Schriftliche zertifizierte Fortbildung „Asthma bronchiale – GINA 2014 (Update 2015): Was ist neu, was ist wichtig?“ Prof. Dr. med. Stephan Sorichter Klinik für Pneumologie im St. Josefskrankenhaus VNR: 276062016042800008 Gültigkeitsdauer: 15.02.2016 – 15.08.2016 Einleitung Bei Asthma bronchiale handelt es sich um eine heterogene Erkrankung, die in der Regel durch eine chronische Entzündung der Atemwege charakterisiert ist [1]. Weltweit sind ca. 300 Millionen Menschen betroffen [2]. Bei den meisten Betroffenen kann durch verschiedene Behandlungsansätze eine gute Asthmakontrolle erreicht werden. Hierbei stellen inhalative Kortikosteroide (ICS) weiterhin die effektiv wirksamste Behandlungsmethode dar, wobei auch immer wieder neue Therapieoptionen auf den Markt kommen bzw. in der Entwicklung sind. In 2014 wurde eine überarbeitete Version des GINA (Global Initiative of Asthma) Positionspapiers veröffentlicht und in 2015 erschien ein Update [1]. Die vorliegende CME gibt einen Überblick über die wichtigsten Änderungen und Neuerungen bzw. Diskussionsansätze bezüglich Definition, Diagnose und Therapie des Asthma bronchiale. Klinisches Bild und Diagnose Im GINA Positionspapier von 2014/2015 wird Asthma im Gegensatz zu früheren GINA Veröffentlichungen als eine heterogene Erkrankung definiert, die mit verschiedenen Phänotypen einhergeht und gewöhnlich durch eine chronische Entzündung der Atemwege charakterisiert ist. Die Erkrankung wird dabei durch das Auftreten von respiratorischen Symptomen wie pfeifender Atmung, Kurzatmigkeit, thorakaler Enge und Husten gekennzeichnet, welche variabel in Verlauf und Intensität sind und zusammen mit einer exspiratorischen Atemwegsobstruktion auftreten [1]. Neu an dieser Definition ist, dass das Vorliegen einer bronchialen Hyperreagibilität (BHR) für die Diagnosestellung von Asthma nicht mehr notwendig ist [1]. Diese Entscheidung des internationalen Expertengremiums wird allerdings derzeit sehr kritisch hinterfragt und spiegelt nicht die gegenwärtigen deutschen Leitlinien wider [3]. Hervorgehoben wird im GINA Positionspapier von 2014/2015 im Vergleich zu älteren Versionen die Wichtigkeit der Diagnosestellung vor Beginn der Langzeittherapie. Wenn möglich, sollten die Anzeichen, die auf eine Asthmadiagnose hinweisen, bereits beim ersten Besuch des Patienten dokumentiert werden, da sich die charakteristischen Asthmasymptome oftmals spontan oder aufgrund von einer Therapie verbessern können. Infolgedessen ist es nach Beginn einer Langzeittherapie meistens schwieriger, eine Asthmadiagnose zu bestätigen [1]. Bei der Diagnosestellung ist es auch wichtig, Asthma von anderen Erkrankungen abzugrenzen, die zu vergleichbaren Symptomen führen können. Insbesondere bei älteren Patienten und Rauchern spielt die Differentialdiagnose zwischen Asthma und COPD (Chronisch obstruktive Lungenerkrankung) eine wichtige Rolle. Grundsätzlich ist hier das Vorliegen einer Mischform oder Überlappung aus Asthma und COPD möglich, in den neuen Empfehlungen als Asthma COPD Overlap-Syndrom (ACOS) betitelt. ACOS wird dabei definiert als eine persistierende Atemflusslimitierung mit klinischen Charakteristika, die üblicherweise entweder mit Asthma oder COPD assoziiert sind. Gemeinsame Empfehlungen von GINA und GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) zur Diagnose und Therapie des ACOS sind ebenfalls erstmals 2014 erschienen [4]. Einen Überblick über die typischen Merkmale der drei Erkrankungen gibt Tabelle 1. In den deutschen Leitlinien wird bisher nur wenig auf die Mischform der Erkrankungen eingegangen. 1 Tabelle 1: Merkmale von Asthma, COPD und ACOS (modifiziert nach [1]) Merkmale Asthma COPD ACOS Alter bei Krankheitsbeginn Meist Kindesalter, kann jedoch in jedem Alter auftreten Meist > 40 Jahre Meist ≥ 40 Jahre, aber viele Betroffene hatten bereits im Kindesalter oder frühen Erwachsenenalter Symptome Verlauf der respiratorischen Symptome Symptome variieren im Laufe der Zeit (von Tag zu Tag, oder über längere Zeit), begrenzen oft die körperliche Belastbarkeit; werden oft durch Sport, Emotionen, Staub oder Allergene getriggert Chronische meist kontinuierlich verlaufende Symptomatik vor allem bei körperlicher Belastung mit „besseren“ und „schlechteren“ Tagen Respiratorische Symptome mit Belastungsdyspnoe persistierend, aber mit möglicherweise starker Variabilität Lungenfunktion Gegenwärtige oder zurückliegende variable Einschränkung der Lungenfunktion z.B. Reversibilität nach Bronchodilatation, Hyper reagibilität FEV1 kann durch Therapie verbessert werden, aber ein FEV1/ FVC-Wert von < 0,7 persistiert auch nach Bronchodilatation Einschränkung der Lungenfunktion nicht vollständig reversibel, aber oftmals mit gegenwärtiger oder zurückliegender Variabilität Lungenfunktion zwischen symptomatischen Phasen Kann zwischen symptomatischen Phasen normal sein Persistierende Einschränkung der Lungenfunktion Persistierende Einschränkung der Lungenfunktion Vorgeschichte bzw. Familiengeschichte In der Vorgeschichte finden sich häufig in der Kindheit Allergien und Asthma und/oder Asthma in der Familiengeschichte Exposition gegenüber schädlichen Partikeln und Gasen in der Vorgeschichte (hauptsächlich Tabakrauch und Biomassebrennstoff) Häufig aktuell und in der Vorgeschichte Asthmadiagnose, Allergien und Asthma in der Familien geschichte und/oder Exposition gegenüber schädlichen Stoffen Verlauf über Zeit Verbessert sich häufig spontan oder durch Behandlung, kann aber in eine bestehende Einschränkung der Lungenfunktion übergehen Im Allgemeinen über die Jahre langsam progressiv trotz Behandlung Symptome werden zum Teil signifikant durch Behandlung reduziert. Üblicherweise Progression und starker Behandlungsbedarf Röntgen-Thorax Im Allgemeinen normal Starke pulmonale Hyperinflation und andere COPD-relevante Veränderungen Ähnlich wie COPD Exazerbationen Exazerbationen treten auf; das Risiko kann durch Behandlung aber deutlich reduziert werden Exazerbationen können durch Behandlung reduziert werden. Bestehende Komorbiditäten können zur Verschlechterung beitragen Exazerbationen können häufiger als bei COPD auftreten, werden jedoch durch Behandlung reduziert. Komorbiditäten können zur Verschlechterung beitragen Typische Inflammation der Atemwege Eosinophile und/oder Neutrophile Neutrophile im Sputum, Lymphozyten in den Atemwegen, eventuell systemische Inflammation Eosinophile und/oder Neutrophile im Sputum Da Asthma und COPD unterschiedliche Therapiestrategien erfordern, ist bei Risikopatienten (z.B. ein älterer rauchender Patient, der bereits in der Kindheit Asthmasymptome aufwies) eine ausführliche Anamnese und lungenfachärztliche Differential diagnose erforderlich. Wird ein ACOS diagnostiziert bzw. überwiegen die Asthmamerkmale, so wird eine Asthmatherapie bestehend aus ICS und LABA (long acting Beta Agonist) empfohlen. Überwiegen hingegen die COPD-Merkmale, so sollte eine Therapie mit Bronchodilatatoren erwogen werden, während eine alleinige Therapie mit ICS nicht sinnvoll ist [4]. Zu beachten ist jedoch, dass diese Empfehlungen nicht evidenzbasiert sind und noch viele Wissenslücken bestehen, da eventuelle ACOS-Patienten aus klinischen Studien zu Asthma oder COPD meist ausgeschlossen 2 wurden [5]. Der Begriff ACOS sollte daher als Konsensusdefinition verstanden werden, die zur genaueren Phänotypisierung und weiteren Untersuchungen zu Verlauf und Therapie dieser häufigen klinischen Präsentationsform anregen soll. Asthmakontrolle Ziel des Asthmamanagements ist das Erreichen und der Erhalt der Asthmakontrolle. Die GINA Empfehlungen unterteilen die Asthmakontrolle hierbei in zwei Domänen: Zum einen die Symptomkontrolle und zum anderen das zukünftige Risiko für negative Entwicklungen der Erkrankung. Generell sollten immer beide Bereiche betrachtet werden. Bei der Symptomkontrolle werden drei Grade der Kontrolle definiert: Kontrolliertes Asthma, teilweise kontrolliertes Asthma und unkontrolliertes Asthma. Risikofaktoren, wie z.B. (Passiv-) Rauchen, Komorbiditäten, ein geringer FEV1 (Einsekunden-Kapazität) oder exzessiver Gebrauch von Bedarfsmedikation sollten bei der Erstdiagnose und anschließend regelmäßig überprüft werden, insbesondere bei Patienten, die Exazerbationen erleiden. Die Messung der Lungenfunktion (zu Beginn der Behandlung, 3 – 6 Monate danach und anschließend in regelmäßigen Abständen) ist ein wichtiger Aspekt bei der Beurteilung von zukünftigen Risiken, da eine schlechte Lungenfunktion das Risiko für Exazerbationen erhöht [1]. Die langfristigen Ziele eines guten Asthmamanagements sind eine gute Symptomkon trolle, der Erhalt von normaler körperlicher Aktivität, Risikoreduzierung von zukünftigen Exazerbationen, eine weitgehend gute Lungenfunktion und die Minimierung von Nebenwirkungen. Um diese Ziele zu erreichen ist eine gut funktionierende und vertrauensvolle Beziehung zwischen Arzt und Patient von Nöten. Durch eine gute Patienten-Arzt-Partnerschaft, die auf gegenseitiger Kommunikation und Aufklärung des Patienten beruht, können nicht nur die Zufriedenheit des Patienten sondern auch gesundheitliche Faktoren verbessert werden [6, 7]. Das Asthmamanagement sollte sich dabei laut GINA 2014/2015 an einem kontinuierlichen Kreis bestehend aus Beurteilung, Therapieanpassung und Überprüfung des Therapieansprechens (Asthmamanagement-Zirkel; Abbildung 1) orientieren [1], vergleichbar zum Algorithmus der deutschen Leitlinien zur an der Asthmakontrolle orientierten Therapieanpassung [3]. Überprüfung der Asthmakontrolle 1 – 3 Monate nach Controller-Therapiebeginn erfolgen und anschließend regelmäßig alle 3 – 12 Monate. Nach einer Exa zerbation sollte der Patient möglichst innerhalb einer Woche untersucht werden [1]. Bei schwangeren Asthmapatientinnen ist eine engmaschigere Kontrolle notwendig, da eine schlechte Asthmakontrolle mit einem erhöhten Risiko für perinatale Komplikationen assoziiert ist [8]. Während der Schwangerschaft wird daher eine Überprüfung der Asthmakontrolle alle 4 – 6 Wochen empfohlen [9]. Entsprechend dem Grad der Asthmakontrolle können Entscheidungen bezüglich einer Therapieanpassung getroffen werden. Das Ziel besteht darin, die Krankheitskontrolle mit der geringstmöglichen Zahl an Antiasthmatika in der niedrigstmöglichen Dosis aufrecht zu halten [3]. Nach einer mindestens 3-monatigen guten Asthmakontrolle kann eine Therapiedeeskalation erwogen werden, die bei jedem Patienten individuell erfolgen muss. Jede Therapiedeeskalation sollte daher als experimenteller Behandlungsversuch angesehen und engmaschig überwacht werden. Kommt es zu einer Verschlechterung der Asthmakontrolle, so kann eine Therapieintensivierung in Betracht gezogen werden. Eine längerfristige Eskalation der Therapie kann erfolgen, wenn in den letzten 2 – 3 Monaten eine schlechte Asthmakontrolle vorlag und andere Ursachen der Beschwerden (Symptome nicht durch Asthma bedingt, falsche Inhalationstechnik, schlechte Adhärenz, Risikofaktoren wie Rauchen nicht eliminiert) ausgeschlossen wurden. In bestimmten Situationen wie z.B. bei einem viralen Infekt oder höherer Allergenlast kann gelegentlich eine kurzfristige Erhöhung der ICS-Dosis für 1 – 2 Wochen erfolgen. Dies kann durch den betreuenden Arzt oder aber durch den Patienten selber initiiert werden, wenn ein schriftlicher „Asthma-Aktionsplan“ vorliegt. Der Grad der Asthmakontrolle sollte in regelmäßigen Abständen überprüft werden, um festzustellen, ob eine Therapieanpassung erforderlich ist. Gemäß den aktuellen GINA Empfehlungen sollte eine erste N IEA AP SPR ECHEN S UR DE ST BE Asthmamedikation Nichtmedikamentöse Strategien Veränderung modifizierbarer Risikofaktoren LUNG ÜBERPRÜFUNG TEI Symptome Exazerbationen Nebenwirkungen Patientenzufriedenheit Lungenfunktion HE R Abbildung 1: Asthmamanagement-Zirkel (modifiziert nach [1]) TH ER API E A N PA S S U N Diagnose Symptomkontrolle und Risikofaktoren Inhalationstechnik Patientenvorlieben G 3 Therapie des Asthmas Hinsichtlich der Stufentherapie des Asthmas unterscheidet sich das neue GINA Positionspapier nur gering von früheren Veröffentlichungen und den deutschen Leitlinien (Abbildung 2). Bedarfsmedikation Andere Controller Optionen Bevorzugte Langzeit-therapeutika Stufe 1 Stufe 2 Stufe 3 Stufe 4 Stufe 5 Niedrig dosiert ICS Niedrig dosiert ICS erwägen LTRA Niedrig dosiert Theo phyllin* Bei Bedarf RABA MittelNiedrig hoch dosiert ICS / dosiert ICS LABA /LABA Zusatz- therapie z.B. Anti-IgE Hoch Mitteldosiert hoch Zusätzlich dosiert ICS ICS + LTRA niedrig (oder + dosiert Niedrig Theo OCS dosiert ICS phyllin*) + LTRA Zusätzlich (oder + Zusätzlich Tiotropium# Theo Tiotro# phyllin*) pium Bei Bedarf RABA oder niedrig dosiert ICS / Formoterol** ICS = Inhalative Kortikosteroide; LABA = langwirksame Beta-2-Agonisten; LTRA = Leukotrienrezeptor-Antagonisten; OCS = Orale Kortikosteroide; RABA = rasch wirksame Beta-2-Agonisten * F ür Kinder 6 – 11 Jahre ist Theophyllin nicht empfohlen und die bevorzugte Behandlung auf Stufe 3 ist mittel dosiert ICS **Niedrig dosiert ICS/Formoterol als Bedarfsmedikation für Patienten, denen niedrig dosiert Budesonid/Formoterol oder niedrig dosiert Beclomethason/Formoterol zur Langzeit- und Bedarfstherapie verschrieben wurde # iotropium kann als Zusatztherapie gegeben werden werden, T wenn die Patienten über 18 Jahre alt sind und eine Exazerbationsvorgeschichte aufweisen Abbildung 2: Stufenschema der Asthmatherapie (modifiziert nach [1]) 4 Als Bedarfsmedikation wird neben raschwirksamen Beta-2-Agonisten (RABA) seit 2014 auch die Kombination aus ICS und dem langwirksamen Beta-2-Agonisten (LABA) Formoterol als Therapieansatz ab Stufe 3 empfohlen [1]. Hier kann das SMART/MART ([Single] Maintenance And Reliever Therapy)-Prinzip eingesetzt werden, das darauf beruht, dass eine Fixkombination aus ICS und Formoterol sowohl als Langzeit- als auch Bedarfstherapie angewandt werden kann. Dies konnte von Rabe et al. in einer 12-monatigen Doppel blindstudie bei 3.394 Patienten gezeigt werden. Die Studienteilnehmer erhielten über 12 Monate 160 μg Budesonid plus 4,5 μg Formoterol zweimal täglich als Erhaltungstherapie und entweder die gleiche Wirk- stoffkombination oder 4,5 μg Formoterol oder 0,4 mg Terbutalin als Bedarfstherapie. Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation. Unter der ICS/LABA-Kombination als Erhaltungs- und Bedarfsmedikation verging signifikant mehr Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation als unter Formoterol (p=0,0048) oder Terbutalin (p < 0,0001) [10]. Eine aktuelle Cochrane-Analyse bestätigt, dass eine Therapie mit einem einzigen Inhalator für Budesonid und Formoterol sowohl als Erhaltungs- wie als Bedarfstherapie im Vergleich zu einer Erhaltungstherapie plus zusätzlichem RABA die Anzahl von Exazerbationen reduziert [11]. Vergleichbare Ergebnisse liegen auch für die Kombination aus Beclomethason / Formoterol vor [12]. Für Kinder sind bisher keine Daten zum SMART/MART-Therapieprinzip vorhanden. Bei der Langzeittherapie haben sich nur wenige Ver- änderungen ergeben. Wie schon in den früheren GINA Empfehlungen und den deutschen Leitlinien sind ICS die Basis der Langzeittherapie. Neu ist, dass diese nun bereits ab Stufe 1 als Therapieoption in Erwägung gezogen werden können. Ebenfalls neu ist, dass niedrig dosiertes, retardiertes Theophyllin ab Stufe 2 als Alternative zu ICS erwähnt wird. Allerdings gibt es für dessen Wirksamkeit bei der Behandlung von Asthma nur schwache Evidenz und es treten häufig Nebenwirkungen auf, so dass der Wirkstoff nicht für die routinemäßige Therapie empfohlen wird. Bei der Behandlung des schweren Asthmas (Stufe 5) gelten orale Kortikosteroide (OCS) als Zusatztherapie auf Grund ihres hohen Nebenwirkungspotenzials nicht mehr als Therapieoption der ersten Wahl. Stattdessen sollte bei Patienten mit schwerem Asthma zunächst überprüft werden, ob sie für eine Anti-IgE Behandlung in Frage kommen (Therapie bei schwerem allergischem Asthma) [1]. Momentan ist Omalizumab (humanisierter monoklonaler Antikörper gegen Immunglobulin E) der erste und einzige Antikörper, der als Zusatz-Therapie bei der Behandlung des schweren allergischen Asthmas zugelassen ist. Seine Wirksamkeit konnte in verschiedenen klinischen Studien nachgewiesen werden. So konnte gezeigt werden, dass Omalizumab Exazerbationen reduziert, Asthmasymptome verbessert, die gesundheitsbezogene Lebensqualität erhöht und den Gebrauch von Notfallmedikamenten senkt [13, 14, 15]. In einer 2013 veröffentlichten Studie wurde gezeigt, dass unterschiedliche Biomarker möglicherweise das Therapieansprechen auf Omalizumab vorhersagen können. Ein FeNO (Fraktioniertes exhaliertes Stickstoffmonoxid) Wert ≥ 19,5 ppb, Eosinophile von ≥ 260 Zellen/µl sowie ein Periostin-Wert ≥ 50 ng/ ml waren in der Studie alle mit einem besseren Therapieansprechen assoziiert [16]. Weitere Studien sind jedoch notwendig, um diese möglicherweise prognostischen Marker besser zu verstehen. Bisher ist auch noch nicht sicher geklärt, wie lange die Therapie mit Omalizumab fortgesetzt werden soll. Auskunft über diese Fragestellung soll die einjährige XPORT-Studie geben. In dieser Studie wird untersucht, inwieweit der Behandlungseffekt von Omalizumab auch nach dem Absetzen weiterbesteht. Dafür werden in der Studie Patienten miteinander verglichen, die nach einer 5-jährigen Omalizumab-Therapie die Behandlung entweder weiterführten oder einstellten (Patienten erhielten Placebo). Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Exazerbationsrisiko bei Patienten unter Placebo stärker ansteigt als bei Patienten, die mit der Omalizumab-Behandlung fortfuhren. Allerdings war auch ein großer Anteil an Patienten, die Omalizumab absetzten, 1 Jahr nach dem Abbruch der Therapie noch exazerbationsfrei [17]. Zusätzliche neue Optionen, die bei der Therapie des schweren Asthmas empfohlen werden, sind Sputumgeleitete Behandlungen sowie die bronchiale Thermoplastie. Beide Behandlungsansätze sollten jedoch nur in darauf spezialisierten Zentren durchgeführt werden [1]. Seit 2014 ist auch das langwirksame Anticholinergikum Tiotropium als Zusatztherapie zur Behandlung des unkontrollierten schweren Asthmas zugelassen. In Studien wurde gezeigt, dass Tiotropium als Zusatztherapie zur Dauertherapie mit ICS und LABA die Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation verlängerte (282 Tage vs. 226 Tage unter Placebo-Zusatztherapie). Das Risiko für schwere Exazerbationen konnte so signifikant um 21% gesenkt werden (p=0,03). Neben einer Verbesserung des Exazerbationsrisikos wurde in den Studien zudem eine positive Veränderung der Lungenfunktion beobachtet [18]. Eine Add-on-Therapie mit Tiotropium kann in den Stufen 4 und 5 in Betracht gezogen werden, wenn die Patienten über 18 Jahre alt sind und eine Exazerbationsvorgeschichte aufweisen. Die Inhalation von Tiotropium ist jedoch nur mittels Soft Inhaler zugelassen [1]. Kontrovers diskutiert wurde in den letzten Jahren auch immer wieder die Rolle von Vitamin D bei Asthma und ob eine Zusatztherapie mit Vitamin D zu einer verbesserten Asthmakontrolle führen kann. In der aktuell veröffentlichten VIDA-Studie wurde versucht, diese Frage zu beantworten. Eingeschlossen wurden 408 Patienten mit symptomatischem Asthma und einem 25-Hydroxy-Vitamin D-Serum-Wert von < 30 ng/ml. Patienten erhielten zusätzlich zu einer ICS-Therapie über einen Zeitraum von 28 Wochen entweder Placebo oder eine orale Gabe von hoch dosiertem Vitamin D3. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Therapieversagen (kombinierter Endpunkt aus Verschlechterung der Lungenfunktion, Anstieg beim Verbrauch von Beta-Agonisten, OCS und medizinischer Versorgung). Die Zusatztherapie mit Vitamin D hatte keinen positiven Einfluss auf diesen Parameter. Insgesamt deuten die Studienergebnisse daher darauf hin, dass eine Vitamin D-Ergänzung keine wirksame Therapieoption bei symptomatischen Asthmapatienten darstellt [19]. Für die Zukunft werden bei der Behandlung des Asthmas neue Phänotyp-spezifische Therapieoptionen vergleichbar zum Omalizumab erwartet. In den vergangenen Jahren wurden mehrere Antikörper entwickelt, von denen die meisten ihre Wirkung über die Inhibition von Interleukinen (IL) entfalten. Momentan ist außer Omalizumab jedoch noch keiner der Antikörper zugelassen. Der folgende Abschnitt gibt einen kurzen Überblick über verschiedene Asthmaphänotypen und deren potenzielle Behandlungsoptionen. Schweres eosinophiles Asthma (adult onset) Das schwere eosinophile Asthma zeichnet sich durch eine erhöhte Anzahl von Eosinophilen im Blut und Sputum aus. Bisher gibt es keine einheitliche Definition für eosinophiles Asthma, aber Studien konnten zeigen, dass ein Wert von > 2% Eosinophilen im Sputum, Patienten mit eosinophilem Asthma von gesunden Personen und Patienten mit nicht-eosinophilem Asthma trennen kann [20]. Patienten, die unter einer persistierenden Eosinophilie trotz Kortikosteroid-Therapie leiden, erkranken meist erst im Erwachsenenalter und zeigen eine ausgeprägte Symptomatik mit häufigen Exazerbationen. Eine Allergie ist für diesen Phänotyp nicht immer nachweisbar (was eine Therapie mit Biologika per se aber nicht ausschließt), klinisch treten zusätzlich häufig eine chronische Rhinosinusitis und nasale Polypen auf. Auf molekularer Ebene werden durch externe Stimulation (z.B. Luftschadstoffe) Zytokine freigesetzt, die zu einer Aktivierung von lymphoiden Zellen führen, welche vor allem IL-5, IL-13 und in einem geringeren Ausmaß auch IL-4 produzieren. IL-5 wiederum spielt eine wichtige Rolle bei der Produktion von eosinophilen Granulozyten [21]. Die Inhibition von IL-5 könnte daher eine vielversprechende Therapieoption bei diesem Phänotypen darstellen. Insbesondere zu dem IL-5-Antikörper Mepolizumab wurden bereits mehrere Studien veröffentlicht, die eine gute Wirksamkeit bei Asthmapatienten mit schwerer Eosinophilie aufwiesen [22, 23, 24, 25]. So konnte in einer aktuellen 5 Studie gezeigt werden, dass die Verabreichung von Mepolizumab die Exazerbationsrate um 47% (75 mg intravenös verabreicht; i.v.) bzw. 53% (100 mg subkutan verabreicht; s.c.) gegenüber Placebo senken konnte (p > 0,001 für beide Vergleiche). Zudem wurden die Lungenfunktion sowie die Lebensqualität über die 32-wöchige Behandlungsphase verbessert [24]. In einer weiteren Studie wurde untersucht, ob eine Behandlung mit Mepolizumab zu einer Reduktion des OCS-Bedarfs führt. Es wurden 135 Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma untersucht, die vor Studienbeginn auf OCS angewiesen waren. Die Behandlung mit Mepolizumab (100 mg s.c.) führte zu einer 50%igen Reduktion des OCS-Gebrauchs. Unter Placebo kam es hingegen zu keiner Reduktion (p=0,007) [23]. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Mepolizumab eine effektive Therapieoption bei der Behandlung des schweren eosinophilen Asthmas darstellen könnte. Neben Mepolizumab wird momentan auch der IL-5-Antikörper Reslizumab untersucht, der in einer Studie bereits zeigen konnte, dass durch eine Behandlung die Anzahl von Eosinophilen im Sputum gesenkt und die Lungenfunktion verbessert werden kann [26]. Gegenwärtig werden auch Studien zu Benralizumab – einem IL-5-Rezeptor-Antikörper – durchgeführt. In einer aktuell veröffentlichten Phase IIb-Studie konnte gezeigt werden, dass Benralizumab (20 mg bzw. 100 mg) bei Patienten mit unkontrolliertem eosinophilen Asthma (Eosinophile im Blut > 300 Zellen/µl) die jährliche Exazerbationsrate gegenüber Placebo signifikant senkt (p=0,015 bzw. p=0,049) [27]. Daneben weist auch der IL-4-Rezeptor-Antikörper Dupilumab bei der Behandlung des schweren eosinophilen Asthmas versprechende Resultate auf [28]. Allergisches TH2-dominiertes Asthma Diese Form des Asthmas tritt oftmals in der Kindheit bzw. der frühen Jugend zum ersten Mal auf (early onset) und ist oft mit anderen atopischen Erkrankungen assoziiert [20]. Allergene lösen bei den Patienten eine TH2 (T2-Helferzelle) -gesteuerte Atemwegsinflammation aus, die u.a. durch die Ausschüttung von IL-4, IL-5, IL-9 und IL-13 charakterisiert ist. IL-13 spielt eine wichtige Rolle in der Pathogenese des schweren allergischen Asthmas und ist u.a. beteiligt an der IgE-Synthese, der Infiltration von Eosinophilen sowie der Mukushypersekretion. Dies macht IL-13 zu einem potenziellen therapeutischen Angriffsziel. IL-13 wird bei Patienten mit einer milden Asthmaform durch ICS gehemmt. Bei Patienten mit schwerem unkontrolliertem Asthma bleiben die IL-13-Level im Sputum jedoch trotz ICS-Therapie erhöht (Steroidresistentes Asthma). Viele Wirkungen von IL-13 beruhen ver- 6 mutlich auf der erhöhten Ausschüttung des Proteins Periostin, das zu einem Remodeling der Atemwege beiträgt [29]. Periostin könnte daher als Biomarker für eine TH2-spezifische eosinophile Atemwegsinflammation genutzt werden. In einer randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studie wurde die Wirkung eines IL-13-Antikörpers (Lebrikizumab) bei 219 Erwachsenen untersucht, deren Asthma trotz ICS-Therapie unkontrolliert war. Die Patienten wurden hierbei in Subgruppen mit hohem oder niedrigem Periostin-Spiegel eingeteilt. Lebrikizumab wurde in Abständen von 4 Wochen in einer Dosis von 250 mg s.c. injiziert. Primärer Endpunkt war die Änderung des FEV1-Wertes vom Ausgangswert bis Woche 12. Nach 12 Wochen Behandlung zeigte sich, dass der FEV1-Wert unter Lebrikizumab-Therapie signifikant zunahm und dass dies mit einem hohen PeriostinSpiegel korrelierte. Bei den Patienten mit einem hohen Periostin-Spiegel betrug die Zunahme gegenüber Placebo 8,2% (p=0,03) während der FEV1-Wert bei Patienten mit niedrigem Periostin-Spiegel lediglich um 1,6% anstieg [30]. Mit Lebrikizumab könnte daher zukünftig eine Therapieoption für Patienten, die eine TH2-dominierte Atemwegsinflammation und eine erhöhte IL-13-Aktivität aufweisen, zur Verfügung stehen. Ein erhöhter Periostin-Spiegel im Serum könnte dabei Anhalt geben, welche Patienten von dieser Art der Therapie profitieren. Neutrophiles Asthma Während die Bedeutung von Eosinophilen beim Asthma anerkannt ist, wird die Rolle von Neutrophilen und ob es einen spezifischen Phänotypen gibt, kontrovers diskutiert. Bisher gibt es keine anerkannte Definition, ab welchem Wert von einem neutrophilen Asthma gesprochen werden kann [20]. Patienten mit einem erhöhten Level von Neutrophilen im Sputum sprechen nur in geringem Maße auf eine ICS-Therapie an [31]. Molekularbiologisch scheinen die T17-Helferzellen (TH17) die neutrophile Inflammation zu vermitteln, indem sie u.a. die Produktion von IL-17 erhöhen, was wiederum zu einer erhöhten Aktivierung von neutrophilen Granulozyten führt [32]. Der IL-17-Antikörper Secukinumab wird gegenwärtig als Therapieoption untersucht, allerdings wurden bisher keine Studienergebnisse veröffentlicht. Fazit Asthma ist eine häufig auftretende heterogene Erkrankung, die gewöhnlich durch eine chronische Entzündung der Atemwege charakterisiert ist. Die wichtigsten Ziele des Asthmamanagements sind das Erreichen und der Erhalt einer guten Asthmakontrolle, die sowohl durch Symptomatik als auch Risikofaktoren beeinflusst wird. Zur Behandlung des Asthmas stehen verschiedene Medikamente zur Verfügung, die je nach Grad der Asthmakontrolle eingesetzt werden sollten. Hierbei stellen ICS und Kombinationspräparate aus ICS und LABA weiterhin die wichtigsten medikamentöse Behandlungsmaßnahmen in der Langzeittherapie dar. Bei Patienten mit schwerem allergischem Asthma ist eine Anti-IgE-Zusatztherapie vielversprechend. Mit zunehmender Kenntnis über verschiedene Asthmaphänotypen eröffnen sich weitere individuelle Behandlungsansätze, die in der Zukunft bei der Asthmatherapie eine wichtige Rolle spielen werden. day-to-day symptoms in inadequately controlled severe persistent allergic asthma. Allergy 2008;63(5):592 – 596 16.Hanania NA, Wenzel S, Rosen K, et al. Exploring the effects of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study. Am J Respir Crit Care Med 2013;187(8):804 – 811 17.Busse WW, Trzaskoma B, Omachi TA, et al. Evaluating Xolair Persistency Of Response After Long-Term Therapy (xport). Am J Respir Crit Care Med 2014;189(A6576 18.Kerstjens HA, Engel M, Dahl R, et al. Tiotropium in asthma poorly controlled with standard combination therapy. N Engl J Med 2012;367(13):1198 – 1207 19.Castro M, King TS, Kunselman SJ, et al. 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Welche Aussage zum klinischen Bild von Asthma ist falsch? a) Asthma wird als eine heterogene Erkrankung definiert. b) Asthma ist gewöhnlich durch eine chronische Entzündung der Atemwege charakterisiert. c)Respiratorische Symptome wie pfeifende Atmung, Kurzatmigkeit, thorakale Enge und Husten sind im Verlauf der Erkrankung konstant. d) Die respiratorischen Symptome treten zusammen mit einer exspiratorischen Atemwegsobstruktion auf. e)Das Vorliegen einer bronchialen Hyperreagibilität ist laut dem GINA Positionspapier 2014/2015 für eine Diagnosestellung von Asthma nicht mehr notwendig. 2. Welche Aussage zum Asthma-COPD-Overlap-Syndrom (ACOS) ist richtig? a) b) c) d) e) ACOS wird meist im Kindesalter diagnostiziert. Im Verlauf der Zeit verbessert sich die Erkrankung häufig spontan. Der Röntgen-Thorax eines Patienten mit ACOS ähnelt dem eines Asthmapatienten. Exazerbationen können häufiger als bei COPD auftreten. Bei ACOS sollte grundsätzliche eine Monotherapie mit ICS erfolgen. 3. Welche Aussage zur Asthmakontrolle ist falsch? a)Die GINA Empfehlungen unterteilen die Asthmakontrolle in zwei Domänen: Die Symptomkontrolle und das zukünftige Risiko für negative Entwicklungen der Erkrankung. b) Bei der Symptomkontrolle werden drei Grade der Kontrolle definiert. c)Eine erste Überprüfung der Asthmakontrolle sollte 1 – 3 Monate nach Controller-Therapiebeginn erfolgen und anschließend regelmäßig alle 3 – 12 Monate. d) Nach einer Exazerbation sollte der Patient möglichst innerhalb einer Woche untersucht werden. e) Während der Schwangerschaft wird eine Überprüfung der Asthmakontrolle alle 1 – 2 Wochen empfohlen. 4. Ab welchem Zeitpunkt kann eine Therapiedeeskalation erwogen werden? a) b) c) d) e) Nach einer mindestens 2-monatigen guten Asthmakontrolle Nach einer mindestens 3-monatigen guten Asthmakontrolle Nach einer mindestens 4-monatigen guten Asthmakontrolle Nach einer mindestens 5-monatigen guten Asthmakontrolle Nach einer mindestens 6-monatigen guten Asthmakontrolle 5.Ab welcher Stufe wird eine Kombination aus niedrig dosiert ICS und Formoterol als Alternative zu RABA in der Bedarfsmedikation empfohlen? a) b) c) d) e) 8 Ab Stufe 1 Ab Stufe 2 Ab Stufe 3 Ab Stufe 4 Ab Stufe 5 6.Welche Aussage zur Stufentherapie der GINA Empfehlungen 2014/2015 ist falsch? a) Eine Kombination aus ICS und LABA wird ab Stufe 3 empfohlen. b)ICS sind die Basis der Langzeittherapie und können bereits ab Stufe 1 als Therapieoption in Erwägung gezogen werden. c)Aufgrund von häufigen Nebenwirkungen wird Theophyllin nicht für die routinemäßige Therapie empfohlen. d) OCS gelten bei der Behandlung des schweren allergischen Asthmas als Therapieoption erster Wahl. e)Omalizumab ist momentan der erste und einzige Antikörper, der als Zusatztherapie bei der Behandlung des schweren allergischen Asthmas zugelassen ist. 7. Welche Aussage zu Tiotropium ist richtig? a) Tiotropium ist seit 2012 zur Behandlung des unkontrollierten schweren Asthmas zugelassen. b) Tiotropium ist als Monotherapie zur Behandlung des unkontrollierten schweren Asthmas zugelassen. c)In Studien konnte Tiotropium als Zusatztherapie zur Dauertherapie mit ICS und LABA die Zeit bis zur ersten schweren Exazerbation verlängern. d) Unter Tiotropium verschlechtere sich in Studien die Lungenfunktion. e) In den aktuellen GINA Empfehlungen wird Tiotropium ab Stufe 1 empfohlen. 8. Welche Aussage zum schweren eosinophilen Asthma ist falsch? a)Studien konnten zeigen, dass ein Wert von > 2% Eosinophilen im Sputum, Patienten mit eosinophilem Asthma von gesunden Personen und Patienten mit nicht-eosinophilem Asthma trennen kann. b) Patienten erkranken meist erst im Erwachsenenalter. c) Patienten zeigen meist eine ausgeprägte Symptomatik mit häufigen Exazerbationen. d) Es ist immer eine Allergie nachweisbar. e) Klinisch treten zusätzlich häufig eine chronische Rhinosinusitis und nasale Polypen auf. 9.Welcher Antikörper wird momentan nicht als Therapieoption zur Behandlung des schweren eosinophilen Asthmas untersucht? a)Mepolizumab b)Reslizumab c)Benralizumab d)Dupilumab e)Secukinumab 10.Welche Aussage zum Allergischen TH2-dominierten Asthma ist richtig? a) Diese Form des Asthmas tritt oftmals im Erwachsenenalter zum ersten Mal auf. b)Allergene lösen bei den Patienten eine TH2-gesteuerte Atemwegsinflammation aus, die vor allem durch die Ausschüttung von IL-5 charakterisiert ist. c)Allergene lösen bei den Patienten eine TH2-gesteuerte Atemwegsinflammation aus, die vor allem durch die Ausschüttung von IL-17 charakterisiert ist. d)Periostin könnte als Biomarker für eine TH2-spezifische eosinophile Atemwegsinflammation genutzt werden. e)Von einer Therapie mit Lebrikizumab könnten vor allem Patienten mit einer niedrigen IL-13-Aktivität profitieren. 9 Auswertung der Lernerfolgskontrolle Asthma bronchiale – GINA 2014 (Update 2015): Was ist neu, was ist wichtig? VNR: 2760602016042800008 Gültigkeitsdauer: 15.02.2016 – 15.08.2016 Vergabe eines Teilnahme-Zertifikates der Landesärztekammer Hessen: Bei 7 bis 9 richtig beantworteten Fragen erhalten Sie 1 Fortbildungspunkt, bei 10 richtig beantworteten Fragen erhalten Sie 2 Fortbildungspunkte. Fax-Nr. 069 – 12 01 84 20 Außendienst-Stempel Bitte die Angaben zur Person leserlich ausfüllen: EFN bzw. Barcode Aufkleber EFN-Nummer eintragen oder Aufkleber aufkleben Frau: a b c d e 1 2 3 Herr: 4 Titel, Vorname, Name 5 Straße, Hausnummer 6 7 PLZ, Ort Erklärung: Ich versichere, dass ich die Beantwortung der Fragen selbstständig und ohne fremde Hilfe durchgeführt habe. Der Zustellung der Teilnahmebescheinigung durch den Sponsor stimme ich zu. 8 9 10 Ort / Datum Unterschrift Zusätzliche Daten (Angabe ist freiwillig): niedergelassener Arzt angestellt - Klinik angestellt - sonstiger Arbeitgeber Fachgebiet: Arztstempel Datenschutz: Ihre Daten werden ausschließlich für die Auswertung der Antworten verwendet. Es erfolgt keine Speicherung der Ergebnisse über die für die Bearbeitung der Fortbildungseinheit notwendige Zeit hinaus. Namens- und Adressangaben dienen nur dem Versand der Teilnahmebescheinigungen. CMEDICUS, Tel: 069 - 12 01 84 17 / E-Mail: [email protected] Evaluation der Fortbildung Asthma bronchiale – GINA 2014 (Update 2015): Was ist neu, was ist wichtig? Diese Fortbildung wurde durch die Landesärztekammer Hessen für den Erwerb des Fortbildungszertifikates anerkannt. Bitte tragen Sie zur Qualitätssicherung der Fortbildung durch die Rückgabe des ausgefüllten Evaluationsbogens an den Veranstalter bei. Die Beantwortung der Evaluation ist freiwillig. Fax-Nr. 069 – 12 01 84 20 Bitte bewerten Sie nach dem Schulnoten-System (1 = ja, sehr, 6 = gar nicht) 1 2 3 4 5 6 A) Meine Erwartungen hinsichtlich der Fortbildung haben sich erfüllt. B) Während des Durcharbeitens habe ich fachlich gelernt. C) Der Text hat Relevanz für meine praktische Tätigkeit. D) Die Didaktik, die Eingängigkeit und die Qualität des Textes sind sehr gut. E) Der Aufwand für die Bearbeitung hat sich (zeitlich und organisatorisch) gelohnt. F) In der Fortbildung wurde die Firmen- und Produktneutralität gewahrt. G) Diese Form der Fortbildung möchte ich auch zukünftig erhalten: H) Meine Fortbildungen verteilen sich prozentual wie folgt: ja nein % Präsenzveranstaltungen % digitale Fortbildung (Online, CD) % schriftliche Fortbildungen I) Wurden aus der Sicht Ihrer täglichen Praxis heraus wichtige Aspekte der Thematik nicht erwähnt? ja nein Wenn ja, welche? zu knapp abgehandelt? ja nein Wenn ja, welche? überbewertet? ja nein Wenn ja, welche? J) Welche Wünsche bleiben für künftige Fortbildungen offen? Vielen Dank für Ihre Mitarbeit! CMEDICUS, Tel: 069 - 12 01 84 17 / E-Mail: [email protected]
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