＊＊２ ０ １ ５年３月改訂（第１ ７版） ＊２ ０ １ ４年４月改訂 日本標準商品分類番号 ８７６１７９ キャンディン系抗真菌剤 ２５mg 劇薬、処方箋医薬品 承認番号 ２１８００AMZ１０３５６ 注意−医師等の処方箋により 使用すること 劇薬、処方箋医薬品 注意−医師等の処方箋により 使用すること 劇薬、処方箋医薬品 注意−医師等の処方箋により 使用すること 注射用ミカファンギンナトリウム 25mg・50mg・75mg for Infusion ＊＊貯 法：遮光した密封容器、室温保存 〔バイアルはUVカットフィルムで遮光している。〕 使用期限：ケース等に表示（製造後３年） 【組成・性状】 １． 組成 添加物 （１バイアル中） ファンガード 点滴用２５mg ミカファンギンナトリウム ２ ５mg（力価） ファンガード 点滴用５０mg ミカファンギンナトリウム ５ ０mg（力価） ファンガード 点滴用７５mg ミカファンギンナトリウム ７ ５mg（力価） 乳糖水和物 ２ ０ ０mg、 pH調節剤 ２． 製剤の性状 本剤は白色の塊で生理食塩液、ブドウ糖注射液に溶解したと きのpH及び浸透圧比は下表のとおりである。 容器：無色バイアル 含量／溶解液量 溶解液 pH 浸透圧比※ ２５mg（力価）／１００mL 生理食塩液 ４． ５∼８． ０ 約１ ５０mg（力価）／１００mL 生理食塩液 ４． ５∼８． ０ 約１ ７５mg（力価）／１００mL 生理食塩液 ４． ５∼８． ０ 約１ １５０mg（力価）／１００mL 生理食塩液 ４． ５∼８． ０ 約１ ３００mg（力価）／１００mL 生理食塩液 ４． ５∼８． ０ 約１ ５∼７． ０ ２５mg（力価）／１００mL ブドウ糖注射液（５w／v％） ３． 約１ ５０mg（力価）／１００mL ブドウ糖注射液（５w／v％） ３． ５∼７． ０ 約１ ５∼７． ０ ７５mg（力価）／１００mL ブドウ糖注射液（５w／v％） ３． 約１ １５０mg（力価）／１００mL ブドウ糖注射液（５w／v％） ３． ５∼７． ０ 約１ ５∼７． ０ ３００mg（力価）／１００mL ブドウ糖注射液（５w／v％） ３． 約１ ※生理食塩液に対する比 【効能・効果】 アスペルギルス属及びカンジダ属による下記感染症 真菌血症、呼吸器真菌症、消化管真菌症 造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症及びカ ンジダ症の予防 ２００６年６月 販売開始 ２００６年７月 再審査結果 ２０１３年６月 効能追加 ２００７年１月 国際誕生 ２００２年１ ０月 ５ ０mg ７５mg 承認番号 ２１４００AMZ００６２３ ２１４００AMZ００６２４ 薬価収載 ２ ００ ２年１ ２月 販売開始 ２ ００ ２年１ ２月 再審査結果 ２ ０１ ３年６月 効能追加 ２ ００ ７年１月 国際誕生 ２ ００ ２年１ ０月 重症又は難治性アスペルギルス症には症状に応じ て増量できるが、１日３００mg（力価）を上限とする。 カンジダ症： 通常、成人にはミカファンギンナトリウムとして ５０mg（力価）を１日１回点滴静注する。 重症又は難治性カンジダ症には症状に応じて増量 できるが、１日３００mg（力価）を上限とする。 造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症及び カンジダ症の予防： 成人にはミカファンギンナトリウムとして５０mg （力価）を１日１回点滴静注する。 【禁 忌（次の患者には投与しないこと） 】 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 有効成分 （１バイアル中） 薬価収載 点滴静注に際しては、生理食塩液、ブドウ糖注射液 又は補液に溶解し、７５mg（力価）以下では３ ０分以上、 ７５mg（力価）を超えて投与する場合は１時間以上か けて行う。 溶解にあたっては、注射用水を使用しないこと。 ［溶 液が等張とならないため。］ ２．小児 アスペルギルス症： 通常、小児にはミカファンギンナトリウムとして ／kgを１日１回点滴静注する。 １∼３mg（力価） 重症又は難治性アスペルギルス症には症状に応じ ／kgを上限とす て増量できるが、１日６mg（力価） る。 カンジダ症： 通常、小児にはミカファンギンナトリウムとして ／kgを１日１回点滴静注する。 １mg（力価） 重症又は難治性カンジダ症には症状に応じて増量 できるが、１日６mg（力価）／kgを上限とする。 造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症及び カンジダ症の予防： 小児にはミカファンギンナトリウムとして１mg （力価）／kgを１日１回点滴静注する。 【用法・用量】 １． 成人 アスペルギルス症： 通常、成人にはミカファンギンナトリウムとして ５ ０∼１ ５ ０mg（力価）を１日１回点滴静注する。 −１／１ ０− 点滴静注に際しては、生理食塩液、ブドウ糖注射液 又は補液に溶解し、１時間以上かけて行う。 溶解にあたっては、注射用水を使用しないこと。 ［溶 液が等張とならないため。］ 〈用法・用量に関連する使用上の注意〉 １ 本剤の使用に際しては、疾病の治療上必要な最 ! 小限の期間の投与にとどめること。 ２ 成人に対しては、下記の点に注意すること。 ! アスペルギルス症及びカンジダ症：体重５０kg以 下の患者に対しては、体重換算で１日あたり６mg （力価）／kgを超えないこと。 造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症 及びカンジダ症の予防： １） 好中球数が５ ００個／mm３以上に回復するなど、適 切な時期に投与を終了すること。 ２） 体重５ ０kg以下の患者に対しては、体重換算で ／kgを超えないこと。 １日あたり１mg（力価） ３ 小児に対しては、下記の点に注意すること。 ! アスペルギルス症及びカンジダ症：体重５０kg以 上の患者に対しては、１日あたり３ ０ ０mg（力価） を超えないこと。 造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症 及びカンジダ症の予防： １） 好中球数が５ ０ ０個／mm３以上に回復するなど、適 切な時期に投与を終了すること。 ２） 体重５ ０kg以上の患者に対しては、１日あたり ５ ０mg（力価）を超えないこと。 【使用上の注意】 １． 慎重投与（次の患者には慎重に投与すること） １ 薬物過敏症の既往歴のある患者。特に他のキャン ! ディン系抗真菌剤に対し過敏症の既往歴のある患 者には注意すること。 ２ 肝障害のある患者［肝障害を悪化させることがあ ! る。］ ２．重要な基本的注意 １ 定期的に肝機能検査を行うなど、患者の状態を十 ! 分観察し、異常が認められた場合には、投与を中 止するなど適切な処置を行うこと。 ［本剤投与中 の患者で肝機能障害、黄疸があらわれることがあ る。 （ 「重大な副作用」の項参照）また、動物試験 において肝変異細胞巣の発生とその一部の腫瘍化 が認められている。 （ 「その他の注意」の項参照） ］ ２ 小児では、臨床試験において、成人に比べ肝機能 ! 障害の頻度が高いことが観察されているので、十 分配慮すること。 ３ 本剤の予防投与開始後においてアスペルギルス症 ! 又はカンジダ症が発症した場合は、漫然と使用せ ず、他の薬剤に変更する、又は本剤を増量するな ど適切な処置を行うこと。 ４ 本剤投与開始後において、原因菌がアスペルギル ! ス属又はカンジダ属でないことが明確になった場 合、又は本剤投与で効果が認められない場合は、 漫然と使用せず、他の薬剤に変更するなど適切な 処置を行うこと。 ３．副作用 〇アスペルギルス症及びカンジダ症 成人を対象とした国内臨床試験において、副作用 （臨 床 検 査 値 の 異 常 変 動 を 含 む）が６ ７例 中２１例 −２／１ ０− （３１． ３％）に３３件報告された。その内訳は、静脈炎 ２件（３． ０％）、関節炎、血管痛、悪寒、頭痛、高血 圧、動悸、下痢、軟便、発疹、丘疹性皮疹各１件 ５％ （１． ５％）、Al‐P上昇４． ５％（３／６７）、BUN上昇４． ０％（２／６６）、ALT（GPT）上 （３／６７）、γ‐GTP上昇３． ０％（２／６７） 昇３． ０％（２／６７）、クレアチニン上昇３． 等であった。 小児を対象とした国内臨床試験において、副作用 （臨 床 検 査 値 の 異 常 変 動 を 含 む）が２ ０例 中６例 （３０． ０％）に１４件報告された。その内訳は、アナフ ィラキシー様反応１件（５． ０％）、AST（GOT）上昇 ５． ０％（３／２０） 、 １５． ０％（３／２０）、ALT（GPT）上昇１ γ‐GTP上昇１０． ５％（２／１９）等であった。 成人を対象とした市販後の使用成績調査では、 １， ０７４例中３ ０６例（２ ８． ５％）に臨床検査値異常を含 む副作用が認められ、主なものは肝機能障害７ ９件 （７． ４％）、AST（GOT）上昇４ ７件（４． ４％）、ALT （GPT）上昇４３件（４． ０％）、Al‐P上昇３６件（３． ４％）、 γ‐GTP上昇、腎障害各２３件（２． １％）等であった。 小児を対象とした市販後の特定使用成績調査では、 １９１例中４ ２例（２２． ０％）に臨床検査値異常を含む副 作 用 が 認 め ら れ、主 な も の は 肝 機 能 障 害２ ６件 （１３． ６％）、AST（GOT）上 昇５件（２． ６％） 、ALT （GPT）上昇、黄疸各４件（２． １％） 、Al‐P上昇３件 （１． ６％）等であった。なお、低出生体重児１２例、新 生児１８例のうち、低出生体重児の１例にシュード モナス感染が認められた。 （再審査結果通知：２０１３年６月） 〇造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症及 びカンジダ症の予防 造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症及 びカンジダ症の予防を対象とした市販後の特定使 用成績調査では、２４１例中８ ６例（３ ５． ７％）に臨床検 査値異常を含む副作用が認められ、主なものは肝 機 能 障 害４６件（１ ９． １％） 、ALT（GPT）上 昇１ ４件 ０件（４． １％） 、AST（GOT） （５． ８％）、γ‐GTP上昇１ 上昇、発熱各９件（３． ７％）、下痢８件（３． ３％）等 であった。 （再審査結果通知：２０１３年６月） １ 重大な副作用 ! １）血液障害：白血球減少（０． ６％）、好中 球 減 少 （０． ２％）、溶 血 性 貧 血（血 管 内 溶 血 を 含 む） （０． １％）、血小板減少（０． ８％）があらわれるこ とがあるので、定期的に検査を行うなど観察を 十分に行い、異常が認められた場合には投与を 中止するなど適切な処置を行うこと。なお、溶 血性貧血については、投与開始直後にあらわれ ることもあるので、溶血が認められた場合には 投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 ２）ショック、アナフィラキシー：ショック（頻度 ２％）があらわれ 不明注））、アナフィラキシー（０． ることがあるので、観察を十分に行い、血圧低 下、口内異常感、呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、 蕁麻疹等の異常が認められた場合には投与を中 止し、必要に応じて気道の確保、アドレナリン、 ステロイド、抗ヒスタミン剤の投与等の適切な 処置を行うこと。 ３） 肝 機 能 障 害、黄 疸：AST（GOT）、ALT（GPT）、 γ‐GTP、Al‐Pの 上 昇 等 を 伴 う 肝 機 能 障 害 （９． ５％）、黄疸（１． ８％）があらわれることがあ るので、定期的に検査を行うなど観察を十分に 行い、異常が認められた場合には投与を中止す るなど適切な処置を行うこと。 ４） 急 性 腎 不 全：急 性 腎 不 全 等 の 重 篤 な 腎 障 害 （１． ６％）があらわれることがあるので、定期的 に検査を行うなど観察を十分に行い、異常が認 められた場合には投与を中止するなど適切な処 置を行うこと。 ５） 中毒性表皮壊死融解症（Toxic Epidermal Necrolysis：TEN）、皮膚粘膜眼症候群（StevensJohnson症候群）、多形紅斑：中毒性表皮壊死 融解症、皮膚粘膜眼症候群、多形紅斑（いずれ も頻度不明注））があらわれることがあるので、 観察を十分に行い、異常が認められた場合には 投与を中止するなど適切な処置を行うこと。 注） 最小有効用量検討試験、侵襲性アスペルギルス症を 対象とした試験、カンジダ血症及び侵襲性カンジダ 症を対象とした試験。下表は、これらの試験におい て１％以上の頻度で認められた副作用を記載した。 ５％以上 肝臓 代謝異常 低マグネシウム血症、低カ ルシウム血症、高クロール 血症、低カリウム血症 血液 皮膚 白血球減少、血小板減少、 貧血 発疹 循環器 血管拡張、高血圧 消化器 嘔吐、嘔気、下痢 腎臓 クレアチニン上昇、BUN 上昇 その他 発熱、腹痛、無 力 症、さ む け、静脈炎、頭痛 注） 頻度不明：自発報告のため頻度が算出できない。 ２）造血幹細胞移植患者におけるアスペルギルス症 及びカンジダ症の予防注） 造血幹細胞移植患者で安全性が評価された症例 ４２５例（成人３ ８６例、小児３ ９例）中６４例（１５． １％） に臨床検査値の異常変動を含む副作用が認めら れた。主な副作用は、高ビリルビン血症１４件 （３． ３％） 、嘔気１０件（２． ４％）、下痢９件（２． １％）、 低カリウム血症８件（１． ９％） 、発疹８件（１． ９ ％）等であった。 ２ その他の副作用 ! ０． １∼５％未満 ０． １％未満 肝臓 低カルシウ ム血症、低 マグネシウ ム血症 血液 好酸球増多 皮膚 発疹 循環器 動悸 消化器 下 痢、悪 心、嘔 軟便 吐 腎臓 BUN上昇、クレ クレアチニ アチニン上昇 ンクリアラ ンス低下 その他 頻度不明注） AST （GOT） 上昇、 ALT（GPT） 上昇、 Al‐P上 昇、LDH 上 昇、 γ‐GTP上 昇 代謝異常 カリウム上昇、 カリウム低下 １∼５％未満 AST（GOT） ALT （GPT） 上昇、Al‐P上昇、 上昇 高ビリルビン血症 注） 米国第!相予防投与試験。下表は、本試験において １％以上の頻度で認められた副作用を記載した。 １∼５％未満 肝臓 高血圧 高ビリルビン血症 代謝異常 低マグネシウム血症、低カリウム血症、 低リン酸塩血症 静脈炎、関節炎、 血管痛、ミ 悪寒、頭痛、CK オグロビン （CPK） 上昇、 発 上昇 熱 注） 頻度不明：臨床検査の実施例数が少ない、自発報告、 あるいは海外のみで認められた副作用のため頻度が算 出できない。 上記の副作用の発現頻度は、承認時までの臨床試験及び 市販後の調査の結果に基づいている。 ［参考］海外臨床試験 １） アスペルギルス症及びカンジダ症注） 真菌感染症患者で安全性が評価された症例７ ９９ 例 （成人６ ７ ６例、小児１ ２ ３例）中２ ８９例（３６． ２％）に 臨床検査値の異常変動を含む副作用が認められ た。主 な 副 作 用 は、AST（GOT）上 昇４１件 （５． １％） 、ALT（GPT）上昇３８件（４． ８％） 、Al‐P 上昇３ ５件（４． ４％） 、嘔吐３ １件（３． ９％） 、嘔気２９ 件（３． ６％） 、白血球減少２ ６件（３． ３％） 、低マグネ シウム血症２ ６件（３． ３％）等であった。 血液 白血球減少 皮膚 発疹 消化器 嘔吐、嘔気、下痢 その他 腹痛 ４．高齢者への投与 一般に高齢者では生理機能が低下しているので、用 量に留意するなど慎重に投与すること。 ５．妊婦、産婦、授乳婦等への投与 １ 妊婦等：妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 " には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断さ れる場合にのみ投与すること。 ［妊娠中の投与に 関する安全性は確立していない。］ ２ 授乳婦：授乳中の婦人への投与は避けることが望 " ましいが、やむを得ず投与する場合は、授乳を避 けさせること。［動物実験（ラット）において母乳 中に移行することが報告されている。（ 「薬物動 態」の項参照）］ ６．小児等への投与 １ 小児では、臨床試験において、成人に比べ肝機能 " 障害の頻度が高いことが観察されているので、十 分配慮すること。 −３／１ ０− ２ 低出生体重児、新生児に対する使用経験は ! 少ない。 （ 「副作用」の項参照） ３ 海外臨床試験では、低出生体重児において ! 血漿中濃度が低くなる傾向がみられている。 （ 「薬物動態」の項参照） ７． 適用上の注意 １ 調製方法：本剤は溶解時、泡立ちやすく、 ! 泡が消えにくいので強く振り混ぜないこと。 ２ 投与時：光により徐々に分解するので直射 ! 日光を避けて使用すること。また、調製後、 点滴終了までに６時間を超える場合には点 滴容器を遮光すること。［点滴チューブを 遮光する必要はない。］ 溶解後の光安定性 含量／溶解液量 試験項目 溶解直後 ６時間後 ２４時間後 光分解物 ０５未満 ２． ６１ ５０mg（力価） （％） ０． ／１００mL 力価 生理食塩液 １００ ９６． ６ 残存率（％） 光分解物 ０５未満 ０． ７０ ３００mg（力価） （％） ０． ／１００mL 力価 生理食塩液 １００ ９８． ７ 残存率（％） ５０mg（力価） 光分解物 ０． ０５未満 １． １４ （％） ／１００mL ブドウ糖注射 力価 ９８． ０ 液（５w／v％） 残存率（％） １００ ６． ５８ ８８． ８ ２． ５２ ９６． ７ ４． ４６ ９３． ６ 保存条件：遮光なし、室温、室内散光下（３， ０ ０ ０ル クス） ３ 配合禁忌：本剤は他剤と配合したとき、濁 ! りが生じることがある。また、本剤は塩基 性溶液中で不安定であるため、力価の低下 が生じることがある。表１に配合直後に濁 りが生じる主な薬剤を、表２に配合直後に 力価低下が生じる主な薬剤を示す。 表１ 配合直後に濁りが生じる主な薬剤 バンコマイシン塩酸塩、アルベカシン硫酸 塩、ゲンタマイシン硫酸塩、トブラマイシ ン、ジベカシン硫酸塩、ミノサイクリン塩 酸塩、シプロフロキサシン、パズフロキサ シンメシル酸塩、シメチジン、ドブタミン 塩酸塩、ドキサプラム塩酸塩水和物、ペン タゾシン、ナファモスタットメシル酸塩、 ガベキサートメシル酸塩、チアミンジスル フィド・ピリドキシン塩酸塩・ヒドロキソ コバラミン酢酸塩、メナテトレノン、乾燥 ペプシン処理人免疫グロブリン、ドキソル ビシン塩酸塩 表２ 配合直後に力価低下が生じる主な薬剤 アンピシリン、 スルファメトキサゾール・ トリメトプリム、アシクロビル、ガンシ クロビル、アセタゾラミド ８．その他の注意 １ ラットに４週間反復静脈内投与した試験に ! おいて 、高 用 量 群の３２mg／k g 投 与 群 に 血 中AST（GOT）及びALT（GPT）などの上昇 と単細胞壊死などの肝障害像が認められた１）。 なお、３カ月間反復静脈内投与試験の３ ２mg ／kg投与群及び６カ月間反復静脈内投与試 験の２０及び３ ２mg／kg投与群では、これら所 見に加え、肝変異細胞巣の増加も認められ たが、３カ月間反復静脈内投与試験の２ ０mg ／kg投与群では肝変異細胞巣は認められな ２mg／kgを６カ かった２）∼６）。また、ラットに３ 月間反復静脈内投与し、その後１ ８カ月間休 ５） 薬した試験 及び３カ月間反復静脈内投与 し、その後２１カ月間休薬した試験６）において、 対照群に比べ肝細胞腫瘍の有意な増加が認 められた。また、ラットに６カ月間反復静 脈内投与した試験３）において、高用量群であ る３２mg／kg投与群に尿量、尿中Na及び尿中 Clの増加が認められた。一方、１０mg／kg投与 群にこれらの所見は認められなかった。な お、ラットに２ ０及 び３２mg／kgを３カ 月 及 び ６カ月間反復静脈内投与したときの平 均 AUCは、ヒトに３ ００mg／日を投与したときの AUCのそれぞれ２． ２倍及び３． ５倍に相当する。 ２ イヌに長期間反復静脈内投与した試験（３． ２、 ! １０及び３ ２mg／kg、９カ月間）において、中及 び高用量群に精子細胞及び精母細胞の障害 による精細管萎縮あるいは精巣上体中精子 数の減少が認められ、高用量群ではこれら 所見に加え精細管上皮（セルトリ細胞）の空 胞化が認められた７）。また、ラットの受胎能 及び着床までの初期胚発生に関 す る 試 験 （３． ２、１ ０及び３ ２mg／kg）における全ての用量 群で、雌雄親動物の受胎能及び初期胚発生 は正常であったが、中及び高用量群に精巣 上体頭部管上皮の空胞化、また高用量群に は精巣上体中精子数の減少が認められた８）。 ３ In vitro試験において、本剤はイトラコナゾ ! ールとの併用によりイトラコナゾールのク リプトコックス・ネオフォルマンス注）に対 する作用を減弱させた９）。 注） クリプトコックス属は本剤の適応外菌種である。 【薬 物 動 態】 １． 血漿中濃度 １ 健康成人 ! １） 単回投与１０） 健康成人２ ３例に本剤２ ５mg、５ ０mg及び７ ５mgを３ ０分 あるいは１ ５ ０mgを１時間かけて静脈内持続投与し たとき、血漿中未変化体のAUCは投与量に比例し て増加した。血漿中濃度は投与終了時に最高とな り、消失半減期は１ ３． ９時間であった。 −４／１ ０− （ μ g／mL） けて静脈内持続投与したとき、定常状態でのCmax は、投与量に比例して増加した。消失半減期は１ ３． １ 時間であった。乳児（３例）の血漿中濃度は幼児、学 童に比べてやや低い傾向がみられた。 薬物動態学的パラメータ 投与量 例 （mg／kg） 数 （h） t１／２ Cmax （ μ g ／mL） （h） １ ２ ３ ６ ７ ９ ９ １ ５． ０ ３±２． ３ ３ １ ０． ２ ５±４． ４ ５ １ ４． ７ ６±５． ５ ２ ２ １． １ １ １ ３． ０±１． ８ １ ２． ３±１． ９ １ ４． ４±３． ２※ １ １． ３ １∼６ ２ ６ − １ ３． １±２． ４ −：算出せず、※：n＝８ 薬物動態学的パラメータ ６ ６ ６ ５ ２ ５∼１ ５ ０２ ３ t１／２ （h） 20 ２． ５ ２±０． ２ ８０． ５±０ ３ ４． ３±５． ８１ ４． ０±１． ２ ４． ２±１． ２ ５． ２ ３±０． ３ ８０． ５±０ ７ ４． ３±６． ２１ ３． ３±０． ７ ７． ９ ０±１． ３ ５０． ５±０１ ０ ６． ５±１ ３． ４１ ４． ０±０． ９ １ ４． ３ ０±１． ３ １１． ０±０２ １ ６． ６±２ ３． １１ − − − １ ３． ９±１． ０ −：算出せず （平均値±S.D.） 注 本剤の承認された成人の１日用量はアスペルギルス症： ! ５ ０∼１ ５ ０mg（重症又は難治性では３ ０ ０mgまで）、カンジダ 症：５ ０mg（重症又は難治性では３ ０ ０mgまで）である。 Cmax（ μg／mL） 投与量 例 Cmax T max AUC０−∞ （mg） 数 （ μ g ／mL） （h） （ μ g・h／mL） ２ ５ ５ ０ ７ ５ １ ５ ０ （平均値±S.D.） 25 15 ：乳児（８カ月齢及び１歳） ：幼児（２∼５歳） 10 ：学童（６∼１５歳） （年齢区分別の個別値、 −：投与量別の平均値±S.D.） 5 0 ０ １ ２ １ ０） ２） 反復投与 健康成人６例に本剤７ ５mgを１日１回、７日間、３ ０ 分間かけて静脈内持続投与したとき、血漿中未変 化体濃度は第４日には定常状態に達し、最終投与 ４． ０時間 時のCmaxは１ ０． ８ ７μ g／mL、消失半減期は１ であった。血漿蛋白結合率は９ ９． ８％以上であった。 （ μ g／mL） ３ ４ ５ ６ 投与量（mg／kg） ５ 深在性真菌症患者１４）（低出生体重児：外国人データ） ! 深在性真菌症の５ ８ ４∼２ ０ １ ４gの低出生体重患者２ ２例に ５mg／kg及び３mg／kgを３ ０分以上 本剤０． ７ ５mg／kg、１． かけて単回静脈内持続投与した。低出生体重児の Cmaxは小児より低く、半減期は短かった。 薬物動態学的パラメータ 体重 投与量 例 Cmax AUC０−２４h CLt t１／２※２ （g） （mg／kg） 数 （μ g／mL） （μ g・h／mL）（mL／min／kg） （h） ５００−１０００ ０． ７５ ＞１０００ ＞１０００ １． ５ ＞１０００ ３ ４ １． ３１±０． ３１ ８． ８±１． ４ ６ ２． ５３±０． ９２ １６． ５±９． ０ ２ 高齢者１１） ! 高齢者１ ０例（平均７ １歳、６ ６∼７ ８歳）及び非高齢者１ ０ 例（平均２ ２歳、２ ０∼２ ４歳）に本剤５ ０mgを１時間かけ て静脈内持続投与すると、血漿中未変化体濃度は高 齢者群、非高齢者群とも同様な推移を示し、両群間 でCmax、AUC０−∞、t１／２及び蛋白結合率に差はみられ なかった。 ３ !深在性真菌症患者１２）（成人） 深 在 性 真 菌 症 の 患 者６ ５例 に 本 剤１ ２． ５mg、２ ５mg、 ５ ０mg、７ ５mg、１ ０ ０mg及び１ ５ ０mgを反復投与したとき、 消失半減期は１ ３． ５時間であり、各投与量間で差はみ られなかった。 注 本剤の承認された成人の１日用量はアスペルギルス症：５ ! ０ ∼１ ５ ０mg（重症又は難治性では３ ０ ０mgまで） 、カンジダ症： ５ ０mg（重症又は難治性では３ ０ ０mgまで）である。 ４ 深在性真菌症患者１３）（小児） ! 深在性真菌症の８カ月∼１ ５歳の小児患者１ ９例（のべ 、２mg／kg（９例） 、 ３ ２ ６例）に本剤１mg／kg（７例） mg／kg（９例）及び６mg／kg（１例）を１∼３時間か −５／１ ０− ５． ５ ８． ０ ６ ４． ５１±１． ３４ ４４． １±２４． ０ ０． ６４±０． １５※１ ７． ８※１ ６ ９． ２８±５． ３１ ５９． ５±２９． ０ １． １９±１． ３２ ※１：n＝５、※２：調和平均値 （h） １． ３２±０． ２１ ０． ９７±０． ８２ ８． ２ （平均値±S.D.） ６ 移植患者１５）１６）（外国人データ） ! 骨髄移植あるいは末梢血幹細胞移植を受けた成人患 者を対象に、米国では本剤１ ２． ５∼２ ０ ０mgを、また英 ３ ０∼６ ０ ０mg）を１日１回、 国では３∼８mg／kg（約２ １時間かけて反復静脈内持続投与した。定常状態 （投与７日目）における未変化体のAUCは投与量に 比例し、消失半減期はいずれの投与量においてもほ ぼ一定した値であった。 定常状態時の薬物動態学的パラメータ 投与量 １ ２． ５ ２ ５ ５ ０ 米国 ７ ５ （mg） １ ０ ０ １ ５ ０ ２ ０ ０ ３ 英国 ４ （mg／kg） ６ ８ 例 Cmax AUC０−２４h 数 （ μ g／mL） （ μ g・h／mL） ７ ３． ９±７． ３ ８ ４． ８±２． ７ ７ ６． ４±５． ７ ８ ８． ３±４． ８ ７ ２ ８． ２±２ ２． ９ ８ １ ７． ６±８． ４ ８ ２ ６． ５±２ ０． ７ ８ １ ０ ８ ８ ２ １． １±２． ８ ２ ９． ２±６． ２ ３ ８． ４±６． ９ ６ ０． ８±２ ６． ９ t１／２ （h） １ ５． ６±１ １． ６ ２ ４． ４±７． ５ ４ ９． ０±１ １． １ ６ ６ ６． １±２ ０． １ １ ０． ０±３ １． ８ １ ６ ６． ４±４ ９． ３ ２ ０ ８． ３±６ ５． ５ ９． ９±１． ８ １ ３． ８±４． ０ １ ２． ５±２． ６ １ ３． ２±４． ４ １ ３． ９±３． １ １ ３． １±２． ５ １ ５． ９±４． ８ ２ ３ ４±３ ３． ６ ３ ３ ９±７ ２． ２ ４ ７ ９±１ ５ ７ ６ ６ ３±２ １ ２ １ ４． ０±１． ４ １ ４． ２±３． ２ １ ４． ９±２． ６ １ ７． ２±２． ３ （平均値±S.D.） 注 本剤の承認された成人の１日用量はアスペルギルス症：５ ! ０ ∼１ ５ ０mg（重症又は難治性では３ ０ ０mgまで） 、カンジダ症： ５ ０mg（重症又は難治性では３ ０ ０mgまで）である。 ２． 代謝１７）∼２０） 代謝物として８種類が同定又は推定された。ミカファン ギンは主に肝で代謝を受けると考えられるが、ヒトの尿 及び糞中にミカファンギンの側鎖の水酸化体（M５）が 主代謝物として投与量の３． ７％排泄された。M５はチト クロームP４ ５ ０のCYP１A２、２B６、２C及び３Aにより生成 し、その他、カテコール体（M１）はミカファンギンか らサルファターゼにより、メトキシ体（M２）はM１から COMT（catechol O‐methyltransferase）により、 開環体 （M３）はミカファンギンから水溶液中で非酵素的に生 成すると考えられた。 ３． 排泄１７）２１）（外国人データ） ミカファンギンは主に糞中に排泄され、外国人の健康 ８． ３mg 成人６例に１４Ｃ標識ミカファンギンナトリウム２ を１時間かけて静脈内持続投与したとき、投与後７日 までの尿及び糞中放射能の排泄率はそれぞれ投与放射 能の７． ３ ６％及び４ ３． ８ ０％であった。尿中及び糞中には 未変化体がそれぞれ投与放射能の０． ７ ０％、１ １． ７ １％排 泄され、他は代謝物であった。 なお、血漿中放射能濃度の推移は投与終了時で２． ２ ９μg ４時間で０． ８ ４μg eq.／mL、投与後７日で eq.／mL、投与後２ ２∼５ １日では、投与後 ０． １ ９μg eq.／mLとなった。投与後４ ０ ２ ３μ g eq.／mLまで減少した。 ７日の約１／８である０． ［参考］ 乳汁中移行２２） 哺育中ラットに１４Ｃ標識ミカファンギンナトリウムを １mg／kg静脈内投与したとき、乳汁中放射能濃度は投 与後６時間で最高濃度となり、その濃度は血漿中放射 能濃度と同程度であった。また、投与後２ ４時間以後は １． ４日の半減期で血漿中放射能濃度と並行して消失し た。 ２） 製造販売後調査（使用成績調査） 疾患別臨床効果 アスペル ギルス症 １ ５０ （５ ０ ‐３ ０ ０） ２ ２． ５ ９２／１ ３０ ７ ０． ８ （４ ‐ １３ ２） カンジダ症 １ ００ （１ ０ ‐３ ０ ０） １ ３． ０ ３９ ０／４ ５２ ８６． ３ （２ ‐ １２ ８） 注 本剤の承認された成人の１日用量はアスペルギルス症： ! ５ ０∼１ ５ ０mg（重症又は難治性では３ ０ ０mgまで） 、カンジダ 症：５ ０mg（重症又は難治性では３ ０ ０mgまで）である。 ２ 小児 ! １） 臨床試験 疾患別臨床効果 菌種 カンジダ属 アスペル ギルス属 ６ ０． ０ 慢性壊死性肺ア ５ ６ １ ‐ ５ ７） スペルギルス症 （１ ６／８ ― 小 計 ３ ９． ５ （８ ‐ ５ ７） カンジダ血症 １ ７ （１ ４ ‐ ２ ８） ３／３ ― ８ （７ ‐ ２ ９） ５／５ ― １ ５． ５ （７ ‐ ２ ９） ８／８ ― ２ ８． ５ （７ ‐ ５ ７） 侵襲性肺アスペル ギルス症（疑）※１ ３ ６ １／１ ― 小 計 ３ ５ （２ ０ ‐３ ６） ３／３ ― カンジダ血症 ３ ７ （１ ８ ‐５ ６） １／２ ― カンジダ血症 （疑）※２ １ １ （９ ‐ ５６） ４／５ ― 肺カンジダ症 （疑）※３ ２ ０ （８ ‐ ２１） ２／３ ― １ ６ （８ ‐ ５６） ７／１ ０ ７０． ０ ２ ０ （８ ‐ ５６） １０／１ ３ ７ ６． ９ 小 計 計 れたもの。 ２） 製造販売後調査（小児特定使用成績調査） 疾患別臨床効果 疾患名 肺アスペルギロ ３ ９． ５ １ ０／１ ６ ６ ２． ５ ーマ （１ ８ ‐ ５ ６） 計 ― ※３：血清診断（ β‐D‐グルカン陽性あるいは抗原検査陽性） 、 臨床症状及び画像所見から肺カンジダ症が強く疑わ 有効率 （％） ６／１ ０ 小 計 合 投与期間（日） 有効例／ 中央値 症例数 （最小‐最大） ２ ６ （８ ‐ ５ ６） カンジダ属 食道カンジダ症 ２／２ ※１：臨床症状及び画像所見から侵襲性肺アスペルギルス 症が強く疑われたもの。 ※２：血清診断（ β‐D‐グルカン陽性）及び臨床症状からカ ンジダ血症が強く疑われたもの。 疾患別臨床効果 侵襲性肺アスペ ルギルス症 投与期間（日） 有効例／ 有効率 中央値 症例数 （％） （最小‐最大） ２ ７． ５ 侵襲性肺アスペル （２ ０‐ ３ ５） ギルス症 合 １． 国内における成績 １ 成人 ! １） 臨床試験 疾患名 疾患名 アスペル ギルス属 【臨 床 成 績】 菌種 １日平均投与量（mg）投与期間（日） 有効例／ 有効率 中央値 中央値 症例数 （％） （最小‐最大） （最小‐最大） 疾患名 １日平均投与量（mg／kg） 投与期間（日） 有効例／ 有効率 中央値 中央値 症例数 （％） （最小‐最大） （最小‐最大） アスペル ギルス症 ４． ４ （１． ４ ‐６． ０） ２ ８． ５ （５ ‐ ９１） ９／１ ２ ７５． ０ カンジダ症 ３． ０ （０． ９ ‐７． ２） １ ２． ５ （５ ‐ ８５） ３ ０／３ ４ ８８． ２ ２ ２／３ ４ ６ ４． ７ 注 本剤の承認された小児の１日用量はアスペルギルス症： ! １∼３mg／kg（重症又は難治性では６mg／kgまで） 、カン ジダ症：１mg／kg（重症又は難治性では６mg／kgまで）で ある。 ３ ０／４ ２ ７ １． ４ −６／１ ０− ３ 予防投与 ! １） 製造販売後調査（予防投与特定使用成績調査） 菌種 疾患名 全身性真菌感染症予防成功率 投与期間（日） 予防成功例数※１／ 中央値 症例数 （最小‐最大） ※２ 全例 移 同種移植 植 の 自家・同系 型 移植 成功率 （％） ２ ３． ０ （５ ‐ ８ ２） １ ７ ２／２ ２ ５ ２ ７． ５ （５ ‐ ８ ２） １ ０ ２／１ ３ ８ ７ ３． ９ １ ７． ０ （７ ‐ ６ ８） ７ ０／８ ７ ８ ０． ５ 47489SgU アスペル ギルス属 ８６． ７ 食道カンジダ症 １ ７ （７ ‐ ４２） ８ ５／９ ２ ９２． ４ １ ５ （５ ‐ ２２） ２／３ ― １ ２ １／１ ― 小 計 投与期間（日） 有効例／ 中央値 症例数 （最小‐最大） 侵襲性肺アスペ ルギルス症 ３ ４ （７ ‐ １ ２ ６） ３ ２／３ ９ 副鼻腔アスペル ギルス症 １ ７ （１ ４ ‐ ２ ９） １／３ アスペルギルス 血症 １ ７ １／１ 小 計 ３ ３ （７ ‐ １ ２ ６） １ ７ １９ ４／２ ２２ ８７． ４ （５ ‐ １２ ６） 計 疾患別臨床効果 菌種 疾患名 有効率 （％） 有効率 （％） １２ （７‐２７） １／３ ― アスペルギルス 血症 ３０ （２８‐３２） ２／２ ― 小 計 ２７ （７‐３２） ３／５ ― ２４ （７‐５６） ８／１２ ６６． ７ ３２． ５ （１７‐４２） ４／４ ― ２５ （７‐５６） １２／１６ ７５． ０ ２７ （７‐５６） １５／２１ ７１． ４ カンジダ血症 ８２． １ ― 小 計 ― 合 投与期間（日） 有効例／ 中央値 症例数 （最小‐最大） 侵襲性肺アスペ ルギルス症 カンジダ属 食道カンジダ症 ３ ４／４ ３ １ ７ １６ ０／１ ７９ ８９． ４ （５ ‐ ５６） ２ 小児 ! アスペル ギルス属 疾患別臨床効果 疾患名 ７ ２／８ ３ 口腔咽頭カンジ ダ症 ２． 海外における成績 １ 成人 ! 菌種 １ ５ （５ ‐ ５６） カンジダ属 肺カンジダ症 合 有効率 （％） カンジダ血症 ７ ６． ４ ※１：予防成功例数：本剤投与終了時までに全身性真菌感 染症の確定診断（Proven） 、強い疑い（Probable） 、あ るいは疑い（Suspected）が認められず、かつ本剤投与 終了後４週間まで に 全 身 性 真 菌 感 染 症 の 確 定 診 断 （Proven） 、あるいは強い疑い（Probable）が認められ なかった症例 ※２：本調査における成人（１ ４ ３例）及び小児（８ ２例）の１日 平均投与量の中央値（最小−最大）は、それぞれ、５ ０ ７ ‐ ６． ０）であった。 mg（４ ０ ‐ １ ５ ０） 、１． １mg／kg（０． 注 本剤の承認された予防投与の１日用量は成人：５ ０mg、小 ! 児：１mg／kgである。 投与期間（日） 有効例／ 中央値 症例数 （最小‐最大） 計 ７９． １ ３ 予防投与 ! 全身性真菌感染症予防成功率（Full Analysis Set） 予防成功率の差 ミカファ フルコナ （ミカファンギ ンギン群 ゾール群 ン群‐フルコナ ゾール群） 全例 ３ ４０／４ ２５ ３ ３６／４ ５７ （８ ０． ０） （７ ３． ５） １ ５７／２ ２０ １ ７５／２ ５６ 移 同種移植 （７ １． ４） （６ ８． ４） 植 自家・同系 １ ８１／２ ０３ １ ６１／２ ０１ の 移植 （８ ９． ２） （８ ０． １） 型 移植なし ２／２ ― ９５％CI ＋６． ５％ （０． ９％、 １２． ０％） ＋３． ０％ ― ＋９． １％ ― ― ― ※ 予防成功例数 ／症例数（％） −７／１ ０− 【主要文献及び文献請求先】 ※：予防成功例数：治療薬投与終了時までに全身性真菌感染 症の確定診断（Proven） 、強い疑い（Probable） 、あるい は疑い（Suspected）が認められず、かつ試験終了時（治験 薬投与終了後４週間）までに全身性真菌感染症の確定診 断（Proven）あるいは強い疑い（Probable）が認められな かった症例 【薬 効 薬 理】 １． 抗真菌作用 深在性真菌症の主要起因菌であるカンジダ属及びアス ペルギルス属に対して幅広い抗真菌スペクトルを有 し、フルコナゾール及びイトラコナゾール耐性のカン ジダ属に対しても強力なin vitro活性を示す２３）∼２５）。カン ジダ属に対する作用は殺菌的であり、アスペルギルス 属に対しては発芽抑制及び菌糸の伸長抑制作用を示 す２５）２６）。 マウスの播種性カンジダ症、口腔・食道カンジダ症、 播種性アスペルギルス症及び肺アスペルギルス症に おいて高い防御又は治療効果を示す２７）∼３２）。 ２． 作用機序 真 菌 細 胞 壁 の 主 要 構 成 成 分 である１， ３‐β‐D‐glucan の生合成を非競合的に阻害する２６）。 【有効成分に関する理化学的知見】 一般名：ミカファンギンナトリウム （Micafungin Sodium） 略号：MCFG 化学名：Sodium５ ‐ ［ （１S， ２S） ‐ ２ ‐ ［ （３S， ６S， ９S， １ １R， １ ５S， １ ８S， ２ ０R ， ２ １R ， ２ ４S ， ２ ５S ， ２ ６S ） ‐ ３ ‐ ［ （R ） ‐２‐carbamoyl‐ １‐hydroxyethyl］ ‐１ １， ２ ０， ２ １， ２ ５‐tetrahydroxy‐１ ５‐ ［（R ） ‐１‐hydroxyethyl］ ‐２ ６‐methyl‐２， ５， ８， １ ４， １ ７， ２ ３‐hexaoxo‐１ ８‐ ［４‐ ［５‐ （４‐pentyloxyphenyl） isoxazol‐３‐yl］benzoylamino］ ‐１， ４， ７， １ ３， １ ６， ２ ２‐ heptacos‐ ６ ‐yl］ ‐１， ２‐ hexaazatricyclo［２ ２． ３． ０． ０９，１３］ dihydroxyethyl］ ‐ ２ ‐hydroxyphenyl sulfate 構造式： H O H2N H N H H3C H HO H HO H3C O O OH H HO OH H H N H O O NH O O H NH H O H HN H O H OH H NH N OH H N O SO3Na OH CH3 OH O 分子式：C５６H７０N９NaO２３S 分子量：１ ２ ９ ２． ２ ６ 融 点：明確な融点を認めない。 分配係数：０． ３ ９（pH７、１ ‐オクタノール／水系） 性 状：ミカファンギンナトリウムは白色の粉末である。 水及びN, N‐ジメチルホルムアミドに溶けやす く、メタノールに溶けにくく、アセトニトリル、 エタノール（９ ５）及びジエチルエーテルにほと んど溶けない。吸湿性である。 【包 点滴用２ ５mg：１ ０バイアル ０バイアル 点滴用５ ０mg：１ ０バイアル 点滴用７ ５mg：１ 装】 １． 主要文献 １）西村信雄：社内報告書（ラット・毒性試験） （DIR０２ ０ ０７ １） ２）志賀敦史：社内報告書（ラット・毒性試験） （DIR０２ ０ ０７ ３） ３）西村信雄：社内報告書（ラット・毒性試験） （DIR０２ ０ ０７ ５） ４）志賀敦史：社内報告書（ラット・毒性試験） （DIR０２ ０ ０７ ７） ５）志賀敦史：社内報告書（ラット・毒性試験） （DIR０６ ０ ２１ ５） ６）志賀敦史：社内報告書（ラット・毒性試験） （DIR０６ ０ ２１ ４） ７）長島吉和：社内報告書（ビーグル犬・毒性試験） （DIR０２ ０ ０７ ９） ８）勝亦芳裕：社内報告書（ラット・毒性試験） （DIR０２ ０ ０８ １） ９）二木芳人 他：日本化学療法学会雑誌 ５０（S‐ １） ： ５８，２ ００ ２［FUN‐０ ０１ ２ １］ １ ０）東 純一 他：日本化学療法学会雑誌 ５ ０（S‐１） ： １５ ５，２ ０ ０ ２［FUN‐ ０ ０１ ２９］ １ １）東 純一 他：日本化学療法学会雑誌 ５ ０（S‐１） ： １４ ８，２ ０ ０ ２［FUN‐ ０ ０１ ２８］ １ ２）山野勝弘 他：社内報告書（深在性真菌症患者・ 薬物動態） （DIR０２ ０ ０６ ２） １ ３）片島正貴 他：社内報告書（深在性真菌症小児患者・ 薬物動態） （DIR０６ ０ ００ １） １ ４）Keirns, J. et al.：社内報告書（深在性真菌症低出生体重 児患者・薬物動態） （DIR０６ ００ ０ ２） １ ５）寺川雅人 他：社内報告書（移植患者・薬物動態） （DIR０２ ０ ０６ ３） １ ６）寺川雅人 他：社内報告書（移植患者・薬物動態） （DIR０２ ０ ０６ ４） １ ７）藤原友一 他：社内報告書（健康成人・薬物動態） （DIR０２ ０ ０６ ５） １ ８）白神歳文 他：社内報告書（ヒト肝ミクロソーム・ 代謝） （DIR０ ２ ００ ６６） １ ９）白神歳文 他：社内報告書（ラット及びヒト・代謝） （DIR０２ ０ ０６ ７） ２ ０）石井育子 他：社内報告書（in vitro・代謝） （DIR０ ２ ００ ６８） ２１）寺川雅人 他：社内報告書（健康成人・薬物動態） （DIR０ ２ ００ ６９） ２２）白神歳文 他：社内報告書（ラット・薬物動態） （DIR０ ２ ００ ７０） ２３）Tawara, S. et al.：Antimicrob. Agents Chemother. ４４ （１） ：５ ７，２ ０ ００［FUN‐ ００ ０ ０３］ ２４）Uchida, K. et al.：J. Antibiotics ５ ３（１ ０） ：１ １ ７５，２ ０００ ［FUN‐０ ００ ０ ９］ ２５）池田文昭 他：日本化学療法学会雑誌 ５ ０（S‐１） ： ８，２ ０ ０２［FUN‐ ００ １ １４］ ２ ６）山口英世 他：日本化学療法学会雑誌 ５ ０（S‐ １） ： ２ ０，２ ０ ０２［FUN‐ ００ １１ ５］ ２７）Ikeda, F. et al.：Antimicrob. Agents Chemother. ４４（３）： ６１ ４，２ ０ ０ ０［FUN‐ ０ ００ ０４］ ２ ８）松本 哲 他：日本化学療法学会雑誌 ５０（S‐ １） ： ３ ０，２ ０ ０２［FUN‐ ００ １１ ６］ ２９）Maesaki, S. et al.：Antimicrob. Agents Chemother. ４４ （６） ：１ ７２ ８，２ ０ ０ ０［FUN‐ ０ ００ ０６］ ３０）中井 徹 他：日本化学療法学会雑誌 ５ ０（S‐ １） ： ４ ８，２ ０ ０２［FUN‐ ００ １ １９］ ３１）Matsumoto, S. et al.：Antimicrob. Agents Chemother. ４４ （３） ：６ １ ９，２ ０ ００［FUN‐ ００ ０ ０５］ ３ ２）松本 哲 他：日本化学療法学会雑誌 ５ ０（S‐１） ： ３７，２０ ０２［FUN‐ ００ １１ ７］ −８／１ ０− ＊＊２．文献請求先・製品情報お問い合わせ先 主要文献に記載の社内報告書につきましても下記にご請求 下さい。 アステラス製薬株式会社 ＤＩセンター 〒１０３ ‐８ ４１１ 東京都中央区日本橋本町２丁目５番１号 ! ０１２０‐１８９‐３７１ −９／１ ０− 製造販売 ＊ 47489SgU FUN31617Z01 ５ １ −１ ０／１ ０−
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