Immunvermittelte Erkrankungen der grauen ZNS

Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie
KAPITEL
Entzündliche und er r eger bedingte Kr ank heiten
Immunvermittelte Erkrankungen der
grauen ZNS-Substanz sowie
Neurosarkoidose
Entw ick lungs s tufe: S1
Stand: September 2012
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COI-Erklärung
Feder führ end
Prof. Dr. Christian Bien, Bielefeld
[email protected]
29.10.2015: Gültigkeit der
Leitlinie auf Antrag des
Leitliniensekretariates bis zum
29.09.2017 verlängert
Was gibt es Neues?
Autoantikörperdiagnostik ist zum diagnostisch entscheidenden Schritt bei immunvermittelten Erkrankungen der
grauen ZNS-Substanz geworden.
Die Prognose von Erkrankungen mit Antikörpern gegen Oberflächen-Antigene ist im Allgemeinen günstig.
Die limbische Enzephalitis tritt auch bei Kindern und Jugendlichen auf.
Die neu beschriebenen faziobrachialen dystonen Anfälle sind mit den ebenfalls neu entdeckten Antikörpern
gegen das Leucine-rich Glioma Inactivated Protein 1 (LGI1) assoziiert. Sie münden unbehandelt in eine limbische
Enzephalitis ein und eröffnen möglicherweise ein Zeitfenster, innerhalb dessen eine Immuntherapie diesen
Übergang zu verhindern vermag.
Die Diagnose einer Hashimoto-Enzephalopathie/Steroid-responsiven Enzephalopathie assoziiert mit
Autoimmunthyreoiditis (SREAT) sollte nur gestellt werden, wenn spezifischere Autoantikörper, insbesondere
solche gegen neurale Oberflächenproteine, ausgeschlossen sind.
Das bildgebende (MRT) Spektrum der Neurosarkoidose-Manifestation weitet sich zunehmend aus.
Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick
Bei mutm aßlich immunvermitte lten Erkrankungen der grauen ZNS-Substanz ist eine Antikörperdiagnostik
erforderlich. Bei Nachweis von Antikörpern gegen Oberflächenproteine ist eine Immuntherapie
erfolgversprechend.
Rasmussen-Enzephalitis: Bei belastenden pharmakoresistenten epileptischen Anfällen sollte frühzeitig eine
prächirurgische Diagnostik bezüglich einer Hemisphärektomie erfolgen. Kommt diese nicht in Betracht oder steht
die Epilepsie nicht im Vordergrund der Beschwerden, bieten sich immunologische Langzeittherapien zur
Verhinderung eines Gewebs- und Funktionsverlusts an.
SREAT: Die Diagnose kann bei Ausschluss der spezifischen Antikörper nach einem Kriterienkatalog
verdachtsweise gestellt werden und sollte Anlass zu einer Steroidtherapie sein, deren Erfolg die Diagnose
bestätigt.
Die Diagnose der Neurosarkoidose sollte, vor allem bei isoliertem ZNS-Befall, wegen der notwendigen
Langzeittherapie immer auf einer Histologie basieren.
Definition und Klassifikation
Begriffs definition
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Die hier abgehandelten Erkrankungen werden offenbar durch eine pathologische Interaktion von Elementen des
Immunsystems mit dem ZNS verursacht. Es besteht noch wenig belastbare Evidenz hinsichtlich zu bevorzugender
Therapien.
Klassifikation
Die Erkrankungen werden in folgende Gruppen (die noch keinen Anspruch auf die Formierung von Klassen erheben
können) unterteilt:
Autoantikörper-definierte Erkrankungen
Rasmussen-Enzephalitis
Neurosarkoidose
Diagnostik
Autoantikörper-definierte Erkrankungen
Aus der Kombination klinischer und paraklinischer Befunde, den Resultaten einer Tumorsuche und dem Nachweis
akzeptierter Autoantikörper im Serum oder Liquor ergeben sich Diagnosen, bestehend aus dem Syndrom mit Angabe
des Tumor- und des Antikörperstatus. Vermutlich haben Antikörper gegen Oberflächen-Antigene einen direkten
pathogenetisch-funktionellen Effekt auf das ZNS (Lai et al. 2009, Hughes et al. 2010, Lalic et al. 2011, Bien et al. 2012).
Klinisch-neuroradiologische Syndrome
Antikörper-definierte Erkrankungen der grauen ZNS-Substanz weisen nach gegenwärtigem Kenntnisstand typische
klinisch-radiologische Bilder auf. Dabei bestehen zwar charakteristische, aber keineswegs exklusive
Überschneidungen mit bestimmten Autoantikörpern. Die meisten publizierten Informationen stammen aus
wissenschaftlich aktiven Antikörperlabors, deren Material auf einem nicht dokumentierbaren Selektionsprozess durch
einsendende Kliniker beruht. Man darf daher annehmen, dass in diesen Serien „klassische“ Syndrome
überrepräsentiert sind.
Außer typischen klinischen Bildern gibt es noch weitere Hinweise auf die immunvermittelte Genese von Erkrankungen
der grauen ZNS-Substanz (Zuliani et al. 2012):
(sub-)akute (< 12 Wochen) klinische Evolution
fokale hyperintense MRT-FLAIR/T2-Läsionen oder fokaler FDG-PET-Hypermetabolismus oder fokale SPECTHyperperfusion, die als am ehesten entzündlich eingeschätzt werden
im Liquor erhöhte Zellzahl oder oligoklonale Banden
histopathologische Diagnose einer Enzephalitis
Autoantikörper
Die heute akzeptierten Antikörper werden unterteilt in solche gegen Antigene im Innern hirneigener Zellen
(onkoneurale Antikörper und Antikörper gegen Glutamatdekarboxylase [GAD]) einerseits sowie die erst kürzlich
entdeckten Antikörper gegen Antigene auf neuralen Oberflächen (Rezeptoren, Kanäle oder assoziierte Proteine)
andererseits (Graus et al. 2010b). Eine Übersicht gibt ▶ Abb. 32.1.
Abb. 32.1 Systematische Übersicht über heute akzeptierte Autoantikörper.
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In den meisten Fällen ist eine Serum-Antikörperuntersuchung ausreichend. In einzelnen Fällen – etwa bei Anti-NMethyl-D-Aspartat-Rezeptor-(NMDAR-)Enzephalitis – mit peripher niedriger Antikörpermenge, aber intrathekaler
Synthese können Antikörper auch nur im Liquor nachweisbar sein (Prüss et al. 2010).
Allgemein akzeptierte Autoantikörper. Details zu den einzelnen Antikörpern zeigt ▶ Tab. 32.1.
Nicht allgemein akzeptierte oder in ihrer Spezifität begrenzte Autoantikörper. Dies sind solche gegen α-Enolase,
gegen die isolierte, mittels Immunoblot getestete NMDAR-Untereinheit GluR-ε2 (NR2B) oder gegen Basalganglien.
Die mit Immunoassays nachzuweisenden Antikörper gegen die Schilddrüsen-Antigene Thyreoidea-Peroxidase (TPOAntikörper oder mikrosomale Antikörper, MAK) und Thyreoglobulin (Tg-Antikörper oder TAK) sind nicht spezifisch für
immunvermittelte ZNS-Erkrankungen, denn sie kommen auch bei nicht neurologischen Erkrankungen – insbesondere
der Hashimoto-Thyreoiditis – und bei > 10 % gesunder Menschen vor (Hollowell et al. 2002, Zöphel et al. 2003). Sie
definieren aber bei Vorliegen einer Reihe klinischer Kriterien und bei Ausschluss der oben aufgeführten Antikörper ein
potenzielles Steroid-responsives Syndrom, die Hashimoto-Enzephalopathie (s. u.).
Antikörper-Negativität. Bei fehlendem definitivem Antikörpernachweis ist die Prognose nicht abschätzbar. Dennoch
kann verdachtsweise eine syndromal begründete Diagnose einer immunvermittelten Erkrankung und die Indikation zu
einer Immuntherapie gestellt werden.
Klinische Bilder bei immunvermitte lten Erkrankungen
Limbische Enzephalitis
Dies ist ein klinisch-pathologisch/klinisch-neuroradiologisch definiertes Syndrom mit mediotemporalen Symptomen
und entzündlichen Läsionen; zu den Diagnosekriterien siehe ▶ Tab. 32.2. Meist kommt die limbische Enzephalitis bei
Erwachsenen vor, sie wurde aber auch bei Kindern und Jugendlichen beschrieben (Haberlandt et al. 2011). Eine
weitgehende oder vollständige Erholung ist wahrscheinlicher bei assoziierten Antikörpern gegen Oberflächenproteine
(wie Kaliumkanalkomplex, NMDA-Rezeptor) als bei Antikörpernegativität (Graus et al. 2008) oder bei Antikörpern gegen
intrazelluläre Antigene (Malter et al. 2010).
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Faziobrachiale dystone Anfälle
Dabei handelt es sich um < 3 Sekunden dauernde Ereignisse mit Grimassieren und Dystonie des ipsilateralen
Armes, zum Teil auch des ipsilateralen Beines. Der einzelne Anfall ist einseitig, aber es können seitenwechselnde
Anfälle auftreten. Faziobrachiale dystone Anfälle treten 6–360 Mal pro Tag auf. Iktuale EEGs können rhythmische
kontralateral-frontotemporale Spikes zeigen. Die Patienten haben hohe VGKC-Komplex-Antikörper-Titer, das
spezifische Antigen war in 90 % der Fälle LGI1. Unbehandelt gehen faziobrachiale dystone Anfälle in fast allen Fällen
in eine limbische Enzephalitis mit kognitiven Beeinträchtigungen über.
Immunvermitte lte Enzephalopathie
Formelle Kriterien für eine Enzephalopathie sind in ▶ Tab. 32.3 genannt. Zwei spezielle Konstellationen sind
besonders erwähnenswert:
Anti-NMDAR-Enzephalitis. Betroffen sind überwiegend Mädchen oder junge Frauen. Initial stehen psychiatrische
Störungen bis hin zu Psychosen, kognitive Beeinträchtigungen oder Anfälle im Vordergrund. Binnen Tagen geht die
Krankheit über in Symptome wie Bewusstseinsstörung, abnorme Bewegungen, Mutismus, Hypoventilation und
autonome Dysregulation mit Intensivpflichtigkeit. Bis zu 60 % der Patientinnen haben ein ovarielles Teratom; Kinder,
Männer und bei ältere Patienten haben selten Tumoren (Irani et al. 2010, Dalmau et al. 2011) Das MRT ist häufig nicht
informativ. Eine in den ersten Tagen bestehende Pleozytose mit nachfolgender Normalisierung der Zellzahl und
Entwicklung oligoklonaler Banden wurden beschrieben (Irani et al. 2010). Etwa 75 % der Patienten erholen sich
weitgehend oder vollständig, oft nach monatelangen Aufenthalten auf Intensivstationen (Dalmau et al. 2011).
SREAT/Hashimoto-Enzephalopathie. Die SREAT manifestiert sich klinisch entweder mit Schlaganfall-ähnlich
einsetzenden fokalen, zum Teil multiplen Ausfällen (ca. 10–30 % der Fälle) oder aber als schleichend progrediente
Enzephalopathie (bis hin zum Koma) mit zunehmenden epileptischen Anfällen oder einem Status epilepticus (ca. 70–
90 % der Fälle) (Kothbauer-Margreiter et al. 1996, Chong et al. 2003, Chaudhuri u. Behan 2003). Die Diagnose
„SREAT“ erfordert den Beleg einer Besserung auf Steroide (▶ Tab. 32.4) (Schäuble et al. 2003, Castillo et al. 2006).
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Progrediente Enzephalomyelitis mit Rigidität und Myoklonien (PERM)
Kernsymptome sind Muskelsteifigkeit und Spasmen. Das volle klinische Spektrum wird soeben exploriert (Mas et al.
2010). Es wird auf das Kapitel „Stiff-Man-Syndrom“ hingewiesen.
Andere
Ebenfalls autoimmunvermittelt können auftreten: das Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom, die progrediente
Kleinhirnatrophie mit Ataxie, die Hirnstammenzephalitis, die chronische (Temporallappen-)Epilepsie, das MorvanSyndrom (Schlafstörung, Psychose und periphere Nervenhyperexzitabilität mit Neuromyotonie und Schmerzen) sowie
„Chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids“ (CLIPPERS)
(Pittock et al. 2010).
Diagnos tis ches Vor gehen
Die in ▶ Abb. 32.2 gegebenen Empfehlungen sollen eine Balance zwischen Über- und Unterdiagnostik halten. Ihnen
zufolge kann auch bei negativem MRT oder normalen Liquor-Standardparametern eine solche Erkrankung
diagnostiziert werden. Andererseits reicht ein isolierter Antikörperbefund nicht zu einer solchen Diagnose aus.
Abb. 32.2 Vorgeschlagener Algorithmus für die diagnostische Aufarbeitung mutmaßlich Antikörper-assoziierter
Erkrankungen.
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Diffe renzialdiagnostische Aufarbeitung:
Liquoruntersuchung zum Ausschluss einer infektiösen Enzephalitis
Hirn-MRT (später auch als Verlaufsparameter)
Bei Vorliegen der klinischen Voraussetzungen gemäß ▶ Abb. 32.2:
Antikörperdiagnostik im Serum (idealerweise auch im Liquor) hinsichtlich der in ▶ Abb. 32.2 genannten Antikörper
Tumorsuche (s. Kap. „Paraneoplastische Syndrome")
Untersuchungen zur Dokumentation der Defizite des Patienten vor Therapiebeginn:
neurologische Untersuchung und psychopathologische Exploration
Eigen-/Fremdanamnese zur Ermittlung der Anfallsfrequenz, idealerweise ergänzt durch Langzeit-EEG
neuropsychologische Untersuchung (mindestens Bedside-Test)
Sollte sich trotz klinischer Annahme einer immunvermittelten Erkrankung der grauen ZNS-Substanz weder ein
Antikörper noch ein Tumor finden lassen, so bleiben als weitere diagnostische Möglichkeiten:
a. Hirnbiopsie, um eine entzündliche Genese zu belegen
b. erneute Antikörper-Testung (vor allem bei innerhalb der ersten Krankheitstage gewonnenem ersten
Untersuchungsmaterial) und Tumorsuche im Intervall
c. Tumorsuche auch bei nicht klassischem Syndrom
d. Serum- und Liquoraufbewahrung bei –20 ° C, um in der Zukunft auf dann neu entdeckte Antikörper testen zu
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können (Prüss et al. 2010).
Rasmussen-Enzephalitis
Die Rasmussen-Enzephalitis ist eine durch zytotoxische, gegen Neurone und Astrozyten gerichtete T-Lymphozyten
vermittelte Erkrankung (Bien et al. 2002a, Bauer et al. 2007), die fast immer nur eine Großhirnhemisphäre betrifft und
diese in einem Monate bis Jahre dauernden Prozess in individuell unterschiedlichem Umfang zerstört. Die T-Zellen
sind oligoklonalen Ursprungs, der sich sowohl im Blut wie im Gehirn belegen lässt (Schwab et al. 2009).
Pharmakoresistente Anfälle, namentlich die Epilepsia partialis continua, sind typisch (Bien et al. 2002b). 85 % der
Betroffenen erkranken, bevor sie 10 Jahre alt sind (Oguni et al. 1992).
Diagnostisches Vorgehen
Die Diagnose Rasmussen-Enzephalitis wird im Sinne von ▶ Abb. 32.3 gestellt (Bien et al. 2005).
Abb. 32.3 Diagnose-Flussdiagramm für die Rasmussen-Enzephalitis.
Notw endige Untersuchungen:
neurologischer Status, vorzugsweise unter Verwendung einer quantitativen Motorikskala zur Dokumentation der
Progredienz, z. B. Motricity Index (Demeurisse et al. 1980)
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neuropsychologische Verlaufsdokumentation, namentlich der sprachlichen Funktionen bei Befall der dominanten
Hemisphäre
Hirn-MRT zu diagnostischen Zwecken, später zur Dokumentation der Progredienz der Hemiatrophia cerebri im
Abstand von 2–3 Monaten zu Erkrankungsbeginn, danach in 6–12-monatigen Abständen (Bien et al. 2004)
EEG-Diagnostik, ggf. Langzeit-Video-EEG-Monitoring
Im Einzelfall erforderliche Untersuchungen:
Blut-/Liquoruntersuchungen zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen (ausführliche Liste bei Bien et al. 2005)
sowie bei Immunsuppression zum Therapiemonitoring (in Abhängigkeit vom verwendeten Regime)
offene Hirnbiopsie bei frühen Verdachtsfällen, die die nicht invasiven Diagnosekriterien (noch) nicht erfüllen (▶
Abb. 32.3)
Wada-Test vor Indikationsstellung einer Hemisphärektomie
Neurosarkoidose
Die Sarkoidose ist definiert als multisystemische Granulomatose unbekannter Ätiologie, die vor allem junge
Erwachsene befällt. Die charakteristische Histologie ist durch nicht verkäsende epitheloidzellige Granulome
gekennzeichnet. Die Prävalenz klinisch manifester Fälle beträgt 5–20 pro 100.000, diejenige autoptisch verifizierter
Fälle 35 pro 100.000. Hauptmanifestationsorte sind die Lymphknoten der Lungenhili, das Lungenparenchym, die Haut
und die Augen. Ein Befall des Nervensystems (Neurosarkoidose) findet sich klinisch manifest in 5 % (2–16 %) und
autoptisch in bis zu 27 % der Fälle. Dies ist eher im frühen Verlauf einer systemischen Sarkoidose und eher bei
jüngeren Patienten (30–40-jährig) der Fall. Der Befall des Nervensystems stellt bei ca. 50 % die erste Manifestation
der Sarkoidose überhaupt dar, bei Hirnnervenbefall sogar in 85 %. Bei über 90 % der Patienten mit Neurosarkoidose
finden sich auch andere Systemmanifestationen, Hiluslymphome bei über 80 % und Augenbefall (Uveitis,
Keratokonjunktivitis) bei ca. 50 %.
Klinisches Bild
Am häufigsten ist ein Hirnnervenausfall (50–70 %), typischerweise multiple Hirnnerven betreffend (über 50 %) und oft
rezidivierend. Zweithäufigste Manifestation ist eine aseptische Meningitis (18–26 %) vor allem der basalen Meningen,
aber evtl. auch des Ependyms mit Kopfschmerzen, Erbrechen, Meningismus und Papillenödem. Dritthäufigste
Manifestation ist ein Hydrozephalus (9–17 %), entweder obstruktiv bei Granulomen im Bereich des III. oder IV.
Ventrikels oder kommunizierend bei entzündlichem Verschluss der Pacchionischen Granulationen. Besonders häufig
werden Hypothalamus und Hypophyse (15–26 %) befallen, mit Diabetes insipidus, bulimischem Verhalten und
Hypersomnie. Zerebrale, subdurale und meningeale (en plaque) Massenläsionen können auch zu epileptischen
Anfällen führen (ca. 20 %). Eine Myelopathie infolge komprimierender extramedullärer oder auch intramedullärer
Granulome ist in 6–10 % zu beobachten, eine periphere Neuropathie (vor allem Typ Mononeuritis multiplex) in 4–14 %
und eine Myopathie in 7–12 % (Stern 2004).
Der klinische Verlauf ist im Einzelfall nicht vorhersehbar, in zwei Drittel der Fälle ist er monophasisch, in einem Drittel
rezidivierend. Die Prognose ist gut bei Hirnnervenläsionen, eher schlecht bei Hydrozephalus und zerebralen
Massenläsionen.
Diagnostisches Vorgehen
Die Kernspintomografie hat die Diagnose des ZNS-Befalls wesentlich erleichtert. Der typische Befund ist eine knotige
oder auch flächige Verdickung der Meningen, speziell an der Schädelbasis mit starker Kontrastmittelanreicherung
(Smith et al. 2004). Der Kveim-Test wäre zwar sensitiv und spezifisch, leider ist aber zuverlässiges Antigenmaterial
kaum erhältlich. Die Gallium-Szintigrafie und die Bestimmung des Angiotensin-Konversions-Enzyms haben eine sehr
geringe Spezifität (Nowak u. Widenka 2001).
Je nach kernspintomografischem Befund ist die Diffe renzialdiagnose sehr breit:
bei parenchymatösen Massenläsionen: Lymphom, Gliom, Meningeom, Metastase, Tuberkulose
bei vorwiegend periventrikulären herdförmigen Läsionen auch Multiple Sklerose
bei vorwiegend menigealen Läsionen: bakterielle, mykotische oder tuberkulöse Infektionen, leukämische oder
karzinomatöse Infiltrationen
Notw endige Untersuchungen:
je nach klinischer Symptomatik: MRT von Kopf und/oder Rückenmark
zur Sicherung der Diagnose Sarkoidose: Suche nach Befall weiterer Systeme:
Thorax- und Abdomen-CT
augenärztliche Untersuchung
Untersuchung von Haut und Lymphknotenstationen und ggf. Biopsie (vor allem Hiluslymphknoten)
je nach Klinik: Muskelbiopsie oder Leberbiopsie
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Lungenfunktionstest
Liquoranalyse inklusive Bakteriologie und Zytologie (zum Ausschluss infektiöser oder neoplastischer
Differenzialdiagnosen)
Im Einzelfall erforderliche Untersuchungen:
bei isoliertem ZNS-Befall (klinisch und bildgebend) – wenn immer möglich – meningeale und/oder zerebrale
Biopsie je nach MRT-Befund
Therapie
Autoantikörper-definierte Erkrankungen
Bei hinreichendem Verdacht sollte eine Immuntherapie schon vor dem Eintreffen des Antikörperbefundes begonnen
werden (Darnell u. Posner 2005). Details zu den Therapieverfahren finden sich in ▶ Tab. 32.5.
Im Weiteren sollte die Behandlung an den im Zuge der diagnostischen Aufarbeitung gefundenen Antikörpern
ausgerichtet werden.
Paraneoplastische Syndrome (mit oder ohne onkoneurale Antikörper)
Hier wird auf das Kapitel „Paraneoplastische neurologische Syndrome“ verwiesen.
GAD-Antikörper
Eine anhaltende Remission ist bei diesen Erkrankungen selten zu erzielen. Eine Hochdosis-i. v.-Immunglobulin-(IVIG)Therapie ist wirksam beim Stiff-Man-Syndrom (Dalakas et al. 2001). Positive Fallberichte bei limbischer Enzephalitis
liegen für die Plasmapherese vor (Mata et al. 2008, Mazzi et al. 2008). Die Immunadsorption ist eine – oft wirksamere
und/oder verträgliche – Alternative zur Plasmapherese (Rosenow et al. 1993, Klingel et al. 2009).
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VGKC-Komplex-Antikörper (LGI1-, CASPR2-Antikörper)
Eine frühzeitige Immuntherapie mit Steroiden, eventuell ergänzt durch i. v. Immunglobuline (IVIG) oder
Plasmapherese/Immunadsorption beschleunigt den Heilungsverlauf vermutlich und verbessert möglicherweise auch
das Therapieergebnis. Der Therapieerfolg korreliert mit dem Absinken der Serum-Antikörperkonzentrationen (Vincent
et al. 2004). Die Steroidtherapie bei LGI1-Antikörper-assoziierten faziobrachialen dystonen Anfällen verhindert
möglicherweise das Übertreten in eine limbische Enzephalitis (Irani et al. 2011). Nach Abklingen einer mit VGKCKomplex-Antikörpern verbundenen Erkrankung können angesichts des fast immer monophasischen
Krankheitsverlaufs zur symptomatischen Behandlung eingeführte Antikonvulsiva abdosiert werden.
NMDAR-Antikörper
Die Resektion eines eventuell vorhandenen Teratoms ist vordringlich. Ein früher Immuntherapiebeginn (≤ 40 Tage) ist
mit einem besseren Therapieergebnis assoziiert als ein später (> 40 Tage nach Krankheitsbeginn), wobei die
Kombination von Steroiden mit mindestens einer weiteren Immuntherapie vorteilhaft ist (Irani et al. 2010). Dalmau
berichtet über die Anwendung von Kortikosteroiden, IVIG oder Plasmapherese als First-Line-Therapien und die
Zufügung von Cyclophosphamid und/oder Rituximab als intensivierter Behandlung, die vor allem bei verzögertem
Therapiebeginn und Abwesenheit eines Tumors benötigt würde (Dalmau et al. 2011). Noch ist unklar, ob z. B.
Azathioprin Rezidive verhindern kann.
AMPAR- und GABABR-Antikörper
Besserungen unter Immuntherapien wurden für beide Antikörper-definierten Erkrankungen unter Steroiden, zum Teil
kombiniert mit IVIG, Plasmapherese oder Mycophenolatmofetil, beschrieben (Lai et al. 2009, Bataller et al. 2010,
Graus et al. 2010a, Lancaster et al. 2010). Durch Azathioprin konnten AMPAR-Antikörper-assoziierte Rezidive offenbar
verhindert werden (Lai et al. 2009).
Antikörper gegen den metabotr open Glutamatr ezeptor
Antikörper gegen die Untereinheiten 1 und 5 wurden - meist paraneoplastisch - bei Patienten mit zerebellärer Ataxie
oder limbischer Enzephalitis mit prädominanten Gedächtnisstörungen („Ophelia-Syndrom“) gefunden (Lancaster et
al., 2011 mit weiteren Referenzen).
SREAT
Medikamente der ersten Wahl bei der SREAT sind Steroide, unter denen eine ausgezeichnete, oft innerhalb von Tagen
einsetzende Wirkung beobachtet wird. Allerdings können auch bis zu 6 Wochen vergehen, ehe die Besserung eintritt
(Kothbauer-Margreiter et al. 1996). Ein Therapie-Algorithmus ist in ▶ Abb. 32.4 dargestellt. Epileptische Anfälle
erfordern eine antiepileptische Therapie, die nach Abheilen der Erkrankung und Normalisierung des EEG wieder
ausgeschlichen wird. Eine zweite Episode wird wie eine erste behandelt, möglicherweise mit noch langsamerem
Ausschleichen der Steroide.
Abb. 32.4 Therapie-Algorithmus für die Steroid-responsive Enzephalopathie mit assoziierter Autoimmunthyroiditis
(SREAT).
Bei weiteren Episoden oder einem wiederholten Aufflammen der Symptome nach Unterschreiten einer gewissen
Steroiddosis sollten zusätzliche Steroid-sparende Immunsuppressiva zum Einsatz kommen. Einzelfallberichte/Mini10
Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie
Serien berichten über gute Effekte von Azathioprin, Methotrexat, Ciclosporin A, Hydroxychloroquin und
Mycophenolatmofetil. Pulstherapien mit intravenösen Immunoglobulinen und Cyclophyosphamid sowie
Plasmapheresen wurden ebenfalls erfolgreich eingesetzt. Alle diese Therapien werden aber als zweite Wahl
gegenüber Steroiden angesehen.
Antikörper-negative Syndrome
Bei der Diagnose CLIPPERS ist ein gutes Ansprechen auf Steroide, zum Teil ergänzt durch Immunsuppressiva
(Dosierungen etwa wie in ▶ Tab. 32.5) beschrieben worden (Pittock et al. 2010, Gabilondo et al. 2011). Auch bei
anderen, mutmaßlich immunologisch verursachten Erkrankungen ohne Nachweis von Antikörpern oder einer
entzündlichen Neuropathologie ist es vertretbar, für eine Zeitspanne von etwa 3 Monaten zur Besserung vordefinierter
Parameter z. B. eine Steroidtherapie durchzuführen. Wenn nach Ablauf dieser Zeit die angestrebte Besserung
eingetreten ist, kann die Behandlung noch eine Zeitlang zur Stabilisierung fortgeführt werden. Andernfalls sollte die
Immuntherapie nur in begründeten Einzelfällen weitergeführt oder umgestellt werden.
Rasmussen-Enzephalitis
Die Hemisphärektomie in einer ihrer modernen Varianten ist hocheffektiv zur Beseitigung der pharmakoresistenten
Anfälle bei Rasmussen-Enzephalitis (Bien u. Schramm 2009). Kein anderes Verfahren ist vergleichbar wirksam. Eine
Langzeitimmuntherapie kann den Gewebs- und Funktionsverlust verlangsamen oder stoppen, offenbar aber nicht die
Anfälle kontrollieren (Bien et al. 2004). Eine „erfolgreiche“ Immuntherapie bei Patienten mit noch erhaltener Funktion
der betroffenen Hemisphäre, aber belastender Epilepsie kann zu einem Pyrrhussieg führen: Man bremst den
Funktionsverlust, nicht aber die Epilepsie, sodass die Betroffenen nicht ohne Funktionsbeeinträchtigung
hemisphärektomiert, aber auch nicht auf konservativem Wege anfallsfrei werden können (Bien u. Schramm 2009).
Für das therapeutische Vorgehen siehe das Flussdiagramm in ▶ Abb. 32.5 (Bien et al. 2005).
Abb. 32.5 Therapeutisches Vorgehen bei Rasmussen-Enzephalitis.
Pharmakotherapie
Die folgenden Immuntherapien werden vorgeschlagen, um die Hemisphärenzerstörung aufzuhalten (Granata et al.
2003, Bien u. Schramm 2009):
Tacrolimus (Bien et al. 2004)
i. v. Immunglobuline (Hart et al. 1994)
orale Langzeitsteroide (Bahi-Buisson et al. 2007)
Plasmapherese/Immunadsorption (Antozzi et al. 1998)
Für Details siehe ▶ Tab. 32.5.
Weitere, spezielle Therapieformen
Bei sehr umschriebener Epilepsia partialis continua kommt eine Botulinum-Toxin-Behandlung in Betracht (Lozsadi et
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Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie
al. 2004, Browner et al. 2006). Wenn eine Hemisphärektomie nicht in Frage kommt, kann in Einzelfällen die
Vagusnervstimulation die Anfallssituation bessern (Grujic et al. 2011).
Neurosarkoidose
Angesichts der anerkannten Morbidität und Mortalität der Neurosarkoidose empfehlen die meisten Autoren eine frühe
und aggressive Therapie. Aber es gibt zurzeit keine kontrollierte Studien als Grundlage von Therapieleitlinien (Hoitsma
et al. 2004).
Pharmakotherapie
Als Therapeutikum erster Wahl gelten orale Langzeit-Kortikosteroide in einer initialen Dosis von 1 mg/kg KG und Tag
p. o. (▶ Tab. 32.5). In schweren Fällen können i. v. Steroide auch zu Beginn hochdosiert (Stoßtherapie) appliziert
werden. Bei ungenügender Wirkung oder raschem Rezidiv bei Dosisreduktion bzw. hoher notwendiger
Erhaltungsdosis werden verschiedene zytotoxische Immunsuppressiva empfohlen (Methotrexat, Azathioprin,
Ciclosporin, Cyclophosphamid). Die größten Erfahrungen bestehen mit Methotrexat und Azathioprin. Einzelfälle
wurden auch erfolgreich mit Mycophenolatmofetil, Hydrochloroquin, TNF-α-Blockern (Infliximab) und monoklonalem
Anti-CD20-Antikörpern (Rituximab) behandelt. Eine Langzeitbeobachtung legt nahe, dass bei schweren
neurologischen Symptomen der frühe Einsatz von Immunsuppressiva die Prognose verbessert (Scott et al. 2007).
Weitere, spezielle Therapieformen
Bei gegenüber den oben erwähnten immunsuppressiven Therapien therapieresistenten Einzelfällen oder bei
intolerablen Nebenwirkungen wurde ein Entzündungsrückgang unter Strahlentherapie beobachtet (Menninger et al.
2003). Hierbei kommt, je nach Entzündungslokalisation, sowohl die stereotaktische lokale Radiochirurgie
(Sundaresan u. Jayamohan 2008) wie auch eine Low-Dose-Ganzhirnbestrahlung mit 20–25 Gy zur Anwendung (Bruns
et al. 2004). Bei Hydrozephalus ist die Shuntdrainage angezeigt. Zur Beurteilung der Therapieeffizienz dienen die
Klinik, das MRT und der Liquorbefund.
Versorgungskoordination
Autoantikörper-definierte Erkrankungen
Wegen der Schwere der Symptomatik und des differenzialdiagnostischen Aufwands ist mindestens initial bei allen
hier abgehandelten Erkrankungen eine stationäre Untersuchung und Behandlungseinleitung erforderlich.
Rasmussen-Enzephalitis
Die initiale Diagnostik bedarf der Ausstattung eines stationären spezialisierten Settings. Für Verlaufsuntersuchungen
gilt dies, wenn die nachfolgenden Untersuchungen komplexere Untersuchungsprogramme erfordern oder aufgrund
einer hohen Anfallsfrequenz ein ambulantes Management nicht möglich ist.
Neurosarkoidose
Wegen der oft unspezifischen Klinik, der Schwere der Symptome und des differenzialdiagnostischen Aufwands, der –
wenn immer möglich – eine Biopsie einschließen sollte, ist mindestens initial eine stationäre Untersuchung und
Behandlungseinleitung erforderlich.
Redaktionskomitee
PD Dr. Stephan Rüegg, Abteilung für Klinische Neurophysiologie, Neurologische Klinik, Universitätsspital Basel
Univ.-Prof. Dr. Erich Schmutzhard, Medizinische Universitätsklinik für Neurologie, Innsbruck
Prof. Dr. Matthias Sturzenegger, Inselspital, Neurologische Klinik, Universitätsspital Bern
Federführend: Prof. Dr. Christian Bien, Epilepsie-Zentrum Bielefeld-Bethel, Krankenhaus Mara, Maraweg 21, 33617
Bielefeld
E-Mail: [email protected]
Entw icklungsstufe der Leitlinie: S1
Interessenkonflikte
Es bestehen keine für einzelne Mitglieder der Autorengruppe oder die ganze Leitliniengruppe bedeutsame
Interessenkonflikte.
Finanzierung der Leitlinie
keine
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Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie
Methodik der Leitlinienentwicklung
Zusammensetzung der Leitliniengruppe, Beteiligung von Interessengruppen
s. Redaktionskomitee
Recherche und Ausw ahl der w issenschaftl ichen Belege
Es lagen keine bestehenden Leitlinien oder andere wichtige Quellen mit Leitliniencharakter (z.B. internationale
Konsensusstatements, IQWiG-Berichte) vor, ebensowenig wurden andere Quellen systematisch aufbereiteter Evidenz
(Systematic Reviews, Metaanalysen, HTA-Berichte) empfohlen.
Verfahren zur Konsensfindung
Die Autoren haben sich überwiegend durch E-Mail-Korrespondenz während aller Schritte der LL-Erstellung
verständigt. Hinzu kamen direkte persönliche Besprechungen nach Bedarfslage.
Literatur
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Aus: Hans-Christoph Diener, Christian Weimar (Hrsg.)
Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie
Herausgegeb en von der Kommission "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für
Neurologie
Thieme Verlag, Stuttgart, Septemb er 2012
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