Optimale Antidepressiva für optimale Patienten? Welche Therapie passt für wen Prof. Dr. med. Dr. hc. mult. Hans-Jürgen Möller Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der LudwigMaximilians Universität, München http://psychiatrie.klinikum.uni-muenchen.de Depression - oft unerkannt und unbehandelt – oft eine tödliche Erkrankung Suizide in Deutschland (und in der Welt) (WHO-Daten) 30000 Tod durch Suizid 25000 20000 Tod durch Verkehrsunfall 15000 10000 5000 1991 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 0 Risiko Suizidalität Präventive Maßnahmen bei Einleitung der Therapie Häufige Visiten Facharzt für Psychiatrie und Psychotherapie hinzuziehen Einbeziehen von Angehörigen „Antisuizid-Pakt“ Kontinuierliche Betreuung zu Hause Pharmakotherapie Benzodiazepine, sedierende Antidepressiva, frühzeitige Augmentation, Lithium, atypische Antipsychotika falls Erforderlich: stationäre Aufnahme (im Falle akuter Suizidalität mit Inkomplianz: notfalls auch unfreiwillige Aufnahme) Depression - Diagnostik und Differentialdiagnostik – Ätiopathogenese und Komorbidität Depressive Störungen Epidemiologie • Bis 2020 2. häufigster Grund für Invalidität und Erwerbsunfähigkeit (WHO, 2002) • Jahresprävalenz (Europa): 5% (Paykel et al., 2005) • Lebenszeitprävalenz: 16% (12% M / 26%F) (Ebmeier, 2006; Kessler, 2003) • KVB: Im 2. Quartal 2006 in Bayern bei 746.656 (9%) aller Patienten gesicherte Diagnose nach ICD-10 (Wirtz et al., 2008, unpublizierte Daten) • Suizidrisiko: ca. 10-15% Depressive Störungen Symptome nach ICD-10 (F32, International Classification of Diseases, WHO) Hauptsymptome Gedrückte Stimmung Interesse- / Freudlosigkeit Antriebsstörung 2 oder 3 Hauptsymptome Andere häufige Symptome Konzentrationsstörungen Selbstwertgefühl vermindert Schuldgefühle Hemmung/Unruhe Selbstbeschädigung Schlafstörung Appetitminderung 2 – 4 andere häufige Symptome Dauer: mindestens 2 Wochen T.C. Baghai Depressive Störungen Schweregradeinteilung nach ICD-10 Leichte depressive Episode (F32.0) – – mindestens 2 Hauptsymptome 2 andere häufige Symptome Mittelgradige depressive Episode (F32.1) – – – mindestens 2 Hauptsymptome 3 - 4 andere häufige Symptome einige Symptome sind besonders ausgeprägt Schwere depressive Episode (F32.2) – – – T.C. Baghai mindestens 3 Hauptsymptome mindestens 4 häufige Symptome einige Symptome sind besonders ausgeprägt Depressive Störungen Verlaufsformen • Die Hälfte der Patienten erleiden mindestens eine weitere depressive Episode. • Die Episodenzahl kann mit zunehmendem Alter zunehmen, die Symptomatik kann schwerer werden. T.C. Baghai Ätiologie depressiver Störungen Multifaktorielle Krankheitsentstehung Persönlichkeitsfaktoren (z.B. Ängstlichkeit, Introversion) Genetische Prädisposition Traumatische Erfahrungen Verlusterlebnisse Gelernte Hilflosigkeit Dysfunktion neurobiologischer Faktoren -Neuromodulatoren (z.B. Noradrenalin, Serotonin, Dopamin, Glutamat, GABA, Substanz P) -Hypothalamus-HypophysenNebennierenrinden (HHN)-Achse -Synaptische Plastizität Physikalische Einwirkungen (z.B. Lichtentzug) Aktuelle psychosoziale Belastungen Depressive Symptomatik (emotional/kognitiv/somatisch) Schüle et al. (2007): Neue Erkenntnisse zur Pathogenese und Pathophysiologie der Depression. Nervenarzt 78 Depression - Therapie Gesamtplan - Fokus auf Psychopharmako - therapie Therapie depressiver Erkrankungen Therapieprinzipien Kognitive Verhaltenstherapie (CBT) Förderung sozialer Fähigkeiten Interpersonelle Psychotherapie (IPT) Soziotherapeutische Hilfestellung Wiedereingliederungsmaßnahmen Interpersonelle und soziale Rhythmustherapie (IPSRT) Kognitive Verhaltensanalyse (CBASP) Einbeziehung der Angehörigen Gesprächspsychotherapie Ergotherapeutische Begleitmaßnahmen Unterstützende Gespräche Tages- / Nachtklinik Psychotherapie Biologischeund/oder Pharmakotherapie Soziotherapie Antidepressivaverordnungen Antidepressivaverschreibungen (Mio Tagesdosen) Zahl der vorsätzlichen Selbsstbeschädigungen mit Todesfolge und Zahl der Suizide in Deutschland Arzneimittelverordnungsreport 2011 GKV (Mio DDD = defined daily dose) Gesundheitsberichterstattung des Bundes (Todesursache „vorsätzliche Selbstbeschädigung“) Entwicklungsgeschichte der Antidepressiva 1980s SSRIs 1982 Zimeldin 1988 Fluoxetin 1950er Jahre MAOIs und TZAs Imipramin Iproniazid 1957 1964 Hinweis auf die Bedeutung von Noradrenalin bei der Depression Hinweis auf die Bedeutung von Dopamin bei der Depression SNRIs NARIs 1969 EKT 1938 NaSSA 1975 DNRI* Hinweis auf die Bedeutung von Serotonin bei der Depression 1950er Jahre 1960er Jahre 1970er Jahre 1980er Jahre 1990er Jahre *Markteinführung zunächst nur in den USA (1989), seit 2007 auch in Deutschland MT1,2 5HT2C 2009 Pharmacological profile: two types of targets engaged 5-HT3 antagonist Receptor activity 5-HT1D antagonist 5-HT1B partial agonist Multimodal Reuptake inhibition 5-HT1A agonist Direct effects 5-HT7 antagonist Potential clinical effects ↑ mood ↓ sexual dysfunction SERT inhibitor ↑ cognition ↑noradrenaline Neurotransmitter enhancement ↑acetylcholine ↑dopamine ↑histamine Indirect effectsa ↑serotonin 1. Bang-Andersen et al. J Med Chem 2011;54,3206-3221 2. Mørk et al JPET 2012; 340:666-675 3. Sanchez et al ECNP 2011 4. Data on file In specific areas of the brain a SERT, serotonin transporter ↓ anxiety ↓ insomnia Therapie depressiver Erkrankungen Therapieabschnitte Akuttherapie ► Erhaltungstherapie ► Rückfallprophylaxe Ansprechen Remission Rückfall Gesundung Wiedererkrankung gesund krank Spontanverlauf Akuttherapie Erhaltungstherapie Rezidivprophylaxe 3–6 Monate 6–12 Monate Jahre Kupfer: Long-term treatment of depression. (J Clin Psychiatry 1991; 52 (Suppl): 28–34). Kupfer: The pharmacological management of depression. (Dialogues Clin Neurosci 2005; 7: 191–205). Ranking indicates the probability to be the best treatment, the second best, and so on, among the 12 antidepressants Probability 0.6 Efficacy Acceptability 0.4 0.2 0 Rank of paroxetine Rank of sertraline Rank of citalopram Rank of fluoxetine Rank of fluvoxamine Rank of milnacipran Rank of escitalopram Probability 0.6 0.4 0.2 0 Rank of venlafaxine Probability 0.6 0.4 0.2 0 0 2 4 6 8 10 12 Rank of reboxetine 0 2 4 6 8 10 12 Rank of bupropion 0 2 4 6 8 10 12 Rank of mirtazapine 0 2 4 6 8 10 12 Rank of duloxetine Cipriani et al. The Lancet 2009; 373 (9665): 746–758 Antidepressive Pharmakotherapie UAW (WFSBP guidelines) M1 5HT NA a1 H1 Anticholinerg Gastrointestinal Sexuelle Dysfunktion Insomnie / Unruhe orthostatische Hypotension Sedierung Gewichtszunahme Agomelatin - + - - - - - Mirtazapin - --- - --- + ++ ++ (Es)Citalopram - ++ ++ ++ - - - Sertralin - ++ ++ ++ - - - ++ Fluoxetin + Duloxetin - ++ + ++ - - - Venlafaxin - ++ ++ ++ - - - Bupropion + + - + - - - Reboxetin - + + ++ ++ - - Moclobemid + + - + - - - Tranylcypromi n - + + ++ ++ - - Clomipramin +++ + ++ + ++ + ++ Doxepin +++ - ++ --- +++ +++ ++ Amitriptylin +++ - + -- +++ +++ +++ Modifiziert nach: Bauer et al., World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Unipolar Depressive Disorders in Primary Care. The World Journal of Biological Psychiatry, 2007; 8(2): 67-104 Therapie depressiver Erkrankungen Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe Erhaltungstherapie mindestens 6 Monate (mit gleichem Antidepressivum) Ausreichende Dosierung (zur Remission in der Akutphase eingesetzte Dosierung fortführen) Frühestens nach 6 – 12 Monaten langsamer Reduktionsversuch über Monate T.C. Baghai Early Improvement als prognostischer Marker: Ergebnisse einer Meta-Analyse All Patients (ITT) N=6547 Improver N=4284 (65.4%) N=2285 (53.3%) Stable remitter N=2544 (38.9%) Non-Improver N=2263 (34.6%) at week 2 N=259 (11.4%) N=1999 (46.7%) at week 4 N=2004 (88.6%) No Stable remitter N=4003 (61.1%) Szegedi A, Jansen WT, Van Willigenburg AP et al. Early improvement as a predictor of treatment outcome in patients with major depressive disorder: Why the first 2 weeks really matter – evidence from 6562 patients. J Clin Psychiatry 2009; 70: 344-353 Antidepressive Pharmakotherapie Strategien bei nicht ausreichendem Ansprechen Verlängerung der Behandlung Dosissteigerung Wechsel des pharmakodynamischen Wirkprinzips Kombinationstherapie (mit 2. Antidepressivum) Augmentationsstrategien Elektrokonvulsionstherapie (EKT) Andere Nicht-pharmakologische Behandlungsoptionen (rTMS, VNS, DBS etc.) Experimentelle Pharmakotherapien (z.B. Ketamin) 21 Pharmakologische Augmentation: Lithiumaugmentation (0.6-0.8 mmol/l) Schilddrüsenhormonaugmentation (25-50µg T3, -500µg T4) atypische Antipsychotika Omega 3-Fettsäuren www.wfsbp.org www.wfsbp.org
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