Reizdarm! Der Einfluss des Nervensystems auf Erkrankungen im Magen-Darmbereich Michael Schemann, Humanbiologie, TU München Inhalt: • Nervale Kontrolle von Magen-Darmfunktionen • Definition, Epidemiologie und Pathophysiologie des Reizdarmsyndroms • Reizdarm als neurogastroenterologische Erkrankung mit organischen Ursachen. Human Biology Nervale Regulation des Magen-Darmtraktes Human Biology Gehirn Spinalganglion Rückenmark Parasympathikus Sympathikus Darm Enterisches Nervensystem Frieling & Schemann. Der Gastroenterology 2013; 8:406-16 Das Darmhirn (ENS) Human Biology Exit Etwa 200 Million Nervenzellen bilden das autonome enterische Nervensystem (ENS), das vitale Darmfunktionen kontrolliert. (Motilität, Sekretion, Absorption, Mikrozirkulation, Proliferation, Immunfunktionen). www.wzw.tum.de/humanbiology/data/motility/34 ENS und Sekretion Sekretion - ISC [µA/cm²] Dehnung Human Biology Kontrolle 250 Tetrodotoxin 150 50 0 80 160 240 320 Dehnung [µl] Weber et al. J Physiol , 2001, 536: 741 Modulation der Aktivität im ENS Human Biology Aktivierende ENS Nerven Sensorische ENS Nerven Hemmende ENS Nerven Neuromodulation durch > 50 Mediatoren Erregend Hemmend Acetylcholin ATP Bradykinin CGRP CRF GABA Glutamat H2S Serotonin Immun-Mediatoren Leptin Polyamine Proteasen Substanz P Toxine Nährstoffe (SCFA, Glucose, Glycine) Adenosin CO Galanin Noradrenalin NO NPY Serotonin Opioide Somatostatin Signalintegration im Darm Human Biology Gehirn Immunsystem Darm-HirnAchse Enterisches Nerven System Microbiota Adipozyten Nerven Epithel Blut/Blutgefäße Funktion Definition Reizdarm: Deutsche S3 Leitlinie Reizdarm Human Biology • Chronische (>3 Monate) Beschwerden, wie Bauchschmerzen und Blähungen, die auf den Darm bezogen werden und in der Regel mit Stuhlgangsveränderungen einhergehen. • Relevante Beeinträchtigung der Lebensqualität. • Keine für andere Krankheitsbilder charakteristischen Veränderungen, die wahrscheinlich für diese Symptome verantwortlich sind. • Lebensqualität von RDS Patienten ist erstaunlich gering und ist vergleichbar mit “schwerwiegenden” Erkrankungen wie ischämische Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz und Diabetes mellitus. • RDS belastet das Gesundheitssystem mit ca. 1500 €/Jahr/Patient. • RDS ist häufig mit somatischen und psychischen Störungen assoziiert. Layer et al. Z Gastroenterol. 2011; 49:237-93. Epidemiologie Reizdarm: Hohe RDS Prävalenz Human Biology Lovell. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012; 10:712-21 Pathophysiologie Reizdarm Symptome: Schmerz, Blähungen, Stuhlunregelmäßigkeiten Human Biology • Veränderte viszerale Perzeption Gehirn • Stress • Erziehung • Psychosoziale Faktoren Spinalganglion Rückenmark • Gestörte Verarbeitung viszeraler Signale Parasympathikus Darm Enterisches Nervensystem Sympathikus • • • • • • • • • • Motilitäts- und Transitstörungen Störungen des autonomen und enterischen Nervensystems Veränderte viszerale Sensitivität Gestörte Barriere durch erhöhte Schleimhautpermeabilität Postinfektiöse Plastizität Immunaktivierung; proinflammatorisches Cytokinprofil Aktivierung der Epithel-Immun-Nerv-Achse Nahrungsunverträglichkeiten Veränderte Mikrobiota Genetische Faktoren Frieling & Schemann. Der Gastroenterology 2013; 8:406-16 Potentielle Biomarker bei RDS Human Biology Pathologie Potentielle Biomarker Motilitätsstörungen • Kolontransit 48h, • Gallensäuren im Stuhl • NaV1.5 Funktion Periphere sensori-motorische Störungen (veränderte Mukosa-Nerv-Interaktionen) • Proteasen im Schleimhautüberstand • Proteasen im Stuhlüberstand Nahrungsunverträglichkeit • Ausschlussdiät (FODMAP) Permeabilitätsstörung • Gewebewiderstand • ZO-1 Expression Veränderte Immunabwehr • • • • TNFα epitheliale Immunzelldichte Anti-Flagellin, Anti-ENS Antikörper Genetische Prädisposition • • • • • TNFSF15, PARM1 (Mucus) KDELR2 (ER Lumen Retaining Protein Rezeptor) GRID2IP (Glutamatrezeptor) Monoamin Signalwege Frieling & Schemann. Der Gastroenterolog 2013; 8:406-16 Potentielle Biomarker bei RDS: Gallensäuren im Stuhl und Kolontransit 48h Human Biology Sensitivität: Anteil der richtig positiv erkannten Patienten an allen Kranken Spezifität: Anteil der falsch positiv erkannten Patienten an allen Gesunden (AUC 0,7) RDS-D vs RDS-C Sensitivität Sensitivität Gesund vs RDS-D (AUC 0,86) Kolontransit Gallensäuren 2-Faktoren Spezifität Spezifität Bei einer 60%igen Sensitivität liegt die Spezifität zwischen 75-90% Camilleri et al., Neurogastroenterol & Motil, 2014; 26:1677-85 Pathophysiologie Reizdarm: Immunaktivierung Lymphozytenpopulationen RDS Kontrolle Mastzellen Human Biology Cremon et al. Am J Gastroenterol. 2009; 104:392-400 Pathophysiologie Reizdarm: Immunaktivierung korreliert mit Symptomschwere Kontrollen RDS Human Biology Inaktive Aktive Crohn colitis Colitis Cremon et al. Am J Gastroenterol. 2009; 104:392-400 Nerv-Immun-Interaktion in der Darmwand Human Biology ENS Nerven Mastzellen – Lymphozyten Makrophagen LM A B C ENS Sensorische Nerven der Darm-Hirn-Achse Mastzellen MP CM SMP MM Epith 20 µm 100 µm 100 µm Schemann & Camilleri. Gastroenterology 2013;144:698-704 Aktivierung enterischer Nerven durch RDS Biopsieüberstände Human Biology Gabe des D-IBS134 Überstandes (Hz APs x % sensitiver Nerven) Neuroindex 500 400 * 300 200 100 0 D-IBS134 200 ms ∆F/F=0.2% Kontrolle N = 38 6 Kliniken IBS N = 59 6 Kliniken Buhner et al., Gastroenterology 2009, 137:1425 Nervale Aktivierung durch Schleimhautbiopsieüberstände und Serum Human Biology (Hz APs x % sensitiver Nerven) Neuroindex 500 400 300 200 100 0 Schleimhautbiopsieüberstände Eosinophile Kontrolle Mastozytose Ösophagitis IBS IBD (Rem) N = 49 6 Kliniken N=9 1 Klinik N=9 1 Klinik N = 59 6 Kliniken N = 12 3 Kliniken Serum ANNA-1 α-DPPX Kontrolle N=9 2 Kliniken N=9 2 clinics N=6 2 Kliniken Buhner et al., Gastroenterology 2009, 137:1425 Buhner et al., Exp Physiol 2014, 99:1299-311 Piepgras et al. Neurology 2015;85:890-897 Schemann, Boeckxstaens, DeGiorgio, Frieling Keller, Pehl unpublished Assoziation zwischen Nervenaktivierung und viszeraler Sensibilität Neurone der Spinalganglien Viszerale Afferenzen, Nozizeptoren 300 r = - 0,457 P = 0,0375 sensitiver DRG ) 400 40 Neuroindex DRG ([Ca2+ ]i x % Neuroindex SMP(Hz Aps x % sensitiver Neurone) Enterische Neurone 200 100 0 0 10 20 30 Human Biology 50 60 1800 1600 r = - 0,551 P = 0,0173 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 0 Barostat Schmerzschwelle (mmHg) 10 20 30 40 50 60 Barostat Schmerzschwelle (mmHg) Normosensitive RDS Hypersensitive RDS Buhner et al., Exp Physiol 2014, 99:1299-311 Aktivierung enterischer Nerven wird wesentlich über Proteasen vermittelt Human Biology IBS Überstände Histamin Komponente IBS D-IBS 137 Protease Komponente IBS In H1, H2, H3 Antagonisten Mit Protease Inhibitor 200 ms ∆ F/ F=0.2 % Mediator Konzentrationen in IBS and Kontroll Überständen 14 12 P<0.001 X = Kontrolle = RDS-D = RDS-C 10 Histamine (ng/ml*mg) Tryptase (ng/ml*mg) 12 P=0.008 10 8 6 4 2 8 6 4 2 0 0 HC (n=7) IBS (n=18) HC (n=6) IBS (n=18) Buhner et al., Gastroenterology 2009, 137:1425 Proteasen im Schleimhautbiopsieüberstand von RDS unf CU Patienten Human Biology (Hz APs x % sensitiver Neurone) Neuroindex 600 * P < 0,001 500 P = 0,266 400 300 200 100 0 Kontrolle RDS N=14 RDS + PAR1 Blocker SCH79797 10µM CU-Rem N=12 CU-Rem + PAR1 Blocker SCH79797 10µM Buhner et al., Gastroenterology 2009, 137:1425-32 Buhner et al., Exp Physiol 2014, 99:1299-311 Buhner, Boeckxstaens, Frieling, Pehl, Keller, Barbara, Schemann unpublished Proteomanalyse des Schleimhautüberstandes: Proteasen in RDS Überständen 204 proteins, adjusted p < 0.05 RDS Kontrolle CU-Rem Human Biology Protease P Wert Funktion Cathepsin C 0,001 Cystein Protease: aktiviert Serinproteasen (Elastase, Cathepsin G, Chymase, Tryptase) Complement C 3 0,002 Serinprotease: Abwehr Mikroorganismen Chymotrypsin C 0,006 Serinprotease: Chymotrypsin-ähnliche Wirkung, Immunabwehr Proteasom β2 0,015 Threonin Protease: Trpysin-ähnliche Wirkung - Immunabwehr Proteasom α4 0,02 Threonin Protease: Abbau degradierbarer und defekter Proteine, Immunabwehr Cathepsin L1 0,024 Cystein Protease: aktiviert Elastase, Proteinkatabolismus Elastase 3A, pankreatisch 0,032 Serinprotease Aspartyl Aminopeptidase 0,048 Intrazellulärer Proteinmetabolismus Buhner, Hahne, Küster, Schemann unpublished Hohe Prädikatorqualität einzelner Proteasen Bei RDS Human Biology Sensitivität Proteinmenge (VSN) Elastase 3A Spezifität Sensitivität Proteinmenge (VSN) Cathepsin C Spezifität Buhner, Hahne, Küster, Schemann unpublished Proteasen bei RDS: 98% Vorhersagegenauigkeit bei der Kombination von 3 Proteasen Human Biology Beste Kombination (PA = 98%): Prediction accuracy (PA) 47__2::tr|B3KQK4|B3KQK4_HUMAN _ Cathepsin L1 71__2::tr|D3DW86|D3DW86_HUMAN_ Proteasom subunit, alpha type 4 92__2::tr|Q96QL8|Q96QL8_HUMAN_ Elastase 3A 2 3 4 5 Anzahl der kombinierten Proteine Buhner, Hahne, Küster, Schemann unpublished Proteasen potenzieren nervale Aktivität Human Biology [% [Ca2+]i Increase x % sensitiver Neurone] Neuroindex * 6000 * 4000 2000 0 Patienten/ Ganglien/ Nervenzellen Trypsin Elastase 10nM 100nM 5/12/70 3/4/20 Histamin 1µM Histamine Serotonin 1µM Serotonin Elastase 11/13/76 4/8/43 Ostertag …. Schemann unpublished Proteasen – potentielle klinische Anwendung Human Biology * P = 0.002 Neuroindex AP Frequenz (Hz) x % sensitiver Neurone 200 150 100 50 0 RDS RDS in SERPIN SERPIN: • hochgereinigter Serinproteasehemmer des probiotischen Keims Bifdobacterium longum NCC2705 • Hemmt Elastase-Aktivität (Ivanov et al., JBC 2006, 281:17246-17252.) Vignali, Haller, Schemann unpublished Reizdarm Human Biology Take home Message • Die Neurogastroenterologie verbindet neurologische und gastroenterologische Aspekte. • Das Reizdarmsyndrom ist eine organische Erkrankung, • Die multifaktorielle Pathologie lässt auf die Existenz verschiedener RDS Untergruppen schließen. • Proteasen scheinen für die Pathophysiologie des RDS von zentraler Bedeutung. • Neuro-Endo-Entero-Immune Interaktionen sind Grundlage physiologischer und pathophysiologischer Vorgänge.
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