Grundlagen der Verhaltensmedizin Prof. M. Bohus, ZI Mannheim http://www.zi-mannheim.de/weiterbildung.html Zur Interaktion von Psyche, Gehirn, Hormonen und Immunsystem Neuroimmunologie Neuroendokrinoimmunologie Psychoneuroendokrinoimmunologie PsychoNeuroImmunology (PNI) PNI – Historie 40 iger Jahre: Einfluss von Persönlichkeit, Emotionen und Verhalten auf Infektionsraten, Krankheitsverlauf – Allergien – Asthma – Colitis Ulcerosa – Krebs – Autoimmunerkrankungen „Krebspersönlichkeit“ ? Æ obsolet ! Working Group on Psychooncology Central Institute of Mental Health – Psychosomatic Research Unit Ätiologie-Konzepte ohne jede Evidenz: • Krebs als „Aktualneurose“: gestaute , sexuelle, libidinöse od. aggressive Energie • Krebs als „Konversionssymptom“: Ausdruck von Triebkonflikten i.S. einer „Organsprache“ • „Verlust-, Trauer- und Depressivitätshypothese“: Krebs nach „critical life events“, Verlust naher Bezugspersonen • Krebs bei alexithymen / psychosomatischen Patienten („Typ C“): mangelnde emotionale Ausdrucksfähigkeit • chronischer Stress: mehr und belastendere CLE Outline Strukturelle und funktionelle Zusammenhänge Stress und Immunsystem Konditionierung von Immunreaktionen Depression und somatische Erkrankungen MHC-assoziierte Geruchsexpression Krankheitsentstehung durch psychosoziale Einflüsse Zusamenwirken von live events und 5HTTP-Genotype in der Genese von Depression Caspi et al., 2003, Science Anatomische und funktionelle Grundlagen neuroimmunologischer Interaktion PsychischerApparat Apparat Psychischer Autonomes Nervensystem Endokrines Endokrines System System Immunsystem Immunsystem Neuropeptiderges System Anatomie des limbischen Systems Hypothalamus / Hypophyse Hypothalamus / Hypophyse Subnuclei of the Amygdala M PAC AB CE B L PL M = Medial Nucleus; CE = Central Nucleus; PAS = Periamygdaloid Cortex; B = Basal Nucleus; AB = Accessory Basal Nucleus; L = Lateral Nucleus; Paralaminar Nucleus AlbertAlbert-LudwigsLudwigs-Universitä Universität Freiburg; Abt. Fü Für Psychiatrie und Psychotherapie fMRI-Aktivierung der Amygdala Material: IAPS 6 Controls Ε Amygdala 6 Borderline PD Ε left amygdala: 22 voxel T = 7.57 right amygdala: 31 voxel T = 8.40 p = 0.0001 cor. z-axis = -16 y-axis = - 4 Herpertz et al. Biol Psychiatry, in press Psycho-neuro-endokriner Regelkreis Höhere Gehirnzentren Working Group on Psychooncology Central Institute of Mental Health – Psychosomatic Research Unit Neurotransmitter Hypothalamus - Releasing Factors CRH TRH GnRH Hypophyse Trophes Hormon Psychische Einflüsse (Stressoren) + Verschiedene modulierende Einflü Einflüsse Immunsystem Endokrine Drüse Periphere Aktivierung durch Konversion Hormon Lokale RegulationsRegulationsmechanismen Zielzellen PNI - Stress Genomischer Mechanismus von Steroid-Hormonen Hypothalamisch- hypophysäres System und Endorgane Die Organe des Immunsystems Zelluläre Bestandteile des Immunsystems Glucocorticoide, Katecholamine u. Neurotransmitter Kronfol and Remick, 2000 Der Einfluss neuroendokriner Hormone auf das Immunsystem HHN- Achse – ACTH und Glukokortikoide – Opioide – Wachstumshormone – Prolaktin – Schilddrüsenhormone – Geschlechtshormone Neurohormone des Hypophysenhinterlappens HHN-Achse CRF – Sekretion von ACTH und ß-Endorphin – Dopamin + – Noradrenalin + – Serotonin + ACTH – Verminderte Antikörperreaktion+ – Aufmerksamkeit und kognitive Prozesse - HHN-Achse Cortisol – Metabolismus – Immunsystem Antikörpersynthese – Phagozytose – Lymphozytenproliferation – NK-Aktivität (IL-2) – IL-1-Produktion durch Makrophagen – Prostaglandinproduktion - – ZNS Slow wave sleep (SWS) Stimmung + Wahrnehmungsschwellen für Sensorik - Stress und Neurogenese Hippokampus Volumina und PTBS Opioide Konzentration von ß-Endorphin verläuft parallel zur Konzentration von ACTH Immunsuppressiv: NK-Aktivität – – T-Zellen-Aktivität reduziert – Lymphozytenproliferation -+ – Antikörperproduktion – Wachstumshormone Immunstimulierende Wirkung auf – Antikörperproduktion – Aktivität von NK-Zellen – Aktivität von zytotoxischen TLymphozyten – Aktivität von Monozyten – Sauerstoffradikale von Makrophagen Prolaktin Wird von Dopamin antagonisiert Wichtige Funktion bei der Abwehr gegen infektiöse Erreger (IFN-y – vermittelte Makrophagen-Stimulation) Östrogen-vermittelte B- und TLymphozytenraktivität Schilddrüsenhormone TSH wird nicht nur in der Hypophyse, sondern auch in Lymphozten produziert Immunstimulierend (auch T3 / und T4) LH / FSH/ Östrogene Weibliche Tiere weisen höhere und längere Antikörperreaktion gegen TZell-abhängige und unabhängige Antigene auf Erhöhte Inzidenz für Autoimmunerkrankungen für weibliche Tiere Thymus-vermittelte Reaktionen Hypophysenhinterlappen: Vasopressin / Oxytocin Vasopressin: INF-y + Oxytocin: (Wird auch im Thymus produziert) – Einfluss auf die IL-1 Synthese Anatomische und funktionelle Grundlagen neuroimmunologischer Interaktion Neuronale Innervation lymphatischer Organe – Primäre lymphatische Organe Knochenmark: Hämopoese, Zellmigration Thymus – Sekundäre lymphatische Organe Milz Lymphknoten Immunzellen Anatomische und funktionelle Grundlagen neuroimmunologischer Interaktion PsychischerApparat Apparat Psychischer Autonomes Nervensystem Endokrines System Immunsystem Immunsystem Neuropeptiderges Neuropeptiderges System System Anatomische und funktionelle Grundlagen neuroimmunologischer Interaktion Peptiderge Innervation lymphatischen Gewebes – Substanz P – Somatostatin – Vasoaktives intestinales Peptid (VIP) Anatomische und funktionelle Grundlagen neuroimmunologischer Interaktion Kommunikation zwischen Immunsystem und ZN Immunsystem Hypothalamus (IL-1) Immunsystem Sympathisches Nervensystem (Hypothalamus) Immunsystem Endokrines System Psychische Einflussfaktoren auf das Immunsystem Persönlichkeit und Coping-Stiele Experimentelle Interventionen: – Hypnose – reduziert Capsaicin-Reaktion – Entspannungstechniken – NK-Aktivität – Konditionierungsexperimente Psychische Einflussfaktoren auf das Immunsystem: Stress Intensität: (dental students) Dauer: (Alzheimer-Angehörige ; Infektionsstudien Intervalle: Prästressoren beeinflussen Reaktivierung Veränderungen des Immunsystems noch Jahre nach Erdbeben und Hurrikanen Stress and the Endocrine System Acute Stress Prolonged Stress Hypothalamus Hypothalamus Sympathetic nervous System Pituitary Adrenal medulla Secretion of catecholamines •Increases respiration •Increases heart rate •Increases blood pressure •Increases blood flow to the muscles •Digestion is inhibited •Pupils dilate ACTH release Secretion of corticosteroids: Increases release of stored energy Reduces inflammation Reduces immune system response Psychische Einflussfaktoren auf das Immunsystem: Experimenteller Stress Frühe Arbeiten (Mc. Donald et al.; 1960): – Verhindertes Problemlösen unter Stress: 30% Abfall der Eosinophilen Vs. 6% bei Gelungener Reparatur Provokationstests (Trierer Public Speech Test – NK-Aktivität erhöht in Abhängigkeit von der Katecholaminergen Aktivierung (trafficking)..(relativ kurzfristige Sofortreaktion) Psychische Einflussfaktoren auf das Immunsystem: Soziale Unterstützung Sehr robuste Daten: – Tierversuche – HIV-Infektionen – Impfstudien – Trennungs- und Trauer-Studien – Beziehungs-Tests Konditionierung von Immunreaktionen Klassisches Konditionieren CS UCS R Konditionierte Suppression von Antikörperreaktion Ader et al., 1974 (Psychosom. Med.) Zufällige Entdeckung – Geschmacks-Aversions-Paradigma – Cyclophosphamid (US) – Sacharin (CS) – R: Mortalitätsrate bei konditionierten Tieren – in Abhängigkeit von Sacharin-Applikation Konditionierte Aktivierung von NK-Zellen-Aktivität Mortalität nach Myokardinfarkt Daily smoker Mortalität innerhalb von 6 Monaten nach MI 2x Poor heart function 3.5 x Previous heart attack 5.3 x Major depression 5.7 x 0 2 4 6 Depression nach Infarkt beeinträchtigt die Prognose innerhalb von Monaten ! Kurzzeitige Risikofaktoren ? Frazure-Smith et al, 1995 Psychische Einflussfaktoren auf das Immunsystem Psychopathologie – Depression: aktiviert inflammatorische Cytokine (IL-6!) – Depressivität reduziert CD4-T-Zellen bei HIVInfektionen – Angsterkrankungen: Reduzierte IL 2 Produktion und Lymphozytenproduktion, erhöhte Infektionsanfälligkeit Prävalenz von Depression bei chronischen körperlichen Erkrankungen [%] Karzinome 20 –38 Chron. Schmerz COPD 21 – 32 10 - 20 KHK Stroke 16 - 19 27 Diabetes Osteoporose 15 - 20 18 M. Parkinson 29 – 51 Multiple Sklerose 37 – 57 HIV 30 Do Depressive Symptoms Increase the Risk for the Onset of Coronary Disease? A Systematic Quantitative Review Relative risks of depression for the onset of coronary disease Wulsin and Ssingal Psychosom Med 65: 201, 2003 Depression nach Myokardinfarkt “Dosis”-abhängiger Effekt auf Sterblichkeit 100 90 80 70 BDI < 5 BDI 5-9 BDI 10-18 BDI ³ 19 N = 896 60 100 365 730 1095 1460 1825 Zeit nach Entlassung [Tage] Lespérance, 2000 Überleben ohne kardialen Tod Prognostische Bedeutung von Depression nach Myokardinfarkt 100% 100% 90% 90% N = 896 N = 896 Angst Ärger 80% 80% 0 365 730 1095 1460 0 Überleben ohne kardialen Tod Zeit nach Myokardinfarkt 100% 365 1095 1460 Zeit nach Myokardinfarkt BDI < 10 Depressed BDI>10 100% 90% 730 90% N = 896 N = 896 Depression Geringe soziale Unterstützung 80% 0 365 730 1095 1460 Zeit nach Myokardinfarkt 80% 0 365 730 1095 1460 Zeit nach Myokardinfarkt Lespérance, 2002, Circulation Depression verdoppelt das Risiko für Diabetes Studie inzidenter follow-up T2DM Eaton ’96 13 a 5.2% Demographie, Komorbidität, Gewicht DSM diagnose 8a 2.3% Demographie, BMI, Komorbidität, Aktivität, Rauche, Alkohol Zung (ECA, n=1.715) N=1715 Kawakami ’99 (Japan, n=2.764 ) Carnethon ’03 Kovariaten Depressionsskala 16 a (ARIC, n=11.615) (95% CI) 2.2 (0.9-5.6) 2.3 (1.0-5.2) 7.3% Diabetes RF GWB 1.8 (1.1-2.9) 6.2% Alter, Geschlecht, Ethnizität Vital Exhaustion Scale 1.6 (1.3-2.0) (NHANES, n=6.190) Golden et al ’04 6 a OR Ebenso: Brown et al., 2005 (+23 %); Carnethon et al., 2007 Metabolisches Syndrom Depression, Cortisol und metabolisches Syndrom InChianti-Studie: 867 Teilnehmer 21 % Depression CES-D ≥ 20 25 % Metabolisches Syndrom Vogelzangs et al., Psychoneuroendocrinology, 2007 Progression to AIDS: The Effects of Stress, Depressive Symptoms, and Social Support Kaplan-Meier estimate of the distribution of time (in months) until AIDS diagnosis by depressive symptoms Leserman et al. Psychosom Med 61: 397, 1999 MHC-assoziierte Geruchsexpression Geruchssignale gelten als hinreichend invariante Marker zur Diskriminierung Artgleicher, Gruppenzugehöriger und Familienzugehöriger. („Chemosensorische Identität“) Olfaktorische Marker werden von Genetik und Ernährung determiniert. „Kin-recognition“ Signalproduktion (matching genes) Signalrezeption (detection genes) Signalbewertung (using genes) Major Histocompatibility Complex (MHC) Primäre Funktion: – Beteiligung an der Lymphyzytenselektion Elimination von Zellen mit autoimmunreaktiven Rezeptoren – Antigenpräsentierende Moleküle (Makrophagen: MHC-Restriktion) – Sehr hohe Diversifikation Präferenzen des heterozygoten Nachwuchs Sexuelle Selektion MHC-assoziierte olfaktorische Signale Eindeutige Evidenzen bei MäuseInzuchtstämmen, dass MHCassoziierte Gerüche die Paarungspräferenz beeinflussen (Körper- und Uringeruch) Trend zur Bastardisierung Homozygote MHC-Allele: pregnancyblock Untersuchungen am Menschen Können Ratten den Urin von homogenen HLA-Klassen identifizieren? Transgene Mäuse mit einem eigeschleußten HLA-B Gen unterscheiden sich im Uringeruch vom Wildtyp. Feldstudien an 400 Frauen ergab klare Zusammenhänge zwischen hedonischen Bewertungen und HLA-System Abhängigkeit von Kontrazeptiva!! Gleichgeschlechtliche Präferenzen korrelieren positiv mit ähnlichen HLAKonstellationen Zur Psychobiologie des HLA Sexuelle Präferenzen an hohe Diversifikation gekoppelt Spontanaborte bei gleichen HLA-Loci der Partner erhöht Geburtenintervalllänge (Hutterer) Zusammenfassung Neuroanatomische Voraussetzungen: Endokrinologische Achse Peptiderge Achse Neuronale Achse Immunreaktionen sind konditionierbar Das Immunsystem ist stressabhängig Das Immunsystem scheint auch verhaltensmodulatorische Wirkung zu haben
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