〔原 著〕 AA アミロイドーシス合併関節リウマチに対する 生物学的製剤の有用性に関する検討： TNFα阻害療法と抗 IL-6 受容体抗体療法の比較 田 村 裕 昭 桂 川 高 雄 鹿 本 野 巧 哲 長谷川 範 Keywords：AA アミロイドーシス，抗 IL-6 受容体抗体療法，TNF 阻害療法 要 できる可能性が示唆された。 旨 １．は じ め に 関節リウマチ（以下 RA）に続発する AA アミ ロイドーシスは予後不良な病態である。今回， 関節リウマチ（以下 RA）に続発する AA アミ AA アミロイドーシス合併 RA に生物学的製剤 ロイドーシスは予後不良な病態であり，これま （tocilizumab７例，etanercept４例，infliximab で有症状者の５年生存率は約 50％と報告され １例）を 用し，２年以上継続 用した tocil- てきた 。一方，メソトレキサートが RA 治療 izumab 群４例と etanercept 群３例の治療成績 に導入された 1990年代を境に続発性 AA アミ を比較検討した。血清 SAA の正常化ならびに ロイドーシスは減少した とされ，さらに生物 AA アミロイド沈着の組織学的改善度は tocil- 学的製剤の登場により 寛解 が RA の治療目 izumab 群の方が良好な傾向を示した。しかし 標として推奨されるようになった 今日，続発 ２年以上にわたり tocilizumab を投与した症例 性 AA アミロイドーシスの予後の改善も期待 でも組織に沈着した AA 蛋白の完全除去には されている。 至らなかった。現時点では SAA 産生を効果的 しかし，RA に続発する AA アミロイドーシ に制御できる抗 IL-6 受容体抗体（tocilizumab） ス患者の 40∼60％は腎不全で死亡する とさ が RA に続発する AA アミロイドーシスの治 れ，アミロイド腎症由来の腎不全は血液浄化療 療に最も有用であると 法導入後もその予後は不良である 。また感染 えられる。 また生物学的製剤の投与を中止した４例のう 症や蛋白漏出性胃腸症を伴う難治性下痢，消化 ち２例は，同薬剤を中止後半年ほど経過した後 管出血，頑固な 秘といった消化器症状が原因 に，腎不全が徐々に悪化して死亡した。腎障害 で全身状態が悪化し，その治療に苦慮すること が不可逆的になる以前に AA アミロイドーシ も少なくない。このように続発性 AA アミロイ スの早期診断に努め，生物学的製剤による治療 ドーシスは今日なお RA の合併症の中でも重 を早期に導入し，これを長期間継続することで 症かつコントロールに難渋する病態であるとい アミロイド腎症による腎機能障害の進行を抑制 えよう。 Effect of biologics in patients with AA amyloidosis complicating rheumatoid arthritis and comparison of anti-IL-6 receptor antibody and TNF blockers for treating secondary amyloidosis. Tamura,H.,M atsumoto,T.,Hasegawa,K.,Katsuragawa,T.：勤医協中央病院リウマチ膠原病内科 Kano, S.：勤医協中央病院病理科 Vol. 34 11 北勤医誌第 34巻 2012年 12月 内訳は全例女性，年齢は 61.08∼76.91才（平 今回，われわれは続発性 AA アミロイドーシ 68.8±5.45才），RA 罹 病 年 数 は 15∼53年 ス合併 RA 患者に対し，生物学的製剤を用いた TNF 阻害療法および抗 IL-6 受容体抗体療法 （平 27.4±11.3年），AA アミロイドーシス診 を施し，RA 疾患活動性に関する臨床指標なら 断時点からの罹病年数は 1.33∼19.33年（平 びに胃粘膜組織に沈着した AA アミロイド蛋 7.89±5.13年）であった。研究開始時点におけ 白の推移を検討した。その結果に文献的 る RA の Steinblocker 病期 察を 加え，AA アミロイドーシス合併 RA に対する 生物学的製剤の有用性と今後の課題について報 ，機能障害の Class 類 は 全 例 Stage 類では Class2 が８例， Class3 が２例であった。 告する。 ２）方法 ２．対象と方法 ①AA アミロイドーシスの組織学的診断と AA １）対象 蛋白の沈着度の評価 1980年 以 後 当 院 に お い て 病 理 組 織 学 的 に 患者から同意を得て，上部消化管内視鏡検査 AA アミロイド蛋白陽性を確認し，続発性 AA ならびに３ヶ所（前 アミロイドーシス合併 RA と診断された患者 の胃粘膜生検を施行し，得られた生検組織をヘ 73例のうち，本研究への登録が開始された 2008 マトキシリンエオシンならびにコンゴ赤で染色 年４月時点で 20例が存命であったが， そのうち し，アミロイド沈着の有無を判定した。 生物学的製剤の 用が可能で，かつ本研究に同 意の得られた 10例（表１）を対象とした。 部小弯，同前壁，同後壁） また，アミロイド蛋白の βシート構造を認識 し特異的に結合するプローべである BF-227 表1 対 象 Bio＝biologics，TCZ＝tocilizumab，IFX＝infliximab，ETN＝etanercept Vol. 34 12 AA アミロイドーシス合併関節リウマチに対する生物学的製剤の有用性に関する検討：TNFα阻害療法と抗 IL-6 受容体抗体療法の比較 用した生物学的製剤と と脱パラフィン化標本とを反応させ，蛍光顕微 用期間は表１に示し 鏡でその染色像を観察した。BF227 によるアミ た通りである。 ロイド沈着の程度を標本毎に半定量的に０（沈 28.83±19.28ヶ月であった。 着なし）から３（広範囲かつ多量）の４段階に 類し，これらの点数の 和（最大９から最小 ０）で沈着度を評価した。 TCZ を 用期間は２∼74ヶ月，平 用した７例のうち２例で投与が中 止された。うち１例（#5）は投与期間わずか２ヶ 月で投与時反応（胸苦）と不安障害で脱落した。 また抗免疫グロブリンＬ鎖抗体，抗 AA 抗 体，抗トランスサイレチン抗体，抗 β ミクログ この症例は TCZ 投与中止から 26ヶ月後に腎不 全で死亡という転帰をたどった。他の１例 （#4） ロブリン抗体をセットで用い，その染色性を検 は，IFX の二次無効に対し TCZ を導入した症 討した上で AA アミロイドーシスの診断を確 例であるが，７ヶ月間投与した時点で TCZ も 定した 。さらに抗 AA 抗体による染色画像を 十 デジタル化処理して，組織切片全体に対する抗 に変 AA 抗体染色陽性部 ②生物学的製剤の の面積比を算出した。 用方法 な効果がないまま二次無効となり，ETN となった。最終観察時点である 2012年４ 月には７例中５例で TCZ が継続 た。そのうち２年以上継続 投与開始に先立ち胸部単純Ｘ線写真，肺縦隔 用されてい 用されていたもの は４例（これを TCZ 群とする）であった。 CT，ツベルクリン反応を施行し，活動性結核な 一方，TNF 阻害療法を施行した患者は ETN らびに呼吸器感染症の有無を判定し，患者の同 ４例，IFX １例であった。先述の１例（#4）は 意を得た上で，各生物学的製剤を通常の投与量 IFX 投 与 か ら 23ヶ月 目 で 二 次 無 効 と な り， （tocilizumab 8mg/Kg/回，etanercept 25mg/ TCZ に変 するも再び二次無効となり，最終的 回，infliximab 3mg/Kg/回）ならびに投与方 に ETN に変 法・投与間隔で 用した。 度疾患活動性が持続している。ETN４例中１例 となった。本例はその後も中等 ③生物学的製剤 用前後の臨床指標検討項目 （♯10）は右膝人工関節置換術後に同部位の遅発 関節リウマチの疾患活動性は 28関節につい 感染症を反復し，13ヶ月目で投与中止を余儀な て圧痛関節数，腫脹関節数，患者による全般的 くされた。本例は ETN 中止から５年後に腎不 康 状 態（VAS），赤 沈 値 か ら 算 出 さ れ る 全で死亡した。結局 2012年４月の調査時点にお DAS28-ESR で半年ごとに評価した。また血清 いて ETN 投与４例中３例（これを ETN 群と SAA，血清クレアチニン，予測 GFR を経時的に する）で，同薬剤が２年以上継続投与されてい 測定し，その推移を検討した。 た。 ④胃粘膜 AA 蛋白定量 上部消化管内視鏡検査を施行し，前 部大弯 から得た胃粘膜生検材料を４M グアニジン溶 液中で超音波処理し，可溶化した後，山田らが 開発した ELISA 法 で AA 蛋白定量した。 ３．結 １) 生物学的製剤 果 用患者の内訳とその転帰 （図１） 対象 10例に対し，７例に tocilizumab（以下 （以下 ETN） ，１例に TCZ），４例に etanercept （以下 IFX）が infliximab 用された。各患者に TCZ＝tocilizumab，IFX＝infliximab，ETN＝etanercept 図 1 生物学的製剤 用例の転帰 Vol. 34 13 北勤医誌第 34巻 2012年 12月 表 2 TCZ 群と ETN 群の比較 Bio＝biologics，TCZ＝tocilizumab，ETN＝etanercept ２) tocilizumab２年以上継続投与群（TCZ 群）と etanercept２年以上継続投与群（ETN群）の比 上昇傾向を示した。 予測 GFR（mL/min/1.7）（図３）について， 較検討 生物学的製剤の投与前と投与から 24か月経過 調査時点で２年以上ヒト化抗ヒト IL-6 受容 した時点で比較検討してみると，TCZ 群４例中 体モノクローナル抗体である TCZ を継続投与 ２例，ETN 群３例中１例でわずかに改善して されていた TCZ 群（４例）と同じく完全ヒト型 いたが，両群とも残りの２例では悪化していた。 可溶性 TNFα受容体結合蛋白製剤 ETN を継 血清クレアチニンの推移（図４）をみると，生 続投与されていた ETN 群（３例）の臨床像を比 物学的製剤を何らかの理由で中止した群（Ａ） 較検討した結果は，表２に示すごとく RA 平 では投与の中止から半年∼１年くらいの経過で 罹病年数（TCZ 群 24.75±8.38年 vs ETN 群 その値が上昇してくることが示された。一方， 25.50±8.26年），ア ミ ロ イ ド 平 罹病年数 生物学的製剤を継続投与している群（Ｂ）では （ T C Z 群 88.75± 49.30ヶ 月 vs E T N 群 血清クレアチニン値の著しい上昇は認められな 76.67±18.15ヶ月） ， 各生物学的製剤 用開始時 DAS28-ESR（TCZ 群 5.125±1.229vs ETN 群 かった。また生物学的製剤投与開始時点の血清 クレアチニン値の平 値を比較すると， （Ｂ）群 5.727±0.934），2012年４月の調査時点におけ （0.786±0.257mg/mL）が（Ａ）群（1.237± る 生 物 学 的 製 剤 投 与 期 間（TCZ 群 35.50± 0.040mg/mL）に比して有意に低値であった。 5.45ヶ月 vs ETN 群 48.67±21.22ヶ月）には統 治療に対する反応性を２年間の DAS28-ESR 計学的有意差は認めなかった。 の推移で検討した結果，TCZ 群４例中３例， TCZ 群全例および ETN 群３例中２例で経 ETN 群 ３ 例 中 ２ 例 で good response で あっ 過観察期間を通じて血清 SAA＜10μg/mL を た。また図５に示したとおり，TCZ 群では２年 維持し得た。図２に示したとおり，TCZ 群では 後も全例寛解，ETN 群では２年後の時点で寛 投与開始から６ヶ月以後も全例で血清 SAA＜ 解１例，低疾患活動性１例，高疾患活動性１例 10μg/mL を安定的に維持しえた。ETN 群では という結果であり，疾患活動性のコントロール good response を示さなかった１例（#4）で血清 に関しては１例を除き満足できる結果であっ SAA＜10μg/mL に至らず，２年目にはむしろ た。 Vol. 34 14 AA アミロイドーシス合併関節リウマチに対する生物学的製剤の有用性に関する検討：TNFα阻害療法と抗 IL-6 受容体抗体療法の比較 ※網かけ部 は血清 SSA≦10μg/mL 図 2 血清 SAA の推移 図 3 予測 GFR の推移 ３）胃粘膜 AA蛋白定量の推移 前 部大彎から採取した胃粘膜組織の AA 開始から２年目の時点で依然として高値を呈し ていた。 蛋白定量（SAA/AAng/mg）の推移を検討した 結果（図６），TCZ 群では全例１年後に減少，２ 年後に半数の例で軽度増加傾向を示した。 一方， ４）抗 AA抗体染色による沈着面積の検討 抗 AA 抗体による染色画像をデジタル化処 ETN 群では生物学的製剤の投与にも関わらず 理して組織切片全体に対する抗 AA 抗体染色 AA 蛋白定量値は増加傾向を示すものが１例存 陽性部 在した。なお症例 #4では （投与前に AA 蛋白定 た結果（図７），TCZ 群では経時的に減少する傾 量の測定を実施していなかったが）ETN 投与 向を示す症例が多く，ETN 群では不変ないし の面積比を算出し，その推移を検討し Vol. 34 15 北勤医誌第 34巻 2012年 12月 図 4 血清クレアチニンの推移 ※網かけ部 は DAS28-ESR＜2.6 図 5 DAS28-ESR の推移 Vol. 34 16 AA アミロイドーシス合併関節リウマチに対する生物学的製剤の有用性に関する検討：TNFα阻害療法と抗 IL-6 受容体抗体療法の比較 図 6 胃粘膜組織の AA 蛋白定量の推移 図 7 抗 AA 抗体染色陽性部 の面積比の推移 １年後に若干の減少を認めたものの２年後には 採取した胃粘膜生検組織と βシート構造を認 不変という結果であった。 識する BF227 プローべを反応させ，各生検組織 の AA アミロイド蛋白の沈着度を蛍光顕微鏡 ５) BF227 染色による AAアミロイド蛋白沈着 ３ケ所（前 下に半定量的に評価し，３ヶ所の点数の 和の 推移を検討した。図８に示したように，生物学 度の検討 部小彎，同前壁，同後壁）から 的製剤投与２年後では投与前と比較して，TCZ Vol. 34 17 北勤医誌第 34巻 2012年 12月 ※生検部位３点の沈着度 点数（各生検部位ごとの点数：０＝アミロイド沈着なし，１＝一部に 限局または軽度沈着，２＝やや多い，３＝広範囲かつ多量） 図 8 BF227 による AA アミロイド蛋白沈着度の推移 ※数字は AA アミロイド蛋白沈着度の 和を示す 図 9 ETN 投与例と TCZ 投与例の AA アミロイド蛋白沈着像（BF227 染色) 群の３例，ETN 群の１例で減少していた。図９ ６) 胃粘膜組織における AAアミロイド蛋白沈 に代表的な BF227 染色による AA アミロイド 着度の推移に関する 合判定（表３） 蛋白の染色像の推移を示した。 胃粘膜組織の AA 蛋白定量，生検組織におけ る抗 AA 抗体染色陽性部 の面積比，BF227 染 色による AA アミロイド蛋白沈着度について， それぞれ２年経過した後に改善＋１点，不変± Vol. 34 18 AA アミロイドーシス合併関節リウマチに対する生物学的製剤の有用性に関する検討：TNFα阻害療法と抗 IL-6 受容体抗体療法の比較 表 3 胃粘膜組織における AA アミロイド沈着推移に関する 合評価 ※１ ○：改善＋１点，△：不変±０点，●：悪化−１点 ※２ 合判定は，◎：改善（≧＋１） ，●：悪化（≦−１），△：改善とは言えない （−１∼＋１） ０点，悪化−１点とし，三法の合計点数を算出 先に報告した自験例 を含め，TNF 阻害療法 し， 合的に胃粘膜生検組織における AA アミ で 年 余 に わ た り RA 疾 患 活 動 性 お よ び 血 清 ロイド蛋白沈着度の推移を評価した。 その結果， 胃粘膜生検 SAA 値や尿所見が改善していても， TCZ 群は３例で改善，１例で悪化，ETN 群は 組織における AA アミロイド蛋白の２年間の １例で不変，１例で悪化という結果であった。 推移では改善が認められなかった。すなわち TCZ 群で悪化という結果となった１例は経過 TNF 阻害療法は組織に沈着した AA アミロイ 中に気道感染を反復し，計画通りに TCZ 投与 ド蛋白のクリアランスという点で必ずしも十 が出来なかった症例であり， 最終的に 2012年５ とはいえない可能性がある。 月時点で本人の希望もあり，投与を中止した。 近 年 肝 細 胞 由 来 の HepG2 細 胞 を 用 い た その後，徐々に腎不全が悪化し，血液透析導入 SAAmRNA の発現誘導実験の結果，IL-1 また の予定である。 は TNFα刺激に加え，IL-6 作用が加わること ４． 察 でその発現が相乗的に増強するということが明 らかにされ ，AA アミロイド蛋白の前駆体で 近年，RA に続発する AA アミロイドーシス ある SAA 産生をコントロールす る 上 で IL-6 に対し，生物学的製剤の有効性を示唆する報 産生の抑制ならびに STAT3 を中心とした IL- 告 6 シグナル伝達に関わる が蓄積されてきている。しかし，治療 効果発現のメカニズムや AA アミロイドーシ る と 子制御が重要であ えられるようになってきた。より効果 ス合併 RA に最も有効な治療戦略が明らかに 的に SAA の供給を抑制することで 動的平衡 なったと言える段階ではない。 状態にある組織のアミロイド蛋白 を減らせ TNFαが⑴AA アミロイド蛋白の前駆物質 る可能性があり，IL-6 およびそのシグナル伝達 である SAA 産生を誘導し ，⑵アミロイド蛋 制御は AA アミロイドーシスの治療にとって 白沈着を促進し ，⑶アミロイド蛋白と結合し 戦略的課題であるといえよう。 て 細 胞 機 能 障 害 を も た ら す と さ れ る RAGE （Receptor for advanced glycation end prod- Gillmore らの報告 でも血清 SAA の制 御 により SAP（血清アミロイドＰ）シンチで検討 との報告があり， した AA アミロイド蛋白の沈着量が減少した TNF 阻害療法は RA に続発する AA アミロイ とされ，本研究の結果から，現時点ではより確 ドーシスに有効である可能性がある。しかし， 実 に SAA の 制 御 を 成 し 遂 げ ら れ る TCZ を ucts）の発現にも関与する Vol. 34 19 北勤医誌第 34巻 2012年 12月 AA アミロイドーシス合併 RA の第一選択薬と AA アミロイドーシス合併 RA の早期診断，早 して 用することが望ましい。しかし実臨床の 期治療が重要であり，出来るだけ早く生物学的 場面では感染症の併発や既に重篤な臓器障害を 製剤による治療を開始し，これを継続すること 合併している場合も多く，生物学的製剤の投与 が肝要であると が困難な場合も少なくない。したがって AA ア えられた。 ５．結 ミロイドーシスの早期診断に努め，より早い段 語 階で生物学的製剤を導入し，全治療期間を通じ AA アミロイドーシス合併 RA 10例に生物 て血清 SAA 濃度を正常に保つことを目標に治 学的製剤（TCZ７例，ETN４例，IFX１例）を 療すべきである。 用し，その効果を検討した結果，RA 疾患活動 われわれの研究結果では既に組織に沈着した 性の制御と腎機能障害の進行を抑えるという点 AA アミロイド蛋白のクリアランスについても で効果的であることが示された。また２年以上 抗 IL-6 受容体抗体療法の方が TNF 阻害療法 TCZ を 継 続 用 し た 群（４ 例）と ２ 年 以 上 より優れている可能性が示された。その理由に ETN を継続 用した群（３例）の治療成績を比 ついては生体側の要因によるものなのか，アミ 較検討した結果，血清 SAA の正常化とその維 ロイド線維のクリアランスに関わる細胞や難溶 持が組織学的改善にとって重要であることが示 子に対し TCZ が何らかの影響を 唆され，TCZ 群の方がより良好な経過であっ 与えたためなのかは不明であり，今後の研究が 化に関わる た。しかし，いずれの治療でも既に組織に沈着 必要である。 した AA アミロイド蛋白を完全に除去するに 一方，今回のわれわれの結果で明らかなよう は至らなかった。現時点では SAA の産生をよ に，組織に沈着した難溶性の AA アミロイド蛋 り効果的に制御 で き る 抗 IL-6 受 容 体 抗 体 が 白は抗 IL-6 受容体抗体を２年以上投与しても RA に続発する AA アミロイドーシスの治療に 完全に取り除くことはできなかった。既に組織 最も有用であると に沈着した AA アミロイド蛋白をより効果的 ド蛋白の完全除去にはなお課題が残されてい に除去する治療法の開発が期待されるところで る。 ある。現在，アミロイド線維重合に関与するグ 謝 リコサミノグリカンとアミロイド線維の結合を 阻止する低 えられるが，AA アミロイ 辞 子化合物 eprodisate の国際治 本研究に当たり，生検組織の AA 蛋白定量に 験が取り組まれているが，さらに沈着したアミ 御協力いただいた自治医科大学 臨床検査医学 ロイド線維の断片化やそのクリアランスに関わ 山田俊幸先生，抗 AA 抗体を含む免疫組織染色 る細胞の機能制御など，より一層研究を推進す に御協力いただいた山口大学病理形態学 河野 る必要がある。 裕夫先生，BF227 によるアミロイド染色に御協 また本研究の結果では TNF 阻害療法および 抗 IL-6 受容体抗体療法のいずれもが AA アミ 力いただいた東北大学未来医工学治療開発セン ター 工藤幸司先生に深謝致します。 ロイドーシス合併 RA の臨床経過，とくに腎機 参 能障害の進行に対し抑制的に作用する可能性が 示された。Gottenburg らの報 告 で は TNF 阻害療法を施行した４例の RA 患者のうち２ 例で蛋白尿の減少を認めたものの腎機能障害の 進行を阻止し得なかったとされるが，われわれ の結果から，腎機能障害の進行を抑制するには， Vol. 34 20 文 献 １) 中野正明，荒川正昭，他：慢性関節リウマチにお ける続発性アミロイドーシス．臨床リウマチ 9： 218，1997． ２) Gillmore, J. 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AA amyloid protein content of gastric mucosal biopsyspecimens was decreased in three of TCZ group patients, but none of ETN group patients. In amyloid staining with BF-227 or anti-AA antibody,3 cases of TCZ group showed improvement,but none of ETN group. It suggested that TCZ could not onlyameliorate the production of SAA but also might be superior to remove AA amyloid deposits from the tissue. In 4cases,each treatment was discontinued because of secondary failure,recurrent infection and anxiety disorder at injection. Two of them died of renal failure several years later. The progression of renal dysfunction in RA patients with AA amyloidosis might be delayed by the treatment of biologics. Vol. 34 22
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