Page 1 Page 2 新規ノイラミニダーゼ阻害薬ラニナミビルのプロドラッグ

熊本大学学術リポジトリ
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Title
新規ノイラミニダーゼ阻害薬ラニナミビルのプロドラッ
グ化による気道貯留性の向上とそのメカニズム解析
Author(s)
小山, 久美子
Citation
Issue date
2013-07-05
Type
Thesis or Dissertation
URL
http://hdl.handle.net/2298/28905
Right
新規ノイラミニダーゼ阻害薬ラニナミビルのプ口ドラッグ化による
気道貯留性の向上とそのメカニズム解析
小山久美子
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e，
LO) は、ノイラミニダーゼ阻害活
ラニナミビルオクタン酸エステル Oaninamivi
性を有する laninami
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rにオクタン酸エステルを付加した吸入型プロドラッグであり、類薬の
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rや z
叩 a
r
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V
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fに比べて抗ウイルス作用が持続するという特長を有する。すなわち、イン
フルエンザウイルスのマウス感染モデルにおいて、 osel
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rや zanaml
Vげが反復経口/
反復経鼻
投与により抗ウイルス作用を示すのに対し、 LOは単回経鼻投与で充分な抗ウイルス作用を示す。
さらにインフルエンザウイルスの感染患者においても、 l回の吸入投与により治療効果を発揮す
る。そこで本研究では、このような作用の持続をもたらす要因やメカニズムを薬物動態の観点か
ら明らかにすることを目的に、マウスあるいはラットを用いて
m VIVOおよび m Vltroで検討を実
施した。以下に本研究で得られた知見を要約する。
1
) マウスに LOを単回経鼻投与後
、 LOは気道組織に存在する加水分解酵素(カルポキシルヱス
テラーゼやコリンエステラーゼと推定)により laninamivirへと効率良く変換された。この
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rは気道組織に長時間貯留し、投与後 24hにおける気管中および肺中 l
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r濃度は、
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r自身の単回経鼻投与に比べて 1
0倍程度高かったことから、プロドラッグ化により望ま
しい貯留特性を獲得していることが明らかとなった。さらに、この貯留性は zanamlVlfの単回経
鼻投与よりも高〈、なおかつ laninamivi
rの I
Cs
o値よりも充分高い濃度を維持していたことから、
この高い気道貯留性が LO投与による抗ウイルス作用の持続に寄与していると考えられた。
2
) ラットの LO単回経気管投与でも、マウスの場合と同様に、活性体 l
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rが気道組織に長
時間貯留した。血!疑中における l
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14
.
1h)は
、 l
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n細川r単回静脈内投与時の tl
2
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(
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.
5h
) に比べて非常に長く、この差異は気道組織に存在する l
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rが循環血中へと吸収さ
れる過程が律速(日 i
p
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p現象)となることにより生じているものと考えられた。さらに、循環
血へと徐々に吸収された laninamiv江は、さらなる代謝を受けることなく主として尿中へと排池さ
れ、その排 I
世は糸球体糠過によると考えられた。これより、気道組織における薬物濃度評価が困
難なヒトにおいても、血築中の薬物動態あるいは尿中への薬物排池挙動を評価することにより間
接的に l
叩 m回 l
V
l
fの気道貯留性を推測できると考えられた。
1

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