industrieländer ist sie
mit einer signifi kanten Morbidität und Mortalität assoziiert.
Die Knochenstabilität ist Folge des Knochenmineralgehalts (BMD) einerseits, sowie der Knochenqualität andererseits, welche durch den
3-dimensionalen Aufbau der Kompakta und
Spongiosa bedingt ist.
Die Bildgebung erlaubt es heute beide Komponenten der Knochenstabilität zu untersuchen. Somit
können möglichst früh pathologische Knochenveränderung detektiert werden, um protektive
Massnahmen einleiten bzw. evtl. Folgeschäden
einer Osteoporose erkennen zu können sowie
bildgesteuerte Therapien zu ermöglichen.
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Alle Literaturhinweise von diesem Artikel
finden Sie unter:
www.rheuma-schweiz.ch/fachzeitschrift
50
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Simponi® für RA, AS und PsA1,*
Starke klinische Wirksamkeit über 5 Jahre bei AS2,**
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bei AS.2
* Mittelschwere bis schwere aktive RA in Kombination mit MTX, aktive und fortschreitende Psoriasis-Arthritis als
Monotherapie oder in Kombination mit MTX, schwere aktive Ankylosierende Spondylitis.
** Referenz umfasst Patienten mit GLM dosiert auf 100 mg einmal monatlich, was gemäss der Swissmedic (www.swissmedicinfo.ch) Verschreibungsinformationen für Simponi® nur bei Patienten mit einem Gewicht von > 100 kg indiziert ist.
Referenzen
1. Fachinformation Simponi®, www.swissmedicinfo.ch, Stand Januar 2015.
2. Deodhar et al. Long-term safety and efficacy of Golimumab in the treatment of ankylosing spondylitis: 5 year results of
the GO-RAISE study. Ann Rheum Dis 2014; 0:1–5. doi: 10.1136 / annrheumdis-2014-205862.
Kopien der Publikationen können bei Bedarf unter der unten angegebenen Adresse angefordert werden.
Während der Behandlung
Erforderliche Überwachung von Patienten, die mit
Simponi® behandelt werden:
• Alle Patienten auf das Auftreten von Infektionen,
einschliesslich Sepsis und Tuberkulose
• Alle Patienten auf das Neuauftreten oder eine
Verschlechterung einer Herzinsuffizienz
• Hbs-Ag Träger und Hbc-Ak-only Träger auf Hepatitis B
Simponi® (Golimumab): monoklonaler Antikörper, der an den menschlichen Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) bindet. Eine Fertigspritze (0,5 ml bzw 1 ml) oder ein vorgefüllter
Injektor (0,5 ml bzw 1 ml) enthält 50 mg bzw 100 mg Golimumab. Indikationen: Aktive Rheumatoide Arthritis (RA): Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen, wenn das Ansprechen auf eine Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs), einschliesslich MTX, unzureichend gewesen
ist. Zur Behandlung der schweren, aktiven und progredienten rheumatoiden Arthritis bei MTXnaiven Erwachsenen, verringert in Kombination mit MTX die radiographische Progression und verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit. Ankylosierende Spondylitis (AS): bei erwachsenen Patienten mit schwerer, aktiver Ankylosierender Spondylitis, die auf
konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben. Aktive Psoriatische Arthritis (PsA): als Monotherapie oder in Kombination mit MTX bei erwachsenen Patienten,
Gelenkschäden und zur Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit. Colitis ulcerosa (CU): Behandlung der mässigen bis schweren, aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen
Patienten, die auf eine konventionelle Therapie, einschliesslich Kortikosteroiden und 6Mercaptopurin (6MP) oder Azathioprin (AZA) unzureichend angesprochen, diese nicht vertra-
1
Sicherheitshinweise – Vor Behandlungsbeginn
• Die Simponi® Patienten-Hinweiskarte enthält wichtige
Sicherheitsinformationen für den Patienten. Jeder
Patient muss sie erhalten und erklärt bekommen.
• Während und bis zu 6 Monaten nach der Behandlung
mit Simponi® müssen die Patienten jeder Ärztin/jedem
Arzt bei der/dem sie sich behandeln lassen, die Hinweiskarte vorlegen.
• Vor Beginn einer Therapie mit Simponi® müssen Patienten untersucht werden auf:
-Tuberkulose (TB): Aktive und latente Erkrankung.
Patienten mit aktiver TB dürfen nicht mit Simponi®
behandelt werden. Wird eine latente TB nachgewiesen, muss vor Beginn der Simponi®-Behandlung eine
geeignete Therapie durchgeführt werden.
-(Frühere) HBV-Infektion: Die Erfolgsaussichten einer antiviralen Therapie zur Verhinderung einer HBV-Reaktivierung bei Patienten unter TNF-Antagonisten sind
nicht bekannt. Hbs-Ag Träger und Hbc-Ak-only Träger
müssen engmaschig bezüglich einer HBV-Reaktivierung kontrolliert werden.
Konsultieren Sie bitte vor einer Verschreibung die vollständige Fachinformation, publiziert auf der Homepage von Swissmedic (www.swissmedic.ch oder www.swissmedicinfo.ch).
deren Ansprechen auf eine vorhergehende antirheumatische Basistherapie (DMARDTherapie) unzureichend war. Zur Verringerung der radiographischen Progression der peripheren
Standard-Sicherheitshinweise für Simponi®
Gegenanzeigen
Simponi® darf nicht angewendet werden bei:
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen
der sonstigen Bestandteile
• Aktiver Tuberkulose (TB) oder anderen schweren Infektionen wie einer Sepsis und opportunistischen
Infektionen
• Mittelschwerer oder schwerer Herzinsuffizienz (NYHAKlasse III/IV)
Kurzfachinformation Simponi®
• Alle Patienten auf anaphylaktische oder andere
schwerwiegende allergische Reaktionen
• Regelmässige Hautuntersuchungen werden für alle
Patienten empfohlen, besonders für solche mit Risikofaktoren für Hautkrebs.
Es ist ein potentielles Risiko bereits nach der ersten Anwendung für akute Injektionsreaktionen und schwere Hyper-sensitiviätsreaktionen vorhanden. Beim Eintreten solcher Ereignisse muss die Behandlung mit Simponi®
abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet
werden.
Simponi®-Injektionen
• Die Packungsbeilage enthält ausführliche Anweisungen wie Simponi® zu verabreichen ist. Weitere Unterlagen, z.B. eine DVD, sind verfügbar.
• Nach einem ausführlichen Training können Patienten
mit Zustimmung des behandelnden Arztes die Injektion
selbst durchführen.
• Bei jeder Injektion muss die gesamte Menge Simponi®
verabreicht werden. Bitte melden Sie jeden Fall, bei
dem Simponi® nicht oder nicht vollständig verabreicht
wurde.
• Leichte Reaktionen an der Injektionsstelle treten häufig
auf. Sollte eine schwere Reaktion auftreten, muss
Simponi® abgesetzt werden.
Konsultieren Sie bitte vor einer Verschreibung die
komplette Fachinformation publiziert auf der Homepage
von Swissmedic (www.swissmedic.ch oder www.swissmedicinfo.ch).
1. Fachinformation Simponi®, www.swissmedicinfo.ch,
Stand August 2014.
MSD Merck Sharp & Dohme AG, Werftestrasse 4,
CH-6005 Luzern. RHEU-1140088-0004, Erstellungsdatum:
Januar 2015.
gen oder eine medizinische Kontraindikation gegenüber einer solchen Therapie haben. Art der Anwendung und Dosierung: RA: Simponi® 50 mg ist subkutan zu injizieren und
1x / Monat, jeweils am selben Tag des Monats, in Kombination mit MTX zu verabreichen. AS: Simponi® 50 mg sc 1x /Monat, jeweils am selben Tag des Monats. PsA: Simponi®
50 mg sc 1x / Monat, jeweils am selben Tag des Monats. CU: Patienten mit einem Körpergewicht < 80 kg: Simponi® 200 mg sc initial, gefolgt von 100 mg sc nach 2 Wochen, danach
alle 4 Wochen 50 mg sc. Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 80 kg: Simponi® 200 mg sc initial, gefolgt von 100 mg sc nach 2 Wochen, danach alle 4 Wochen 100 mg sc.
Kontraindikationen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Aktive Tuberkulose (TB) oder andere schwere Infektionen wie eine Sepsis
und opportunistische Infektionen. Mittelschwere oder schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III/IV) Vorsichtsmassnahmen: Simponi® wird nicht empfohlen für die Anwendung
bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren. Simponi darf nicht bei Patienten mit einer klinisch relevanten akuten Infektion angewendet werden. Bei der Erwägung der Anwendung von Simponi bei Patienten mit einer chronischen Infektion bzw. mit einer anamnestisch bekannten rezidivierenden Infektion ist Vorsicht geboten. Patienten müssen vor, während und nach der Behandlung mit Simponi® engmaschig auf Infektionen, einschliesslich Tuberkulose, überwacht werden. Bei Auftreten einer schweren Infektion oder einer Sepsis
muss die Behandlung abgesetzt werden. Bei Auftreten einer neuen schwerwiegenden Infektion oder einer Sepsis ist die Anwendung von Simponi zu unterbrechen und eine geeignete antimikrobielle oder antimykotische Therapie einzuleiten, bis die Infektion unter Kontrolle ist. Bei Patienten, die in Gebieten gewohnt haben oder in Gebiete gereist sind, in
denen systemische Mykosen, z. B. Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose, endemisch vorkommen, ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung mit Simponi
vor deren Einleitung sorgfältig abzuwägen. Vor der Einleitung einer Therapie mit Simponi müssen alle Patienten hinsichtlich einer aktiven oder inaktiven („latenten“) Tuberkulose
beurteilt werden. Diese Beurteilung muss eine ausführliche klinische Anamnese umfassen. Eine Reaktivierung einer Hepatitis B trat bei Patienten auf, die chronische Träger dieses
Virus sind und die mit einem TNFAntagonisten, einschliesslich Simponi®, behandelt wurden. Die Patienten sind auf das Vorliegen einer HBVInfektion zu testen, bevor die Behandlung
mit Simponi® eingeleitet wird. Bei Patienten, die positiv auf eine HBVInfektion getestet werden, wird empfohlen, einen in der Behandlung der Hepatitis B erfahrenen Arzt zu
konsultieren. Träger des HepatitisBVirus sind während der gesamten Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Therapieende engmaschig auf Anzeichen und Symptome
einer aktiven HBVInfektion zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Simponi abzusetzen und eine effektive antivirale
Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung ist einzuleiten. Bei Patienten mit malignen Erkrankungen in der Anamnese sowie bei Patienten, bei denen eine maligne
Erkrankung auftritt und die weiterbehandelt werden sollen, ist bei der Erwägung der Anwendung von TNF-Blockern Vorsicht geboten. Nach der Markteinführung wurden seltene
Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Patienten berichtet, die mit anderen TNF-Blockern behandelt wurden. Diese seltene Form eines T-Zell-Lymphoms hat einen sehr
aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich. Die Mehrheit der Fälle trat bei adoleszenten und jungen erwachsenen Männern auf, die fast alle eine gleichzeitige
Behandlung mit Azathioprin (AZA) oder 6-Mercaptopurin (6-MP) wegen chronisch entzündlichen Darmerkrankungen erhielten. Das potentielle Risiko der Kombination von AZA oder
6-MP und Simponi sollte sorgfältig bedacht werden. Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom haben (z.B. Patienten mit
seit langer Zeit bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis) oder die in der Vorgeschichte eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom aufweisen, sollten vor der
Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmässigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine Koloskopie und Biopsien gemäss lokaler Empfehlungen einschliessen. Bei Patienten unter Simponi mit neu diagnostizierten Dysplasien müssen Risiken und Nutzen für den individuellen Patienten sorgfältig überprüft
werden und es sollte geprüft werden, ob die Therapie weitergeführt werden soll. Regelmässige Hautuntersuchungen werden für alle Patienten empfohlen, besonders für solche mit
Risikofaktoren für Hautkrebs. Bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse I/II) ist Simponi mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sind engmaschig zu überwachen. Bei
Patienten mit einer vorbestehenden oder vor kurzem neu aufgetretenen demyelinisierenden Erkrankung ist vor der Einleitung der Therapie mit Simponi das Nutzen-Risiko-Verhältnis
der Behandlung mit einem TNF-Blocker sorgfältig abzuwägen. Treten bei einem Patienten nach der Behandlung mit Simponi Symptome auf, die auf ein Lupus-ähnliches Syndrom
hindeuten, und wird der Patient positiv auf Antikörper gegen doppelsträngige DNA (dsDNA) getestet, so ist die Therapie mit Simponi abzusetzen. Ein Abbruch der Simponi-Therapie
sollte bei Patienten mit bestätigten erheblichen hämatologischen Auffälligkeiten erfolgen. Die Anwendung von Simponi® bei Schwangeren wird nicht empfohlen; Simponi® darf
in der Schwangerschaft nur dann verabreicht werden, wenn dies eindeutig medizinisch indiziert ist. Interaktionen: Keine Anwendung in Kombination mit anderen Biologika, einschliesslich Anakinra oder Abatacept. Lebendimpfstoffe dürfen nicht gleichzeitig mit Simponi® angewendet werden. Unerwünschte Wirkungen: Sehr häufig: Infektionen der
oberen Atemwege. Häufig: Bakterielle Infektionen, virale Infektionen, Infektion der unteren Atemwege, Bronchitis, Sinusitis, oberflächliche Pilzinfektionen, Anämie, allergische
Reaktionen (Bronchospasmus, Überempfindlichkeit, Urtikaria), AutoAntikörperpositiv, Depression, Schlaflosigkeit, Schwindel, Parästhesien, Kopfschmerzen, Hypertonie, Obstipation, Dyspepsie, gastrointestinale und abdominale Schmerzen, Leberfunktionstörungen, Alopezie, Dermatitis, Juckreiz, Hautausschlag, Fieber, Asthenie, Reaktionen an der Injektionsstelle, verzögerte Wundheilung, Beschwerden im Brustbereich, Knochenbrüche. Packungen: Packung mit 1 Fertig spritze, sowie Packung mit 1 vorgefüllten Injektor. Lagerungshinweise: Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C). Nicht einfrieren. Die Fertigspritze / den vorgefüllten Injektor in der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
[B] Zulassungsinhaberin: MSD Merck Sharp & Dohme AG, Werftestrasse 4, CH6005 Luzern. August 2014. GAST-1125815-0029, Erstellungsdatum: Januar 2015.
© MSD Merck Sharp & Dohme AG 2014. Alle Rechte vorbehalten.
MSD Merck Sharp & Dohme AG, Werftestrasse 4, CH-6005 Luzern. RHEU-1130130-0015, Erstellungsdatum: April 2015.
Fortbildung und Informationen für Fachleute
5 | 2015
Wettbewerb
Wettbewerb
Gewinnen Sie ein Apple iPad mini Retina, 16 GB, WiFi
Ein 69-jähriger Patient mit bekannter sero-negativer
rheumatoider Arthritis, der nicht auf eine Behandlung
mit TNF- α Blocker angesprochen hat, wird ihnen zur
weiteren Behandlung zugewiesen. Sie planen eine
Behandlung mit Abatacept und bestimmen deshalb die
Leberwerte und die Hepatitis B Serologie. Alle Leberwerte liegen im Normbereich und serologisch besteht
ein St. nach Hepatitis B Infektion mit Nachweis von
anti-HBc und anti-Hbs.
Welche Empfehlung ist korrekt?
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i
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iPad
Auflösung zum Wettbewerb aus Nr. 3 / 2015
(Frage: Prof. Peter Bauerfeind)
Eine 48 jährige, normalgewichtige Patientin mit bekannter primär biliärer Zirrhose
wird ihnen wegen Gelenkbeschwerden zur weiteren Abklärung und Therapie
zugewiesen. Bei den Laboruntersuchungen fällt ihnen ein deutlich erhöhtes
Gesamtcholesterin auf. Andere kardiovaskuläre Risikofaktoren liegen nicht vor.
Welche der folgenden Empfehlungen ist korrekt?
(Frage: Prof. Dr. Beat Müllhaupt)
A
B
C
D
Kontrolle der Leberwerte alle drei Monate
Keine hepatologischen Kontrollen angezeigt
Kontrolle der Hepatitis B Serologie alle drei Monate
Beginn einer antiviralen Therapie zur Verhinderung einer Hepatitis B
Reaktivierung in Absprache mit einem Gastroenterologen / Infektiologen
E Kontrolle der HBV DNS alle drei Monate
Teilnahmebedingungen
Teilnahme: Die Teilnahme ist bis am 26. 10. 2015 möglich. Die Teilnahme ist im geschützten Bereich für Fachpersonen. Falls Sie das Webportal Rheuma Schweiz vollumfänglich nutzen möchten
und noch kein Passwort haben, fordern Sie es bitte an unter: [email protected]. Mehrfachteilnahmen werden nicht akzeptiert. Mitarbeiter von Pomcany’s Marketing AG und deren Angehörige ausgenommen. Kommunikation: Über den Wettbewerb wird keine Korrespondenz geführt. Der Gewinner wird in der nächsten Ausgabe publiziert. Keine Barauszahlung des
Gewinnes. Der Rechtsweg ist ausgeschlossen.
Was ist die wahrscheinlichste Diagnose?
E Keine weitere Abklärung nötig
Eine Erhöhung der Lipide, insbesondere des Cholesterins findet sich bei 85%
der Patienten mit primär biliärer Zirrhose. Das Risiko für die Entwicklung einer
Arteriosklerose ist jedoch bei diesem Patienten nicht erhöht, so dass keine
weiteren Abklärungen und/oder Behandlung nötig ist, falls keine zusätzlichen
kardiovaskulären Risikofaktoren vorliegen.
Das iPad geht an: Dr. Fabian Napieralski
Wir gratulieren!
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twitter.com/Rheuma_Schweiz
52
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Zerrungen
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Bei Verstauchungen
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und Prellungen
mit Bluterguss
oder Schwellung
Für eine schnellere Rückbildung von Bluterguss oder Schwellung. Lindert den Schmerz und hemmt
die Entzündung. Einfach in der Anwendung für eine bessere Compliance. Auch nachts wirksam.
Z: diclofenacum epolaminum (Pflaster 1,3 g DHEP pro 100 g Gelatum), heparinum natricum 5’600 IE. Liste D. I: Schmerzhafte und
entzündliche Zustände mit Hämatomen/Ödemen infolge stumpfen Traumata. D: 1 Pflaster/Tag. KI: Gesicherte Überempfindlich keit gegen die Wirkstoffe; offene Wunden; Schwangerschaft 3. Trimenon. UW: Juckreiz, Rötung. IA: Keine bekannt. P: Verpackung
mit 7 oder 10 Pflastern.
IBSA Institut Biochimique SA, Headquarters and Marketing Operations, Via del Piano, CH-6915 Pambio-Noranco, www.ibsa.ch
Bewegt Menschen.
Fortbildung und Informationen für Fachleute
5 | 2015
Glossar
Fortbildung | Kongresse
22. Oktober 2015
Refresher Ultraschallkurs für Rheumatologen
UniversitätsSpital Zürich
05. November 2015
Refresher Ultraschallkurs für Rheumatologen
Inselspital Bern
06. November 2015
ACR Annual Meeting 2015
San Francisco
Eine komplette Übersicht über das Fortbildungsangebot in der Schweiz sowie Details zu allen
Veranstaltungen finden Sie auf www.rheuma-schweiz.ch / Fortbildung
Vorschau Fachzeitschrift Rheuma Schweiz November 2015
Cases
Fallorientierte Fortbildungen werden zunehmend gefordert. Die Erweiterung des Wissens anhand eindrücklicher Fälle erweist sich als nachhaltig.
Die nächste Ausgabe der Fachzeitschrift Rheuma
Schweiz ist deshalb interessanten und didaktisch wertvollen Falldarstellungen gewidmet.
Ergänzt wird das Thema durch einen Laborbeitrag über
Antikörper von hervorragender Bedeutung in der Rheumatologie, nämlich die ANCA.
Fortbildung und Informationen für Fachleute
Schwerpunkt
6
Cases
November 2015
www.rheuma-schweiz.ch
Koordination: Die Redaktion
Nächste Ausgabe:
Nr. 6 | 2015
54
Gerne nehmen wir Ihre Kommentare und Anregungen entgegegen.
Mailen Sie uns an: [email protected]
#MyLifeWithACTEMRA®
Überzeugend in der Monotherapie bei RA,
direkt nach DMARD-Versagen oder TNFi-Versagen
1– 3
1 Gabay C et al. Tocilizumab monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a randomised, double-blind, controlled phase 4 trial. The Lancet 2013; 381: 1541–50.
2 Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2014; 73 (3): 492–509.
3 Arzneimittelfachinformation ACTEMRA® (www.swissmedicinfo.ch).
ACTEMRA® (Tocilizumab): Monoklonaler humanisierter Antikörper gegen den IL-6-Rezeptor. Indikation: Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei unvorbehandelten
erwachsenen Patienten sowie bei Patienten, die auf eine Behandlung mit DMARDs oder TNF-Hemmer nicht ausreichend angesprochen haben oder Nebenwirkungen entwickelten. Gabe als oder in Kombination mit
Methotrexat und/oder anderen DMARDs. Behandlung von Kindern und Jugendlichen ab 2 Jahren mit systemischer juveniler idiopathischer Arthritis (sJIA), welche auf eine vorgängige Therapie mit nicht-steroidalen
Antirheumatika und Steroiden unzureichend angesprochen haben oder mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA), die eine inadäquate Antwort auf Methotrexat zeigten. Dosierung: Erwachsene,
i.v.: 8 mg/kg alle 4 Wochen über 1 Stunde; s.c.: 162 mg wöchentlich in Monotherapie oder Kombination mit Methotrexat. Für Patienten < 60 kg Körpergewicht 162 mg initial alle 2 Wochen in Kombination mit
Methotrexat. Kinder und Jugendliche mit sJIA: 12 mg/kg für Patienten < 30 kg Körpergewicht i.v.; 8 mg/kg für Patienten ≥ 30 kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 1 Stunde i.v. Kinder und Jugendliche mit pJIA:
8 mg/kg alle 4 Wochen über 1 Stunde i.v., kann jedoch bei Patienten < 30 kg Körpergewicht bei Nicht-Ansprechen nach 8 Wochen auf 10 mg/kg i.v. erhöht werden. Kontraindikationen:
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Kombination mit TNF-Hemmern: Gleichzeitig und bis zu 1 Monat nach Behandlung mit Anti-TNFAntikörpern. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Bei aktiven Infektionen ist die Anwendung von Actemra nicht zu empfehlen; bei Neigung zu Infektionen ist Vorsicht
geboten. Bei Vorliegen einer aktiven Lebererkrankung, einer Leberinsuffizienz, einer geringen Zahl an neutrophilen Granulozyten oder Thrombozyten darf Actemra nur mit
Vorsicht angewandt werden. Schwere und fatale Überempfindlichkeitsreaktionen wurden festgestellt. Vorsicht bei der Anwendung bei Patienten mit bekannter Divertikulitis
(Perforationsgefahr). Interaktionen: Keine Beeinflussung durch gängige Antirheumatika. Schwangerschaft/Stillzeit: Es liegen keine Daten zur Anwendung in der
Schwangerschaft oder Stillzeit vor. Unerwünschte Wirkungen: Häufigste unerwünschte Wirkungen sind Infekte, v.a. der oberen Luftwege, Kopfschmerzen und
erhöhter Blutdruck während der Infusion, Reaktion an der Injektionsstelle sowie Leberenzymerhöhungen. Packungen: Durchstechflaschen à 80 mg, 200 mg
und 400 mg Tocilizumab als Infusionskonzentrat und Fertigspritze à 162 mg Tocilizumab zur subkutanen Verabreichung. Verkaufskategorie A. Weitere
Informationen entnehmen Sie bitte der publizierten Fachinformation unter www.swissmedicinfo.ch. Stand Januar 2015.
www.actemra.ch
08/2015
Für ein Leben mit Psoriasis,
jedoch ohne deren Ausprägungen.1
Stark und anhaltend wirksam bei mittelschwerer
bis schwerer Plaque-Psoriasis und Psoriasis-Arthritis.2,3
Se
it 2010
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aus 3
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Erfah sdaten
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5 Jah
axisbewä
Stelara® (Ustekinumab, humaner monoklonaler IgG1κ-Antikörper) I: Plaque-Psoriasis: Behandlung erwachsener Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, bei denen andere systemische Therapien einschliesslich Ciclosporin, Methotrexat oder PUVA nicht angesprochen haben, kontraindiziert sind oder nicht vertragen wurden. Psoriasis-Arthritis: Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, als Monotherapie oder in Kombination mit MTX, wenn das Ansprechen
auf eine vorhergehende Therapie mit DMARDs unzureichend gewesen ist. Stelara® verbessert die körperliche Funktionsfähigkeit bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis. D: Die Anw. sollte unter Anleitung und Aufsicht eines in Diag. und Beh. der Psoriasis
erfahrenen Arztes erfolgen. PsO: Erw. ab 18 Jahren: 45mg als s.c. Injektion Woche 0, 4, anschliessend alle 12 Wochen. Pat >100kg: 90mg. PsA: Erw. 45mg als s.c. Injektion Woche 0, 4, anschliessend alle 12 Wochen. Bei ungenügendem Ansprechen kann
die Dosis auf 90mg gesteigert werden. Kein Ansprechen nach 28 Wochen: Therapie absetzen. KI: Schwerwiegende Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. VM: Vor Verabreichung von Stelara® soll der behandelnde
Arzt die ärztespez. Firmeninformation zum Produkt, insbesondere zu den pot. Risiken, gelesen haben. Zudem soll er sicherstellen, dass der Pat. die pot. Risiken, die in der Patbroschüre und der Patientenkarte aufgeführt sind, verstanden hat. Infektionen:
Stelara® darf Patienten mit einer klinisch bedeutsamen, aktiven Infektion nicht verabreicht werden. Tb: Abklärung auf TB-Infektion vor Therapiestart. Einleitung antituberkulöse Therapie bei latenter TB vor Therapiestart. Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie Syndrom. Maligne Tumoren. Überempfindlichkeitsreaktionen. Immunisierungen: Keine Verabreichung von Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Stelara®. Kombination mit immunsuppressiver Begleittherapie, Phototherapie,
intensive Sonnenbestrahlung vermeiden. Immuntherapie. UAW: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Dentalinfektionen, schwerwiegende Reaktionen (einschliesslich Anaphylaxie, Angioödema), Schwindel, Kopfschmerzen, Schmerzen
im Mundrachenraum, Diarrhoe, Erbrechen, Juckreiz, Rückenschmerzen, Muskelschmerzen, Arthralgie, Erschöpfung, Erythem und/oder Schmerzen an der Injektionsstelle. IA: Es wurden keine Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Sicherheit und
Wirksamkeit von Stelara® in Kombination mit immunsuppressiven Wirkstoffen oder Phototherapie wurden nicht untersucht. SS: Stelara® darf in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn klar notwendig. Bei der Entscheidung über eine Beendigung des Stillens oder ein Absetzen der Stelara® Therapie, sollte der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Stelara®-Therapie für die Mutter berücksichtigt werden. Packungen: Stelara® Injektionslösung in Fertigspritze, 45mg (0,5ml)
bzw. 90mg (1ml). Kassenzulässig. Abgabekat.: B. Ausführliche Informationen: www.swissmedic.ch oder www.swissmedicinfo.ch; Zulassungsinhaberin: Janssen-Cilag AG, Gubelstrasse 34, 6300 Zug (109277)
PHALP/STE/0315/0003a
1. Fachinformation Stelara®, Arzneimittelkompendium der Schweiz, Stand der Information: Mai 2014, www.swissmedicinfo.ch. 2. McInnes I et al. Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis: 1 year results of the phase 3, multicenter, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT 1 trial. Lancet 2013; 382: 780-789. 3. Papp K et al. Long-term safety of ustekinumab in patients with moderate-to-severe psoriasis: final results from 5 years of follow-up. Br J Dermatol 2013; 168: 844-854.

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