Prädiktive Gentests multifaktorieller Erkrankungen

Prädiktive Gentests multifaktorieller Erkrankungen
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Prof. Dr. med. Andreas Papassotiropoulos
Division of Molecular Neuroscience
Faculty of Psychology and University Psychiatric Clinics
Life Sciences Training Facility, Biozentrum
University of Basel
Hypothetischer Antrag an EKNZ
Projekt:
Individuelle Prädiktion der Alzheimer-Demenz anhand von 2 Faktoren:
Alter und Geschlecht
Personalisierte Medizin /Genetik
Vorhersage?
Diagnose?
Pharmakogenetik?
Personalisierte Medizin: Einsatzbereiche
Ginsburg & McCarthy,
TRENDS in Biotechnology, 2001
Personalisierte Medizin: Beispiele für sinnvolle Anwendungen
Monogene Erkrankungen
Pharmakogenetik
Tumorerkrankungen
Personalisierte Medizin: Beispiele für problematische
Anwendungen
Genetisch komplexe, häufige Erkrankungen oder Merkmale
Personalisierte Medizin: Beispiele für problematische
Anwendungen
Falsche Schlüsse vermeiden!
ODER: Der Unterschied zwischen Gruppenstatistik und Individuum ist gross!
(…aber sehr schwer zu vermitteln)
Personalisierte Medizin: Vorsicht bei der Interpretation
Merkmal
Genetisch komplexe, häufige Erkrankungen
Gedächtnis
Gen
ROC Analyse
Ein schlechter Test
Ein guter Test
100%
True Positive Rate
True Positive Rate
100%
AUC 90%
0
%
0
%
False Positive Rate
100%
AUC 65%
0
%
0
%
False Positive Rate
100%
Goldstein D., 2003
Hypothetischer Antrag an EKNZ
Projekt:
Individuelle Prädiktion der Alzheimer-Demenz anhand von 2 Faktoren:
Alter und Geschlecht
Prädiktion der Alzheimer Demenz?
ROC characteristics for incident AD
in the Rotterdam study
True positives
Model incorporating:
Age and Sex alone
False positives
Seshadri et al. JAMA, 2010
Prädiktion der Alzheimer Demenz?
ROC characteristics for incident AD
in the Rotterdam study
True positives
Model incorporating:
Age and Sex alone
False positives
Seshadri et al. JAMA, 2010
Genetische Assoziationsstudien
Fiktives Beispiel:
Depression
Depression
Alzheimer Demenz- Genomweite Assoziationsstudie (GWAS)
Lambert et al., Nature Genetics 45,
1452–1458 (2013) doi:10.1038/ng.2802
Alzheimer Demenz- Genomweite Assoziationsstudie (GWAS)
P=0.0000000000000000000000000000000000000001
Lambert et al., Nature Genetics 45,
1452–1458 (2013) doi:10.1038/ng.2802
Prädiktion der Alzheimer Demenz?
ROC characteristics for incident AD
in the Rotterdam study
Model incorporating:
Age and Sex alone
True positives
Model incorporating:
Age, Sex, APOE
Model incorporating:
Age, Sex, APOE, CLU, PICALM
False positives
Seshadri et al. JAMA, 2010
Körpergrösse GWAS
Körpergrösse GWAS
Wood et al., Nature Genetics 46, 1173–
1186 (2014) doi:10.1038/ng.3097
Körpergrösse GWAS
Körpergrösse GWAS
Körpergrösse GWAS
Aulchenko et al., European Journal of
Human Genetics (2009) 17, 1070–1075;
doi:10.1038/ejhg.2009.5
Bessere Prädiktion?
•  We tested 13 recently discovered SNPs for association with coronary
heart disease
•  Case-control design (3829 participants with prevalent coronary heart
disease and 48897 controls free of the disease) and a prospective cohort
design including 30725 participants free of cardiovascular disease from
Finland and Sweden.
•  We modelled the 13 SNPs as a multilocus genetic risk score.
The Lancet, 2010
Bessere Prädiktion?
•  Genetic risk score was associated with a first coronary heart disease
event.
•  When compared with the bottom quintile of genetic risk score,
participants in the top quintile were at 1.66-times increased risk of
coronary heart disease (95% CI 1.35–2.04, p value for linear
trend=7.3x10-10).
•  Genetic risk score did not improve C index over traditional risk factors
The Lancet, 2010
and family history (p=0.19).
Bessere Prädiktion?
Ein schlechter Test
True Positive Rate
100%
AUC 65%
0
%
0
%
False Positive Rate
100%
Ferreira et al., The Lancet, 2011
Bessere Prädiktion?
Bessere Prädiktion?
Bessere Prädiktion?
Bessere Prädiktion?
Bessere Prädiktion?
Konfusion
Stratifizieren vs. Identifizieren
Biologischer Erkenntnisgewinn vs.
individuelle Prädiktion
Personalisierte Medizin?
Personalisierte Medizin?

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